Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Роль гематогенных тромбофилий в генезе ранних нарушений мозгового кровообращения

На правах рукописи

Варавская ииао5471Э

Юлия Владимировна

Роль гематогенных тромбофилий в генезе ранних нарушений мозгового кровообращения (диагностика и проблемы терапии)

14.00.29 - гематология и переливание крови 14,00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2007

003054719

Работа выполнена в Федеральном Академическом Центре по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Научный консультант Официальные оппоненты

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Баркаган Зиновий Соломонович

доктор медицинских наук, профессор Цывкина Людмила Петровна доктор медицинских наук, профессор Федоров Анатолий Васильевич, кандидат медицинских наук, Подсонная Ирина Васильевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « /Г » 2007 г.

в -/У часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета. Адрес библиотеки: 656017, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126.

Автореферат разослан « » ^-и&Ъ/и^ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АПС - активированный протеин С

АПС-Р - резистентность фактора Va к активированному протеину С

AT III - антитромбин III

АФА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

ВА - волчаночный антикоагулянт

ГАС - гиперагрегационный синдром

ГТ - гематогенные тромбофилии

ГЦ - гомоцистеин

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ИИ - ишемический инсульт

НО - нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярные гепарины

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ТИА - транзиторные ишемические атаки

Актуальность проблемы. Инсульты являются одной из ведущих причин смертности во всем мире (А.Б.Гехт, 2000; C.J.L.Murray, A.D.Lopez, 1997; A.D.Lopez, C.J.L.Murray, 1998; R.T.Benson, R.L.Sacco, 2000; Sarti et al., 2000; GJ.Hankey, 2005). Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (Word Development Report) ежегодно в мире переносят инсульт 9 млн человек и умирают от него около 5 млн (D.Leys, et al., 2004). В последние годы наблюдается тенденция к «омоложению» пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), чем обусловлены существенные социально-экономические последствия. По данным неврологических стационаров России на людей моложе 45 лет с ОНМК приходится от 5 до 15% пациентов.

В большинстве работ, посвященных проблемам ОНМК, анализируется роль в развитии этого заболевания атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ). Однако подавляющее большинство исследований касается больных пожилого возраста. Из причин ОНМК, возникающих в молодом и среднем возрасте, наибольшее внимание уделяется кардиогенной эмболизации мозговых сосудов, связанной с внутрисердечными тромбозами (чаще у больных с мерцательной аритмией), а также формам, обусловленным врожденной аномалией брахиоцефальных сосудов. Однако многие ОНМК, возникающие у лиц молодого возраста, особенно рецидивирующие их формы, часто не укладываются в рамки этих видов патологии и нуждаются в дальнейшем изучении. В целом, ОНМК у лиц молодого и среднего возраста до настоящего времени остаются мало изученным и, причем, не разработаны четкие алгоритмы обследования и патогенетически обоснованного лечения таких больных (H.P.Jr.Adams et al, 1995; T.H.Lee, etal., 2002; P.-S.Yeh et al, 2004).

Недостаточно прослежена связь ОНМК с различными видами гематогенных тромбофилий (ГТ), учение о которых стремительно развивается и обогащается все новыми и новыми формами. В нашем центре накоплен значительный опыт по диагностике и терапии различных видов ГТ, предложена классификация этих видов патологии (З.С. Баркаган, 1996, 2002). Полученные данные свидетельствуют о том, что в ряду осложнений ГТ значительное место занимают ранние ОНМК. Однако до настоящего времени систематические исследования в этом направлении не проводились, не уточнена частота ОНМК

при разных видах ГТ, не вносятся соответствующие коррективы в терапию больных.

Пока отмечается лишь возможная связь ранних ОНМК с такими тромбофилиями, как антифосфолипидный синдром (АФС), резистентность фактора Уа к активированному протеину С (Лейденовская мутация), дефицит физиологических антикоагулянтов и гипергомоцистеинемия, которые нередко сопровождаются церебральными ишемиями З.С Баркаган, 1996, 2000; З.С.Баркаган, Г.И.Костюченко, Е.Ф.Котовщшова, 2002; ХР.А1Ьис11ег & а1, 1996; Р.Встагс! е/ а1, 1996; 1¥.М.Па1Ьтауег е( а!., 1997; Т.ОЩиг еГ а1, 1997; ^апсИег Ы а1, 1997; У.Б.Агкеу <?/ а!., 1998; В.Ве1ис1а а а1, 1998; А.в.МиМх, 1998; А.РоШ ег а!., 1998; Е.М. УапСоП, М.Ьаро.ч^а, 1998; Б.ОшШгуесН, ХЕЫесгкошИ, 1999; Я.Н.Мпе.ч, МЛУ.О'ОеИ, 1999; З.МокаШу, 1999; £ Т.БаксПа, 1999; А.гл-еПп е1 аI, 1999 А.^иеп, 2000; В. Уое1зсИ еГ а!., 2000; Б.К.ОеИскег е1 а!, 2001; Е.Мегсип, с1 а1, 2001; А.Р.Яешег, О.Б^сстск, Б. К. Ковепйаа!, 2001; К.Ли1 е? а1, 2002)

Не уточнено также, в какой степени способствуют возникновению ОНМК комбинированные формы тромбофилий: сочетание гипергомоцистеинемии с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С и АФС. Практически не освещен вопрос о сочетании ГТ с аномалиями сосудов.

