Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии

ДИССЕРТАЦИЯ
Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии - тема автореферата по медицине
Романова, Надежда Витальевна Ярославль 2007 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.39
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии

РОМАНОВА Надежда Витальевна

НАРУШЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ И ЦИТОКИНОВОЙ СЕТИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ И СКЛЕРОДЕРМИИ

14.00.39 - ревматология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль - 2007

003068277

Работа выполнена в Государственном образовательном ук; профессионального образования «Ярославская государсти академия Федерального агентства по здравоохранению и

реждении высшего енная медицинская оциальному разви-

тию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Шилкина Наталия Пел ровна доктор медицинских наук, профессор Ярилин Александр Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балабанова Римма Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Гущин Игорь Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор Баранов Андрей Анатольевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Росздрава

Защита состоится 15 мая 2007 года в 13.00 на заседании ди вета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государств академия» Росздрава по адресу: 150000, гЛрославль, ул.Реве

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярослав ной медицинской академии

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

гсертационного совиная медицинская люционная, д.5

жои государствен-

2007г.

Зотов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие аутоиммунных ревматических заболеваний связано с нарушениями в иммунной системе и проявляется утратой толерантности Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам [Е.Л.Насонов, 2004; С.Н.Быковская и со-авт., 2005; A.Davidson et al., 2001], что приводит к активации аутореакгивных Т- и В-лимфоцитов с формированием воспалительной реакции и повреждением собственных тканей организма. Большинство Т-клеток, обладающих регуляторной активностью, принадлежат к субпопуляции CD4f лимфоцитов, хотя и другие типы Т-клеток могут проявлять подобные функции [J.Zhou et al., 2001; M.Gilliet et al., 2002].

Прогресс молекулярной биологии и биотехнологии послужил основа-нием для создания новых теорий и гипотез патогенеза аутоиммунных рев-матических заболеваний, в частности, теории микрохимеризма [Н.Г.Гусева, 2002; С.М. Artlett, 2000; I.C. Kremer Hovinga et al., 2006]. Доказана роль апоптоза в патогенезе ревматических заболеваний, включая СКВ и ССД [А.Н.Богданов и соавт., 2005, 2006; ОЛО.Варга и соавт, 2006; C.C.Mok, C.S.Lau, 2003; Y. Ren, et al., 2003; J.B.Jun et al., 2003; Sheriff A., et al, 2004]. Вывинута свободнорадикальная теория патогенеза СКВ [H.Ahsan et al., 2003; G.Waris, K.B.Alam, 2004]. Продолжают изучаться механизмы генетической предрасположенности человека к определенным заболеваниям [Е.Л.Насонов и соавт., 1999; А.А.Ярилин, 1999; Р.М.Хаитов, Л.П.Алексеев, 2001; С.В.Сучков и соавт., 2004], триггерной роли микроорганизмов в раз-витии иммунного воспаления при ревматических заболеваниях [Е.Л.Насонов и соавт., 1999; В.А.Насонова, 2000, 2003; Л.П.Ананьева и соавт., 2005; Р.М.Балабанова, Б.С.Белов, 2006; G.S.Firestein, 2003; J.F.Bach, 2005; G.Zandman-Goddard, Y.Shoenfeld,2005],

СКВ признана классическим примером аутоиммунного заболевания с утратой аутотолерантности, поликлональной активацией В-лимфоцитов, изменениями фенотипа лимфоцитов, продукцией широкого спектра аутоантител (прежде всего, к компонентам клеточного ядра), формированием иммунных комплексов, нарушениями в цитокиновой сети и развитием апоптоза [А.М.Лила, А.А.Новик, 2000; В.И.Мазуров, В.В Васильев., 2002; А.И.Сперанский с соавт., 2000,2004; Т.В. Глаза-нова с соавт. 2002; C.C.Mok, C.S.Lau, 2003; V.C.Kyttaris et al., 2004, 2005]. В то же время сведения об иммунопатогенезе интегументных (кожных) форм красной волчанки (ИКВ) немногочисленны и касаются описания преимущественно локальных комбинированных нарушений эффекторных и регуляторных звеньев иммунной системы, сочетающихся с развитием у больных аутоиммунного процесса и иммунодефицита [С.В.Сучков с соавт., 2000,2004,2005; Т.В.Глазанова с соавт. 2002].

Ряд авторов высказывает мнение, что ограниченная и системная склеродермия также являются аутоиммунными болезнями с выработкой различных аутоантител [Н.Г.Гусева с соавт, 1998; С.В.Сучков с соавт., 2005; M.P.Heffeman et al., 2001; S.Sato et al., 2004, 2005; K.Takehara, S.Sato, 2005], нарушениями иммунной системы

тового профиля при

вьшолнения настоя-

и цитокинового профиля [А.С.Дворников, 2005; ЕЛЭа1кШс й а]., 1999; 8.8а1о et а!., 2000, 2001]. Однако детальных сравнительных исследовани \ иммунопатогенеза ОСД и ССД не проводилось.

Таким образом, большинство исследований, касающихся иммунологических механизмов развития кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии, связано с изучением отдельных вопросов функционирования иммунной системы. Систематических работ в этом направлении не выполнялось, многие исследования носят противоречивый характер. Практически отсутствуют сведения относительно регуляции метаболических функций фагоцитов и фенотипа лимфоцитов под влиянием ЦИК, цитокинов, аутоантител при разных формах красной волчанки и склеро дермии. С целью более полного понимания механизмов развития кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии, разработки новы; с лабораторных подходов, дифференцирующих эти заболевания, эффективного лечебного воздействия необходимо изучение иммунологических нарушений и цитоки каждом из них отдельно, а также в сравнительном аспекте.

Изложенные обстоятельства послужили основанием для щей работы.

Цель работы - комплексное изучение иммунных нарушений с исследованием клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля при южных и системных формах красной волчанки и склеродермии в зависимости от формы заболевания, клинических проявлений, активности и характера течения воспитательного процесса.

Задачи исследования:

Изучение уровня аДНК, ЦИК, провоспалительных и про"ивовоспалительных цитокинов у больных кожными и системными формами красной: волчанки и склеродермии.

Сравнительное исследование функций кислородзависим эго и кислороднеза-висимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов, оценка влияния аДНК, ЦИК, цитокинов на функции фагоцитов у больных кожными и системными формами красной волчанки и склеродермии.

Исследование состояния лимфоцитарного звена иммунитета по данным им-муноцитофенотипирования лимфоцитов и выяснение влияния аДНК, ЦИК, цитокинов на фенотип лимфоцитов у больных кожными и системными формами красной волчанки и склеродермии,

Выяснение взаимосвязей формы, активности, характер^ течения, клинических проявлений при красной волчанке и склеродермии с особе}: нирования нейтрофилов, моноцитов, фенотипа лимфоцитов, аДНК, ЦИК.

Научная новизна. Впервые при кожных и системных формах красной волчанки и склеродермии проведено комплексное сравнительное исследование ряда

нностями функцио-уровня цитокинов,

иммунологических показателей (ЦИК, аДНК, цитокинов, функциональной активности циркулирующих фагоцитов, фенотипа лимфоцитов) и некоторых цитокинов, определены общие признаки и различия иммунопатогенеза кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии.

Получены новые данные о закономерностях развития окислительного стресса циркулирующих фагоцитов при красной волчанке и склеродермии, свидетельствующие об увеличении при ИКВ, СКВ, ОСД и ССД продукции нейтрофилами мие-лопероксидазы и супероксид-аниона, дополняющихся при СКВ и ССД возрастанием продукции активных форм кислорода моноцитами. Впервые при красной волчанке и склеродермии исследованы кислороднезависимые функции циркулирующих фагоцитов, показывающие увеличение содержания в нейтрофилах и моноцитах кислой фосфатазы и катионных белков с мембранотоксическими свойствами исключительно при системных формах этих болезней. Полученные данные демонстрируют важную роль моноцита в развитии системности процесса при красной волчанке и склеродермии, значимость повышения метаболических функций циркулирующих фагоцитов в возникновении преимущественно сосудистых поражений, дополняя свободнорадикальную теорию патогенеза СКВ, постулаты которой могут быть использованы для обоснования патогенеза ИКВ, ОСД, ССД.

Впервые у больных СКВ и ИКВ установлено сходство фенотипических характеристик лимфоцитов (Т-лимфоцитопения с увеличением СБ19+ лимфоцитов, маркеров ранней - СО25+, поздней - НЬА-ОЯ+ активации и апоптоза -СБ95+), дополняющихся при ОСД и ССД снижением СЭ4+, СБ11Ь+ клеток с увеличением естественных киллеров - СБ16+; фенотип лимфоцитов при СКВ, в отличие от ИКВ, характеризуется снижением НЬА-ОИ* лимфоцитов на фоне увеличения С016+ и СБ25+ лимфоцитов, а при ССД, в отличие от ОСД, увеличением маркеров ранней активации - СБ25+.

Впервые при ИКВ, СКВ, ОСД, ССД проведена сравнительная оценка цито-кинового профиля, установлены закономерности ЦИК- и цитокин-опосредованной, а при системных формах - аДНК-зависимой активации окислительного стресса и кислороднезависимых функций нейтрофшюв и моноцитов. Впервые продемонстрирована гетерогенность фенотипа лимфоцитов и его зависимость у больных ИКВ, СКВ, ОСД, ССД от содержания ЦИК, аДНК и цитокинов, эффект которых заключается в переключении клеточного иммунного ответа на гуморальный.

Полученные данные раскрывают иммунопатогенетические механизмы развития кожных и системных форм красной волчанки, склеродермии, дают клиническую оценку определения аДНК, ЦИК, цитокинов, нарушений функций нейтрофи-лов и моноцитов, фенотипа лимфоцитов при различных формах этих болезней, обосновывая выбор иммунологических тестов, имеющих диагностическое значение и позволяющих судить о системности патологического процесса.

цир:

: ВЫ1

ЕЖ

[си]

014! 'еды

ости

Практическая значимость. Проведенные исследованш чие и патогенетическую значимость нарушений в иммунной с вом профиле у больных кожными и системными формами краен родермии. Показана высокая информативность определения ТЫ! стресса моноцитов, кислой фосфатазы и катионных белков цитов, СБ16+, СБ25+ лимфоцитов, ЦИК и аДНК в связи с их ми и частой встречаемостью при СКВ на фоне снижения НЬА-дифференциации кожных и системных форм красной волчанк высокое содержание 1Ь-4, ТОТ-а, показателей кислородзавго нейтрофилов, ЦИК, аДНК, и более низкое - СБЗ+, СБ8+ лимфо нированной красной волчанке, чем при дискоидной красной во. но исследование указанных показателей в качестве дополнил тестов дифференциации этих заболеваний. Для оценки актив» дополнительных тестов могут быть исследованы окислительнь}] лов, количество С04+, С08+ лимфоцитов. В комплексное 061 СКВ для выявления суставного синдрома следует включать о тельного стресса нейтрофилов и СБ16+ лимфоцитов, поражени{я тельного стресса нейтрофилов и выработки катионных белков

клеток, кожного синдрома - продукции катионных бел»)] С095+, АФС - окислительного стресса нейтрофилов, продукции нейтрофилами, СБ11Ь+ и НЬА-ВЯ+ лимфоцитов, нервной систе}) лимфоцитов. Установлена коррекция ряда иммунологических кинового профиля при СКВ под влиянием поддерживающей п костероидами, что подтверждает рациональность ее применения

Для дифференциации кожных и системных форм склеро/ -но в качестве дополнительных лабораторных маркеров исполь: окислительного стресса моноцитов, продукции нейтрофилами слой фосфатазы и катионных белков, количества СБ25+ лимфе: повышенных при системной склеродермии. Для оценки активно дополнительных тестов может быть применена оценка количесп тов, существенно увеличенного у больных с высокой степени процесса. Маркерами поражений легких и сердца при ССД СБ 11Ь+ и НЬА-ОЯ+ клеток, повышение окислительного стресса дов - увеличение СБЗ+ лимфоцитов, метаболизма фагоцитов; СБ4+ на фоне уменьшения СБ95+ лимфоцитов и увеличения О] са нейтрофилов; синдрома Шегрена - снижение СБЗ+ на фоне клеток.

Выявленные нарушения метаболических функций цирк) тов, фенотипа лимфоцитов и цитокинового профиля при кожны

установили нали-истеме и цитокино-ой волчанки и скле-'-а, окислительного купирующих фаго-сокими показ ателя-+ лимфоцитов для ¿и. Учитывая более мого метаболизма цитов при диссеми-анке, целесообразных лабораторных и СКВ в качестве й стресс нейтрофи-¿педование больных [феделение окисли-сосудов - окисли-моноцитами и НЬА-в нейтрофилами и катионных белков мы - СОЛ+ и СБ95+ показателей и цито-ерапии глюкокорти-при СКВ.

ермии целесообраз-зовать определение и моноцитами ки-цитов, значительно сти ССД в качестве ва СБ95+ лимфоцита активности (А2) является снижение нейтрофилов; сосу-почек - повышение кислительного стрес-повьнпения СБ25+

'лирующих фагоци-и системных фор-

к

мах красной волчанки и склеродермии обосновывают применение антиоксидантов и антицитокиновых препаратов для лечения этих заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту.

Иммунные нарушения при кожных и системных формах красной волчанки и склеродермии характеризуются повышением уровней ЦИК, аДНК, дисрегуляцией в системе цитокинов, повышением кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов, изменениями фенотипа лимфоцитов.

Системные и кожные формы красной волчанки проявляются как сходными нарушениями в иммунной системе и цитокиновом профиле (повышение уровней ЦИК, цитокинов IL-ip, IL-4, IL-6, кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне снижения их резервных функций, Т-лимфоцитопения с увеличением В-клеток - CD19+, маркеров активации - CD25+, HLA-DR+ и апоптоза -CD954), так и отличающимися изменениями (наличие при СКВ высоких титров аДНК, ЦИК, TNF-а, увеличение кислородзависимого метаболизма моноцитов, кислороднезависимого метаболизма - кислой фосфатазы и катионных белков нейтрофилов и моноцитов, содержания естественных киллеров - CD16+ на фоне снижения CD11Ь+ лимфоцитов - а-субъединицы р2-ингегринов, ICAM-1 при СКВ).

Системные и кожные формы склеродермии имеют как сходные иммунологические черты в виде повышения уровней ЦИК, цитокинов IL-lp, IL-4, TNF-a, кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне снижения их резервных функций, изменениями фенотипа лимфоцитов в виде Т-лимфоцитопекии, снижения CD4+ хелперов, CDllb+ лимфоцитов - a-субъединицы рг-интегринов, ICAM-1 с увеличением естественных киллеров - CD16+, В-клеток - CD19+, маркеров активации - CD25+, HLA-DR+ и апоптоза - CD95*), так и различные характеристики (высокие титры аДНК, TNF-a, увеличение кислородзависимого метаболизма моноцитов, кислороднезависимого метаболизма - кислой фосфатазы и катионных белков нейтрофилов и моноцитов, увеличение лимфоцитов с маркерами активации - CD25+ при ССД).

Маркерами активности воспалительного процесса при СКВ являются ЦИК, аДНК, IL-lp и TNF-a, спонтанная люминолзависимая хемилюминесценция нейтрофилов, CD4+, CD8+ лимфоциты, при ССД - CD95+.

Иммунопатологические нарушения при системных и кожных формах красной волчанки и склеродермии тесно взаимодействуют между собой и регулируются ЦИК, цитокинами, а при системных формах и аутоантителами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях 4 Конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2001), международной конференции «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 2001), XVIII Юбилейной научно- практической конференции врачей медико-санитарной части НЯНПЗ, посвященной 45-летию МСЧ НЯНПЗ (Ярославль, 2001), Всероссийской конференции «Современные технологии лабора-

ародном конгрессе временные пробле-

торной диагностики нового столетия» (Москва, 2002), Междун «Практикующий врач» (Сочи, 2002), 5-м Конгрессе РААКИ «Со мы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), XXII Все' российской научно- практической конференции «Рахмановские чтения» (Москва, 2002), XIX научно-практической конференции (Ярославль, 2003), научно-практической конференции «Современное состояние Российской биотехнологии» (Москва, 2003), X съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области (Ярославль, 2003), Втором съезде биотехнологов России (Москва, 2004), IV съезде ревматологов России (2005), Второй научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской биотехнологии» (Анапа, 2005), Третьем съезде биотехнологов России (Москва, 2005), Российской ш учно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия (Курск, 2006), на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико- биологического агентства» (Москва, 2006), совместном заседании кафедр дерматовенерологии, пропедевтики внутренних болезней и кафедры терапии ФП1С и ППСЗ Ярославской Государственной медицинской академии (2006).

Внедрение в практику. Исследование цитокинов, фенотипа лимфоцитов, кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма нейт эофилов и моноцитов внедрено в работу лаборатории кафедры микробиологии с нирусологией и иммунологией Ярославской Государственной медицинской академии и клинико-иммунологической лаборатории медико-санитарной части Яросл: рабатывающего завода. Материалы диссертации используются сах кафедр терапевтического профиля, на практических занятия и венерических болезней Ярославской государственной медицин!

Публикации. Соискатель имеет 42 опубликованные работы по теме диссертации, в том числе в изданиях из Перечня ведущих рецензируем лх научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования России, - 10.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, А глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 452 источника, из них 101 отечественная и 351 иностранные работы. Диссертация иллюстрирована 106 т аблицами и 20 ри сунками. Приведено 4 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Клиническая часть работы выполнялась на базах терапе ния муниципального учреждения здравоохранения клинической больницы № 8 г.Ярославля (главный врач - заслуженный врач Российской Федерации Ю.Н.Тихонов), ревматологического отделения Ярославской областной клинической

авского нефтепере-в лекционных кур-х кафедры кожных :кой академии.

втического отделе-

больницы (главный врач - заслуженный врач Российской Федерации О.П.Белокопытов) и отделения дерматологии Ярославского областного кожно-венерологического диспансера (главный врач - заслуженный врач Российской Федерации Н,В,Калинина).

Иммунологические исследования были проведены на базе межкафедральной иммунологической лаборатории Ярославской государственной медицинской академии (зав. лабораторией - проф, Э.В.Малафеева), а также в клинико-диагностической лаборатории ВИЧ-инфекции ГУ Центр СПИД (зав. лабораторией - Н.Ю.Ильяной).

Критерии включения в исследование для больных СКВ и ССД соответствие диагностическим критериям, отсутствие текущих интсркуррентнь!Х инфекций, ци-тостатической терапии; для пациентов с кожными формами (ИКВ, ОСД) - отсутствие сопутствующей патологии.

Было обследовано 235 человек в возрасте опт 20 до 60 лет, в том числе ИЗ больных СКВ, 34 - ИКВ, 24 -ССД, 34 -ОСД (рисунок 1).

ССД; 24;

ОСД;

СКВ; 143; 62%

Рисунок 1. Распределение обследованных больных по нозологическим формам

Средний возраст больных СКВ составил 51,4±10,9 года, длительность заболевания на момент исследования 95,2±14 месяцев; при ИКВ соответственно -54,9±18,1 года и 12,6±4,5 месяца. Мужчин среди больных СКВ было 3 (2,!%), женщин - 140 (97,9%), среди пациентов с ИКВ соответственно 7 и 16 (30,4% и 69,6%). Средний возраст больных ССД составлял 50?1±12,8 гада, давность болезни 15,3±9,2 лет, ОСД соответственно 41,8*18,4 года и 9,8±3,8 месяцев. Контрольная группа (33 здоровых донора) была представлена 2 (6,1%) мужчинами и 31 (93,9%) женщиной, средний возраст - 54,9*8,2 года.

Обследование больных включало сбор анамнестических данных, объективное обследование пациентов, комплекс общепринятых в ревматологии лабораторных методов, рентгенологическое и инструментальное обследование (ультразвуковое исследование внутренних органов, реовазо!-рафия, эндоскопические исследования, эхокардиоскопия, ультразвуковое дуплексное ангиосканирова-

ние) и иммунологические исследования. Пациенты обследовались при поступлении в стационар до начала активной терапии; часть больных, нахо, ищихся под активным диспансерным наблюдением, обследовалась амбулаторно.

Подострое течение СКВ имело место - у 70 пациентов (48,9%), хроническое - у 73 (51,1%). Минимальная степень активности воспалители диагностирована у 73 больного (51%), умеренная (АП) - у 70 (49%). Средний счет по шкале 81ЛЮА1 составил 9,1±1,8 балла, по шкале ЕСЬАМ 10/ ±1,0 балла.

Кожный синдром у больных СКВ был выявлен в 78,3% (112 больных), в виде фотосенсибилизации, поражения кожи по типу эритематозной или сосудистой

"бабочки", дискоидных очагов, сетчатого ливедо, трофических ляритов. Суставной синдром у больных СКВ был выявлен у 108 поражения нервной системы - у 101 (70,6%), лимфоаденопатия вана у 32 (22,4%) больных, сосудистые поражения (тромбозы, с* обнаружены соответственно у 25 (17,5%) и у 34 (23,8%) паци (26,6%), поражения сердца (миокардиодистрофия) - у 42 (29,4'

(плеврит, пневмоиит) - у 48 (33,6%), почек - у 56 (39,1%) в вид: смешанного варианта нефрита, изолированного мочевого синдрома, реже, нефрот

эасстройств, капил-пациентов (75,5%), была диагностиро-ндром Рейно) были ;нтов, АФС - у 38 i>) больных, легких

расчета на предни-апии.

етеского синдрома.

132 больных СКВ (92,3%) на момент исследования получали глюкокортико-стероидные препараты в поддерживающей дозе 5-10 мг/сутки из золон. 11 пациентов (7,7%) находились без поддерживающей тер

У большинства больных интегументными (кожными) формами красной волчанки (25 или 73,5%) была диагностирована дискоидная красна волчанка; диссе-минированная красная волчанка встречалась реже - у 9 (26,4%) пациентов. Эрите-матозная стадия заболевания наблюдалась у 9 (26,4%) пациента г, инфильтративно-гиперкератотическая- у 12 (35,2%), атрофическая - у 13 (38,2%). Поражение красной каймы губ было отмечено у 4 (11,7%) пациентов. ЬЕ-клеты были обнаружены у 16 пациентов (47%). При клинико-лабораторном и инструмен"альном обследовании больных ИКВ признаков системности не выявлялось. Пацигнты с ИКВ на момент обследования находились без системной терапии. 20 больных (58,8%) применяли наружно ппококортикостероидные мази.

При обследовании 24 больных ССД хроническое течение заболевания наблюдалось у 15 пациентов (62,5%), подострое - у 9 (37,5%). Умеренная активность воспалительного процесса (АП) отмечена у 16 (66,7%) пациентов -у 8 (33,3%). Акросклеротическая разновидность склеродермии 4 (16,7%) больных, диффузная - у 19 (79,1%), СЯЕЗТ-синдро^ - у 1 (4,2%). В 8 (33,3%) случаях были выявлены множественные телеангиэкгазяи, в 10 (41,7%) -капилляриты.