В целом, проблема тромбофилических состояний у пациентов с ранними ОНМК в Российской Федерации остается недостаточно изученной, в том числе и в регионе Западной Сибири. Уточнение этого вопроса явилось одной из основных задач нашего исследования. В первую очередь нами было обращено внимание на определение частоты и тяжести ранних ОНМК при разных вариантах ГТ, в том числе при их комбинированных формах.

До настоящего времени не учитывалось, что терапия пациентов с такими ОНМК невозможна без идентификации и коррекции нарушений гемостаза, лежащих в основе этой патологии. В силу этого, в комплексную терапию ОНМК зачастую не включаются методы коррекции нарушений в системе" гемостаза, т.е. не осуществляется дифференцированный подход к терапии

больных. В целом, обоснование и апробация таких подходов к коррекции гемостаза у больных с ранними ОНМК нами представляется одной из актуальных проблем современной неврологии и гемостазиологии, чему посвящено настоящее диссертационное исследование.

Цель работы: Изучить связь ранних ОНМК с ГТ, в том числе с их комбинированными формами, а также уточнить частоту сочетаний указанных нарушений гемостаза с врожденными аномалиями экстракраниальных сосудов и на основе этих данных обосновать включение в комплексную терапию больных воздействий, направленных на коррекцию выявленных нарушений в системе гемостаза. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Проанализировать виды и частоту ГТ у больных молодого и среднего возраста с ОНМК.

2. Уточнить возможную связь аномалий экстракраниальных сосудов с наличием у больных ГТ.

3. Определить частоту развития ранних ОНМК при комбинированных формах ГТ.

4. Апробировать патогенетическую терапию больных, направленную на коррекцию выявляемых нарушений гемостаза.

Научная новизна. Впервые определена связь и частота ранних нарушений ' мозгового кровообращения у больных с различными видами ГТ, уточнен удельный вес различных сдвигов гемостаза и их сочетаний в генезе ОНМК. Уточнена возможная связь врожденных аномалий экстракраниальных сосудов, участвующих в формировании ОНМК, с различными нарушениями в системе гемостаза.

Практическая значимость работы. На основе проведенных исследований разработаны алгоритм лабораторной диагностики нарушений гемостаза и дифференцированные подходы к их коррекции при ранних ОНМК у больных с различными видами гематогенных тромбофилий, в то числе и их комбинированными формами, намечены пути профилактики этих нарушений.

Апробация и внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации доложены на ежегодных конференциях «Молодежь-Барнаулу» (2004, 2006), на итоговой научно-практической конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета (2004), на итоговой годовой научно-практической конференции молодых ученых АГМУ (2006). Алгоритм диагностики нарушений в системе гемостаза у пациентов с ранними ОНМК внедрен в практику в лаборатории гемостаза МУЗ ГБ №11 г. Барнаула. Алгоритм лечения и вторичной профилактики повторных ОНМК у пациентов с гематогенными тромбофилиями внедрен в практику неврологических отделений МУЗ ГБ №5, МУЗ ГБ №11.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей, в том числе 4 в центральной печати.

Объем н структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, характеристики групп обследованных больных и здоровых людей, 8 глав с анализом результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 404 источника, из них 120 отечественных и 284 зарубежных. Объем работы - 164 страницы, она иллюстрирована 63 таблицами и 1 рисунком. Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных молодого и среднего возраста с ОНМК, особенно с рецидивирующими, высока частота тромбофилических состояний в системе гемостаза, что говорит о необходимости развернутого исследования у таких больных коагуляционного и тромбоцитарного звеньев этой системы.

2. Наиболее тромбогенными из идентифицированных нами тромбофилий оказались гипергомоцистеинемия, гиперагрегацйонный синдром, нарушения в системе физиологических антикоагулянтов. Еще более тромбогенными являются комбинации из двух и трех указанных нарушений в системе гемостаза.

3. Аномалии брахиоцефальных сосудов часто выявляются у больных с тромбофилиями, что потенцирует угрозу развития ОНМК.

7

4. Тромботические ОНМК, возникающие при ГТ, часто сочетаются с артериальными и венозными тромбозами других локализаций.

5. Повышенный уровень гомоцистеина в крови, особенно при сочетании с гиперагрегационным синдромом играет, существенную роль в развитии ранних ОНМК.

6. Лечение больных с ОНМК должно включать в себя коррекцию выявленных нарушений в системе гемостаза с обязательным мониторированием нарушенных показателей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В работу включены материалы комплексного обследования 80 пациентов в возрасте от 17 до 45 лет, перенесших ОНМК, без признаков атеросклеро-тического поражения экстракраниальных сосудов и АГ. Из разработки исключены пациенты с нарушениями ритма и кардиогенным эмболизмом мозговых сосудов. Средний возраст больных составил 35,4±1,0 лет. Среди пациентов было 35 женщин (средний возраст 36,7±1,6) и 45 мужчин (средний возраст 34,4+1,2 года).

В контрольную группу включены 127 практически здоровых людей в возрасте от 18 до 51 года - 59 мужчин и 68 женщин (средний возраст- 35,5±1,0 лет).