У всех больных ССД наблюдалось поражение кожи в виде уплотнения, атрофии, ливедо, у 10 (41,7%) больных наблюдались подкожные кальцинаты. В 10 (41,7%) случаях был констатирован миалгический синдром. Склеродактшгая выяв-

, минимальная (AI) 5ыла обнаружена у

лялась у 15 (62,5%) больных, у 10 из них (41,7%) был отмечен остеолиз. Синдром Рейно наблюдался у 17 (70,8%) больных. У 9 (37,5%) пациентов были обнаружены признаки дигитального артериита. В 9 случаях (37,5%) отмечены трофические язвы нижних конечностей, всегда сочетавшиеся с дигитальным артериитом.

Синдром Шегрена был выявлен у 5 больных (20,8%). Поражение клапанного аппарата было обнаружено у одного больного в виде стеноза устья аорты.

У 12 больных (50%) имел место миокардиосклероз, у 9 (37,5%) - адгезивный перикардит. Базальный пневмосклероз отмечался у 12 (50%) пациентов, сухой плеврит — у 5 (20,8%). Нефропатия была диагностирована у 6 (25%) больных, артериальная гипертензия - у 3 (12,5%). В 6 случаях (25%) был диагностирован эзофагит. Поражение ЦНС в виде энцефаломиелополирадикулоневрита, цефалгий и дисцир-куляторной энцефалопатии выявлено у 4 (16,7%) пациентов.

Среди пациентов с ССД 7 больных (29,1%) принимали ГКС в поддерживающей дозе (5-10 мг/сутки), 16 больных (66,6%) получали плаквенил (200-400 мг/ сутки), 3 (12,5%) - нестероидные противовоспалительные средства. Всем пациентам проводилась дезагрегантная терапия (трентал).

Среди 34 больных ОСД заболевание было диагностировано в стадии отека у 6 (17,6%) пациентов, в стадии уплотнения - у 10 (29,4%), в стадии атрофии - у 18 (52,9%). Бляшечная форма ОСД наблюдалась у 24 пациентов (70,6%), линейная - у 2 (5,9%), пятнистая - у 8 (23,5%). У двух больных (5,9%) была обнаружена алопеция. При клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных ОСД признаков системности не было выявлено.

Большинство больных ОСД - 21 (61,7%) обследовались до назначения терапии, 10 больным (20,4%) был назначен местно диметилсульфоксид, 3 (8,8%) - глю-кокортикостероидные мази.

Специальные методы исследования. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом преципитации сывороточных белков раствором полиэтиленгликоля, цитокинов (IL-ip, IL-4, IL-6, TNF-a) и аДНК - иммуно-ферментным методом.

Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов оценивали по данным спонтанной и индуцированной взвесью убитого эпидермального стафилококка люми-нолзависимой и люцигенинзависимой хемипюминесценции нейтрофилов, выделенных центрифугированием в двойном градиенте фиколла-верографина по методике, описанной В.М. Земсковым с соавт. (1995), а также моноцитов, изолированных с помощью дополнительного центрифугирования фракции мононуклеарных клеток в градиенте перколла [M.Wong, RD.Wilson, 1975]. О кислороднезависимых функциях циркулирующих фагоцитов судили по данным определения активности кислой фосфатазы (маркер состояния лизосомальной мембраны) и катионных белков -мембранотоксического фактора [Б.В.Пинегин с соавт., 1995]. Функциональный резерв нейтрофилов и моноцитов оценивали по данным коэффициентов активации

(отношение индуцированных тестов к спонтанным).

Фенотип лимфоцитов (CD3+ — общие Т-лимфоциты, CD4+ - цитотоксические/супрессорные лимфоциты, CDIlb+ - а интегринов , CD16+ - NK-клетки, CD19+ - В-лимфоциты, CD25+ лимфоциты с рецептором к интерлейкину-2, CD95+ - лиганд, оп тоз, HLA-DR+ - активированные лимфоциты) определяли с помо! ресцентного метода с использованием моноклональных антит также иммунорегуляторный индекс (ИРИ - CD4+/CD8+), coi CD95+, HLA-DR+/CD95+, сумму T+B+NK,

Статистическую обработку данных проводили с помощь пакета Statistica 5,5 (StatSoft, Inc.). Сравнение непрерывных вел] распределением проводилось с помощью t-критерия Стьюдента-асимметричного распределения данных - с помощью теста Машф

.к л

- Т-хелперы, CD8+ субъединицы Рг-

- активированные чередующий апоп-щью иммунофлюо-ел. Подсчитывали

Отношения CD25V

ич

нения дискретных величин использовали критерии с с поправ] а метод Фишера. Для определения взаимосвязи явлений примеш:. корреляционный анализ, непараметрические корреляционные » Спирмена.

1ески достоверное гичными данными

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Циркулирующие иммунные комплексы, антитела к ДНК и цитокино-вый профиль у больных красной волчанкой и склеродермией

Содержание ЦИК и аДНК у больных ИКВ и СКВ (таблица 1) было существенно выше, чем у доноров (р<0,05). Констатировано статиста увеличение уровня ЦИК у больных СКВ по сравнению с анало больных ИКВ (р<0,05).

У больных ИКВ и СКВ показано достоверное увеличений (р<0,05) уровней сывороточных 1Ь-1р, а также 1Ь-4, по сравнению с данными группы контроля, а ТОТ-а только при СКВ. Уровни 1Ь-1р, 1Ь-4 и 1Ь-6 при ИКВ по сравнению с аналогичными данными у больных СКВ не имели существенных обличий (р>0,05), а ТОТ-а бьш статистически достоверно выше при СКВ, чем при ИК В (р<0,05).

При ДсмКВ установлено статистически достоверное пс уровней ЦИК, 1Ь-4 и ТОТ-а по сравнению с аналогичными данными у больных ДКВ. Концентрация 1Ь-6 при ДсмКВ была достоверно выше (р<0,05), чем в группе контроля.

С нарастанием активности СКВ (таблица 2) возрастали у{ овни ЦИК, аДНК, 1Ь-1Р и ЮТ-а. Констатировано снижение уровня ЦИК при хроническом течении СКВ по сравнению с аналогичными данными у пациентов с подострым течением процесса (р<0,05). Установлено достоверное повышение содержания ЦИК и аДНК у больных СКВ с поражениями сосудов и АФС (82,7±4,1и 78,6±; ,7 ед.; 350,8±150,8 и 381,4±20б,3 МЕ/мл;_р<0,05). Почечный синдром характеризовался снижением

10 статистического ин с нормальным Фишера, в случаях Уитни. Для сравни Йетса, точный лея канонический [етоды Пирсона и

вьппение (р<0,05)

Таблица 1

Содержание ЦИК, аДНК и цитокинов в сыворотке крови больных различными формами красной волчанки

Показатели Обследуемые группы ШЖ

Контроль ИКВ СКВ дкв ДсмКВ

(п=33) (п=34) (п=143) (п=25) (п=9)

ЦИК (ед.) 38,3±8,17 63,9±8,3''2 85,31±6,2и 54,1±3,1и 120,8±6,71'3

аДНКМЕ/мл 75,26±63,1 162,3*117,7' 436,4±263,6и 125,6±29,8' 147,7±36,7'

Содержание цитокинов в пкг/мл

1Ь-1р 9,4±11,7 58,8*28,3' 113,7±125,3' 45,4*31,9' 79,8±11,8'

1Ь4 3,6±6,1 43,7±54,9' 77,1±139,1' 23,7±28,91,3 1203±563и

1Ы5 2,8±2,9 3,9±2,3 15,8*24,3 3,3±2,2 5,9*0,9'

ЮТ-а 5,5±8,4 32,3±53,32 88,9±122,9и 9,7*35,2' 72,0±56,11;>

Обозначения: 1 - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с группой доноров, 2 - достоверное отличие между группами больных с ИКВ и СКВ,3- достоверное отличие между группами больных с ДКВ и ДсмКВ.

Таблица 2

Содержание ЦИК, аДНК и цитокинов в сыворотке крови больных СКВ в зависимости от активности и течения процесса

Показатели Обследуемые группы \ttSD

Активность СКВ Течение СКВ

А1(п=73) АН (п=70) подострое (п=70) хроническое (п=73)

ЦИК (ед.) 62,7±4,1 77,2*5,6* 95,8*7,3 71,4*3,4*

аДНКМЕ/мл 146,2*54,9 290,2*164,2» 193,3*149,5 243,0±162,8

Содержание цитокинов в пкг/мл

1Ь-1Р 67,3*72,3 165,2*150,7* 129,9*143,8 99,5±98,8

1Ь-4 74,8*121,6 79,7*158,4 98,8±171,1 51,3*81,9

1Ь-6 14,2*24,9 17,6*23,9 18,1±25,7 10,8*19,8

ЮТ-а 46,0*59,1 136,5± 155Д* 93,1* 140,3 94,1*101,8

Обозначения: * - достоверное отличие (р<0,05) между группами больных с различной степенью активности и характером течения СКВ.

содержания ЦИК (57,7±2,9 ед., р<0,05), кожный синдром, АФС и синдром Рейно -повышением 1Ь-1р (132,6±137,7 пкг/мл), легочный синдром - 1Ь-4 (119,9±155,4 пкг/

стоверно выше по

мл), АФС - ТЫБ-а (179,8±198,6 пкг/мл).

Уровень ЦИК у больных ОСД и ССД (таблица 3) был дс|с сравнению с аналогичными данными здоровых лиц (р<0,05), однако существенной разницы в этом показателе при ОСД и ССД не было отмечено. зДНК были достоверно увеличены по сравнению с контролем только при ССД.

Таблица 3

Содержание ЦИК, аДНК и цитокннов в сыворотке больных склеродермией

Показатели Обследуемые группы МШЗ

1. Кошроль (п=33) 2. ОСД (п=25) 3 (г

ЦИК (ед.) 38,3±8,17 66,4±35Д* 5. !,7±27,3*

аДНК МЕ/мл 75,26±63,1 65,9*25,6 1 ¡8,5±184,7*

Содержание цитокинов в пкг/мл

1Ь-1р 9,4±11,7 58,4±32,6* 9 ^,4±57,9*

ГЬ-4 3,6±6,1 32,2±35,9* 6 >,7±91,2*

И-6 2,8±2,9 3,7±23 6 3±19,2

ТЫР-а 5,5±8,4 46,9±45,1* 5 ,8±58,5*

крови

Обозначения: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравне норов. Разница между данными в группах 2 (ОСД) и 3 (ССД) недо

яию с группой достоверна (р>0,05).

Установлено достоверное увеличение уровней сывороточных 1Ь-1(3, 1Ь-4 и

ТОТ-а у больных ССД и ОСД по сравнению с данными группы 3).

Поражения сосудов, желудочно-кишечного тракта и орган ных ССД характеризовались достоверным повышением (р<0,05)

контроля (таблица

эв дыхания у боль-содержания аДНК

(272,7±206,5; 290,0±224,8; 270,7±214,2 МЕ/мл), тогда как почечн лй синдром сопро вождался снижением уровня аутоантител (128,0±196,3 МЕ/мл, р<0,05). Синдром Шегрена, подкожные кальцинаты, синдром Рейно, поражения суставов и почек про текали на фоне достоверного снижения (р<0,05) концентрации ЦИК (29,6±22,6; 36,3±26,7; 47,0±28,2; 46,4±25,4; 43,2±32,0 ед.).

Синдром Рейно у больных ССД сопровождался достоверным повьнпением (р<0,05) содержания 1Ь-1р (109,9±54,3 пкг/мл), поражения желудочно-кишечного тракта, сосудов и склеродактилия - 11,-4 (114,2±102,4; 127,7±10( мл), поражений желудочно-кишечного тракта и сосудов -88,3±68,9 пкг/мл).

Кислородзависимые функции циркулирующих при красной волчанке и склеродермий У больных ИКВ по сравнению со здоровыми лицами устгновлено достовер-

,5; 90,1±101,5 пкг/ ТЫР-а (88,1±64,5;

фагоцитов

ное повышение (р<0,05) кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в люциге-нинзависимом и в люминолзависимом тестах спонтанной хемилюминесценции (ХЛ) (табл.4).

Таблица 4

Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов и моноцитов у больных различными формами красной волчанкой

Показатели ХЛ х104имп/мин Обследуемые группы М±БО

Контроль (п=33) СКВ (п=143) ИКВ (п=34) ДКВ (п=25) ДсмКВ (п=9)

сХЛЛгНф 1,4±1,1 4,2±4,5и 2,6±2,3'-2 2,0±1,43 6,5±2,13

иХЛЛгНф 3,1±2,2 3,3±5,4 1,9±2,3 2,3*3,03 1,1±1,63

КА ХЛ Лг Нф 2,2±1,9 0,9±0,91,2 0,1±0,13

сХЛЛгМн 0,7±0,6 1,6*2,6й 0,6±0,42 0,7±0,6 0,4±0,2

иХЛЛгМн 1,0±0,8 1,2±2,2 0,6±0,8 0,9±1,33 0,2±0,23

КА ХЛ Лг Мн 1,4±0,8 0,9±1,1 1,3±1Д 1,3±1,33 0,8±1,03

сХЛ Лм Нф 1,9±0,8 6,8*6,6' 4,6±3,8' 3,6±3,СР

иХЛЛмНф 7,9±5,4 8,1±12,6 6,0±4,0 3,7±4,3 3,3±3,0

КА ХЛ Лм Нф 2,9±1,9 1,2±1,4' 1,3±1,1' 1,4±1,01 0,5±0,43

сХЛ Лм Мн 0,7±0,3 2Д±1,8^ ЬШ.О2 1,1±1,0 1,1±0,6

иХЛЛм Мн 1,8±1,5 1,3±и 1,4±2,5 1,8±2,53 0,1±0,13

КА ХЛ Лм Ми 2,5±1,8 0,8±0,81;г 2,1±4,12 2,5*4,8" 0,2±0,23

Обозначения: 1 - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с группой доноров, 2 - достоверное отличие между группами больных с ИКВ и СКВ,3- достоверное отличие между группами больных с ДКВ и ДсмКВ.

При СКВ отмечено существенное повышение (р<0,05) спонтанной люциге-нинзависимой и люминолзависимой ХЛ нейтрофилов и моноцитов. Индуцированная ХЛ циркулирующих фагоцитов при ИКВ и СКВ не отличалась достоверно от показателей группы контроля. КА нейтрофилов при ИКВ и СКВ были снижены. КА моноцитов в тесте люминолзависимой ХЛ при СКВ был ниже, чем при ИКВ.

При ДКВ по сравнению с данными группы контроля были достоверно увеличены (р<0,05) показатели спонтанной люминолзависимой ХЛ нейтрофилов на фоне снижения индуцированной, а у больных ДсмКВ повышены данные спонтанной лю-цигенин- и люминолзависимой ХЛ нейтрофилов, а также спонтанной люминолзависимой ХЛ моноцитов, сопровождающиеся уменьшением индуцированной ХЛ; КА нейтрофилов были снижены. При ДсмКВ, в отличие от ДКВ, были достоверно уве-

и люминолзависи-ндром - достовер-ХЛ моноцитов

офилов обнаруже-

личены (р<0,05) показатели спонтанной люцигенин- и люминолз »исимой ХЛ ней-трофилов, а КА - снижены.

С нарастанием активности СКВ увеличивалась спонтанная люминолзависи-мая хемилюминесценция нейтрофилов.

Суставной синдром при СКВ сопровождался снижением индуцированной люцигенинзависимой ХЛ нейтрофилов (2,0±2,9х104имп/мин, р<0,05), а поражения сосудов - более высокими показателями индуцированной люминолзависимой ХЛ нейтрофилов (7Д±11,1х104имп/мин, р<0,05). АФС характеризовался достоверным (р<0,05) увеличением спонтанной и индуцированной люминолз: шисимой ХЛ нейтрофилов (14,7±8,3 и 15,8±16,3х104имп/мин, р<0,05 ) и спонтанно мой ХЛ моноцитов (3,8±3,9 х104имп/мин, р<0,05), а кожный от ным повьппением (р<0,05) спонтанной люминолзависимой (2,5±2,1х104 имп/мин, р<0,05).

Более высокие показатели люцигенинзависимой ХЛ нейтр ны у больных ИКВ с повышенными значениями ЦИК (4,9±2,7х 104имп/мин), 1Ь-1р (4,1±1,8х104имп/мин) и 1Ь-6 (4,7±3,7х104имп/мин), а высокие показатели 1Ь-6 соответствовали повьппенным значениям люминолзависимой ХЛ нейтрофилов (7,9±5,6х104имп/мин) по сравнению с данными пациентов, у кото эых уровни ЦИК и цитокинов находились в пределах нормы (р<0,05).

При СКВ эффекты ЦИК, цитокинов, аДНК на кислород: ависимый метаболизм нейтрофилов и моноцитов были более выражены (таблица 51).

Так, высокие показатели ЦИК и аДНК статистически достоверно (р<0,05) определяли увеличение спонтанной и индуцированной люцигенинзависимой ХЛ как нейтрофилов, так и моноцитов, а также спонтанной люминолзависимой ХЛ нейтрофилов и моноцитов. Повышенное содержание 1Ь-1р сопровождалось увеличением спонтанной люминол- и люцигенинзависимой ХЛ нейтр офилов и моноцитов, индуцированной люцигенинзависимой ХЛ моноцитов и индуцированной люминолзависимой ХЛ нейтрофилов (р<0,05 во всех случаях), II-6 - возрастанием спонтанной люминол- и люцигенинзависимой ХЛ нейтрофилов и моноцитов, а также индуцированной люминолзависимой ХЛ моноцитов, ЮТ-а - усилением спонтанной люцигенинзависимой ХЛ нейтрофилов и индуцирование й люминолзависимой ХЛ нейтрофилов.

У больных ОСД кислородзависимый метаболизм был повышен только в ней-трофилах в люминолзависимом тесте спонтанной ХЛ (табл.6). При ССД существенное повышение кислородзависимого метаболизма затрагивало показатели спонтанной люцигенинзависимой и люминолзависимой ХЛ как нейтрофилов, так и моноцитов. Индуцированная ХЛ циркулирующих фагоцитов при ССД была достоверно снижена во всех тестах, исключая индуцированную люцигенинрависимую ХЛ мо ноцитов. КА нейтрофилов и моноцитов во всех тестах ХЛ были

снижены. Отличия

в кислородзависимом метаболизме циркулирующих фагоцитов при ОСД и ССД касались спонтанной люминолзависимой ХЛ моноцитов, достоверно повышенной у больных ССД.

Таблица 5

Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов и моноцитов у больных СКВ в зависимости от содержания ЦИК, аДНК и цитокинов

Показатели ХЛ х104 имп/мин Иммунологические показатели

ЦИК п 46 аДНК п=т п 31 11.-1 р " 63 1Ь-4 " 108 11-6 " 96 ЮТ-а " 75

сХЛЛгНф зд±1.з* 1,4±1,3 3.4±2.1* 1,6±1,4 3.8±2.8* 1,8±1,3 3.9±2.7 2,8±2,3 4.8±2.6* 2,1±1,6 3.9±1Д* 2,1±1,6

иХЛЛгНф 32±1.6* 4.8±4.7* 1,4±1,5 3.2±2.6 1,8±2,9 3.5±1.4 2,7±2,5 4.8±4.1 2,7±2,5 3.0±3.3 1,6±2Д

КАХЛЛгНф 1.0±0.7 1,Ш,1 1,3±1.2 0,9±0,7 0.8±0.9 1,0+0,6 0.9±0.6 0,9±0,9 1,3±0,0 0.Ш.1 0,7±0,7

сХЛЛгМн 1.4±0.7* 0,4±0,3 1.6±1.2* 0,6±0,3 1.7±0.8* 0,7±0,3 1.7±1.0 1,6±0,4 1.8±0.3* 0,7±0,4 0.6±1.0 0,7±0,4

иХЛЛгМн 1М\Л* 0,6±0,2 1.8±2.0* 0,6±0,8 1.7±0.9* 0,8±0,5 1,4±03 1,6±0,9 1.5±0 2 1,0±1Д 0.4±0.2 0,9±1,4

КАХЛЛгМн 1.0±1.5 1,5±1,1 1.1±2.1 1,0±0,8 1.0*1.0 1,Ш,8 0,8±1.0 1,0±1,2 0.8±0.9 1,4±1Д 0.7±1.1 1,3±1,4

сХЛЛмНф 6.2±3.5* 3,1±2,3 6.3±2.8* 4,3±1,8 6.8±4.3* 2,9±2,8 5.8±5Д 5,5±1,9 8Д±4.5* 2,9±2Д 5.7±4.8 3,9*3,1

иХЛЛмНф 8,6±4,5 4,6±4,9 7.7±5.1* 3,1±2,6 7.1±4.3* 2,7±1,3 6.4±2,9 6,3±4Д 5.1±5.3 ЗД±2,8 4.9±3.4* 2,3*1,1

КАХЛЛмНф 1.5±1.0 1,5±1,1 Ц2±1.4 0,7±1,0 1,0±1Д 0,9±0,7 1.Ш.З 1,1 ±0,9 0.6±1.1 1,1±1,3 0.8±1.2 0,6±1,1

сХЛЛмМн 2.2±1.0* 0,7±0,6 2.8±0.5* 1,1±1,0 2.0±0.7* 0,9±1Д 1,8±0.4 1Д±1Д 2Д±0.6* 0,8±0,9 0.8±0.4 1,1±1,1

иХЛЛмМн 1.4±2.3 1,3±1Д 2.4±1.8 1,2±2,1 1.3±1.8 1,0*2,8 1.8±1,0 1,2±1,7 2.4±2.4* 1,1±1,1 1,4±2.3 1,4±2,3

КАХЛЛмМн 0.6±0.9 1,8±1,8 0.8±2,6 0.6±0.6 1,1±0,9 1.0±0,8 1,0±0,5 1,1±1Д 1,4±1,5 1.7±1Д 1,3±0,8

Обозначения: иммунологические показатели: числитель - повышенный показатель, знаменатель - нормальный; * - достоверная разница (р<0,05) между числителем и знаменателем.

Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов и моноцитов у больных склеродермией

Показатели хЮ4 имп/мин Обследуемые группы М±8Б

Контроль (п = 33) ОСД (п=34) ССД (п=24)

сХЛЛгНф 1,4±1,1 2,3±3,4 1 ,9±2,8 *

иХЛЛгНф 3,1±2,2 3,4±5,3 ,5±2Д »

КАХЛЛгНф 2Д±1,9 1,5±2,16 С ,6±0,7 «

сХЛ Лг Мн 0,7±0,6 0,9±1,0 ,4±1,0 *

иХЛ Лг Мн 1,0±0,8 0,7±1,5 ,1±2,3

КА ХЛ Лг Мн 1,4±0,8 0,9±1,4 ( ,6 ±0,7*

сХЛЛмНф 1,£ь0,8 4,9±5,8 * А ,б±5,6 *

иХЛЛмНф 7,9±5,4 5Д±8,5 • ,0±4,0 *

КА ХЛ Лм Нф 2,9±1,9 2,8±8,8 ),7±0,8 *

сХЛ Лм Мн 0,7±0,3 1,1±1,1" ^,1±3,7 * •

иХЛЛмМн 1,8±1,5 1,8±2,7 №1,3 *

КА ХЛ Лм Мн 2,5±1,8 1,5±3,7 < ),3±0,7 *

Обозначения: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнен! ров, '-достоверное отличие (р<0,05) между группами больных с С

кю

с группой доно-СДиССД.

Не было обнаружено достоверной разницы (р>0,05) в показателях кислород-зависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов и уровней ЦИК у больных ССД в зависимости от активности процесса.