У всех больных выполнялись в полном объеме обычные клинические и биохимические исследования, в том числе общий анализ крови, общий анализ мочи, содержание в сыворотке крови глюкозы, креатинина, мочевины, общего белка и белковых фракций, определялся липидный спектр крови. Исследовались следующие параметры системы гемостаза:

1. Тромбоцитарный гемостаз: подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева, спонтанная агрегация тромбоцитов по Н.И.Тарасовой, стимулированная агрегация под воздействием АДФ и адреналина. 2. Коагуляционный гемостаз: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время, тромбиновое время, время свертывания с ядом эфы-

8

Echis multisquamatus (эхитоксовое время). 3. Тест, характеризующий тромбин-емию по уровню растворимого фибрина в плазме крови - орто- фенантроли-новая проба. 4. Тесты, характеризующие фибринолиз: ХПа- зависимый фибринолиз. 5. Определение фибриногена в плазме на коагулометре по Klauss.

Для идентификации тромбофилий определяли активность антитромбина III (AT III); скрининг нарушений в системе протеина С - по оценке нормализованного отношения (НО) (патент №2184976, 2002, Россия); резистентность фактора Va к активированному протеину С (АПС); уровень гомоцистеина в сыворотке крови иммуноферментным методом (AXIS, Норвегия). Проводили определение антифосфолипидных антител (АФА), обладающих свойствами волчаночного антикоагулянта (ВА) коагуло-логическим методом; определение антител к кардиолипину, фосфатидилсерину и к белкам, связанным с фосфолипидными мембранами (В2-гликопротеину-1) выполняли иммуноферментным методом (диагностические наборы «LBL» и «IMMCO diagnostics»).

Во всех случаях для подтверждения ОНМК больным проводилась компьютерная томография (KT) либо магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, дуплексное обследование брахиоцефальных сосудов (с целью выявления стеноза или окклюзии сосудов) в режиме импульсного доплера линейным датчиком 3,5 МГц на аппарате Acusón 128 XP/10m.

Оценка неврологического статуса включала определение степени нарушения сознания, выявление поражений черепно-мозговых нервов, нарушений двигательной и чувствительной функции, исследование спинномозговой жидкости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Большинство обследованных больных перенесли ОНМК по типу ишемического инсульта (83,7%); 3 (3,8%) перенесли транзиторные ишемические атаки (ТИА), 8 (10%) - тромбозы синусов мозга, 2 (2,5%) имели сочетание венозных и артериальных тромбозов головного мозга (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по виду неврологической патологии

Виды нарушений мозгового кровообращения мужчины (п=45) женщины (п=35) всего средний возраст (лет)

Транзиторные ишемические атаки 2 1 3 (3,8%) 29,3 ±10,1

Ишемические инсульты 38 29 67 (83,7%) 35,8± 1,0

Тромбозы вен синусов мозга 4 4 8 (10,0%) 34,8 ± 4,0

Сочетание венозных и артериальных тромбозов головного мозга 1 1 2 (2,5%) 37,0 ± ] 1,3

Выявленные у больных гематогенные тромбофилии представлены в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных по видам выявленных ГТ

Виды гематогенных тромбофилий количество больных (% к общему числу больных) количество больных с повторными ОНМК (% к общему числу больных с данным видом ГТ)

Гиперагрегационный синдром 17(21,3%) 5 (29,4%)

Гипергомоцистеинемия, в том числе, с гиперагрегационным синдромом (ГАС) 20 (25,0%) 17(21,3%) 8 (40%) 8 (47,1%)

Нарушение в системе физиологических антикоагулянтов, в том числе с ГАС 10(12,5%) 8 (10,0%) 4 (40%) 3 (37,5%)

Антифосфолипидный синдром в том числе, с ГАС 10(12,5%) 6 (7,5%) 2 (20%) 1 (16,7%)

Комбинированные формы, в том числе с ГАС 13 (16,2%) 13 (16,2%) 8(61,5%) 8(61,5%)

Неидентифицированные формы 10(12,5%) 1 (10%)

Как видно из таблицы 2, наиболее часто обнаруживались такие виды ГТ как ГГЦ и гиперагрегационный синдром, а также комбинированные формы

этих видов патологии.

Чаще всего рецидивы ОНМК наблюдались при комбинированных формах

ГТ, гипергомоцистеинемии, гиперагрегационном синдроме и нарушениях в системе физиологических антикоагулянтов.

Анализ связи ОНМК с разными видами гематогенных тромбофилий 1. Связь с гнперагрегациоиным синдромом

Гиперагрегационный синдром выявлен нами у 61 пациента (76,3% от общего количества больных с ГТ). Среди них было 17 больных (27,9% от общего числа обследованных), у которых ГАС был единственной выявленной патологией в системе гемостаза. Средний их возраст составил 37,4 ±1,4 лет.

Таблица 3

Показатели тромбоцитарного гемостаза у больных с гиперагрегационным

синдромом без других тромбогенных факторов

Параметры тромбоцитарного гемостаза показания тестов в подгруппах Рк

больные контроль

Количество тромбоцитов, х109/л 233,5 ± 7,9 232,1 ±3,7 >0,05

Спонтанная агрегация, % 36,9 ±2,1 12,0 ± 1,4 <0,001

АДФ-агрегация, ПО мг% 88,6 ± 1,5 67,4 ± 1,6 <0,001

Адреналин-агрегация, % 89,1 ± 1,3 71,0 ±3,7 <0,001

Как видно из таблицы 3, показатели спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов были у больных этой группы достоверно выше, чем в контроле (Р<0,001). Все параметры коагуляционного гемостаза не отличались от контрольных.

Количество тромботических эпизодов на 1 пациента у больных этой группы составило 1,6, в том числе ОНМК - 1,3.