У больных ОСД с высокими значениями ЦИК, 1Ь-1Р и 1Ь-о была достоверно увеличена спонтанная люцигенин- (3,4±3,2; 3,4±3,7; 5,3±4,4х10' нолзависимая (8,4±6,0; 8,7±6,5; 11,2±7,4х104имп/мин) ХЛ нейтр индуцированная реакция клеток и коэффициент их активации тесте люцигенинзависимой ХЛ нейтрофилов при наличии высс (4,8±5,4х104 имп/мин) по сравнению с данными пациентов, у которых уровни ЦИК и цитокинов находились в пределах нормы (р<0,05). Увеличен!« кислородзависи-мого метаболизма моноцитов при ОСД отмечалось только в тесге спонтанной люцигенинзависимой ХЛ у пациентов с повышенным содержанием 1Ь-6 (1,7±1,0х104 имп/мин, р>0,05).

При ССД ЦИК-, аДНК- и цитокин-опосредованная активация циркулирующих фагоцитов была выражена в большей степени. Так, у больных ССД, как и при

имп/мин) и люми-офилов, тогда как 5ыли повышены в ких уровней ЦИК

ОСД, высокие значения ЦИК, 1Ь-1Р и 1Ь-6 ассоциировались с достоверным (р<0,05) увеличением спонтанной люцигенин- (5,5±5,4; 5,2±4,2; 6,5±5,3х104 имп/мин, р<0,05) и люминолзависимой (10,2±6,5; 11,3±8,2; 12,8±7,7х104 имп/мин, р<0,05) ХЛ нейтрофилов по сравнению с данными пациентов, у которых уровни ЦИК и цитоки-нов находились в пределах нормы (р<0,05). В отличие от ОСД, у пациентов, страдавших ССД, повышенные уровни аДНК и обеспечивали существенное усиление кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в тестах спонтанной люцигенин- (5,8±3,3; 6,5±5,8х104 имп/мин, р<0,05) и люминолзависимой (5,6±6,7; 4,6±5,7х104 имп/мин, р<0,05) ХЛ нейтрофилов по сравнению с данными пациентов, у которых уровни аутоантител и ЮТ-а находились в пределах нормы (р<0,05).. Достоверное увеличение окислительного стресса моноцитов при ССД (р<0,05) было установлено только в реакции люминолзависимой ХЛ у пациентов с высоким содержанием 11,-10 (3,8±2,6х104 имп/мин, р<0,05).

Кислороднезависимые функции циркулирующих фагоцитов при красной волчанке и склеродермии При ИКВ изменений киспороднезависимых функций циркулирующих фагоцитов по данным определения кислой фосфатазы (КФ) и катионных белков (КБ) в сравнении с данными группы контроля не было установлено (таблица 7).

Таблица 7

Кислороднезависимые функции нейтрофилов и моноцитов у больных ИКВ и СКВ

Показатели Обследуемые группы

М±50, ООхЮ-З

Контроль ИКВ СКВ

(п = 33) (п=34) (п=143)

КФ Мн 173,1*49,8 171*41,8* 227,7*89,9* •

192,8*46,6 195*85,1* 247,3*127,7* •

КАКФМн 1,1*0,4 1,1±0,3 1,1*0,4

КФНф 149,5*38,1 164,1* 58,2* 239,1*78,4* •

176,2±53,6 181,1±49,8" 269,4*128,8* •

КАКФНф 1,2*03 1,2±0,3 1,2*0,5

КБ Мн 61,7±18,0 65,3*20,5* 136,2*38,6* •

63,4±29,6 65,9±24Д* 167,3*112,5* *

КА КБ Мн 1,0±0,2 1,0*0,2 1,1*0,3

КБ Нф 62,2*17,6 65,9*18,5* 155,4*59,9* *

57,8±19,8 63,9*18,6* 185,5*96,8* *

КАКБНф 0,9*0,2 1,0±,1 1,1*0,2*

Обозначения: числитель — показатели спонтанных тестов, знаменатель- индуцированных. * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с группой доноров, * - достоверное отличие (р<0,05) между группами больных ИКВ и СКВ.

<Ф и КБ. Не было гелей в зависимо-

У больных СКВ, в отличие от здоровых лиц и больных ИКВ, наблюдалось статистически достоверное увеличение (р<0,05) КФ и КБ как в нейтрофилах, так и в моноцитах. По сравнению с ИКВ, при СКВ в циркулирующих фигоцитах были су щественно повышены спонтанная и стимулированная продукция выявлено достоверной разницы (р>0,05) в исследованных показа сти от активности и характера течения СКВ, а также у больных Дс мКВ и ДКВ.

Кожный синдром, АФС и поражение нервной системы при СКВ характеризовались достоверным увеличением продукции КБ нейтрофилам! по данным инду цированного теста (соответственно 19,6±10,4; 25,5±21,8; 20,2±13,: ООхЮ"3, р<0,05), сосудистые поражения - повышением синтеза КБ моноцитами пс ного (13,8±4,1 00x10'3) и индуцированного (16,3±8,4 ООхЮ"3, больных ИКВ с высоким содержанием ЦИК и 1Ь-1 р продемонстр ное увеличение содержания КФ в нейтрофилах (174,0±60,4 и 217

данным спонтан-р<0,05) тестов. У ировано достовер-8±87,0 ODxlO3) и

моноцитах (164,8±3б,5 и 195,4±47,5 ODxlO"3) по сравнению с данными пациентов, у

ы (р<0,05). Повы-фагоцитами боль-

которых уровни ЦИК и цитокинов находились в пределах норм шенные уровни IL-4, IL-6 и TNF- а не влияли на продукцию КФ ных ИКВ. Не было отмечено при ИКВ влияния ЦИК и всех исслёдованных цитокинов на содержание катионных белков в нейтрофилах и моноцитах.

У больных СКВ ЦИК-, аДНК- и цитокин - опосредованная активация кисло-роднезависимого метаболизма фагоцитов была более выражена. Гак, у пациентов с повышенным уровнем ЦИК и аДНК были достоверно увеличены спонтанная (269,7±80,3 и 268,0±84,3 ODxlO"3) и индуцированная (298,5±1: ODxlO"3) продукция КФ моноцитами, а также спонтанная продукция КФ нейтрофи-лами (261,4±78,2 и 266,9±82,5 ODxlO"3) по сравнению с данными рых уровни ЦИК и аутоантител находились в пределах нормы (Ь<0,05). На другие показатели кислороднезависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов (КБ нейтрофилов и моноцитов) ЦИК и аДНК влияния не оказывали.

Высокие уровни FL-lß при СКВ определяли достоверное жания КФ в моноцитах в спонтанном тесте (252,3±80,4 ODxlO фермента в моноцитах в спонтанном (319,7±52,1 ODxlO'3) i индуцированном (337,2±185,2 ODxlO"3) тестах, а в нейтрофилах - только в спонтанном (314,5±55,2 ODxlO"3) по сравнению с данными пациентов, у которых уровни дитокинов находи лись в пределах нормы (р<0,05). Повышенная концентрация IL-6 статистически значимо (р<0,05) сочеталась с высокими показателями КФ моноцитов в спонтанной реакции (299,6±86,6 ODxlO"3, р<0,05).

Наибольшее влияние на кислороднезависимый метаболизм фагоцитов при СКВ оказывали высокие уровни TNF-a - отмечено существенное увеличение (р<0,05) содержания КФ в спонтанных и индуцированных тестах как в моноцитах

повышение содер-3), IL-4 - того же

(спонтанный тест - 291,2±72,4, индуцированный тест - 3U

,7±149,5 ODxlO ,

р<0,05), так и в нейтрофилах (спонтанный тест -277,9±67,9, индуцированный тест -322,1±150,8 ОБхЮ"3, р<0,05) по сравнению с данными пациентов, у которых уровень цитокина находился в пределах нормы (р<0,05).

Анализ кислороднезависимых функций нейтрофилов и моноцитов при склеродермии не показал достоверных изменений у больных ОСД по сравнению с данными группы контроля (таблица 8).

Таблица 8

Кислороднезависнмые функции нейтрофилов и моноцитов у больных ОСД и ССД

Кислороднезависнмые функции Обследуемые группы М±80, 00x10*

Контроль (п = 33) ОСД (п=34) ССД (п=24)

КФ Мн 173.1±49.8 192,8±46,6 175.3±59.5* 196,8±88,9* 249.7±98.3* * 263,8±158* *

КАКФМн 1,1±0,4 1,1±03 1,1±0,4

КФНф 149.5±38.1 176,2±53,6 155.1± 51.1* 155,7±51,8* 360.1±288.7* ' 313,2±240,5* *

КАКФНф 1,2±03 1,0±03 0,9±0,4

КБ Мн 61.7±18.0 63,4±29,6 76.1±41.7* 73,9±58,9* 106.8±80.2* * 115,14105,1»'

КА КБ Мн 1,0±0,2 0,9±02. 1,1±0,3

КБ Нф 62,2±17.б 57,8±19,8 74.6±47.9* 70,4±38,2* 95.5±73.3* * 107Д±82,6* *

КА КБ Нф 0,9±0,2 0,9±0,3* 1Д±0,4* *

Обозначения: числитель - показатели спонтанных тестов, знаменатель -индуцированных. * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с группой доноров, * - достоверное отличие (р<0,05) между группами больных с ОСД и ССД.

У больных ССД, в отличие от здоровых лиц, выявлено достоверное увеличение содержания в моноцитах и нейтрофилах КФ и КБ по данным спонтанных и стимулированных тестов на фоне неизмененных коэффициентов активации клеток. При ССД по сравнению с ОСД, в циркулирующих фагоцитах были существенно повышены спонтанная и стимулированная продукция КФ и КБ. Содержание КФ и КБ в фагоцитах не зависело от активности и характера течения ССД. Поражения сосудов при ССД характеризовались увеличением содержания КФ нейтрофилов и моноцитов в спонтанных тестах (642,8±291,3 и 320,6±94,4 ОШЮ"3, р<0,05). Исследование зависимости показателей кислороднезависимого метаболизма фагоцитов от ЦИК и цитокинов позволило установить более высокую продукцию КФ в моноцитах больных ОСД у пациентов с высоким уровнем ЦИК, 1Ь-1Р, 1Ь-4,1Ь-6 и ЮТ-а по данным спонтанных (208,6±73,7; 230,8±61,1; 218,9±60,1;230,3±61,6 ООхЮ"3) и индуцированных (254,8±100,8; 263,6±110,1; 245,4±113,2; 268,8±103,0

ypi

00x10 ) тестов по сравнению с данными пациентов, у которых токинов находились в пределах нормы (р<0,05). На содержание КЕ моноцитах при ОСД ЦИК, 1Ь-ф, 1Ь-4,1Ь-6 и ТЫБ-а влияния не ок.

Диапазон эффектов ЦИК, аДНК и цитокинов на кислорода! болизм циркулирующих фагоцитов при ССД был шире. Так, при казатели ЦИК и аДНК ассоциировались с увеличением спонтаннб] как в нейтрофилах (552,1±341,3 и 703,7±244,7 ООхЮ"3), так (318,9±88,2 и 352,6±58,0 ООхЮ"3), а индуцированной КФ толь: (356,8±194,5 и 399,0±192,6 ООхЮ"3) по сравнению с данными пацщ уровни ЦИК и аутоантител находились в пределах нормы (р<0,05)

Повышенные концентрации 1Ь-1р, 1Ь-4,1Ь-6 и ТОТ-а при лись с высоким содержанием в моноцитах КФ, выявленно

овни ЦИК и ци-в нейтрофилах и йзывали.

: зависимый мета-ССД высокие по-|й продукции КФ и в моноцитах ко в моноцитах ентов, у которых

ССД;

(327,6±62,8; 342,3±61,7; 376,6±61,8; 317,4±52,7 ODxlO"3) и

(340,8± 190,2; 362,6±192,5; 375,2±199,4; 333,б±194,2 ООхЮ"3) тест; ни 1Ь-1р, 1Ь-6 и ЮТ-а обеспечивали также увеличение спонтанн в нейтрофилах больных ССД (552,3±315,3; 685,2±2б2,7; 546,1±2 сравнению с данными пациентов, у которых уровни цитокинов на лах нормы (р<0,05). Не было выявлено у больных ССД влияния следованных цитокинов на уровни КБ в нейтрофилах и моноцитах

ах.

ассоциирова-i в спонтанных индуцированных Высокие уров-)й продукции КФ 78,0 ODxlO3) по родились в преде-ДИК, аДНК и ис-

Фенотип лимфоцитов при красной волчанке и скл

У больных ИКВ и СКВ по сравнению со здоровыми лиц; статистически значимое (р<0,05) снижение содержания CD3+ ли повышения CD19+, CD25+, CD95+ и HLA-DR+ лимфоцитов (таб; шихся при СКВ уменьшением количества CD16+ клеток.

Сравнение результатов иммуноцитофенотипирования лим! и СКВ показало, что у больных СКВ количество HLA-DR* лимфе ниже, a CD16+ и CD25+ - выше по сравнению с аналогичными ИКВ (р<0,05). Количество CD4+ и CD16+ лимфоцитов было cyn^i больных с высокой степенью активности процесса (А2), a CD8 пациентов с низкой степенью активности (А1). ИРИ у пациентов с ИКВ не был нарушен по сравнению с показатЬ лиц и больных СКВ, тогда как при СКВ он был достоверно енщю бенно у больных с низкой активностью процесса, а также при о мере при хроническом течении болезни. Соотношение HLA-DR+, ственно снижено (р<0,05) у пациентов всех групп, свидетельству^ дукции апогггоза лимфоцитов у больных красной волчанкой. При тель был статистически достоверно ниже, чем при ИКВ.

еродермии

:ами установлено йфоцитов на фоне шица 9), дополняв-

фоцитов при ИКВ цитов достоверно Данными больных ;ественно выше у клеток - выше у

:лями у здоровых :ен (р<0,05), осо-ом и в меньшей /]С095 бьшо суще-об усилении ин-СКВ этот показа-

с rpi

Фенотип лимфоцитов у больных различными формами красной волчанки

Формы красной волчанки Фенотипы лимфоцитов (M±SD, %%)

CD3+ CD4+ CD8+ CDllb+ CD16+ CD19+ CD25+ CD95+ HLA-DR+

1. ИКВ (п=34) 61±5* 38±9 28±7 20±5 17±4 20±6* 17±9* 26±11* 32±9*

а. ДКВ (п=25) 6б±4*' 38±8 34±6" 21±5* 18±4* 21±6* 17±6* 27±б* 31±6*

б. ДсмКВ (п=9) 59±6** 38±7 27±6' 19±6* 16±2 19±5* 18±9* 25±11* 33±8*

2. СКВ (п=143) 55±11* 37±7 29±5 17±6* 21±5* 22±7* 24±9* 29±13* 26±9*

3. СКВ AI (п=73) 56±9* 33±8* 30±4 16±5* 19±4 24±8* 26±9* 28±14* 25±8*

4. СКВ А2 (п=70) 52±13* 40±6 27±5 16±5* 24±4* 21±6* 25±9* 30415* 27±6*

5. СКВ п/о (п=70) 58±9* 39±5 29±5 16±5* 22±6* 22±7* 24±9* 30±14* 25±8*

6. СКВ хр. (п=73) 51±12* 37±7 29±4 18±6 20±4* 21±6* 23±8* 30±13* 24±9*

7. Доноры (п=33) 73±6 41±4 26±5 22±4 14±2 7±2 7±2 15±4 10±1

Достоверность

р 1-2 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р<0,05

3-4 р>0,05 р=0,02 р=0,03 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

5-6 р>0,05 р>0,05 Р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Обозначения: А1 и А2 - степени активности процесса; п/о, хр. - течение болезни (соответственно подострое и хроническое). * - достоверная разница по сравнению с донорами, • достоверная разница между ДКВ и ДсмКВ (р>0,05).

У больных ДКВ и ДсмКВ по сравнению со здоровыми лицами, как и в целом при ИКВ, наблюдалось статистически значимое (р<0,05) снижение содержания СБЗ+ лимфоцитов на фоне повьппения С019+, С025+, СБ95+ и ЖА-ОЯ* лимфоцитов. Разница фенотипов лимфоцитов при ДКВ и ДсмКВ состоял; в более низком содержании СБЗ+, СБ8+ клеток и более высоком показателе ПРИ при ДсмКВ (р<0,05).

Поражения суставов при СКВ ассоциировались с повышенным содержанием СБ16+ лимфоцитов (22±4%, р<0,05), сосудов - с НЬА-ОЯ+ (27:Ь8%, р<0,05), кожи - с СБ95+ (31±14%, р<0,05), нервной системы - с СБ4+ и С095" (39±5 и 31±13%, р<0,05), АФС - с СШ1Ь+ и НЬА-ЭЫ+ (12±5; 26±5%, р<0,05).

Повышенное содержание 1Ь-1Р у больных ИКВ ассоциир овалось с достоверным увеличением уровней СБ11Ь+ и НЬА-Б^ клеток (20±4 и 33±10%), высокие показатели ТЫБ-а со снижением СБЗ+ и повьппением СЭ95+ лш фоцитов (56±3 и 32±13%). У больных СКВ с увеличенным содержанием аДНК на5людалось повышение количества СЭ4+ и СБ95+ клеток (39±б и 32±10%, р<0,05]. Подъем уровня 1Ь-1р ассоциировался с нарастанием числа СБ95+ лимфоцитов (30 £4%, р<0,05), 1Ь-4 - с уменьшением количества СБ95+ (2б±9%, р<0,05) и увеличени ;м НЬА-ОЯ+ клеток (28±6%, р<0,05). У пациентов с повышенньш содержанием 1Ь- > отмечены более высокие показатели СБ95+ (32±9%, р<0,05), а с повышенным Т^Б-а -снижение СЭЗ+ клеток (52±Ю%, р<0,05).

Исследования фенотипа лимфоцитов у больных склерод что у больных ОСД и ССД по сравнению со здоровыми лицами на

¡рмией показали, элюдапось стати-

стически значимое (р<0,05) снижение содержания СОЗ+, СБ4+, СЕ 11Ь+ лимфоцитов на фоне достоверного повышения уровня С08+, СБ16+, С019+, СБ25+, СБ95+ и НЬА-БК+ лимфоцитов (таблица 10). У больных ССД выявлены более высокое количество СЭ25+ лимфоцитов, чем при ОСД.

У больных ССД с высокой степенью активности (А2) процесса обнаружено более высокое содержание СБ95+ клеток. ИРИ был снижен как у пациентов с ОСД, так и с ССД, по сравнению с данными здоровых лиц. В то же время индекс НЬА-БЯ+/СБ95+ был снижен исключительно у больных ССД, свидетельствуя об усилении у них индукции апоптоза лимфоцитов.

У больных ССД с поражениями легких и сердца выявлено достоверное снижение уровней СБ11Ь+ (11±4 и 12±5%), и НЬА-ОЫ+ клеток (26 Ь5%). Поражения сосудов сопровождались достоверным (р<0,05) увеличением количества СБЗ+ (62±8%, р<0,05), почечный синдром - повышением содержания СБ4+ (40±3%, р<0,05) на фоне уменьшения СБ25+ (15±7%, р<0,05), синдром Ш ¡грена - снижением содержания СЭЗ+ (51±12%, р<0,05) на фоне повышения С1р95+ лимфоцитов (32±7%, р<0,05).

Фенотип лимфоцитов у больных ОСД и ССД

Формы склеродермии Фенотип лимфоцитов (М±8с1, %%)

СОЗ+ СБ4+ СБ8+ СШ1Ь+ С016+ СБ19+ СБ25+ СБ95+ НЬА-Ш1+

1. ОСД (п=34) 60±9* 36±8* 29±6+ 19±6* 18±4* 21±6* 19±7* 22±9* 27±10*

2. ССД (п=24) 57±12* 37±5* 31±5* 19±5* 19±3** 20±6* 24±7* 25±10* 28±7*

3. ССД А1 (п=8) 63±11* 35±4* 32±7* 22±4 19±3* 19±8* 22±9* 17±9* 26±4*

4. ССД А2 (п=16) 55±11* 37±5* 30±4* 18±6* 19±4* 21±6* 23±9* 28±10* 30±8*

5. Доноры (п=33) 73±б 41±4 26±5 22±4 14±2 7±2 7±2 15±4 10±1

Достоверность, ^критерий Стьюдента-Фишера

р 1-2 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р=0,02 р>0,05 р>0,05

3-4 р>0,05 р>0,02 р>0,03 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р=0,04 р>0,05

Обозначения: А1 и А2 - соответственно низкая и высокая степени активности процесса; звездочка - достоверная разница по сравнению с донорами

У больных ОСД высокий уровень 1Ь-1р ассоциировался с держанием СБ11Ь+ (21±5%, р<0,05), СБ19+ (23±6%, р<0,05), СБ9! и НЬА-БК+ (29±9, р<0,05), ТОТ-а - с увеличением СБ11Ь+ клеток При ССД у пациентов с высокими значениями аДНК отм

повышенным со-(25±9%, р<0,05) 21±5%, р<0,05). зчено увеличение

количества CD8+ (33±5%, р<0,05), на фоне снижения CD25+ клеток (19±8%, р<0,05). Повьппенные уровни IL-4 ассоциировались со снижением CD31" клеток (50±9%, р<0,05), высокие концентрации TNF-a - со снижением количества CD3+ (51±9%, р<0,05), CD8+ (28±5%, р<0,05), CD19+ (16±5%, р<0,05), на фоне увеличения CD95+ лимфоцитов (30±11%, р<0,05).

Анализ иммунологических показателей у больных СКВ, [получавших и не получавших поддерживающую терапию глюкокортикостероидам и, показал, что в обеих группах больных концентрация ЦИК, аДНК, цитокинов метаболических функций фагоцитов по данным спонтанных тестов были достоверно выше, чем в группе контроля. В то же время у больных, не получавших глюкокортикостероид-ную терапию, указанные показатели были достоверно выше (р<0,05), чем у пациентов, находящихся на поддерживающей терапии. В обеих группах больных СКВ наблюдалось достоверное снижение (р<0,05) содержания CD3+ лимфоцитов на фоне повышения CD19+, CD25+, CD95+ и HLA-DR+ лимфоцитов по сравнению с данными группы контроля. В то же время количество CD19+, CD25+ и HLA-DR+ клеток у пациентов, не принимавших глюкокортикостероиды, было i остоверно выше (р<0,05), чем у пациентов, получавших поддерживающую терапик .

Были изучены также корреляционные связи при ИКВ и СКВ, их сходства и различия (таблица 11). У больных ИКВ установлены прямые cbj зи между ЦИК и провоспалительными цитокинами IL-ip и TNFa, а также между провоспалительны-ми цитокинами (IL-ip - IL-6 и IL-lp - TNF-a).

При СКВ корреляционные связи между ЦИК, аДНК и цитокинами были шире. Сходство между этими показателями при обоих заболеваниях закпочалось в существовании прямых связей между ЦИК и провоспалительными цитокинами IL -1р и TNF-a, а также между провоспалительными цитокинами IL-ip и IL-6. Разница в корреляционных связях ИКВ и СКВ состояла в наличии прямой вз при СКВ между аДНК и провоспалительным цитокином IL-ip, а воспалительного цитокина IL-4 с двумя провоспалительными цитЬкинами - IL-ip и TNF-a. Очевидно, ЦИК, определяя иммунокомплексный характеэ поражений при ИКВ и СКВ, способны активировать выработку провоспалительных цитокинов, обладающих синергидным действием, эффекты которых при СКЕ, вероятно, купируются противовоспалительным цитокином IL-4, что можно рассматривать как

аимозависимости также связи про-

компенсаторную попытку локализовать системный иммунопатс цесс.

логический про-

Корреляционные взаимосвязи при СКВ и ПК В

Иммунологические показатели ИКВ СКВ Сходство ИКВ и СКВ Различия

аДНК, ЦИК, 1Ь-1р, 11,-4, 11,-6, ЮТ-а Прямые связи: 11.10-ЦИК, 1ЫР-1Ь6 11,1 Р-ЮТ-а ТОРа-ЦИК Прямые связи: 1Ыр-аДНК НЛр-ЦИК 1Ир-1Ь-6, 1ЫР-ЮТ-а 1ЫР - 11А ЮТа-ЦИК ЮТа-1Ь-4 1Ь-1р-ЦИК 1Ь-1р-Ц.-6 ЮТ-а - ЦИК Прямые связи: Ц,-1Р-аДНК, 11,-4 - 1Ь-1р ЮТ-а - П,-4 (СКВ)

Кислородеави-симый метаболизм фагоцитов; аДНК, ЦИК, цитокины (1Ь-1Р, 11,-4, 11,-6, ТОТ-а) Прямые связи: ЦИК-сХЛлгНф ЦИК-сХЛлмНф 1Ыр-сХЛлгНф 1ЫР сХЛлмНф 11,6 - сХЛлгНф 11,6 - сХЛлмНф Юта сХЛлгНф ЮТа сХЛлмНф аДНК-сХЛлгНф аДНК-сХЛлмНф аДНК-иХЛмНф ЦИК-сХЛлгНф ЦИК-сХЛлмНф ПЛр-сХЛлгНф 11.6-сХЛлгНф ЮТа-сХЛлгНф ЮТа-иХЛпмНф ЦИК-сХЛлгНф ЦИК- сХЛлмНф 11,1Р-сХЛлгНф 1Ь6-сХЛлгНф ЮТа- сХЛлгНф ЮТ-а- ХЛлмНф Прямые связи: 11,-6 - сХЛлмНф ИКВ аДНК - сХЛлгНф аДНК-сХЛлмНф аДНК-иХЛлмНф СКВ

Кислороднеза-висимый метаболизм фагоцитов; аДНК, ЦИК, цитокины (П,-1Р, 11,-4, II,-6, ЮТ-а) Прямые связи: ЦИК-сКФМн ЦИК-иКФМн ЦИК-сКБНф Прямые связи: ЦИК-сКФМн ЦИК-иКФМн ЦИК-сКФНф П.-4-сКФНф 11,-4-сКБМн 11,-1 Р-сКБМн ЦИК-сКФМн ЦИК-иКФМн Прямые связи: ЦИК-сКБНф ИКВ ЦИК-сКФНф 1Ыр-сКБМн 11,-4-сКФНф 1Ь-4-сКБМн СКВ

Фенотип лимфоцитов; аДНК, ЦИК, цитокины (ТЬ-1р, П,-4, 1Ь-6, ЮТ-а) Прямые связи: СТО5+ и ЮТ-а, Ш,А-ОЯ+ ЦИК, НЬА-ОЯ+ - II,- 1Р Обратная связь: СОЗ*-ЮТ-а, Прямые связи: СШ+-аДНК, ньл-оямир, НЬА-ОЯ+- ТЬ-6, Обратная связь: СО!1Ь+-аДНК. Прямые связи: НЬА-ОГ - II,-1Р Прямые связи С1)95+-ЮТ-а Н1А-Ш+ - ЦИК (ИКВ) СШ+-аДНК Ш.А-БЯ+ - 1Ь-6 (СКВ) Обратные связи: СОЗ+ - ТОР-а (ИКВ) СЮИЬ+ - аДНК (СКВ)

Было установлено также наличие связей при разных формах красной волчанки кислородзависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов с ЦИК, цитокина-ми, а при СКВ и аДНК. Сходство этих связей при ИКВ и СКВ состояло в связях ЦИК, провоспадительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6 и ЮТ-а со спонтанной люциге-нинзависимой ХЛ нейтрофилов, а также ЦИК со спонтанной люминолзависимой

ХЛ нейтрофилов. Особенностью ИКВ являлось наличие корреляции между П.-6 и спонтанной люминолзависимой ХЛ нейтрофилов, а СКВ — аДНК и спонтанной лю-минол- и люцигенинзависимой, а также индуцированной люми юлзависимой ХЛ нейтрофилов. Эти данные соответствуют результатам приведенн лх выше исследований об усилении окислительного стресса фагоцитов у больных ИКВ и СКВ с повышенным содержанием ЦИК и провоспалительных цитокино!, усиливающихся при системном процессе под влиянием аДНК.

Корреляционный анализ продемонстрировал также связи 1ислороднезависи-мого метаболизма фагоцитов с ЦИК и цитокинами у больных 14КВ и, особенно, СКВ. Сходство этих связей иллюстрируется прямой взаимозавис имостью ЦИК со спонтанной выработкой КФ моноцитами в спонтанном и индуцир ованном тестах, а различия, более выраженные при СКВ, — в прямой связи ЦИК ее» спонтанной продукцией КБ нейтрофилами при ИКВ, а также в прямой связи ЦИК и 1Ь-4 со спонтанной выработкой КФ нейтрофилами, 1Ь-1р и 1Ь-4 со спонташкй продукцией КБ моноцитами при СКВ. Эти исследования подтверждают приведен яые выше данные об активации кислороднезависимого метаболизма нейтрофило! и моноцитов у больных ИКВ и СКВ с повышенными значениями ЦИК, цитокшов (а при СКВ -аДНК), имеющего, вместе с тем, ряд отличий при обоих заболевай яях.

Отмечены также взаимосвязи фенотипа лимфоцитов при различных формах красной волчанки с ЦИК, цитокинами, а при СКВ - и с аДНК. Схс дство этих корреляций при ИКВ и СКВ отмечено только по одной связи - НЬА-ОК и 1Ь-1р, что объясняет выявление повышенного содержания НЬА-011+-лимфощ1Тов как маркера поздней активации при обоих заболеваниях эффектом 1Ь-1р. Отличия взаимосвязей при ИКВ и СКВ было намного шире. Так, при ИКВ, в отличие от СКВ, констатированы прямые корреляции между Т№-а и СЭ95+, ЦИК и НЬА-ОЯ* обратные - между ЮТ-а и СЭЗ+, а при СКВ - прямые связи между аДНК и С04+, 1Ь-6 и НЬА-Б^, обратные - между аДНК и СЭ11Ь+. Эти данные при ИКВ объясюют причины увеличения маркеров апоптоза и поздней активации эффектами соответственно ЮТ-а и ЦИК, следствием чего может быть усиление аутоиммунизации, а Т-лимфоцитопению - ЮТ-а. При СКВ увеличение Т-хелперов (вая ный элемент им-мунопатогенеза болезни) находилось в прямой зависимости от поздней активации (НЬА-011+-лимфоциты) - от провоспалительно аС011Ь+-отаДНК.

Выполненные исследования демонстрируют существование как общих для ИКВ и СКВ иммунопатологических нарушений, так и различающихся (таблица 12).

В частности, ЦИК и аДНК встречались как при ИКВ, так и чаще и в более высоких концентрациях при СКВ.

аДНК, маркеров го цитокина 1Ь-6,

при СКВ, однако

Таблица 12

Иммунопатологические нарушения при СКВ и ИКВ

Иммунологические показатели ИКВ СКВ Сходство ИКВиСКВ Различия

ЦИК 1 Г Т Т чаще и выше при СКВ

аДНК Т (низкая частота) | (высокая частота) Т Т чаще и выше при СКВ

Цитокиньг 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-6, ЮТ-а 11ИР, 1Ь-4, 0.-6 Т 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-6, Т№-а т 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-6 ТЮТ-а чаще и выше при СКВ

Кислородзависимый метаболизм фагоцитов ТсХЛлгНф ТсХЛлмНф | иХЛлмНф | КА ХЛлгНф |КА ХЛлмНф ТсХЛлгНф ТсХЛлмНф ТсХЛлгМн ТсХЛлмМн |КА (все тесты) ТсХЛлгНф ТсХЛ лм Нф 1КА ХЛ лг Нф ;КАХЛлм Нф ТсХЛлгМн ТсХЛлмМн |КА (все тесты) СКВ

Кислороднезависи- мый метаболизм фагоцитов Показатели в норме ТКФ, КБ все тесты Нет ТКФ, КБ все тесты СКВ

Фенотип лимфоцитов Т С019*, С025+, СШ5+, НЬА-Ш1+ |СОЗ+, НЬА-ЭЯ+/С095+ ТС016+, СШ9+, ст5+, С095+, НЬА-ОК* 1С03+, СШ1Ь+, НЬА-ШГ/ СГО5*, ИРИ ТСШ9+, С025+, С1Э95+, НЬА-1С03+, НЬА- т СШ6+, 1СШ1Ь+, 1 НЬА-ОЛ* 1ИРИ СКВ

Сходство цитокинового профиля при ИКВ и СКВ заключалось в повышении уровней не только провоспалительных цитокинов 1Ь-1р и 1Ь-6, но и противовоспалительного цитокина 1Ь-4, свидетельствуя об участии как ТЫ, так и ТЬ2 зависимых реакций в иммунопатогенезе обоих заболеваний, а различие - в более частом выявлении при СКВ высоких концентраций ТОТ-а, обладающего повреждающим действием на ткани. Повышение кислородзависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов было констатировано как при СКВ, так и при ИКВ в виде увеличения лю-минол- и люцигенинзависимой ХЛ нейтрофилов, дополняясь при СКВ возрастанием аналогичных реакций моноцитов. Кислороднезависимые функции фагоцитов изменялись только при СКВ, проявляясь увеличением выработки КФ и КБ нейтро-филами и моноцитами. Повышенная выработка АФК, обладающих высокими цито-токсическими и гистодеструктивными свойствами, способных модифицировать ДНК клетки с усилением аутоиммунного процесса, а также включать процессы апоптоза являются ключевыми звеньями иммунопатогенеза красной волчанки..

С другой стороны, показатели индуцированной ХЛ фагоцитов при ИКВ и

ль не только ней-моноцита, ответ-развитие систем-

с единым измене-и маркеров акти-

СКВ либо соответствовали норме, либо были снижены, сопровождаясь падением соответствующих коэффициентов активации клеток и указывая на снижение их функциональной активности. Вероятно, глубокое снижение резервных функций циркулирующих фагоцитов может определять длительную перснстенцию иммунных комплексов в организме больных СКВ в результате нарушения элиминации иммунных комплексов фагоцитами с прогрессированием болезни.

Что касается кислороднезависимого метаболизма по данным определения в циркулирующих фагоцитах КФ- маркера состояния мембран лгсосом и КБ, обладающих мембранотоксическими эффектами, то он носил ЦИК и цитокин- опосредованный характер и был повышен исключительно при СКВ.

Выполненные исследования метаболических функций циркулирующих фагоцитов при ИКВ и СКВ значительно расширяют представления об иммунопатоге-незе различных форм красной волчанки, демонстрируя важную рс трофила как инициатора сосудистых и тканевых поражений, но и ственного как за возникновение аналогичных поражений, так и за ности процесса.

Нарушения иммунорегуляции приводили при ИКВ и СКВ ниям фенотипа лимфоцитов в виде увеличения В-клеток (CD19+) вации (CD25+, HLA-DR+, CD95+) на фоне снижения CD3+- лимфоцитов и индекса HLA-DR+/CD95+, что свидетельствовало о превалировании прсцессов апоптоза. Отличия фенотипа лимфоцитов при ИКВ и СКВ заключались i повышении при СКВ количества CD16+, уменьшении числа CD11Ь+ клеток, а такя е более выраженное по сравнению с ИКВ снижение количества HLA-DR+ лимфоцитов и индекса HLA-DR+/CD95+, указывая на усиление процессов апоптоза над троцессами поздней активации. Количество CD4+ и CD16+ клеток было существе! шо выше у больных СКВ с высокой степенью активности (А2) процесса, a CDклеток - выше у пациентов с низкой степенью активности (А1). Эти данные указ! тают на важную роль Т-хелперов и значимость снижения количества цитотоксичеа сих лимфоцитов в прогрессировании СКВ.

Полученные результаты свидетельствуют также о способности аДНК, про-воспалительных и противовоспалительного цитокинов модулировать фенотип лимфоцитов при СКВ в большей степени, чем при ИКВ, усиливая нед точного иммунитета, и в то же время активируя клетки иммунной способствовать усилению апоптоза лимфоцитов.

Таким образом, полученные данные указывают на существование выраженных изменений фенотипа лимфоцитов при ИКВ и СКВ, характер и степень выраженности которых зависят от системности, активности, характера • течения, клинических проявлений указанных заболеваний, а также содержания аДЩК, ЦИК, цитокинов.

Выполненные исследования указывают на существований выраженной Т-

зстаточность кле-системы, а также

лимфоцитопении как при СКВ, так и при ИКВ на фоне повышенной склонности лимфоцитов крови к апоптозу, что приводит к утрате контроля Т-лимфоцитов в отношении В-клеток с их последующей активацией и выраженным изменением количественного и качественного состава субпопуляций лимфоцитов. Чувствительность клеток иммунной системы к апоптозу может увеличиваться рядом провоспа-лительных цитокинов, продукция которых, как было показано выполненными исследованиями, увеличивается как при ИКВ, так и при СКВ. Нарушения иммуноре-гуляции, более выраженные при СКВ, чем при ИКВ, приводят к активации В-клеточного звена иммунитета с интенсивной продукцией широкого спектра аутоан-тител и формированием иммунных комплексов. В целом, иммунопатогеиез ИКВ и СКВ иллюстрирует рисунок 2, свидетельствующий о наличии общности и различий в механизмах возникновения этих заболеваний.

Предрасполагающие факторы ИКВ, СКВ

Триггерные факторы внешней среды, инфекция Различная генетическая предрасположенность Нарушения нейроэндокринной системы Различия в распределении больных по полу

( Нарушения иммунорегуляции (ИКВ, СКВ) )

Дефекты фагоцитоза (ИКВ, СКВ), | окислительного стресса Нф (ИКВ, СКВ) и Мн (СКВ), кислороднезависимых функций

Нф и Мн (СКВ)

Утрата супрессорной активности, активация лимфоцитов (СВ25+,НЬА-0Я+,С095^) при ИКВ и СКВ

Иммунные комплексы (выше и чаще при СКВ), активация комплемента

Поражения кожи при ИКВ, других тканей и сосудов тканей при СКВ

Дефекты фагоцитоза (ИКВ,СКВ), "Г окислительного стресса Нф (ИКВ, СКВ)и Мн (СКВ),кислороднезав исимых функций Нф и Мн (СКВ)

Рисунок 2. Иммунопатогеиез ИКВ и СКВ.

Таким образом, несмотря на существование некоторых единых иммунопато-генегических механизмов развития ИКВ и СКВ, имеются четкие различия в степени

аутоиммунизации, дитокиновом профиле, вовлеченности лимфоцитов, характеристиках метаболических функций нейтрофилов и моноцитов, активирующих ээфек-тах ЦИК, ауто антител и цитокинов, а также в клинических проявлениях при обоих заболеваниях. Многообразие клинических проявлений, связанное со сложным характером взаимосвязи различных патогенетических механизмов, обосновывают правомерность выделения кожных форм красной волчанки в самостоятельные заболевания. Корреляционные взаимосвязи при склеродермии (таблша 13) указывают на существование более обширных корреляционных связей при ССД по сравнению с ОСД. Сходство корреляционных взаимозависимостей при обоих заболеваниях заключается в связях провоспалительного цитокина ЮТ-а с другими провоспапи-тельными цитокинами -11,-1 р и 1Ь-6, что позволяет предположить их синергидное участие в иммунопатогенезе склеродермии.

Вместе с тем, при ОСД, в отличие от ССД, имелась связь между П.-1Р и 1Ь-6, а также между ЦИК и 1Ь-4, косвенно указывая на вовлеченность в иммунопатогенез ОСД не только указанных выше провоспалительных цитокинов, нр и противовоспалительного цитокина 1Ь-4, а также ЦИК. При ССД корреляционные связи носили более обширный характер, в том числе между ЦИК и аДНК, 1Ь-1 р и ЦИК, 1Ь-1р и аДНК, 1Ь-4 и аДНК, 1Ь-4 и Ш-1Р, 1Ь-б и ЦЖ, 1Ь-6 и аДНК, иллюстрируя сложный характер взаимоотношений цитокинов, ЦИК и аДНК при этом заболевании. Имелась также связь между 1Ь- 1р и 1Ь-4, что, по-видимому, ноет компенсаторный характер с целью подавления продукции провоспалительного вдтокина 1Ь-1р под влиянием противовоспалительного цитокина 1Ь-4.

При ССД обнаружены зависимости между аДНК и спонтг нной люминолза-висимой ХЛ моноцитов, между ЦИК и спонтанной люцигенин- и люминолзависи-мой ХЛ нейтрофилов, между 1Ь-1р и спонтанной люцигенин- и люминолзависимой ХЛ нейтрофилов, 1Ь-1р и спонтанной люминолзависимой ХЛ моноцитов. Констатирована также связь между 1Ь-4 и спонтанной люминолзависимой > Л моноцитов, 1Ь-6 и спонтанной люминолзависимой ХЛ моноцитов, ЮТ- и спонтг нной люцигенин-и люминолзависимой ХЛ нейтрофилов. Эти данные, как и при ОСД, показывают связь ЦИК и провоспалительных цитокинов с активацией кислородзависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов при склеродермии, дополняющихся при ССД активацией окислительного взрыва моноцитов под влиянием аДНЬ

Корреляционный анализ связей аДНК, ЦИК и цитокинов с мыми функциями циркулирующих фагоцитов при ОСД и ССД продемонстрировал наличие зависимостей между ЦИК и окислительным стрессом нейтрофилов по данным спонтанной люминол- и люцигенинзависимой ХЛ при обо указывая на ЦИК-опосредованное увеличение кислородзависим этих клеток. Отмечена также связь 1Ь-1р со спонтанной люмиь моноцитов, отражая возможную роль этого цитокина в активации мых функций моноцита при ОСД и ССД.

кислородзависи-

их заболеваниях, ого метаболизма олзависимой ХЛ кислородзависи-

Корреляционные взаимосвязи при ОСД и ССД

Иммунологические показатели ОСД ССД Сходство ОСД и ССД Различия ОСД и ССД

аДНК, ЦИК, Прямые связи' Прямые связи- IL-ip- TNF-a Прямые связи

ципжины IL-lp - IL-6 ЦИК -аДНК IL-6 - TNF-a

(ПЛР, 11.-4, IL-ip-TNF-a т-1р-цик ЦИК-1Ь4 (ОСД)

1Ь-6, ТОР-а) IL-4-ЦИК ИЛр-аДНК ЦИК-аДНК

IL-6 - TNF-a 1Ыр-таР-а И.-4-аДНК 1Ь-4 - ГЬ-ф 1С-6 - ЦИК П,-6-аДНК П^б-ТОТ-а 1ЫР-ЦИК 1Ыр-аДНК 1Ь-4-1Ь-1Р 1Ь-6 - аДНК П,-6-ЦИК (ССД)

Кислородза- Прямые связи: Прямые связи: ЦИК-сХЛЛгНф Прямые связи.

висимый ЦИК-сХЛЛгНф ЦИК-сХЛЛгНф ЦИК-сХЛЛмНф ЦИК-сХЛЛгМн

метаболизм ЦИК- ЦИК-сХЛЛмНф IL-1B- 1Ь-6-сХЛЛгНф

фагоцитов; сХЛЛмНф аДНК- сХЛЛмМн Ш-6-сХЛЛмНф

аДНК, ЦИК, ЦИК- сХЛЛмМн 1Ъ-6-сХЛЛмМн

ципжины сХЛЛгМн 1Ь-1В-сХЛЛгНф 1Ь-4 - сХЛЛгМн

0ЫР, 1Ь-4, IL-lp- Ц,-1В-сХЛЛмНф (ОСД)

П,-6, ТИР-а) сХЛЛмМн Ш-1В-сХЛЛмМн аДНК-сХЛЛмМн

IL-4 1Ь-4-сХЛЛмМн НЛр-сХЛЛгНф

сХЛЛгМн ТОРа- 1Ир-сХЛЛмНф

IL-6-сХЛЛмНф сХЛЛгНф ^-4-сХЛЛмМн

lL-6-сХЛЛмМн ■ШРа-сХЛЛмНф ТЫР-а-сХЛЛгНф

IL-6-сХЛЛгНф ТОТ-а-сХЛЛмНф (ССД)

Кислородне- Прямые связи: Прямые связи: сКФМн-ЦИК Прямые связи:

зависимые сКФМн-ЦИК сКФМн-ЦИК сКФМн-IL-ip иКФМн-ЦИК

функции сКФМн-IL-ip сКФМн-и.-1Р сКФМн-1Ь-4 иКФМн-1Ь-1р

фагоцитов; сКФМн-1Ь-4, сКФМн и Л.-4 сКФМн-TNF-a иКФМн-ТОР-а

аДНК, ЦИК, сКФМн-THF-a сКФМн-Ш-6 иКБМн-т-6

цитокины иКФМн-ЦИК, сКФМн-'П^-а (ОСД)

(1Ь-1р, 11-4, иКФМн-IL-ip, сКФМн-аДНК сКФМн-0,-6

1Ь-6, ТЭТ-а) иКФМн-TNF-a иКБМн-1Ь-6 иКФМн-аДНК сКФМн-аДНК иКФМн-аДНК (ССД)

Фенотип прямые связи' прямая связь: обратная связь прямые связи

лимфоцитов; IL-ip - CD95+ ТХ¥-а-С095+ IL-4 - CD8* Ц,1-Р-С1595*

аДНК, ЦИК, IL-6 - CD19+ обратные связи: 11,-6 - С019+

цитокины IL-6 - HLA-DR+ Ш-4-С08+, П,-6-ША-011+

(11,-1 р, 1Ь-4, TNF-a - HLA- 11^-6 - СШ9+ ТОТ-а - ША-ОЯ*

1Ь-6, ТОТ-а) DR+ 1Ь-б - СИ8+ ОСД

обратные свя- ТЫР-а - СБЗ+ ТМР-а-С095+ССД)

зи- Ш-« - СИ8+ обратные связи'

ЦИК - CD8+ ЦИК - Сй8+(ОСД)

ЦИК - CD95+ ЦИК-СБ95+ (ОСД)

IL-4 - CD8* Ш-6-С019+(ССД) 1Ь-6 - С08+ (ССД) ЮТ-а - СБЗ+ (ССД) ТОТ-а - СП8+ (ССД)

Различия исследованных корреляционных связей показателей окислительного стресса циркулирующих фагоцитов при ОСД и ССД были ринообразны; при ОСД выявлены связи между ЦИК и спонтанной люцигенинзависимой ХЛ моноцитов, 1Ь-б и кислородзависимыми функциями циркулирующих фагоцитов, а также 1Ь-4 и спонтанной люцигенинзависимой ХЛ моноцитов. Иной характер носили раз личия корреляционных связей при ССД - имелась зависимость кислородзависимых функций моноцитов от аДНК и 1Ь-4, а нейтрофилов - от 1Ь-1р и ные демонстрируют существование при ССД более обширных

только провоспалительных цитокинов, но и аДНК, с окислительным стрессом цир-

данные относи-оноцитов у боль-

кулирующих фагоцитов, чем при ОСД, подтверждая полученны тельно активации кислородзависимых функций нейтрофилов и м ных ССД под влиянием аДНК и провоспалительных цитокинои. Существование связи между 1Ь-4 и спонтанной люминолзависимой хемшпоминес ценцией моноцитов при ССД, вероятно, отражает компенсаторные механизмы взаимодействия цитокинов, направленных на ограничение кислородзависимых реакций при ССД.