Частота повторных ОНМК в данной группе составила 35,2%. Процент сосудистых аномалий был как и при других тромбофилиях, высоким - (82,4%). Совпадение локализации инсульта и аномалий строения сосудов в этой группе составило 85,7%.

У 44 пациентов (55,0% от общего количества больных с ГТ) ГАС сочетался с другими тромбогенными факторами. Распределение больных с гиперагрегационным синдромом при разных видах ГТ представлено в таблице 4.

Таблица 4

Распределение больных с ГАС при разных видах ГТ

Вид гематогенных тромбофилий количество больных частота, % средний возраст (годы)

ГГЦ 17 38,6 36,1 ± 1,9

Нарушения в системе физиологических антикоагулянтов 8 18,2 33,8 ±3,3

АФС 6 13,6 31,5 ±4,9

Комбинированные формы 13 29,6 33,7 ±3,1

Всего 44 100 34,2 ± 1,4

Средние показатели агрегации тромбоцитов при этих нарушениях представлены в таблице 5. Они оказались достоверно повышенными.

Таблица 5

Показатели тромбоцитарного гемостаза у больных с ГАС и другими тромбогенными нарушениями.

Параметры тромбоцитарного гемостаза больные контроль Рк

Спонтанная агрегация, % 36,01± 1,2 12,0 ± 1,4 <0,001

АДФ-агрегация, ГЮмг% 88,1 ±0,9 67,4 ± 1,6 <0,001

Адреналин-агрегация, % 89,2± 0,8 71,0 ± 3,7 <0,001

Аномалии сосудов выявлены у 34 пациентов с гиперагрегационным синдромом, сочетающимся с нарушениями в других звеньях системы гемостаза (77,3%). Из них у 28 (82,4%) пациентов сосудистые аномалии совпадали с бассейном инсульта.

Всего из обследованных нами больных (80 пациентов) повторные ОПМК перенесли 28 человек. У 25 из них диагностирован ГАС, из них у 20 человек ГАС сочетался с другими тромбогенными факторами.

При этом частота повторных ОНМК у больных с ГАС оказалась почти в 3 раза выше, чем у пациентов без ГАС (табл.6).

Частота повторных инсультов у больных с ГАС и наличием сосудистых аномалий достоверно не отличалась от таковой у больных с ГАС без

сосудистых аномалий. Следовательно, основным критическим фактором развития ОНМК в указанных случаях явилась гиперагрегация тромбоцитов.

Таблица 6

Распределение больных с единственным и повторными ОНМК в зависимости

от наличия ГАС.

Подгруппы больных больные с ГАС и другими тромбогенными факторами (п=44) больные без ГАС (п=19)

Больные с единственным ОНМК 24 (54,5%) 16(84,2%)

Больные с рецидивирующими ОНМК 20 (45,5%) 3 (15,8%)

Частота тромботических эпизодов в группе больных с гиперагре-гационным синдромом в сочетании с другими нарушениями в системе гемостаза составила 2,4, в том числе ОНМК - 1,5, тогда как частота тромботических эпизодов в группе больных без гиперагрегационного синдрома составила 1,3, в том числе ОНМК - 1,0.

Таким образом, гиперагрегационный синдром является, по нашим данным, важнейшим фактором риска развития ОНМК.

2. Связь ОНМК с гипергомоцистеннемией

Изолированное повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови было выявлено нами у 20 больных с ОНМК (25% к общему числу пациентов). Еще у 13 (16,3% от общего числа больных) ГГЦ сочеталась с другими нарушениями в системе гемостаза.

Средний уровень ГЦ у больных с ОНМК составил 15,5 ±1,0 мкмоль/л, в контрольной группе - 9,8±0,2 мкмоль/л (Р<0,001). При этом уровень ГЦ в плазме пациентов с повторными ОНМК был достоверно выше, чем у пациентов с единственным ОНМК (табл.7). Поэтому более высокий уровень ГЦ, по нашим данным, является показателем большего риска повторных ОНМК.

Нами выявлена высокая частота аномалий строения сосудов при ГГЦ (у 16 из 20 больных). Совпадение локализации инсульта и сосудистой аномалии

составило 75%. У 17 больных ГТЦ сочеталась с гиперагрегационным синдромом и у 15 из них имелись аномалии сосудов головного мозга.

Таблица 7

Уровень ГЦ в крови у больных с ГГЦ с различной частотой тромботических

эпизодов

Частота тромботических эпизодов количество больных уровень ГЦ мкмоль/л Рк

Больные с единственным ОНМК 12 13,4 ±0,7* <0,001

Больные с рецидивирующими ОНМК 8 18,7 ± 1,9* <0,001

контроль 127 9,8 ± 0,4

Примечание: - достоверность различия Р<0,05 между группами больных с

единственным ОНМК и рецидивирующими ОНМК

Повторные ОНМК наблюдались у 8 из 20 больных (табл.2).

Суммарная частота тромботических эпизодов у больных с ГТЦ составила в среднем 2,0, в том числе ОНМК - 1,6 случаев.

Повторные ОНМК у больных с ГГЦ сочетались с гиперагрегационным синдромом и отсутствовали у пациентов без гиперагрегационного синдрома.

Сосудистые аномалии в подавляющем числе (88,2%) случаев выявлены также при сочетании ГГЦ с гиперагрегационным синдромом.