ТЫБ-а . Эти дан-взаимосвязей не

ЭСД и ССД меж) частности, меж-ТЫР-а. Различия индуцированной

Установлена также общность корреляционных связей при ду кислороднезависимыми функциями моноцитов и цитокинами, ду спонтанной кислой фосфатазой моноцитов и ЦИК, 1Ь-1р, 1Ь-4, корреляционных зависимостей при ССД заключались в связях кислой фосфатазы моноцитами с ЦИК и провоспалительными ци'гокинами 1Ь-1В и ЮТ-а, а индуцированных катионных белков с 1Ь-6. При ССД отличительными особенностями корреляционных связей являлись взаимосвязи аДНК индуцированной выработкой кислой фосфатазы моноцитами, а И. продукцией кислой фосфатазы моноцитами. Эти данные подтверждают важную роль как кислородзависимых, так и кислороднезависимых функщ й нейтрофилов и моноцитов в иммунопатогенезе ОСД и ССД, при этом результаты анализа свидетельствуют о различных путях активации фагоцитов ваниях.

Анализ корреляционных взаимосвязей аДНК, ЦИК и цитокинов с фенотипом лимфоцитов при ОСД и ССД показал сходство взаимосвязей при э по наличию обратной связи между 1Ь-4 и С08+ лимфоцитами, чтс вает на снижение числа цитотоксических клеток под влиянием тельного цитокина. Различия корреляционных связей затрагивали связи провоспалительных цитокинов (1Ь-1Р, 1Ь-6,ТЫР-а) с марк]ерами активации лимфоцитов (соответственно С095+, СЭ19+ и НЬА-ОЯ+), а при ССД - ЮТ-а с экспрессией индукторного фактора апо птоза лимфоцитов (СВ95*), что также представляется важным с точки зрения иммунопатогенеза ОСД. Обратные связи при ОСД

со спонтанной и -6 со спонтанной

корреляционного при этих заболе-

гих заболеваниях косвенно указы-противовоспали-при ОСД прямые

отмечены между ЦИК и CD8+, ЦИК и CD95+ лимфоцитами, а при ССД - IL-6 с CD8+ и CD19+, a TNF-a с CD3+ и CD8+. Эти данные объясняют возможные причины нарушений фенотипа лимфоцитов при ОСД и ССД, в частности, Т-лимфоцитопении, нарушений в регуляторных клетках, увеличения экспрессии акти-вационных молекул регулирующими эффектами ЦИК и цитокинов.

Сравнительная характеристика иммунопатологических нарушений при ОСД и ССД представлена в таблице 14, а обобщеннная схема их иммунопатогенеза на рис. 3.

Установлено увеличение уровня ЦИК при ОСД и ССД, однако существенной разницы в этом показателе при обеих формах склеродермии не было выявлено. При ССД, в отличие от ОСД, титры аДНК увеличены, ассоциируясь с капилляритами, телеангиэктазиями, поражениями желудочно-кишечного тракта и легких, в то время как почечный синдром сопровождается снижением уровня аутоантител. Эти данные указывают на важную роль аутоиммунизации в развитии клинических проявлений ССД.

Таблица 14

Иммунопатологические нарушения при ОСД и ССД

Иммунологические показатели ОСД ССД Сходство ОСД и ССД Различия ОСД и ССД

ЦИК т T t нет

аДНК нет T ПриССД

Цитокины: 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ы5, ТЫР-а Т IL-lp, IL-4, TNF-a t IL-ip, IL-4, TNF-a т IL-ip, IL-4, TNF-a нет

Кислородза-висимые функции фагоцитов t сХЛ Лм Нф t сХЛЛгЛм Нф и Мн |иХЛ Лг Лм НфиМн |КА ХЛ Лг Лм Нф и Мн |сХЛ Лм Нф t сХЛ Лм Мн ПриССД

Кислороднезави-симые функции фагоцитов Норма ТсКФМниНф ТиКФ Мн и Нф ТсКБМниНф ТиКБ Мн и Нф Нет ТсКФМн и Нф ТиКФМниНф ТсКБМниНф ТиКБМниНф При ССД

Фенотип лимфоцитов 1CD3+, CD4+, CDllb+, TCD8+,CD16*, CD19+,CD25+, CD95+, HLA- DR+ |CD3+,CD4+, CD1 lb*,HLA- DR+/ CD95+, ИРИ |CD8+, CD16+,CD19+, CD25+, CD95+, HLA-DR+ 1CD3+, CD4+, CDllb+ fCD8+,CD16+ ,CD19+, CD25+, CD95+, HLA-DR+ Т CD25+ (выше при ССД) HLA-DRV CD95+

Отмечено также повышение содержания сывороточных 1Ь-1(3,1Ъ-4 и ЮТ-а при ССД и ОСД, однако достоверных отличий в концентрации указанных цитоки-нов в этих группах больных не было отмечено, как и зависимост 1 от активности и характера течения ССД.

Выполненные исследования показали усиление окислительного стресса циркулирующих фагоцитов при склеродермии, зависящее от формы и активности заболевания. Так, при ОСД наблюдалась избирательная стимуляция ктелородзависимо-го метаболизма нейгрофилов в системе миелопероксидазы (люм»нолзависимая хе-милюминесценция), тогда как при ССД окислительный стресс затрагивал не только систему миелопероксидазы, но и систему НАДФ-Н оксидазы - ключевой реакции в развитии окислительного стресса фагоцитов с выработкой широкого спектра высокодеструктивных АФК. В то же время индуцированная ХЛ циркулирующих фагоцитов при ССД была снижена во всех тестах. Эти данные, а такжг снижение коэффициентов активации нейтрофилов и моноцитов во всех тестах > Л свидетельствовали о существенном уменьшении функционального резерва фагоцитов при склеродермии, что может приводить к нарушениям механизмов элиминации антигенов и иммунных комплексов при этом заболевании.

Установленные закономерности развития окислительного стресса циркулирующих фагоцитов при склеродермии расширяют представления об иммунопатоге-незе кожных и системных форм не только красной волчанки, но и склеродермии, демонстрируя высокую значимость повышения кислородзависимах функций циркулирующих фагоцитов в возникновении преимущественно сосудистых поражений, а также дополняют свободнорадикальную теорию патогенеза ревматических заболеваний, постулаты которой могут бьггь использованы для обоснования патогенеза не только красной волчанки, но и склеродермии, в том числе ее южных и системных форм.

Не было выявлено изменений функций циркулирующих фагоцитов по данным определения КФ и КБ у больных ОСД, тогда как у больных ОСД имело место увеличение в клетках обоих показателей кислороднезависимого метаболизма в ней-трофилах и моноцитах по данным спонтанных и стимулированных тестов.

Таким образом, у больных ССД по сравнению со здоровыми лицами и больными ОСД наблюдается активация ряда функций моноцитов и нейтрофилов, в частности, по данным определения КФ - маркера состояния мембран лизосом и КБ -важного фактора антибактериальной защиты и мембранотокси1 геского фактора.

Активация кислороднезависимых метаболических функций цирк}

лирующих фаго-

цитов при ССД вносит существенный вклад в развитие серьезных повреждений

клеток, что расширяет представления о механизмах развития разл* родермии. Увеличение кислороднезависимых функций фагоцитов развитием у больных ССД поражений сосудов и находится как при ОСД, так и при ССД, под регулирующим влиянием ЦИК, цитокинов, а при ССД и аДНК.

чных форм скле-ассоциируется с

Выполненные исследования показали снижение у больных ОСД содержания Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), CDllb+ клеток на фоне достоверного повышения уровня цитотоксических лимфоцитов (CD8+), естественных киллеров (CD16+), В-клеток (CD19+) и маркеров активации (CD25+, CD95+ и HLA-DR+). Сходные результаты были получены при обследованиии больных ССД, у которых, в отличие от ОСД, было увеличено содержание только CD25+ лимфоцитов. У пациентов с высокой степенью активности было повышено количество CD95+ клеток, а у больных с минимальной степенью активности процесса был более низкий ИРИ, что отражает углубление процессов активации и апоптоза при ССД, нарастающих по мере увеличения активности болезни.

Полученные данные свидетельствуют о сходных изменениях фенотипа лимфоцитов у больных кожными и системными формами склеродермии, проявлявшихся Т-лимфоцитопенией со снижением количества хелперов (CD4+) на фоне увеличения цитотоксических/супрессорных клеток (CD8+), естественных киллеров (CD16+), В-клеток и лимфоцитов, несущих маркеры ранней (CD25+) и поздней (HLA-DR+, CD95+) активации.

В целом, выполненные исследования свидетельствуют о выраженных изменениях фенотипа лимфоцитов при склеродермии и о связи этих изменений с клиническими проявлениями болезни, а также уровнем аДНК и некоторых цитокинов. Наличие выраженной Т-лимоцитопении с дисбалансом субпопуляций лимфоцитов при различных формах склеродермии на фоне развития процессов активации и повышенной склонности лимфоцитов крови к апопгозу, очевидно, приводит к утрате контроля Т-лимфоцитов в отношении В-клеток с последующей активацией последних. Вместе с тем, имелись отличия в количественном содержании отдельных фенотипов лимфоцитов и индексных показателей у больных ОСД и ССД, в частности, увеличение при ССД содержания CD25+ лимфоцитов (маркеры ранней активации) и низкое соотношение HLA-DR+/CD95+. У пациентов с высокой степенью активности повышено количество клеток, опосредующих апоптоз лимфоцитов (CD95), а у больных с минимальной степенью активности процесса более низкий ИРИ. Эти данные отражают углубление процессов активации и апоптоза при ССД, нарастающих по мере увеличения активности болезни.

Обобщая результаты исследований иммунопатогенеза ОСД и ССД (рисунок 3), следует подчеркнуть существование при этих заболеваниях как общих механизмов иммунопатогенеза, так и существенно отличающихся, что дает основание рассматривать ОСД в качестве самостоятельной нозологической формы.

Подводя итоги выполненной работы, следует отметить широкий спектр иммунологических нарушений при кожных и системных формах красной волчанки и склеродермии, характер и степень выраженности которых зависят от формы болезни, ее активности, характера течения, клинических проявлений и прочих обстоятельств. Важную роль в развертывании патологического процесса при красной вол-

чанке и склеродермии играют аутоиммунные процессы, иммунны менения цитокиновой сети, фенотипа лимфоцитов, сопровождают: активацией ряда иммунологических показателей. Одним из важк иммунопатогенезе этих заболеваний является дефект элиминаци: тигенов и иммунных комплексов фагоцитами, сопровождающий слородзависимого и кислороднезависимого метаболизма нейтроф что определяет гистодеструктивные эффекты этих клеток с разв: ных процессов и апоптоза клеток - ключевых элементов патогене: стые поражения при красной волчанке и склеродермии.

,1е комплексы, из-иеся вьфаженной ейших событий в И чужеродных ан-ся всплеском ки-шов и моноцитов, :ггием аутоиммун-а, а также сосуди-

Предрасполагающие факторы ОСД, ССД

Триггерные факторы внешней среды, инфекция Различная генетическая предрасположенность Нарушения нейроэндокринной системы рг б01 Различия в определении [ьных по полу

( Нарушения иммунорегуляции (ОСД ССД) )

Дефекты фагоцитоза (ОСД ССД), | окислительного стресса Нф (ОСД, ССД) и Мн (ССД), кислороднезависимых функций Нф и Мн (ССД)

Утрата супрессорной а] активация лимфоците; > С025+,ЬП,А-0Я+,СБ95+) щ«

хгивности, (СШ6+, и ОСД и ССД

Иммунные комплексы (ОСД ССД), активация комплемента

Поражения кожи при ОСД других тканей и сосудов тканей при ОСД

.1 фагоцитоза СДССД), [слительного :са Нф (ОСД СД)иМн кислороднезав ,|х функций Нф Мн (ССД)

Рисунок 3. Иммунопатогенез ОСД и ССД

Патогенетический вклад нейтрофилов и моноцитов в развитие кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии представляется весьма существенным, однако различным и выполненные исследования свидетельствуют о важной роли моноцитов в иммунопатогенезе СКВ и ССД. Активация моноцитов, возможно, приводит к усилению продукции коллагена фибробластами при склеродермии, особенно при системной. Показано также, что метаболические функции фагоцитов и фенотип лимфоцитов регулируются ЦИК, цитокинами, а при СКВ и ССД также антителами к ДНК.

ВЫВОДЫ

1. У больных интегументной и системной красной волчанкой увеличены уровни и частота выявления ЦИК и аДНК, более выраженные при СКВ, а также большее их увеличение при ДсмКВ, чем при ДКВ. Содержание ЦИК и аДНК отражало активность СКВ, отмечен их низкий уровень при хроническом течении, установлена ассоциация повышенного их содержания с поражениями сосудов и АФС, сниженного — с почечным синдромом.

2. В крови больных интегументной и системной красной волчанкой увеличены уровни 1Ь-1Р и 1Ь-4, а ТОТ-а при СКВ; содержание 1Ь-1р и ЮТ-а отражает активность СКВ. При ДсмКВ выше 1Ь-4 и ЮТ-а, чем при ДКВ. Повышение 1Ь-1р ассоциируется при системной красной волчанкой с кожным синдромом, АФС и синдромом Рейно, 1Ь-4 - с легочным синдромом, Т№-а - с АФС.

3. При интегументной и системной красной волчанке выявлено увеличение окислительного стресса нейтрофилов, а при системной красной волчанке - моноцитов крови. Увеличение миелопероксидазы нейтрофилов отражает активность системной красной волчанки, а супероксид-аниона в моноцитах - хроническое течение. Окислительный стресс нейтрофилов ассоциируется при системной красной волчанке с сосудистыми поражениями и АФС, моноцитов - с кожным синдромом и АФС. ЦИК, аДНК и провоспалительные цитокины активируют окислительный стресс фагоцитов у больных интегументной красной волчанкой и, в большей мере, при системной красной волчанке.

4. Кислороднезависимые функции (кислая фосфатаза, катионные белки) циркулирующих фагоцитов при интегументной красной волчанке не нарушены, а при системной красной волчанке увеличены. Повышение катионных белков в ней-трофилах ассоциируется у больных системной красной волчанкой с кожным синдромом и АФС, в моноцитах - с сосудистыми поражениями. У больных интегументной красной волчанкой высокое содержание ЦИК и 1Ир определяет увеличение кислой фосфатазы в нейтрофилах и моноцитах, а при системной красной волчанке высокие уровни 1Ь-1Р и 1Ь-б связаны с повышением кислой фосфатазы в мо-

ноцитах, 1Ь-4 и ТОБ-а - того же фермента в моноцитах и в нейтро

филах.

5. При интегументной и системной красной волчанке имеются как одно-

типные изменения фенотипа лимфоцитов, так и отличающиеся ОЯ+, повышение С016+ и СЭ25+ лимфоцитов у больных системно кой). Количество СЦ4+ и СБ16+ клеток выше при высокой степен

(снижение НЬА-й красной волчан-и активности сис-

темной красной волчанки, а С08+ клеток - при низкой. Поражения суставов при системной красной волчанке ассоциируются с повышением СБ16+, сердечнососудистой системы - НЬА-ОЯ+, кожи - С095+, нервной системы - СБ4+ и СЭ95+, АФС — СОИЬ+ и НЬА-ОЯ+ лимфоцитов. Повышение 1Ь-ф при интегументной красной волчанке определяет увеличение СЭ11Ь+ и НЬА-ОЫ+ клеток, ЮТ-а - снижение СБЗ+ и повьппение СБ95+ лимфоцитов. При системной красной волчанке высокие уровни аДНК ассоциируются с повышением СБ4+ и СБ? 5+ клеток, 1Ь-1р — с увеличением СО-95+ лимфоцитов, 1Ь-4 - СБ95+ и НЬА-Б^ клеток, 1Ь-6 - СБ95+, ЮТ-а - СБЗ+ клеток.

6. При системной склеродермии увеличен уровень ЦИК, низкие их концентрации ассоциируются с синдромом Шегрена и Рейно, подкож шми кальцината-ми, поражением суставов. Титры аДНК при системной склеродермии, в отличие от ограниченной, увеличены, ассоциируясь с поражениями сосудов, желудочно-кишечного тракта и легких; поражения почек сопровождаются снижением уровня аутоантител.

7. У больных ограниченной и системной склеродерми ей повышено содержание в крови 1Ь-1р, 1Ь-4 и ЮТ-а. Повышение 1Ь-1р ассоциируется при ССД с синдромом Рейно, 1Ь-4 с поражениями сосудов, склеродактшше} и поражениями желудочно-кишечного тракта, ТЫР-а - с поражениями сосудов и желудочно-кишечного тракта.

8. При ограниченной склеродермии констатирована стимуляция миело-пероксидазы нейтрофилов и супероксид-аниона в моноцитах; пр» системной склеродермии окислительный стресс затрагивает оба механизма в ней-рофилах и моноцитах. Увеличение активности миелопероксидазы нейтрофилов ассоциируется при системной склеродермии с поражениями легких и почек, а миелопероксидазы и НАДФ-Н оксидазы в моноцитах - с телеангиэктазиями и капилляритами. Показана активация окислительного стресса циркулирующих нейтрофилов у больных ограниченной склеродермией под влиянием ЦИК и провоспалительных питокинов 1Ь-1 р, 1Ь-6, а при ССД также аДНК и ТОТ-а.

9. Кислороднезависимые функции (кислая фосфатаза, ¿атионные белки) циркулирующих фагоцитов у больных ограниченной склеродерм* < а при системной склеродермии оба показателя увеличены в нейтрс с

тах, ассоциируясь с поражениями сосудов. Установлена связь пэи ограниченной склеродермии высоких концентраций ЦИК, 1Ь-1р, 1Ь-4,11,-6 и ТОТ

кислой фосфатазы в нейтрофилах, а при системной склеродермией также и аДНК с

ей не нарушены, филах и моноци-

а с повышением

увеличением фермента как в нейтрофилах, так и в моноцитах.

10. При ограниченной и системной склеродермии показаны как однотипные изменения фенотипа лимфоцитов, так и различающиеся в виде увеличения у больных ССД CD25+ лимфоцитов. Количество CD95+ лимфоцитов при системной склеродермии отражает активность процесса. Снижение CD3+ на фоне повышения CD95+ клеток ассоциируется с синдромом Шегрена, повышение CD4+ и уменьшение CD95+ - с почечным синдромом, увеличение CD3+ - с поражениями сосудов, снижение CDllb+ и HLA-DR+ - с поражениями легких и сердечно-сосудистой системы. Высокий уровень Il-ip при ограниченной склеродермии определяет повышение CDllb+, CD19+, CD95+ и HLA-DR+, TNF-a - CDllb+ клеток. Повышение аДНК при системной склеродермии характеризуется увеличением CD8+ лимфоцитов на фоне снижения CD25+ клеток, 1L-4 - снижением CD3+ клеток, TNF-a - снижением CD3+, CD8+ и CD19+ на фоне увеличения CD95+ лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для дифференциации СКВ и ИКВ в качестве дополнительных лабораторных тестов рекомендуется использовать определение спонтанной хемшпоминес-ценции, кислой фосфатазы и катионных белков в моноцитах, сывороточного TNF-a, избирательно повышенных при системной красной волчанке. Целесообразно также исследование фенотипа лимфоцитов, характеризующееся при СКВ, в отличие от ИКВ, снижением у больных СКВ HLA-DR+ лимфоцитов на фоне повышения CD16+ и CD25+клеток.

2. Оценку активности СКВ целесообразно проводить по данным определения хемилюминесценции нейтрофилов, CD4+ и CD16+ лимфоцитов, увеличивающихся по мере ее нарастания, а CD8+клеток - снижающихся.

3. В качестве дополнительных лабораторных тестов, дифференцирующих ОСД и ССД, рекомендуется использовать определение достоверно повышенных при ССД люминолзависимой хемилюминесценции моноцитов, кислой фосфатазы и катионных белков нейтрофилов и моноцитов, количества CD25+ лимфоцитов.

4. Целесообразно определение при ССД количества CD95+ лимфоцитов, отражающих активность процесса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Романова, Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика кожного синдрома при системной красной волчанке. / Романова Н.В., Завадский В.Н., Шилкина Н.П. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Сборник трудов 4 Конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. - М., 2001.- Т.2. - С.204

2. Шилкина, Н.П Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика кож-

и система антиок-асной волчанки. /

ных и системных форм некоторых диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ). / Шилкина Н.П., Романова Н.В. // Материалы международной конференции «Естествознание на рубеже столетий». Том 2. «Медицинские науки». - Дагомыс, 2001. -С. 116

3. Функциональное состояние нейтрофилов и его особенности у больных системной красной волчанкой и системными васкулитами с кожным синдромом. / Романова Н.В., Крылов В.Л., Макарушин A.A., Дульчевский А.Ю. // XVIII Юбилейная научно- практическая конференция врачей медико-санитарной части НЯ НПЗ, посвященная 45-летию МСЧ НЯ НПЗ. Тезисы докладов. - Ярославль, 2301. - С.34-36

4. Романова, Н. В. Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов сидантноЙ защиты крови у больных различными формами кр Романова Н. В., Романов В. А., Шилкина Н. П. ¿'Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2001. - №4. - С.31

5. Романова, Н.В. Результаты иммуноцитофенотипирования лимфоцитов у больных различными формами красной волчанки и склеродермии. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Романов В. А. // Тезисы докладов IX Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С.379-380

6. Романова, Н.В. Современные иммунологические методы и их клиническая значимость при некоторых диффузных болезнях соединительной ' кани. / Романова Н.В. // Труды Всероссийской конференции «Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия».- М., 2002. - С. 176-177

7. Романова, Н.В. Патогенетическая и диагностическая значимость реакций кисло-родзависимого и кислороднезависимого метаболизма фагоцитов и защиты у больных различными формами красной волчанки и скле нова Н.В. // Международный конгресс «Практикующий врач». Т:зисы докладов. -Сочи, 2002. - С. 102

8. Романова, Н.В. Клиническая значимость иммунологических тгстов при различных формах красной волчанки и склеродермии. / Романова Н.В. // 5-й конгресс РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иимунофармаколо-гии». Сборник трудов. - М., 2002. - Т. 2.- С.213

9. Романова, Н.В. Клиническая значимость определения фенотипа лимфоцитов при красной волчанке. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М Н. // Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии. Материалы 19 научно-лрактической конференции. - Ярославль, 2003. - С.62-64

10. Романова, Н.В. Фенотип лимфоцитов и склеродермия. / Рома* ова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н. // Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии. Ма-

антиоксидантной родермии. / Рома-

териалы 19 научно-практической конференции. - Ярославль, 2003.

11. Романова, Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика кожных и систем-

- С. 67-69

ных форм красной волчанки и склеродермии. / Романова Н.В., Материалы XIII Всероссийской конференции дерматовенерологов

Завадский В.Н. II - Екатеринбург,

2002.-С.67

12. Романова, H.B. Клиническое значение иммунологических показателей в оценке системности красной волчанки. / Романова Н.В. //1 Российский конгресс дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - Санкт-Петербург, 2003. -Т.1 - С.100

13. Романова, Н.В. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных различными формами красной волчанки (СКВ) и склеродермии. / Романова Н.В. // Материалы научно-практической конференции «Современное состояние Российской биотехнологии». - М, 2003. - С.30-31

14. Романова, Н.В. Цитокиновый профиль у больных системными и кожными формами красной волчанки. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Романов В.А. // Материалы научно-практической конференции «Современное состояние Российской биотехнологии». - М., 2003. - С.31-32

15. Сравнительная характеристика реакций кислородзависимого метаболизма моноцитов и нейтрофилов у больных различными формами красной волчанки и склеродермии. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н., Романов В.А. // Успехи современного естествознания. - 2003. - №8. - С.70

16. Романова, Н.В. Лизосомальный тест в оценке функций циркулирующих фагоцитов у больных различными формами красной волчанки и склеродермии. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н. // Материалы X съезда медицинских и фармацевтических работников Ярославской области. Часть И. - Ярославль, 2003. -С. 76-80

17. Романова, Н.В. Лизосомальная активность циркулирующих фагоцитов у больных некоторыми диффузными болезнями соединительной ткани и ее коррекция глюкокортикостероидами. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н. // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С.320

18. Фенотип лимфоцитов при различных формах склеродермии. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н., Романов В.А. // Иммунология. - 2004. - Т.25, №2. -С.111-112

19. Фенотип лимфоцитов и различные формы красной волчанки: связи с системностью, активностью и течением. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н., Романов В.АЛ Иммунология - 2004. - №3. - С.168-170

20. Романова, Н.В. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов при некоторых диффузных болезнях соединительной ткани. / Романова Н.В., Семичева М.Н. // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - №3.-С.89-90

21. Романова, Н.В. Функции циркулирующих фагоцитов по данным определения доступности ДНК к связыванию акридиновым оранжевым у больных кожными и системными формами красной волчанки. / Романова Н.В., Семичева М.Н. // Фундаментальные исследования. — 2004. - №4. - С.82

22. Романова, Н.В. Полисиндромность красной волчанки и фенотип лимфоцитов. /

м.

Романова Н.В. // Фундаментальные исследования. - 2004. - №2. -

23. Романова, Н.В. Фенотип лимфоцитов и кожный синдром у ми формами красной волчанки. / Романова Н.В. // Фундаментал^] — 2004. - №2. - С. 153

24. Романова, Н.В. Метаболический статус циркулирующих ф|] новый профиль у больных некоторыми диффузными болез1ш ткани. / Романова Н.В., Семичева М.Н., Романов В.А. // Russian ogy. - 2004. - Т.9, №1. - С.142

25. Романова, Н.В. Функциональное состояние циркулирующих ных различными формами красной волчанки и склеродермии по ния доступности ДНК в дезоксирибонуклеопротеиде клеток. / Ро чева М.Н. // Материалы второго съезда биотехнологов России. -

26. Романова, Н.В. Оксидативный стресс фагоцитов и склеро^ Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н. // Иммунология. - 2004. -221

27. Романова, Н.В. Продукция активных форм кислорода цирк^. цитами и суставной синдром при системной красной волчанке Успехи современного естествознания. — 2004. - №3. - С. 116-117

28. Романова, Н.В. Осложнения системной красной волчанки i ных форм кислорода циркулирующими фагоцитами. / Романов; ные наукоемкие технологии. - 2005. - №2. - С.44-45

29. Романова, Н.В. Окислительный стресс циркулирующих фаго органов и систем при системной красной волчанке. / Романова тальные исследования. - 2005. - №2. - С.34

30. Романова, Н.В. Иммунологическая характеристика кожного коидной и системной красной волчанке. / Романова Н.В., Шилк: Н.Ю. // Тезисы докладов XII Российского национального конгре! карство». - М., 2005. - С.225

31. Модуляция продукции активных форм кислорода циркулируй и клиническая эффективность глюкокортикостероидной терапии ной красной волчанкой. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Бор^>, B.JI. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №1. - С.40-

32. Романова, Н.В. Кислороднезависимые функции циркуляр при различных формах склеродермии. / Романова Н.В., М.Н.Семичева. // Иммунология. - 2005. - Т.26, № 2. - С. 108-110

33. Романова, Н.В. Кислороднезависимые функции циркулир больных различными формами красной волчанки. / Романо! М.Н. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С.107

34. Романова, Н.В. Влияние антител к ДНК, циркулирующих и сов и цитокинов на метаболические функции нейтрофилов у 6ojíi

С.92-93

вольных различны-,ные исследования.

гоцитов и цитоки-ги соединительной Journal of Immunol-

фагоцитов у боль-данным определе-ианова Н.В., Семи., 2004. - С. 47 ;ермия. / Романова Г. 25, №4. - Со-

лирующими фаго-/ Романова Н.В.//

продукция актив-Н.В. // Современ-

цитов и поражения Н.В. // Фундамен-

синдрома при дис-ина Н.П., Ильяной сса «Человек и ле-

щими фагоцитами у больных систем-|дин А.Г., Крылов

43

ующих фагоцитов Шилкина Н.П.,

iyio:

щих фагоцитов у а Н.В., Семичева

имунных комплек-ьных красной вол-

чанкой. / Романова Н.В. // Материалы Второй научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской биотехнологии». - Анапа, 2005. - С.20-21

35. Романова, Н.В. Окислительный стресс лейкоцитов и его регуляция у больных склеродермией. / Романова Н.В. // Материалы Третьего съезда биотехнологов России. - М., 2005. - С.73-74

36. Романова, Н.В. Особенности окислительного стресса циркулирующих фагоцитов у больных кожной и системной красной волчанкой. / Романова Н.В. // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №3. - С.107

37. Романова, Н.В. Функциональные свойства циркулирующих фагоцитов при различных формах красной волчанки. / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н. // Иммунология. - 2005. - Т.26, №3. - С.172-175

38. Романова, Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика кожного синдрома у больных красной волчанкой. / Романова Н.В., Шилкина Н.П. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - №4. - С.45-48

39. Романова, Н.В. Особенности фенотипа лимфоцитов у больных кожными и системными формами красной волчанки в зависимости от содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов, антител к ДНК и цитокинов. / Романова Н.В. // Успехи современного естествознания. - 2005. - №12. - С.50-51

40. Романова, Н.В. Зависимость фенотипа лимфоцитов у больных ограниченной и системной склеродермией от сывороточных иммунных комплексов, антител к ДНК и цитокинов. / Романова Н.В. // Успехи современного естествознания. - 2005. -№12.-С.51-52

41. Романов, В.А. Кислороднезависимый метаболизм циркулирующих фагоцитов и некоторые иммунологические механизмы его регуляции у больных склеродермией. / Романов В. А., Романова Н.В., Семичева М.Н. // Russian Journal of Immunology. - 2006. - T.9, №3. - C.92

42. Романова, Н.В. Окислительный стресс циркулирующих фагоцитов и некоторые иммунологические механизмы его регуляции у больных красной волчанкой. / Романова Н.В. // Russian Journal of Immunology. - 2006. - T.9, №3. - C.93

аДНК

АФК

АФС

ГКС

ДБСТ

ДКВ

ДсмКВ

ИКВ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

- антитела к ДНК

- активные формы кислорода

- антифосфолипидный синдром

- глюкокортикоидные средства

- диффузные болезни соединительной ткани

- дискоидная красная волчанка -диссеминированная красная волчанка

- интегументные (кожные) формы красной волчанки

ИРИ

ИФА

иХЛ

КА

КБ

КФ

Лг

Лм

Мн

МПО

НАДФ

НПВС

Нф

ОСД

СКВ

СРВ

сед

сХЛ

хл

ЦИК

CD

IL

TNF

- иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+)

- иммуноферментный анализ

- индуцированная хемшпоминесценция фаго|цитов

- коэффициент активации

- катионные белки

- кислая фосфатаза

- люцигенин

- люминол

- моноцит

- миелопероксидаза

- никотинамидадениндинуклеотидфосфат

- нестероидные противовоспалительные средства

- нейтрофилы

- ограниченная склеродермия

- системная красная волчанка

- С-реактивный белок

- системная склеродермия

- спонтанная хемшпоминесценция фагоцито^

- хемшпоминесценция

- циркулирующие иммунные комплексы

- cluster differentiation (кластер дифференцирэвки клеток)

- интерлейкины

- фактор некроза опухоли

Отпечатано в Типографии ИП Лобановой И.П., ул. Республиканская, д. 36, тел. 25-31-72 Заказ №54789 Тир. 100 экз. Подписано в печать 22.03.2007г.

 
 

Оглавление диссертации Романова, Надежда Витальевна :: 2007 :: Ярославль

ВВЕДЕНИ F,.

ГЛАВА 1, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ . IS

1.1. Этнология II механизмы рювктия системной красной волчанки л системной склеродермии. Роль гуморальных и клеточных звеньев иммунной системы л имыунопт>геи№ системной красной подчалки и склеродермии.IS

1.2. Нарушения в системе фагоцитом при системной красной вол-чайкенсистемной^цмцпур»^ „„„„„„„щщ ■ ■.,

1.3. Цитскины и их участие в развитии системной красной полчанин н системной склеродермии.

1.4. Взаимоотношения кожных и системных форм краской волчанки и склеродермии.„„—.

ГЛАВА 2, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИИ.

2-1. Клиническая характеристика больных снстсмной и ннтегуменпюй красной мпмпюЯ.

12. Клнничесюи характеристика больных системной и ограниченной склеродермией.

2-3. Специальные методы исследованиа

2.3,1, Определение фенотипа лимфоцитов с помощью моиоклоналышх антител,.

2-32. Исследование кислородзависнмого метаболизма моноцитов н нейтрофидо®.,.„♦.,.,„„.„. во

2-3.3. Исслсдованис кнелороднегавиеююго метаболизма моноцитов н нейтрофнло®.8]

2-3.4. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). . 83 2-3 5. Определение антител к ДИК.---------------.—

2.3.6- Определение цитокинез.

2.3.7- Статистически обработки результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ, АНТИТЕЛА К ДНК И ЦИ ТО К И НОВЫЙ ПРОФИЛЬ У ВОЛЬНЫХ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И СКЛЕРОДЕРМИЕЙ,.„.„.,.,.«.„„„„.

3-1. Содержание ЦИК, лДНК. IL-tp. IL-4, IL-6, TNFhi прн нктстументной н системной красной вол'инке,.,.,.S

3.2. Содержание ЦИК. =^ДНК, IL-1p. U.-4. IL-6. TNF-a при ограниченной и системной склеродермии, .,.«.

ГЛАВА 4. КИСЛОРОДЗАВИСИМЫЕ ФУНКЦИИ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ФАГОЦИТОВ ПРИ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И СКЛЕРОДЕРМИИ.1«

4.1. КнслордоамкюшЛ метпболгам нейтрофнлов к моноцитол при ннтегументной и системной красной волчанке.

4.2. Кнсдородзаыкнмый метаболизм нейтрофто» и моноинтоп при ограничен ной л системной склеродермии

ГЛАВА 5- КНСЛОРОДНЕЗАВИСИМЫЕ ФУНКЦИИ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ФАГОЦИТОВ ПРИ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И

СКЛЕРОДЕРМИИ.

J.I. КислороднемшгстшЙ метаболизм нейтрофнлов и моноцитов При ннтегументаой и системной красной волчанке.131 5.2 Кислороднепшнсичый метаболизм нейтрвфипа» и мвнощш» прн ограниченной н системной склеродермии.

ГЛАВА 6- ФЕНОТИП ЛИМФОЦИТОВ ПРИ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И СКЛЕРОДЕРМИИ .„♦.„.„„.

6.1 Фенотип лимфоцитов при шпсгуыентиоЯ н системной красной

6.2 Фенотип лимфоцитов при ограниченной и систсмноЛ склеро

ДСрМНИ.-.—

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛ СЛОВА

ПНЯ.„„.„.„„„.„„.♦.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Ревматология", Романова, Надежда Витальевна, автореферат

Актуальность проблемы. Развитие аутоиммунных ревматических заболеваний связано с нарушениями в иммунной системе и проявляется утратой толерантности Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам [17. 64. 176]. что приводит к активации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с формированием воспалительной реакции и повреждением собственных тканей организма. Большинство Тклеток, обладающих рвгуляторной активностью, принадлежат к субпопуляции CD4" лимфоцитов, хотя и другие типы Т-клеток могут проявлять подобные функции [230,348].Прогресс молекулярной биологии и биотехнологии послужил основанием для создания новых теорий и гипотез патогенеза аутоиммунных ревматических заболеваний, в частности, теории мнкрохимеризма [26. 128. 161]. Доказана роль апоптоза в патогенезе ревматических заболеваний, включая СКВ и ССД [1, 76.77, 125. 224. 269. 330]. Вывинута свободнорадикальная теория патогенеза СКВ [109. 441]. Продолжают изучаться механизмы генетической предрасположенности человека к определенным заболеваниям [24. 63. 92. 100]. триггерной роли микроорганизмов в развитии иммунного воспаления при ревматических заболеваниях [5, 12,63,65,66,138. 225.450].СКВ признана классическим примером аутоиммунного заболевания с утратой аутотолерантности. поликлональной активацией В-лимфоцитов. изменениями фенотипа лимфоцитов, продукцией широкого спектра аутоантител (прежде всего, к компонентам клеточного ядра), формированием иммунных комплексов, нарушениями в цитокиновой сети и развитием апоптоза [10. 22. 56. 58, 84. 297. 330. 341]. В то же время сведения об иммунопатогенезе интегументных (кожных) форм красной волчанки (ИКВ) немногочисленны и касаются описания преимущественно локальных комбинированных нарушений эффекториых и регуляторных звеньев иммунной системы, сочетающихся с развитием у больных аутоиммунного процесса и иммунодефицита [22. 24, 78. 79]. s Ряд авторов высказывает мнение, что ограниченная и системная склеродермия также являются аутоиммунными болезнями с выработкой различных аутоантител. нарушениями иммунной системы и цитокинового профиля [6. 24.28,78, 112, 121,243,316,387. 388, 420]. Однако детальных сравнительных исследований и мму но патогенеза ОСД и ССД не проводилось.Таким образом, большинство исследований, касающихся иммунологических механизмов развития кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии, связано с изучением отдельных вопросов функционирования иммунной системы. Систематических работ в этом направлении не выполнялось, многие исследования носят противоречивый характер. Практически отсутствуют сведения относительно регуляции метаболических функций фагоцитов и фенотипа лимфоцитов под влиянием ЦИК. цитокинов, аутоантител при разных формах красной волчанки и склеродермии С целью более полного понимания механизмов развития кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии, разработки новых лабораторных подходов, дифференцирующих эти заболевания, эффективного лечебного воздействия необходимо изучение иммунологических нарушений и цитокинового профиля при каждом из них отдельно, а также в сравнительном аспекте.Изложенные обстоятельства послужили основанием для выполнения настоящей работы.Цель работы - комплексное изучение иммунных нарушений с исследованием клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля при кожных и системных формах красной волчанки и склеродермии в зависимости от формы заболевания, клинических проявлений, активности и характера течения воспалительного процесса Задачи исследования: 1. Изучение уровня аДНК. ЦИК. провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных кожными и системными формами красной волчанки и склеродермии.2. Сравнительное исследование функций кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов, оценка влияния аДНК, ЦИК, цитокинов на функции фагоцитов у больных кожными и системными формами красной волчанки и склеродермии.3. Исследование состояния лимфоцитарного звена иммунитета по данным иммуноцито фенотип и роаания лимфоцитов и выяснение влияния аДНК, ЦИК, цитокинов на фенотип лимфоцитов у больных кожными и системными формами красной волчанки и склеродермии.4. Выяснение взаимосвязей формы, активности, характера течения, клинических проявлений при красной волчанке и склеродермии с особенностями функционирования нейтрофилов, моноцитов, фенотипа лимфоцитов, уровня цитокинов, аДНК. ЦИК. Научная новизна. Впервые при кожных и системных формах красной волчанки и склеродермии проведено комплексное сравнительное исследование ряда иммунологических показателей (ЦИК. аДНК. цитокинов, функциональной активности циркулирующих фагоцитов, фенотипа лимфоцитов) и некоторых цитокинов. определены fioiiiife признаки и различия иммунопатогенеза кожных и системных форм красной волчанки и склеродермии.Получены новые данные о закономерностях развития окислительного стресса циркулирующих фагоцитов при красной волчанке и склеродермии, свидетельствующие об увеличении при ИКВ. СКВ. ОСД и ССД продукции нейтрофилами миелопероксидазы и супе роке ид-аниона, дополняющихся при СКВ и ССД возрастанием продукции активных форм кислорода моноцитами. Впервые при красной волчанке и склеродермии исследованы кислороднезависимые функции циркулирующих фагоцитов, показывающие увеличение содержания в нейтрофилах и моноцитах кислой фосфатазы и катионных белков с мембранотоксическими свойствами исключительно при системных формах этих болезней. Полученные данные демонстрируют важную роль моноцита а развитии системности процесса при красной волчанке и склеродермии значимость повышения метаболических функций циркулирующих фагоцитов Б возникновении преимущественно сосудистых поражений, дополняя свободнорадикальную теорию патогенеза СКВ. постулаты которой могут быть использованы для обоснования патогенеза ИКВ. ОСД, ССД. Впервые у больных СКВ и ИКВ установлено сходство фенотипических характеристик лимфоцитов (Т-лимфоцитопения с увеличением CD19* лимфоцитов, маркеров ранней - CD25*. поздней - HLA-DR' активации и апоптоза CD95"), дополняющихся при ОСД н ССД снижением CD4", CDDb* клеток с увеличением естественных киллеров - CD!6"; фенотип лимфоцитов при СКВ, в отличие от ИКВ. характеризуется снижением HLA-DR' лимфоцитов на фоне увеличения CD16" и CD25" лимфоцитов, а при ССД, в отличие от ОСД, увеличением маркеров ранней активации - CD25*.Впервые при ИКВ, СКВ, ОСД. ССД проведена сравнительная оценка цитоки нового профиля, установлены закономерности ЦИК- и цитокинопосредованной, а при системных формах - аДНК-зависимой активации окислительного стресса и кислороднезависимых функций нейтрофилов и моноцитов. Впервые продемонстрирована гетерогенность фенотипа лимфоцитов и его зависимость у больных ИКВ. СКВ, ОСД, ССД от содержания ЦИК. аДНК и цитокинов, эффект которых заключается в переключении клеточного иммунного ответа на гуморальный.Полученные данные раскрывают им му но патогенетические механизмы развития кожных и системных форм красной волчанки, склеродермии, дают клиническую оценку определения аДНК. ЦИК. цитокинов, нарушений функций нейтрофилов и моноцитов, фенотипа лимфоцитов при различных формах этих болезней, обосновывая выбор иммунологических тестов, имеющих диагностическое значение и позволяющих судить о системности патологического процесПрактнческая значимость. Проведенные исследования установили наличие и патогенетическую значимость нарушений в иммунной системе и цитокиi новом профиле у больных кожными и системными формами красной волчанки и склеродермии. Показана высокая информативность определения TNF-a. окислительного стресса моноцитов, кислой фосфатазы и катионных белков циркулирующих фагоцитов, CD16", CD25' лимфоцитов. ЦИК и аДНК в связи с их высокими показателями и Частой встречаемостью при СКВ па фоне снижения HLA-DR" лимфоцитов для дифференциации кожных и системных форм красной волчанки. Учитывая более высокое содержание 1L-4. TNF-a, показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. ЦИК. аДНК. и более низкое - CD3", CD8' лимфоцитов при диссеминированной красной волчанке, чем при дискоидной красной волчанке, целесообразно исследование указанных показателей в качестве дополнительных лабораторных тестов дифференциации этих заболеваний. Для оценки активности СКВ в качестве дополнительных тестов могут быть исследованы окислительный стресс нейтрофилов, количество CD4". CD8' лимфоцитов. В комплексное обследование больных СКВ для выявления суставного синдрома следует включать определение окислительного стресса нейтрофилов и CD16" лимфоцитов, поражения сосудов - окислительного стресса нейтрофилов и выработки катионных белков моноцитами и HLADR' клеток, кожного синдрома - продукции катионных белков нейтрофилами и CD95\ АФС - окислительного стресса нейтрофилов. продукции катионных белков нейтрофилами. CDllb* и HLA-DR' лимфоцитов, нервной системы CD4' и CD95* лимфоцитов, кожного синдрома - продукции катионных белков нейтрофилами и CD95' лимфоцитов. Установлена коррекция ряда иммунологических показателей и цитокинового профиля при СКВ под влиянием поддерживающей терапии глюкокортикостероидами, что подтверждает рациональность ее применения при СКВ. Для дифференциации кожных и системных форм склеродермии целесообразно в качестве дополнительных лабораторных маркеров использовать определение окислительного стресса моноцитов, продукции нейтрофилами и моноцитами кислой фосфатазы и катионных белков, количества CD25' лимфоцитов. i значительно повышенных при системной склеродермии. Для оценки активности ССД в качестве дополнительных тестов может быть применена оценка количества CD95' лимфоцитов, существенно увеличенного у больных с высокой степенью активности (А2) процесса. Маркерами поражений легких и сердца при ССД является снижение CD1 lb и HLA-DR клеток, повышение окислительного стресса нейтрофилов; сосудов - увеличение CD3" лимфоцитов, метаболизма фагоцитов; почек - повышение CD4 на фоне уменьшения CD9S лимфоцитов и увеличения окислительного стресса нейтрофилов: синдрома Шегрена - снижение CD3' на фоне повышения CD25' клеток.Выявленные нарушения метаболических функций циркулирующих фагоцитов, фенотипа лимфоцитов и цитокипового профиля при кожных и системных формах красной волчанки в склеродермии обосновывают применение антиоксидантов и антицитокиновых препаратов для лечения этих заболеваний.Основные положения, выносимые на защиту.1. Иммунные нарушения при кожных и системных формах красной волчанки и склеродермии характеризуются повышением уровней ЦИК. аДНК, диерегуляцией в системе цитокинов. повышением кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма циркулирующих фагоцитов, изменениями фенотипа лимфоцитов.2. Системные и кожные формы красной волчанки проявляются как сходными нарушениями в иммунной системе и цитокиновом профиле (повышение уровней ЦИК. цитокинов IL-lp\ IL-4, IL-6. кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне снижения их резервных функций. Т-лимфоцитопения с увеличением В-клеток - CD19*. маркеров активации - CD25\ HLA-DR* и апоптоза -CD95"). так и отличающимися изменениями (наличие при СКВ высоких титров аДНК. ЦИК. TNF-a. увеличение кислородзависимого метаболизма моноцитов, кислороднезависимого метаболизма - кислой фосфатазы и катионных белков нейтрофилов и моноцитов, содержания естественных киллеров - CD16* на фоне снижения CD1 lb" лимфоцитов - а-субъединицы [}:-интегринов. ICAM1 при СКВ).3. Системные и кожные формы склеродермии имеют как сходные иммунологические черты в виде повышения уровней ЦИК. цитокинов IL-lp\ IL-4. TNF-a, кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне снижения их резервных функций, изменениями фенотипа лимфоцитов в виде Тлимфоцитопении. снижения CD4' хелперов. CDllb" лимфоцитов - асубъединицы р;-интегринов. ICAM-1 с увеличением естественных киллеров CD16", В-клеток - CD19". маркеров активации • CD25'. HLA-DR" и апоптоза CD954"). так и различные характеристики (высокие титры аДНК, TNF-a, увеличение кислородзависимого метаболизма моноцитов, кислороднезависимого метаболизма - кислой фосфатазы и катионных белков нейтрофилов и моноцитов, увеличение лимфоцитов с маркерами активации - CD25* при ССД).4. Маркерами активности воспалительного процесса при СКВ являются ЦИК, аДНК, IL-IJ3 и TNF-a, спонтанная л юм и но л за вис и мая хем и люминесценция нейтрофилов. CD4'.CD8' лимфоциты, приССД-СЕ)95\ 5. Иммунопатологические нарушения при системных и кожных формах красной волчанки и склеродермии тесно взаимодействуют между собой и регулируются ЦИК. цитокинами. а при системных формах и аутоантителами.Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях 4 Конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва. 2001). международной конференции -Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс. 2001). XVIII Юбилейной научно- практической конференции врачей медико-санитарной части НЯНПЗ. посвященной 45-летию МСЧ НЯНПЗ (Ярославль, 2001), Всероссийской конференции '«Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия» (Москва, 2002). Международном конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2002), 5-м Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва. 2002), XXII Всероссийской научно- практической конференции «Рахмановские чтения» (Москва, 2002). XIX научно-практической конференции (Ярославль, 2003). научно-практической конференции «Современное состояние Российской биотехнологии» (Москва. 2003). X съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области (Ярославль, 2003), Втором съезде биотехнологов России (Москва, 2004), IV съезде ревматологов России (2005), Второй научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской биотехнологии» (Анапа, 2005). Третьем съезде биотехнологов России (Москва, 2005). Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия (Курск. 2006). на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико- биологического агенства» (Москва, 2006), совместном заседании кафедр дерматовенерологии, пропедевтики внутренних болезней и кафедры терапии ФПК и ППСЗ Ярославской Государствен мои медицинской академии (2006).Внедрение в практику. Исследование цитокинов. фенотипа лимфоцитов, кислородзависимого и кислороднезависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов внедрено в работу лаборатории кафедры микробиологии с вирусологией и иммунологией Ярославской Государственной медицинской академии и клин и ко-иммунологической лаборатории медико-санитарной части Ярославского нефтеперерабатывающего завода Материалы диссертации используются в лекционных курсах кафедр терапевтического профиля, на практических занятиях кафедры кожных и венерических болезней Ярославской государственной медицинской академии.Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, в том числе в изданиях из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования России, - 10.Структура и объем работы. Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследовании обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 452 источника, из них 101 отечественных и 351 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 106 таблицами и 20 рисунками. Приведено 4 клинических примера.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии"

Результаты исследования феиопгпа лимфоцитов п зависимости от кяи-нических проявлений ССД отражены в таблице 86.