3. ОНМК у больных с тромбофилиями, обусловленными нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов

В группу больных с изолированными нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов вошли 10 больных (12,5% от общего числа обследованных пациентов). Из них резистентность к активированному протеину С выявлена у 8 пациентов, дефицит AT III - у 2.

Рецидивирующее нарушение мозгового кровообращения развилось у 4 больных этой группы и на одного больного пришлось в среднем 1,4 случаев ОНМК.

У 8 больных с ОНМК и нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов выявлялся и гиперагрегационный синдром (табл.8). У 5 из них

выявлены сосудистые аномалии, совпадающие с бассейном инсульта.

Таблица 8

Показатели тромбоцитарного гемостаза у больных с нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов

Параметры тромбоцитарного гемостаза больные контроль Рк

Спонтанная агрегация, % 34,4 ± 2,8 12,0 ± 1,4 <0,001

АДФ-агрегация, % 86,0 ± 2,8 67,4 ± 1,6 <0,001

Адреналин-агрегация, % 87,1 ±2,4 71,0 ±3,7 <0,001

Количество тромбоцитов," 109/л 228,0 ± 10,9 232,1 ±3,7 >0,05

При исследовании коагуляционного гемостаза в этой группе выявлено достоверное снижение показателя нормализованного отношения (НО) до 0,6±0,1 (в контроле - 1,1 ±0,02, Р<0,001), что говорит о нарушении в системе физиологических антикоагулянтов - резистентности к протеину С. У больных с дефицитом AT III уровень последнего был 58 и 74%, при норме 80 - 120%.

Аномалии строения сосудов у больных с нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов были выявлены в 6 из 10 случаев.

В целом, среди больных с ОНМК и нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов преобладающей была форма, обусловленная резистентностью фактора Va к протеину С. При этом у 4 из этих больных наблюдались и внецеребральные тромбозы. Частота рецидивов ОНМК равнялась 40%, а количество ОНМК на одного больного составило 1,4.

Таким образом, дефекты в системе физиологических, антикоагулянтов сопровождаются развитием ОНМК у лиц молодого и среднего возраста. Увеличивает тромбогенный риск сочетание нарушений в системе физиологических антикоагулянтов с гиперагрегационным синдромом.

4. Антифосфолипидный синдром как фактор риска развития ОНМК

В группу больных с изолированным антифосфолипидным синдромом (АФС) вошло 10 пациентов, средний возраст которых составил 30,6 ±3,5 лет.

Однократное ОНМК перенесли 8 из 10 больных (из них 1 пациент перенёс венозный тромбоз синусов мозга). Рецидивирующее ОНМК наблюдалось у 1 пациента. Сочетание тромбоза вен синусов мозга и артериального тромбоза выявлено у 1 пациента. Повторное невынашивание беременности наблюдалось у 4 из 9 пациенток.

Частотный анализ показал, что гиперагрегационный синдром имелся у 6 больных с АФС. Аномалии строения брахиоцефальных сосудов выявлены у 5 из 10 больных. У 3 из них аномалии сосудов совпадали с бассейном инсульта. Частота совпадений локализации аномальных сосудов и ишемических инсультов была равна 60%, что ниже, чем при врождённых тромбофилиях.

Количество тромботических эпизодов на 1 пациента в этой группе составило 1,8 , в том числе -1,2 ОНМК.

4. Комбинированные формы тромбофилий и их роль в генезе ОНМК

В эту группу тромбофилиями вошли 13 больных, 11 мужчин, 2 женщины.

Наиболее частым было сочетание ГГЦ и полиглобулии (табл.9).

Таблица 9

Частота различных видов комбинированных тромбофилий у больных с ОНМК

Виды комбинированных ГТ количество

ГГЦ + полиглобулия 8

Нарушения в системе протеина С + ГГЦ 3

АФС + ГГЦ 2

Всего 13

У всех пациентов с комбинированными тромбофилиями выявлен гиперагрегационный синдром (табл.10).

Повторные ОНМК наблюдались у 8 больных. У 6 из них рецидивы ОНМК наблюдались в одном артериальном бассейне, у 4 пациентов ОНМК наблюдались по 3 раза. У 2 пациентов ОНМК развивалось в разных артериальных бассейнах.

Аномалии строения сосудов выявлены у 11 из 13 больных. Из них у 9 аномалии сосудов совпали с бассейном инсульта.

16

Таблица 10

Параметры тромбоцитарного гемостаза у больных с комбинированными

тромбофилиями

Параметры тромбоцитарного гемостаза показания тестов в подгруппах Рк

больные контроль

Количество тромбоцитов, *109/л 222,8 ± 8,7 232,1 ±3,7 >0,05

Спонтанная агрегация, % 35,0 ±2,6 12,0 ± 1,4 <0,001

АДФ-агрегация, % 88,0 ± 1,6 67,4 ± 1,6 <0,001

Адреналин-агрегация, % 87,3 ± 1,9 71,0 ±3,7 <0,001

Среднее количество тромбозов на 1 пациента составило 3,0, в том числе ОНМК - 1,9, что выше, чем в группах больных с тромбофилиями с одним тромбогенным сдвигом.

В этой группе выше был процент повторных ОНМК. При комбинированных тромбофилиях наблюдалась также более высокая частота аномалий строения сосудов головного мозга (84,6%), причем совпадение сосудистой аномалии с бассейном инсульта составило 81,8%.

5. Роль нсидснтифнцированных тромбофилий в развитии ОНМК.