Из таблицы видно, что фенотип лимфоцитов у больных с поражениями легких и сердца был однотипен, проявляясь статистически достоверным (р<0405) снижением ypomta CDUb' н HLA-DR" клеток. Наличие у больиых поражений сосудов сопровождалось статистически значимым (р<0,05) увеличением количества CD3' лимфоцитов Почечный синдром при ССД характеризовался повышением содержания CD4~ лимфоцитов на фоне уменьшения CD95* клеток, а синдром Шсгреиа - снижением содержания CD3* лнм-фощпов на фоне повышения CD25" клеток. Наличие синдрома Рейно. подкожных хлльцнназов, суставного синдрома, склсродоктилни. поражений нервной системы и желулочно-кншечиою тракта у больных ССД не сопровождалось статистически достоверными изменениями фенотипа лимфоцитов

Фенотип лимфоцитов у бальных ССД а тависммостн от клинических проявлений

Клвмичкяис л Фенотип raw (M*SD, %%> в1 CD4' CD8" CDItbl CTH6* CD 19* CD25' CD95" HLA-DR' >

Синдром 1/ 17*5 S9*t iStf 19» 4 19*7 22*10 22*11 2M7

Pcftiro 1 52*16 3615 34(7 20t4 18i3 2tl6 2415 29*11 29i6 суепшнпй IV 57*10 2515 iW (9*6 Wl 26*? 24 Я1 Ш синдром Ь 60» 14 39*5 ЗЗлб 2016 18*4 20*6 1919 24*12 27*8

Полке жиме 1" 57*9 37*5 29*4 20*6 19*4 1**7 22*10 24*10 3M

ПЯЫЩПЯт 14 60*16 35*4 36*4 (9*4 1**3 25*2 24*5 24*14 28*5 J

Склсрояктили 15 61*11 31*5 ?l*6 IS*G 2Ш 2itft 24*.? 22*S ?7*7 ;

Ч 55*12 36*? 31*5 21*6 17*3 191» 21*10 27±14 30*7

1 l.ipu*t'ti ня орга- ■J <■0*1? 34*5 21*5 17*3 21*7 21*? 21*13 28±3 ь шш^ю^елин И 37*4. 2**4 1**6 I 2-t**J

Поражения Opta 13 M>iU 37*7 20*2 !1*4P 20*5 22*5 18±K 29*13 нов дыхшв II 55il t 37*6 2S*5 18*6 2014 21*6 2414 28*13 35*9

Порожских сердца 14 54*9 37*7 30*3 12*5* 3i*4 22*5 !S+ft 29*13 I

10 55*11 37*6 2St5 18*6 2Q±4 21*6 24lK 28*13 35*9

Поражения сосу- IP 62*»* 36*5 30±5 20*6 16*3 20*7 20*9 22*11 61*11 1

Л гш 14 ЯЫ4 3*±6 33*7 18*5 1^*4 2t*6 27** 30*10 55*12 |

Поражения неуш 4 54»? Ш 2Ш (2i5 224 22*5 1?±« 29*13 №5 вой еис1емм JU 55*11 3716 2SJ.5 I8l6 20*4 2U6 24l8 28113 35*9

I Ыражсп ня почсх f> 63*» 4ft* 3* 30*4 23*2 17*4 I**6 15*7* 20*7 28*9 lit 5Л*12 35*5 31*6 19*5 19*3 2t*7 26*7 26*11 2?rg I

Слпдроч 51*12' 36*7 32*5

LLIetpciia 19 62* 8 37*4 30*4 20*6 1**3 20*7 20*< 20*10 ™ |

Обо1начеиия: числитель ■ данные пациентов с наличием клинических проявлений, тнпменатсль - с отсутствием. * - достоверное отличие (р<0,05) между числителем и знаменателем

Акал in иммунологических индексов у батьиых ССД в зависимости от клинических проявлений (таблица 87) продемонстрировал изменение только одного индекса - HLA-DR-/CD95+, который был снижен при наличии у больных синдрома Шягрена, синдрома Рейно, поражений сосудов н потек Не было выявлено изменений иммунологических индексов у больных ССД с подкожными кальцина-ими, суставным синдромом, схлеродиктилией. поражениями нервной системы, легких, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

Практические рекомендации t. Для дифференциации СКВ и ИКВ в качестве дополнительных лабораторных тестов рекомендуется использовать определение спонтанной хе-мнлюмннссценцнн, кислой фосфатазы н котионных белков в моноцитах, сывороточного TNF-o. избирательно повышенных при системной красной волчанке. Целесообразно также исследование фенотипа лимфоцитов, характеризующееся прн СКВ, в отличие от ИКВ, снижением у больных СКВ HLA-DR* лимфоцитов на фоне иолынкиия CDt6" и CD25* клеток,

2. Оценку активности СКВ целесообразно проводить по данным определена хемкшомииеецеиаин нейтрофнлов. CD4* и CD 16* лимфоцитов, увеличивающихся по мере ее иорастаиня, a CDS' клеток - снижающихся.

3. В качестве дополнительных лабораторных тестов, дифференцирующих ОСД и ССД, рекомендуется использовать определение достоверно повышенных при ССД люмино.тзавнеимон хемклюминесиенцин моиоцктоя, кислой фосфатазы и kothqhhux бел ко» нейтрофнлов и моноцитов, количества CD25* лимфоцитов.

4, Целесообразно определение при ССД количества CD95* лимфоцитов, отражающих активность промесса.

MS

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Романова, Надежда Витальевна

1. Алекперов, P Т, Антнисйтрофильные цнтоштаэыатичссхне ШТЯТШ при системной склеродермии / Р. Т-Алекперов, А.А.БараноВч Н.Г.Гусева it Рос-сийск. ревматал. 1999, - Jft 3. - С ЗМ2.

2. Алекперов, Р.Т. Сктшми склеродермия ) Р. Т. Алекперов Н Лечащий врач- 2004- - № 7. - С, 30-34.

3. Алекперов, Р Т- Фактор некроза опухоли альфа при системной склеродермии / Р Г Алекперов, А-В.Тнмчигко, Е.Л Насонов Н Клин, мед. 2003, - №12--С.4-7.

4. Ананьева, ДЛ. Инфекция, ишмшш иарвовирусом В19 (обмр литературы) t ЛЛ Ананьева // Научно-практ. ревмятол. 2002. - Jfe4, -C.32-3S,

5. Антннуклелрные антитела при системной склеродермии / С М.Иванова, Н Г,Гусева, А.Н.Волков н др. it Роееийск- ревматал. 1998 - №3. - С. 2027,

6. Аитиоксидантиый статус крови у больных системной красной ватчан-кой ! В.Ф.Мортемьянов, М.Ю.Стажаров, Т.Ф.Рогаткина и др. (1 Научно-практ. ревматол. 2000. - Ж. - С. 70.

7. Аутоаитюела к каталазе при системной красной волчанке: клинические и иммунологические ассоциации, t Рас ем Салман, £ АСущук, Д.А Маслакова и др, // В кн.: Актуальные проблемы современной ревматологии.; Сб. тучных работ. Волгоград. - 200S. - С, 122-123.

8. Аутоиммунитет при склеродермии / С М.Иванова, Н.Г.Гусевз, О В Зацепина и др. И В кн. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и нммунофармакологнн. М. Медицина, - 1998, - С-36S.

9. Аутоиммунные нарушения, интерлейкниы 10, 4, 6 и фактор искрим опуходи-адьфа у пациентов с системной красной волчанкой / (ХМ Иванова, Н.Н.Вейко, ТА .Рязанцева, АЛ Сперанский // Клин, лаб, диагн 2004. -Т. 3.№ 21-2. - С- 35-40,

10. Ахмедов. А С Нарушения иммунного статуса у больных системной склеродермией / А.С Ахмедов. Р А Карабоева И Иммунология. 200). -J& 3.-С-53

11. Балабанова, Р.М. XXI век: инфекция » ревматические заболевания, / Р.М,Балабанова, Б.С.Бслов И Научно-практ, ревматол, 20О6, - № 3. - С. 46.

12. Баранов, А,А, Клннко-иммуподогическис аспекты патологии сосудов при системных васкулзгтах и некоторых ревматических заболеваниях. Ав-тореф. . . д.мл. Ярославль. - 1998.

13. Быковская, С-Н- Роль дефектов иммуносупресснн в развитии аутоиммунных заболеваний, / СМ,Быковская. ЕЛ.Насонов / Научно-практ. рев-мотол. 2<Ю5. - №4. - С. 81 -84.

14. Волков, А В, Особенности клинических проявлений и течения системной склеродермии в зависимости от пола и возраста начала болезни /

15. Дворников, А.С. Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом дпнных иммунологического обследования мак срои ауто-агрессин и содержания половых гормонов. Автореф дик к.м н. М -2005.

16. Дшбик. O.K. Комплексная нммунокорригирующяя терапия, включающая перфторан и лейкннферои. у больных с различными разновидностями хронической красной волчанки. Автореф лисс. К.Ы.Н. / О.К.Дзыбик.-М.-2003,

17. J0. Долгушин. И.И Нейтрофилы н гомеоствэ / ИИДодгушня, О.В. Бухарин И Екатеринбург'. УрО РАН. 2001- 284с.

18. Дубень, С,А- АипнкЙтрсфидьные иитоплазматические антитела у больных системной красной волчанкой ' С,А Дубсиь, Ю М .Доски I/ Мед. иммунол. 2002. - Т. 4, Ns 2. - С. 195.

19. Зборовская, ИЛ Антиоксидантная система организма, сс значение в метаболизме Клинические аспекты Г ИА-Зборстская, М.В.Банииково Н Вестник РАМН. 1995, - № б, - С, 53-60,

20. Иванова, ММ Системная красная волчанка в клинической практике / М М Иванова // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2000, 2.-С- 38-М.

21. Калия, Е-С. Исследование метаболического статуса иммуиокомпс-тентных клеток при системной красной волчанке / Е.С.Калня I/ Мел им-мунол. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 198.

22. Каталитические антитела как новый молекулярный инструмент в клинической практике. ! А.Н.Хитрой, К А.Мальцев, О.Ю.Введенская н др. Н Тер,архив, 2006. ■ Si 6, - С, 59-66.

23. Кисель, С.С. Показатели неспецнфюкской резистентности организма у бальных системной красной волчанкой и системной склеродермией / С.С.Кисель И Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний -Минск, 1984. - Т. 27- - С. 153-156.

24. Клебанов, Г.И. Изменение активности супероксидднсмутозы в пронес-се стимуляции полнморфноядерных лейкошггои ' Г,И.Клебанов, М В.КраЙнина, И.И.Чукасва// Бюлл. эксп. бяол. н мед. -1990, Т. 109,- № 4-Сг 334-336,

25. Клиннко-иммунологнческне аспекты и лечение ювенильной склеродермии (ЮСД) / В-А.Кельцсв, М.В.Шаляпнна. Л.А Лорькина и др. Н Нвуч-но-практ. ревматод. 2005. ■ J62- • С. 64-67.

26. Кдннико-нмыуиологнческне механизмы развития РА н СКВ / СМИванова, Т.А Рязанцево, Н.О.Шубасва и др. И Rus I. Immunol. 2004, -9.-Jfe l.-Cr 136.

27. Клнннко-потогенстнчесхос значение фактора некроза опухоли-альфа при системной красной волчанке t А-Г.Бороднн, А.А-Баранов, Н-Г.Клюкмгиа и др. // 'Гер, архкв. 2001 - Т, 74, Лв 5, - С, 32-35.

28. Клиническая иммунология и аллергология: в 3-х т. / под ред, Л.Йсгера М.гМедиюшв- - 1990, - Т. 3- - 528 с.

29. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли-альфа у больных снстсмной красной волчанкой / О.А.Кричевскля, Н Г. Клюквина, Б Н Александрова н др. ft Клин. мед. 2004. - №10, - С. 5155.

30. Коробейником, Э А Клинические аспегги ограниченной склеродермии у детей I1 Э.А.Коробсйинкова, Л.М.Мартынова, А-В.Анисимова // Российский журнал кожных н венерических болезней. • 2004. -№}-С. 27-29.

31. Кото it. А, А- Состояние антноксилантной активности у больных ограниченной склеродермией и влияние на нес озонотерапнн f А. А.Котов, О Л Иванов, И,В,Кошеле» И Российский журнал кожных и венерических болезней, 2004. - № 5. - С. 44-50,

32. Крнчевскоя, О.А Клиническое значение растворимых рененторов фактора некроза опухоли альфа прн системной красной волчанке. Авто-роф. лисс, ,., K.M.K. М- - 2004.

33. Лила, А-М. Роль нммунолоптческих нарушений в патогенезе ревматических болезней / А.МЛила, АА.НовнК // В хн ; Иммунодефнцнткые состояния, Под ред В.С.Смирнов, И.С.Фрейдлнн. СПб . Фолиант. - 2000. -С. 1S9-235.

34. Лисннинв, Т А Активные формы кислорода н патогенез ревматоидного артрита и системной красной волчанки ( Г АЛнсицнна, М.М.Иванова,

35. A.ДЛурнев.'/ Вести. РАМН 1996 - Jfe 12.-С. 15-20.

36. Мазуров, В.И. Клиническая ревматология. / В.И,Мазуров Н СПб,: Фолиант, 2005

37. Мляиский, А-И. Клинические аспекты фагощгтозо / А Н-МдяискнЙ, О.Н.Пихуза // Казань: Магзрнф. • 1993,

38. Молочков, ВА К использованию реакции прямой нммуиофлюорес-ненинн в ранней диагностике системной красной волчанки /

39. B.А.Молочков, В-А-Провоторова, В.А,Зайдено® Н Российский журнал кожиых и венерических болезней. 1999. - № 2. - С. 31-31,

40. Мониторинг состояния иммунной системы больных ревматоидным артритом и системной краской волчанкой ! МП-Блохни, Е Н Цыган. В.ю Никитин и др, // Научно-практ. ревматол. -2003, Hi 2, - С 16

41. Мухин, RA. Некоторые клинические аспекты проблемы этиологии внутренних болезней I Н А Мухин И Клин, мед 2000. - № 8, - С- 7-t I. 03 Насонов, ЕЛ- Васкулнты и васкулоивтни ' Е Л Насонов, АЛ-Бараноа, Н.П ШКЛКНП// Ярославль- Верхняя Волга. -1999

42. Насонов, Е-Л. Антнфосфалииндный сннлром / ЕЛ Насонов Н М Медицина 2004.

43. Насонова, В.А. Ревматология . взгляд в XXI век. / В.А Насонова И Вест РАМН. 2003 - № 7, - С. 3-6.

44. Насонова. 8-а Системные заболевания соединительной тханн ттно-логня и патогенез I В.А.Насонова 11 Врач. 2000. -№9.-С. 3-5.

45. Новые подходы к биологической иммуиомодулнрующей терапии ревматоидного артрита- нейтрализация основных цитокинов t Г.В.Лукниа, ЯА.Снгиднн, С ВСкуркович и др. // Тер.архнв, -1998, Т, 70, № 5. - С, 3237,

46. Ограниченная склеродермия (материалы Детской инфекционной больницы № 8 Москвы за 2000-2001 гг.) f В.И.Кулагин, И.В.Хамагаиовз, А.С.Дворников и др, it Вести, дермятол. «нерол. 2003. -№ 5. - С- 17-18.

47. Опарин, РБ Ограниченная линейная склеродермия у детей / р.Б.ОпаринUВести, последипломного медицинского образования. 2005- • ЛИ.-С. 30,

48. Патаноли сосудов при системной склеродермии / Н-Г.Гусеиа, Р.Т. Алекперов, Т.А.Невекая и др.// Вести. РАМН 2003. -№7. - С- 34-38

49. Разновидности антифосфолииидных антител у больных системной красной волчанкой и первичным кктифосфолнпидньш синдромом / Т.М.Решегняк, Я Забек, З.С Алекберова и др. И Научио-практ. ревматол. 2005 -№5.-С. 11-17.

50. Роль апоптоза л патогенезе ревматоидного артрита {сообщение 2). / А И,Богданов, ТА.Камияова, В,Н,Цыган н др. // Научно-пракг, ревматол. 2006.I.-C. 40-48.

51. Сорока, Н.Ф. Антзшейтрофилышс цнтоплазматичсскне антитела при первичном синдроме Шегрена и снстсмной склеродермии / Н Ф.Сорока. С-АДубень Ч Научно-практ.ревыатоя. 2003. - №2. - С- 92.

52. Состояние классического и альтернативного путей активации Т-лимфоцитов у больных системной красной водчонкой ) МЛСтанислав. РМ,Балабанова, М,Ф. Никоиоваи др. //Тер. архив. • 1999, ■ Т. 71, № 5. С. 30-34.

53. Сперанский, А,И Аутоиммунные маркеры диагностики снстсмной красной волчанхи (СКВ) и смешанного заболевания соединительной ткани (СЗСТ) / А11 Сперанский, С МЛванова Н Аллергология и иммунология2000.-Т. I. № 2. С-15!

54. Старовойтова, М.Н. Субтипы ювеиильноП системной склеродермии / М Н.Старовойтова, Н.Г.Гусева, О В.Денисова // Научно-практ. реамотол. -2001 Л2.-СЛ4-1Й.

55. Сучков, С,В. Механитмы цнтсттокенчиости аутоаитител (аутоАТ) к ДНК при системной красной волчанке i С.В.Сучков, ЛП.Сащенко, АХ.Гвбибов ft Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 2. - С-151.

56. Таова, М.Х. Антитела к коллагену I типа у больных системной склеродермией (М-Х.Таова, Х.А Курдамов И Клин. мед. 1996. - № 7. - С. 50-52.

57. Уровень растворимого рецептора t типа фактора некроза опухоли у больиых системной склеродермией / Р.ТАлекперов, А.В.Тимченко, М Ю.Самеоиов и др. // Тер. архив. 2004. - Т- 76, № 5. - С ) 1-15,

58. Уровень фактора некроза опухоли в сыворотхе крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / Л Л Прокопьсв» Т,Г,Алексеева. З.В.Зимина и др. //Тер, архив 1993. -№5. -С. 9-12,

59. Фоломесва. О М, Подгруппы вольных системной красной волчанкой // О.М. Фолом сева НТер архив, 1989, - №5 - С.26-30.

60. Фрсйллии, С И Цнтокнны в клинике, В кн Современные проблемы аллергологии клинической иммунологии it иммунофармакопогнн, М : Медицина 1998. - С - 104-112

61. ХЖТМ, P.M. Физиологическая роль главного комплекса пиггосовме-стимости человека, / Р,М-Хаитои, Л Л,Алексеев // Иммунологи». 2001. -№3-С,4-11.

62. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / РМ Хаитов, Е-В-Пниегнн, X И.ИСТВМ0В.//М ВНИРО. -1995.-219с.

63. Хомапшова. И, В, Эндокринные нарушения прн ограниченной склеродермии. / И.В.Хамагаиова, А.С Дворников // Тер. архив- ■ 2005. Т. 77, № 10-С, 39-44

64. Характеристика системы иммунитета, гнпофизараю-нщючечшомй системы и баланс циклических нуклеотидов у больных-красной волчанкой / Г.6 Иестереико, К.ИЮщкцнн, В К.Бондарь и др. // Вести, дерматол- венерол. 1987. - б. - С- 25-27

65. Чижевская, И Д Характеристика иммунологических показателей у детей н подростков, страдаюшнх различными формами склеродермии f

66. И.Д.Чижсвская, Л.М .Беляева // Мещцщсои новости. 2005. • Л 4 • С, 91-93,

67. Шишкина. Г.И. Особенности патогенем и лечении очаговой склеродермии / Г,И Шишкина tt Вести, последипломного медицинского образования. 2005, - № 1. - С, 29.

68. Ярилин, АА. Основы иммунологии. /Ярилин А-А. // М.; Медицина. -(999. -607 с.