У 10 больных с ОНМК нами не были выявлены изучавшиеся ГТ, но в 4 случаях была обнаружена дисплазия кровеносных сосудов, при которой тромбозы или ишемии органов могут быть обусловлены снижением тромборезистентности сосудистой стенки (Г.А.Суханова и др., 1992-2004). При этом у 2 больных бассейн инсульта не совпадал с локализацией сосудистой аномалии. Рецидивирующие ОНМК наблюдались у 1 пациента.

При исследовании параметров гемостаза было установлено, что средние показатели коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза у больных не отличались от средних значений показателей в контрольной группе. На одного больного пришлось 1,4 тромботического эпизода, в том числе 1,1 ОНМК.

В целом можно сделать вывод, что отсутствие наиболее важных тромбофилических сдвигов в гемостазе сочетается с меньшей частотой рецидивов ОНМК и внецеребральных тромботических эпизодов.

6. Аномалии строения сосудов головного мозга и их роль в развитии ОНМК

Аномалии строения брахиоцефальных сосудов выявлены нами у 56 больных (70% от общего числа пациентов).

Все исследованные больные были распределены на три следующие группы: 1) с аномалиями строения экстракраниальных сосудов, совпадающими с бассейном инсульта (43 больных); 2) имеющие аномалии сосудов в артериальном бассейне, не совпадающем с бассейном инсульта (13 больных) и 3) без аномалий экстракраниальных сосудов (24 больных). Средний возраст этих пациентов оказался одинаковым во всех группах (от 35,3±2,5 до 36,4±1,9 . лет).

Распределение больных с наличием или отсутствием сосудистых аномалий при разных видах ГТ представлено в таблице 11.

Таблица 11

Распределение больных сосудистыми аномалиями и без сосудистых аномалий при разных видах ГТ

Виды ГТ аномалии сосудов без

совпадающие не совпадающие с сосудистых

бассейном бассейном аномалии

инсульта (п,%) инсульта (п,%) (п,%) '

ГГЦ 12 (27,9%) 4 (30,8%) 4(16,7%)

ГАС 12 (27,9%) 2(15,4%) 3 (12,5%)

Нарушение в системе

физиологических 5(11,6%) 1 (7,7%) 4(16,7%)

антикоагулянтов

АФС 3 (6,9%) 2(15,4%) 5 (20,8%)

Комбинированные формы 9(20,9%) 2(15,4%) * 2 (8,3%)

Неидентифицированные формы 2(4,7%) 2 (15,4%) 6 (25%)

Всего 43 (100%) 13 (100%) 24 (100%)

В группе больных с аномалиями сосудов головного мозга рецидивирующие нарушения мозгового кровообращения перенесли 24 человека, у 19 из которых бассейн инсульта совпадал с сосудистой аномалией.

Распределение больных с однократными и повторными ОНМК при наличии и отсутствии сосудистых аномалий представлено на рис. I.

В целом, повторные ОНМК возникали чаще (в 42,9% случаев) у больных с аномалиями брахиоцефальных сосудов, чем у пациентов без таких аномалий {в 16,6%, Р <0,05.)

кол-во больны* с ОНМК 60

— ггяинснты с единственным

ОНМК П пациенты, перенесшие нпвюркое ОНМК

с аномалиями без аномалий сосудов (л=56) сосудов (п=24)

Рис. 1 Распределение больных с рецидивирующими ОНМК в зависимости от наличия сосудистых аномалий

Таким образом, аномалии сосудов являются существенным предрасполагающими фактором к развитию ОНМК у больных с ГТ.

В целом, результаты настоящего исследования говорят о том, что все больные с ранними ОНМК должны проходить комплексное исследование тромб о ц тарного и коагуляционпого гемостаза, а также уровня гомоцистеина в крови на предмет выявления тромбофштий, с параллельным выявлением сосудистых аномалий. Особую важность имеет выявление комбинированных форм тромбофилических состояний, а также сочетаний последних с сосудистыми аномалиями, которые выявляются у 50-70% больных.

С учетом этих данных должно строиться обследование больных с ранними ОНМК. В первую очередь должно быть проведено исследование на выявление гиперагрегационного синдрома и ГГЦ.

7. Оценка степени тромбогенности разных ГТ и их сочетаний у больных с

ОНМК.

Все больные в зависимости от количества факторов тромбогенного риска были разделены на 3 группы. Нас интересовал вопрос, как влияет количество тромбогенных факторов на риск возникновения тромбозов, в том числе церебральных.

В группу больных с одним тромбогенным фактором вошли 36 пациентов, у которых наблюдался только один дефект в коагуляционном или тромбоцитарном звене гемостаза. В группу больных с двумя тромбогенными факторами вошел 31 пациент, у которых выявленный дефект в коагуляционном гемостазе сочетался с вторичным гиперагрегационным синдромом. В группу больных с тремя тромбогенными факторами вошли 13 пациентов с комбинированными тромбофилиями, у которых выявлялись два дефекта в коагуляционном звене гемостаза в сочетании с гиперагрегационным синдромом.

Был определен средний возраст пациентов на момент первого тромбоза в зависимости от количества тромбогенных факторов. Результаты исследования представлены в таблице 12. Как видно из таблицы, средний возраст у больных на момент возникновения первого тромбоза в группе с тремя тромбогенными факторами достоверно не отличается от среднего возраста у больных в группе с одним тромбогенным фактором (Р>0,05). Вместе с тем, имеется тенденция к снижению возраста первого тромбоза у больных с большим количеством тромбогенных факторов.

Таблица 12

Средний возраст у больных в группах с различным тромбогенным риском на

момент возникновения первого тромбоза

Количество тромбогенных факторов количество больных средний возраст

1 тромбогенный фактор 36 35,4 ± 1,3

2 тромбогенных фактора 31 32,3 ± 1,4

3 тромбогенных фактора 13 30,5 ± 2,9

Нами было установлено, что количество тромбозов на одного пациента в группе с тремя тромбогенными факторами в 1,9 раза выше, чем у пациентов с одним тромбогенным фактором. Количество инсультов на одного пациента у больных с тремя тромбогенными факторами в 1,6 раза выше по сравнению с пациентами с одним тромбогенным фактором.

В таблице 13 представлено распределение пациентов с единственным ОНМК и рецидивирующими ОНМК в зависимости от количества тромбогенных факторов. Из нее видно, что количество пациентов, перенесших рецидивирующие ОНМК, в процентном соотношении у больных с тремя тромбогенными факторами в 2,3 раза выше, чем у больных с одним тромбогенным фактором. Таким образом, исходя из представленных в главе данных, можно сделать вывод о том, что имеется прямая связь между количеством тромбогенных факторов и количеством церебральных и внецеребральных тромбозов.

Таблица 13

Распределение больных с единственным и повторными ОНМК в зависимости от количества тромбогенных факторов

количество больных количество больных с единственным ОНМК,% количество больных с рецидивирующими ОНМК

ГТ с одним тромбогенным фактором 36 28 (77,8%) 8 (27,2%)

ГТ с двумя тромбогенными факторами 31 19(61,3%) 12(38,7%)

ГТ с тремя тромбогенными факторами 13 5 (38,6%) 8(61,5%)

8. Коррекция нарушений гемостаза при ОНМК

До недавнего времени направленная коррекция гемостаза у больных с

ОНМК либо не проводилась, либо была однотипной во всех случаях, без учета

видов нарушений в системе гемостаза. Между тем, такие нарушения, как видно

из полученных нами данных, требуют дифференцированной терапии. Наше

исследование показывает, что терапия этих синдромов должна быть

21

целенаправленной и патогенетически обоснованной, согласованной с выявленными нарушениями в системе гемостаза.

Коррекция гиперагрегацио нного синдрома У обследованных больных с ОНМК и гиперагрегационным синдромом был применен аспирин в малых дозах (до 250 мг/сут), и/или клопидогрель (плавике) по 75 мг/сутки, под контролем АДФ- и адреналин-агрегации тромбоцитов.

Под влиянием аспирина у 16 больных достоверно снижались показатели спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, тогда как у 18 больных такого снижения не было, т.е. имелась аспиринорезистентность (табл.14).

Таблица 14

Показатели агрегации тромбоцитов у больных с острыми нарушениями

мозгового кровообращения на фоне лечения аспирином

Виды агрегации тромбоцитов показатели агрегации тромбоцитов

контроль (п=127) больные с ОНМК и ГАС

ДО приема аспирина через 10 дней приема у лиц чувствительных к аспирину (п= 16) у лиц резистентных к аспирину (п=18)

Спонтанная 12,0 ±1,4 34,6 ±2,4 28,1 ± 1,3 18,2 ±1,2 36,6 ± 1,4

Индуцированная

АДФ 5Х10"5М 67,4+1,6 83,3 ± 2,0 76,3 ±2,2 56,2 ±2,4 84,1 ±2,0

Адреналином 10мкг/мл 71,0 ±3,7 83,0 ±1,4 62,1 ±2,1 10,6 ±2,0 86,1 ± 1,8

На фоне приема клопидогреля (плавикса) через 1 месяц у больных достоверно и значительно снижались как спонтанная, так и индуцированная агрегация тромбоцитов. При этом в большей степени подавлялась АДФ-агрегация (табл.15).

Наш опыт показал наличие высокого терапевтического эффекта при длительном (до года и более) приеме антиагрегантов.

Таблица 15

Средние показатели агрегации тромбоцитов у больных с ОНМК и гиперагрегационным синдромом на фоне приема плавикса (п=12)

Показатели агрегации до лечения через 1 месяц лечения Р.-2

Спонтанная, % 35,2 ± 1,4 14,2 ± 1,4 <0,001

АДФ-агрегация, % 84,4 ± 2,4 36,2 + 1,9 <0,001

Адреналин-агрегация, % 83,9 ±3,2 42,3 ± 1,6 <0,001

Устранение гипергомоцистеинемии

При наличии гипергомоцистеинемии дополнительно к ашитромботи-ческой терапии назначался внутрь комплекс фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 (препарат «Ангиовит»), Дозы этих препаратов составили: фолиевая кислота - 5 мг/сут, витамин В6 - 4 мг/сут, B)2 - 6 мкг/сут. При систематическом применении этого витаминного комплекса у 19 из 24 больных снизилась концентрация гомоцистеина в крови, причем у половины больных этот показатель нормализовался.

Средний уровень ГЦ в крови у больных с ОНМК до и после лечения витаминным комплексом составил, соответственно, 15,2±0,9 мкмоль/л и 12,1±0,6 мкмоль/л, (Р<0,05). При наличии гиперагрегационного синдрома данной категории больных параллельно проводилось лечение дезагрегантами. При этом отмечалось четкое улучшение клинического состояния больных, не было рецидивов ОНМК.

Коррекция гемостаза при резистентности фактора Va к активированному

протеину С

Комплексное лечение антикоагулянтами и дезагрегантами проведено у 10 больных с нарушением в системе физиологических антикоагулянтов. В остром периоде тромбоза применялись низкомолекулярные гепарины, в частности, фраксипарин, в лечебной дозе 0,6-1,0 мл/сут подкожно, с последующим (через 7-10 дней) переходом на поддерживающие дозы этого препарата-0,3-0,6 мл/сут. В подостром периоде тромбоза применялся также сулодексид (Vessel-Due-F) по

600 ЛПЛ ед/сут внутримышечно в течение 20 дней, с переходом на прием этого препарата внутрь по 250 ЛПЛ ед два раза в сутки в течение 2-3 месяцев. При этом отмечалось четкое улучшение клинического состояния больных, не было рецидивов ОНМК.

Коррекция при первичном АФС

У больных с первичным АФС, протекавшим с ОНМК, в комплексную терапию мы включали введение низкомолекулярных гепаринов, дезагрегантов и дискретный (этапный) плазмаферез. Из НМГ при АФС предпочтение отдавалось фраксипарину в лечебной дозе 0,6-1,0 мл/сут, с переходом на поддерживающие дозы препарата - 0,3-0,6 мл/сут в течение 7-10 дней.

При сочетании АФС с гиперагрегацией тромбоцитов у 6 больных наряду с антикоагулянтной терапией назначали аспирин по 75-125 мг/сут или клопидогрель в дозе 37,5 мг/сут в соответствии с имеющимися рекомендациями (.Баркагап и др., 2001; Barkagan с/ а1, 1998).

Во всех случаях АФС в комплексную терапию включали этапный (дискретный) плазмаферез, обоснование которого приведено в ряде руководств и методических рекомендаций (З.С. Баркаган и др., 1989; 2.8. Barkagan а1, 1993, 1995, 2003). При таком лечении снижался титр волчаночного антикоагулянта, предотвращалась гибель эмбрионов, улучшалась функция ЦНС, не было рецидивов ОНМК.

Таким образом, наши наблюдения позволяют заключить, что коррекция нарушений гемостаза у больных с ранними ОНМК должна быть дифференцированной и патогенетически обоснованной, что существенно снижает риск повторных ОНМК.

Алгоритм диагностики нарушений гемостаза у больных ранними ОНМК и вторичной профилактики повторных ОНМК

выводы

1. У больных молодого и среднего возраста, перенесших ОНМК, высока частота тромбофилических состояний в системе гемостаза (87,5%), что говорит о необходимости исследования у таких больных коагуляционного и тромбоцитарного звеньев этой системы.

2. Наиболее частыми из идентифицированных нами видов тромбофилий оказались гиперагрегационный синдром, гипергомоцистеинемия, нарушения в системе физиологических антикоагулянтов. Отмечена высокая частота комбинированных форм указанных тромбофилий, особенно сочетание гиперагрегационного синдрома с гипергомоцистеинемией.

3. Аномалии брахиоцефальных сосудов часто выявляются у больных с тромбофилиями, что потенцирует угрозу развития ОНМК.

4. Тромботические ОНМК часто сочетаются с артериальными и венозными тромбозами других локализаций.

5. Рецидивы ОНМК чаще наблюдаются при сочетании двух и более тромбогенных сдвигов в системе гемостаза.

6. Лечение больных с ОНМК должно включать коррекцию выявленных нарушений гемостаза с обязательным лабораторным мониторированием эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. На основе разработанного алгоритма необходимо обследовать всех больных, перенесших ОНМК, на наличие нарушений в системе гемостаза.

2. Лечение больных с ранними ОНМК и ГТ должно быть патогенетически обоснованным, проводится с учетом коррекции выявленных нарушений в системе гемостаза и обязательным лабораторным мониторированием эффективности терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Мамаев А.Н., Суханова Г.А., Варавская Ю.В., Костюченко Г.И. Ранние ишемические инсульты и их связь с гематогенными тромбофилиями // Сибирский консилиум. - 2004 -№4(34). - С. 6-7.

2. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Мамаев А.Н., Суханова Г.А., Варавская Ю.В., Костюченко Г.И. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами // Гематолол. и трансфузиол. - 2004. -№1. - С. 24-26.

3. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Варавская Ю.В. Состояние тромбоци-тарного звена гемостаза у больных с ранними нарушениями мозгового кровообращения // Сибирский консилиум. - 2005. - №2 (43). - С. 4 - 6.

4. Варавская Ю.В. О связи ранних нарушений мозгового кровообращения с гематогенными тромбофилиями и аномалиями магистральных сосудов // Омский научный вестник. - 2005. - №1 (30). - С. 94-95.

5. Варавская Ю.В., Цывкина Л.П. Нарушения гемостаза у больных с ранними церебральными тромбозами и их связь с мезенхимальными дисплазиями // Материалы итоговой научной конференции, посвященной 50-летию АГМУ. -2004. - С. 89-92.

6. Варавская Ю.В. Ранние ишемические инсульты и их связь с нарушениями гемостаза // Вестник гематологии. - 2006. - №2 (2). - С. 24-26.

Подписано в печать 08.12.2007. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная, Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ-Ш

Типография Алтайского госуниверситета: 656049, Барнаул, ул. Димитрова, 66