69. Ярилин, А.А. Система шгтокииов и принципы се функционирования в норме и патологии I ААЯрилкн /I Иммунология- 1997. - Jfe 5. - С- 7-14

70. A strategy for determining the pangenesis of systemic sclerosis. I* the transforming growth factor the answer'? / E.C. LeRoy, E.A, Smith, N.B, KnhaSen eta.// Arlhr. Rheum 1989. - Vol 58, - P. 227-229

71. Abnormal expression of intracellular cytokines and ehemokine receptors in peripheral blood T lymphocytes from patients with systemic sclerosis. ! H. Fujii, M Hasegawa, К Tokchara e( al. II CLin. Exp. Immunol. 2002 -Vol, 130, № 3, -P- 548-S56.

72. Abnormalities in CD69 expression, cyiosolic pH and Ca2+ during activation of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus. / D. Por-talcs-Perez. R. Gonzalei-Amaio. С Abod-Mendoza et al. tt Lupus. 1997 -J&6. - P. 48-56.

73. Acetylation phenotypes and environmental chemical exposure of people with idiopathic systemic lupin erythematosus- / MM Reidertberg. I>,E, Drayer. B. Loreiuo et al. И Arthritis Rhetim, 1993. Vol. 36. - P, 971-973

74. Adams, L.E- Role of genetic factor* in drug-related autoimmunity. / L.E-Adams, A B. Mongey // Lupus. 1994. - Aft 3 P, 443-447.

75. OS. Adelnsan, M.K. Endogenous retroviruses in *ystemte lupus erythematosus: candidate lupus viruses / MI Adelmim, J.J- МагсЫошя // Clin- Immunol. . 2002- Vol. 102. №2. - P. 107-116.

76. Ahsnn, H. Oxygen fret radicals and systemic autoimmunity / H. Ahsan, Л» Ali, R Ali //din. Exp, Immunol. 2003. -Vol. 131. № 3. - P 398-404,

77. Altered В lymphocyte function induces systemic autoimmunity in systemic sclerosis. / S. Sato. M. Fujimwo, M, Ha«gawa ct al. it Mol- Immunol. -2004.-Vol. 41. № 12.-P. 1123-1133,

78. Atvee, J.D, Atherosclerosis, oxidative stress and auto-antibodies in systemic lupus erythematosus and primary amipiiospholipid syndrome f J.D. ALvcs, PR. Ames tt Immunobiology. 2003. - Vol. 207, Ml -P 23-28.

79. Angotti, C- Immunology of cutaneous lupus erythematosus / C. Angotti tt Clin Dermatol. 2004, - Vol, 22,№ 2. ■ P. 105-112.

80. Antibodies to Clq in systemic lupus erythematosus: characteristics and relation to Fe gamma R1EA alleles. / L,A, Haseley, JJ. Wisrueski, M R. Dcnburg et al. it Kidney InL 1997. - Vol. 52. - P. 137S-80

81. Antibodies to human cytomegalovirus protein UL83 in systemic sclerosis / A.M. Namboodiri, KM Rocca, M. Kuwana ct al. it Clin. Exp. Rheumatol. -2006. Vol. 24, Л 2-- P- 176-178.

82. Antibodies to TlvTo ribonucleoprmein in patients with localized scleroderma, / K. Yomanc, H. lhn, M. Kubo et al. // Rheumatology 2001. -Vol.40, №4 -P. 683 -688.

83. IS. Anticaidiolipin antibodies in systemic scleroiis: immunological and clinical DssociiUioiw. IR G.Maho, V.Greuves, Rowlands el al //Clin. Exp. Immunol. 1988. - Vol 73. - P. 456-460.

84. Antmocleosome antibody is a major autoantibody in localized scleroderma / S, Sato. M. Kodera. M. Hosegawa et al // Вт У Dermatol. -2004.-Vol. tSI,№6.-P. 1182-1188.

85. Antireticulin antibody tn systemic sclerosis,/ T. Mahmud, M- Pekman, A-Scnaldi et al. //Ann. Rheum. Dis- 1990. Vol. 49. - P, 177-180,

86. Aringer, М- Complex cytoeine effect in a complex autoimmune disease: tumor necrosis factor in systemic lupus erythematosus. / M. Aringer, J,S. Smolcn // Arthr. Res Ther. 2003. -Й5.-Р t72-l77,

87. ArlleU. CM. Immunology of systemic sclerosis / C.M Artlett it Front-Bioeci. 2005, - Vol ДО, Jfc I, - M707-1719.

88. Asso&si, S. Genetics of scleroderma update on single nucleotide polymorphism analysis and raieroamys t s. As&assi, FJL Tan // Curr. Opin Rheumatol. -2005. -Vol. 17,763-767,

89. Atainas. Si1. The role of chcmokines in the pathogenesis of scleroderma / S-P- Atamas, B, White И Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol, 15, № 6, ■ P 772-777,

90. Atkinson, J.P. Complement activation and complenww receptor» in systemic lupus erythematosus, / J,P. Atkinson tt Springer Semin Immunopathol, I9S6. — P. 179-94.

91. Autoantibodies in black South Africans with systemic lupus erythematosus: spcctmm and clinical associations t M Tikty. S Burgin, P Mohanlal et al //Clin, Rheum- 1996. - Vol. 15,- P, 261-265,

92. Autoantibodies to fibroblasts induce a proadhesive and proinflammatory fibroblast pheiiotypc in patients with systemic sclerosis. I C, ChLzzolinj, E. Ra-schi, R. Rcwonico el al. И Arthritis Rheum 2002, - Vol. 46, Л 6.-P. 1602-1613,

93. Autoantibodies to mitochondria in systemic sclerosis: Frequency and chnracterizalipn using recombinant cloned autoanligen > D R. Fregeau. P S,С Leung. R,L Coppel et aL H Arlhr Rheum 1988. - Vol. 31. - P 386-392,

94. Autoantibodies to the extracellular matrix microfibrillar protein, fibrillin 1, in patients with localized scleroderma / F-C. Amett; F.K. Tan; Y. line! et al, U Arthritis Rheum 1999- - Vol. 42, № 12. - P. 2656-2659.

95. Bach, J.F. Infections and autoimmune diseases / J.F. Bach // J, Autoim-mun. 2005. - SuppJ. 25 - P. 74-SO.

96. Ваши, В Apoptosis in difTcrenl cutaneous manifestations of lupus erythematosus У В. Baimu. М- Slkhedtng ft Br. J. Dermatol. 2001. - Vol. 144, St 5. - P. 958-966.

97. Balabanova. M. Scleroderma profunda. Chntcopathological «tidies. / M.Bala bono va, E,Obreshkova t! Adv. Exp Med Biol. 1999, - Vol, 45S, - P, 105-109.

98. Banning, U. The role of IL-4 mod IL-12 in the regulation of collagen synthesis by fibroblasts / u, Banning, J, Knumann, D, ICoriwIz // Immunol. InvesL ■ 2006, Vol- 35, to I. - P. 199-207

99. Bell, S, Antibodies to Ro/SSA detected by ELISA: correlation with clinical features in systemic scleroderma // S, Bell, T. Kricg. M Js'eurer t! Brit. I. Deramtol,-1989. Vol. 121 -P 35-41

100. Bijl, M. Fas expression on peripheral blood lymphocytes in systemic lupus erythematosus (SLE): relation to lymphocyte activation and disease activity. / M„ Bijl. G, Hoist. P.C. Limbutg et aL H Lupus. 2001, - VoJ. 10. Ht 12. - P. 866-872.

101. В ohm, I LE Cell phenomenon: nuclear IgG deposits inhibit enzymatic cleavage of the nucleus of damaged cells and support its phagocytic clearance by PMNI I Bohm t! Btomed pharmacother- • 2004. Vol- 58. № 3. - P. 196201.

102. В о ила, E. Infections in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. i E. Bo*!», J.G. Moya, P Muno/J! Infect, Dis. Clin. North- Am- 2001. - Vol, 15. № 2, - P, 335-361.

103. Chang. D M lnterleukin-1 and interlcukin-l receptor anlagoniM in systemic lupus erythematosus. / D,M. Chang // Immunol Invest, 1997, - Vol- 26, № 5-7- - P 649-659,

104. Chang, L, Studies to demonstrate inhibition of functional activity of neutrophil lysosomal enzymes with ANCA / L. Chang, J- Savige И Adv. Exp, Med. Biol -1993. Vol. 336, ■ P 97-100

105. Characterization of T lymphocyte subpopulatiom responsible for deficient iotefleukkl 2 aetiviiy in patients wdi systemic J opus erythematosus. i V, Mura-kawa, S, Tokada, Y L'cda et al. II J. Immunol 1985. - Vol, 134, Jfe 1, - P 187-95.

106. Chemi luminescence measurements of bronchoalveolai lavage cells in patients with collagenosts, t C, Win, K, Winsel, E Apostoloff et al, // Z. Erkr At* mungsorgane, 1990. - Vol. 175, №2. - P. 81-87.

107. Chemokinc release from activated human dermal microvascular endothelial cells-implications for the pathophysiology' of scleroderma? / U. Andcrcgg, A. Saalbach. U.F. Haustein it Arch Dermatol, Res, 2000, - Vol, 292. № 7. - P. 341-347,

108. Chen, К Epidemiology and pathogenesis of scleroderma, / K. Chen,, A, See, S, Shumuck tt Agstmlas J Dermatol, 2003. - Vol. 44, J* I. - P. 1-7.

109. Circulating interleukin-6 ivpe cytokines m patient* with systemic lupus erythematosus. / E. Robak, A. Sysa-3edr/cjow*ka, R Stepien et al // EuT- Cytokine Netw. 1997 - Vol. 8. Jft 3. - P 281-286,

110. Complement deficiency and disease: an update. / A G Sjoholm. G. Jonsson , Ш Braconier ct al. it Mol. Immunol- 2006. - Vol. 43, Kt 1-2- - P 78-85.

111. Correlation between serum levels of soluble TNF-R and disease activity in SLF. t D. Aderka. A. Wysenbeefc. H. Engelmann et al, tt Алг- nitd Rheum 1993 Vol. 36.-P, II11-1120.

112. Correlation between the phenotype and the functional capacity of activated T cells in patients with active systemic lupus erythematosus, t H.D. VolV, I Kopp, 1 J, Komeret aJ. //Scand J Immunol. 1986, - Vol. 24, NH P, 109114

113. Cytokine «id chemokine levels in systemic sclerosis, relationship with cutaneous and internal organ involvement. / E Scala. S. Pallotta, A Frezzolini et al.//Clin. Exp Immunol. 2004. - Vol. 138, № 3 - P. 540-546.

114. Cytokine concentration in serum of lupus erythematosus patients the affection acute phase response / J К Lacki, p. Lesic/ynski, J. Ketemcn et.al ii J.Med. 1997. - № 28. - P. 99-107.

115. Cytokine production, serum levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. / G. Grondal, I. Gunnarsson, J, Ronnelid et al. U Clin. Exp. Rheumatol . 2000. - Vol. 18, to 5. - P. 565-570,

116. D'Cmz, D. Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors, f D. D'Ciuz I/ Toxicol Lett. 2000. - Vol. 112-113- - P 421-432.

117. Das, U K Oxidants, anci-ox»daii(s, essential fatty acids, eicosanoids, cytokines. gene, oncogene expression and apoptosis in systemic lupus erythematosus. / U.N. Das //J. Assoc. Physicians. India. 1998- - Vol. 46, St 7. - P. 630-634.

118. Davidwn. A. Autoimmune disease i A, Davidson, И Diamond // New F-iigl Med 2001. - Vol. 345. - P 340-350,

119. Decreased IL-12 production by polymorphonuclear leukocytes in patients with active systemic lupus erythematosus.! C-Y. Tsat, Т.Н. Wu, C.L Yu et al. // Immunol Invest. -2002. Vol. 31, № 3-4. - p. 177-189.

120. Decreased production of interleukin-12 and other Thl-typc cytokines in patients svith recent-onset systemic lupus erythematosus, t D A. Horwitz, J.D. Gray, S.C, Behrendscn et al. t Arthr Rheum 1998, - Vol, 41, Jfe 5, - P. 836844.

121. Defective B7 expression on antigen-presewing cells underlying T cell activation abnormalities m systemic lupus erythematosus (SLE) patients. / FJ, Gaicia-Согпг, LI. Molina, MJ. Cuadradoct al. /7 Clin. Exp. Immunol. 1996. -Vol. 104.-P. 72-79.

122. O- Defective early T nntl T-dependent В cell activation in systemic lupus erythematosus- / j). Fernandez-Gutierrez, S. de Miguel, C, Morado et el- tt Lu-put-1998.-Nf 7. -P, 314-322,

123. Demonstration of intcrleukin-2, interteukin-4 and imcrleukin-6 in sera from patients with localized scleroderma. ' H Ihn, S. Sato, M. Fujimoto et at. И Arch. Dermatol, Res, -1995, Vo4.287, Jfe 2. - P- 93-97.

124. Denton, C.P. Scleroderma-clinical and pathological advances. Best Pract. Res. / C.P. Denton, CM Black // Clin. Rheumatol, 2004, - Vol. 18. № 3. - P. 271-290.

125. Denton, C-P. Transforming growth factor-bcta and connective tissue growth factor key cytokines in scleroderma pathogenesis, I CP- Denton, DJ. Abraham //Curr. Opin. Rheumatol.-2001, Vol, 13, №6. - P, 505-511.

126. Derk, C.T. Systemic sclerosis: current views of its pathogenesis. / C.T. Derit, S A. JtmencA tt Autoimmun, Rev. 2003. - Vol. 2. St 4. - P. 181 -191

127. Detection of type 1 cytokines in discoid lupus erythematosus I J.R- Того, D. Finlay, X. Dou et al. U Arth- Dermatol, 2000. - Vol. 136, № 12,-P. 14971501.

128. Determination of neutrophil function by measuring superoxide production with whole blood llow cytometry. I S. Ishikawa, Y, Sasaki, M. Hirota et al. II RinshoByori.-1997.-Vol. 45, № tt.-P. 1057-1061.

129. IJmarcllo, F. Proinflammatory and anlj inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. / F. Dinarello, L.L Moldawer// Amgen, 2000. - Vol. 3. - P. I-22,

130. J9J DtStiwi immune profile characterise patients with diffuse or limited systemic sclerosis. I F- Ingcgnoii, D. Trabattoni, M, Saresella et al, H Clin- Immunol. 2003. - Vol. 108, №1.-P.21-28.

131. Douvas, AS. Identification of a nuclear protein (Scj-70) as a unique target of human antinuekar amibod- ies in scleroderma. / A-S. Douvas, M- Achtcn, EM Тай, II Biol, Chem. 1979. - Vol. 254. - P. 10514 - 10522,

132. Drug-induced lupus erythematosus. I P. Sarzi-Puttini, F. Alzeni, F. Capsom et aL // Autoimmunity, 2005. - Vol. 38, № 7. - P. 507-518.

133. Dysregulation of intcrteufcin-10 production in relatives of patients with systemic lupus erythematosus / L, Ltorenie, Y. Ricboud-Patin, J. Coudere et at.

134. Arthritis Rheum, 1997 - Vol. 40, Jfe 8. - P. 1429-1435.

135. Effects of a factor derived from polymorphonuclear leukocytes on the growth and collagen metabolism in normal and scleroderma skin fibroblast cultures. / T. Sasaki, H. Won, K.Aral et aL U J Dermatol Set. 1996. - Vol. 11 r №i.-p. io-ta.

136. Elevated scrum interieuktn-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders. / R.A. Stuart, A.J. Littlcwood, PJ. Maddison etaJ. II Clin Exp Rheumatol. 1995. - Vol. 13.ЛН. -J>. 17-22.

137. Elevated serum levels of inCcrleukin 4 (IL-4), IL-10, and tL-13 in patients with systemic sclerosis / M Hascgawa, M. Fujimoto, К Kikuehi et al, II J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24, Ms 2. - P, 328-332

138. Elevated serum tumor necrosis factor-alpha levels in patients with systemic sclera»: association with pulmonary fibrosis. I M. Hasegawa, M. Fuji-moto, К. Kikuchi e< ul.HI. Rheumatol, 1997, - Vol 24, №4. - P, 663-665

139. Elevated Th-l- or Th2-like cytokine mRNA in peripheral circulation of patients with iheumotoid arthritis, t H- ShuUe-Koopi, P.E, Lipsky, A F, Kova-naugh elal. II J.Immunot. 1995. - Vol. 155. - P. 5029-5037.

140. Estimation of SLE adivity bated on the serum level of chosen cytokines and superoxide radicalgeneratioti. / E Waszc/ykowska, E Robak, A. Wowiocka, et al. H Mediators Inflamm. 1999. - VoJ. 8. Jfe 2. - P. 93-100.

141. Expression and shedding of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function associated antigen-3 by normal nnd scleroderma fibroblasts Effects of interferon-y, tumor necrosis faetor-u and estrogen. Г X. Shi

142. Weni, M. Pflnesiir, R. Vincheeswanm, et at. // Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37.-P. 16S9-1697.

143. Expression of adhesion proteins involved in cetl-cell and cell-matrix interactions in (he skin of patients with progressive systemic sclcrosis- I M. Gruschwitz, P. Von Den Driesch, P.Kellner et al. П i. Am. Acad. Dermatol -1992.-Vol. 27.-P. 169-177.

144. РаЫеп I.N. Immunologic!)! diagnosis of scleroderma, / I.N. Fabien, H-Rousset // Paihol. Biol. (Paris), 2002. - Vol. 50, № 4. - P. 243-255,

145. Fagocitose por neulrofilos no Lupus Eritematoso Sistemico,! W.C. Forte, R.M- Almeida, S. Bizuti Gda et al. N Rev Assoc. Med. Bras (San Paulo). -2003, Vol. 49, Ml J -P 35-39,

146. Fas ligand expression and function in systemic lupus erythematosus / J McNally, D.H. Yoo, J. Drappa ci at, HI. Immunol, 1997 - Vol, 359. - P, 462R-4636.

147. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferalivc disease ' i. Wu. J Witson. J- He et al. U J. Clin- Invest -1996 Vol. 9S-- P. 1107-1113.

148. Fc gamma RHA alleles are heritable risk factors fo* lupus nephritis in АГ-rican Americans. / JJE. Salmon, S. Millard, L A. Schachler et al, If J, Clin. Invest 1996. - Vol, 97, - P. 1348-13S4.

149. Fcgamma receptor polymorphisms in systemic tupus erythematosus: association with disease and in vivo clearance of immune complexes. ' H.M Di-jstelbtocm, M. Bijt, R- Fijnheer et а. // Arthritis Rheum. • 2000. Vol. 43- - P 2793-2800.

150. Fern, c. Parvovirus B19 and systemic sclerosis. / c. Fcrri, А. Аул. C.M. Magro И Вт. J, Dermatol, 2005.- Vol- I52.Jft4.-P. 819-820.

151. Fibroblast and endothelial apoptosis in systemic sclerosis. >' J В Jun, M Kuechle, J.M. Harlan et at. II Cuit. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol. 15, №6-P 756-760,

152. Fircstc-in, O S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis, / G.S. Fircstein И Nature. 2003 - Vol. 423. - P. 356-361.

153. Foster. M R Nephrogenic autoantibodies in systemic lupus erythematosus: immunochemical properties, mechanisms of immune deposition, and genetic origins- / M H- Foaer. B. Cinnan. M.P. Madaio 11 Lab. Invest. 1993, Vol. 69. - P, 494-507,

154. Fujimolo. M. lymphocytes and systemic sclerosis. I M Fujimoto, S.B. Sato//Curr.Opin. Rheumatol.-2005.-Vol. 17.№6.-P. 746-751.

155. Generalized lymphoprohferative disease in mice, caused by a point mutation in the Fns ligand / T. Takahashi. M. Tanaka, C.L Brannan et aL // Cell -1994. Vol. 76, - P, 969-976

156. Genetic background of cutaneous forms of lupus ciythcmatosuv update on current evidence- / A. Osmofa, /- Namys, P. Jagodzinsfci et «I, U J. App(, Genet, 2004, - Vol. 45. » L -P, 77-86.

157. Giltiet, M. Generation of human CD8 T regulatory eells by CD40 ligand-acUvated plasmacytoid dendritic cells. / M Gilliet. Y У Liu // J, Exp, Med. -2002. Vol. 195. - P. 695-701.

158. Gran. JX- Pathophysiologic aspects of systemic sclerosis,/ J.T- Gran, O. Molbcrg. O. Midtvedt tl Tidssfcr Nor, Laegeforcn. 2005- - Vol. 125, № 19. P, 2622-2623.

159. Grand, B. Genetic factors predisposing to fibrosis m systemic sclerosis, / B. Grand, С Chcvillard. A. Desseln // Rev. Med. Interne. 2005, - Vol. 26. № 4.-P. 294-303,

160. Guttcridge, J,M. Free radicals and antioxidants in the year 2001), A historical look то the future, / J.M. Guttcridge, B. Halliwcll H Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 899- - P. 136-147

161. Hahn, В Н. Antibodies to DMA. / B.H. Hahn // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 338.-P 1359-1368

162. HalFtwelL, B, Free Radicals in Biology and Medicine. / B. Halliwcll. }. Guttcridge 4 Oxford University Press -1999.

163. Hamamdzie, D. The role of infectious agents in the pathogenesis of systemic sclerosis, t D. Hamamdzie, LAI Kasman, E C. LeRoy tt Curr. Opin. Rheumatol. 2002, - Vol, 14, №6. - P. 694-698.

164. Hardin, J.A. Isolation of human monocytes on reorienting gradients of pcrcolt, / J-A. Hardin, J.T. Downs tt J. Immunol Method, 1981, - Vol 40. - P.1.6.

165. Hair, T Skin manifestations of lupus erythematosus, t T. Harr, A,J. Bircher, P. Hauseimann It Ther, UiMOh. 2005. - Vol. 62, Ht 5. - P. 303-312,

166. Harris, M L. Autoimmunity in scleroderma; the origin, paihogenetic role, and clinical significance of autoantibodies. ' M L Hams, A Rosen tt Curr. Opto. Rheumatol. 2003. - Vol, 15, JA 6. - P. 778-784.

167. Hawk, A. Localized and systemic scleroderma, t A. Hawk, J.C. English tt Semin. Culan. Med, Surg, 2001. - Vol, 20. St L - P. 27-37

168. HefTeman, M P, Antinuclear antibodies in dermatology, t M P. Heffcmon, J.H, Do. J. Mehta it Semin. Cutan. Med, Surg, 200. - Vol, 20, Nr 1. - P. 2-13.

169. Hepburn, A L Expression of Fcgamma and complement receptor* on peripheral blood monocytes in systemic lupus erythematosus and rheumatoid orthrift*. У A l- Hepburn. J.C. Mauin, K.A- Davies // Rheumatology (Oxford). -2004. Vol. 43. Jfe 5. - P. S47-554.

170. High interleukm-lQ production in finst-degree relatives of patients with generalised but not cutaneous lupus erythematosus. / M.W. van der Linden, R,G, Westendoip. A. Sturk et al. H J, Investig Med 2000. - Vol. 48. to 5, P327.334.

171. Homozygous Clq deficiency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. / M. Bono. C. DellAgnola, A.F By grave et al. I/ Nat. Genet- ■ 1998 -to 19. P 56-59.

172. Hsu, T.C. Human parvovirus B19 infection in patients with systcmic lupus eiythematosus. > T.C. Hsu, GJ. Tsay tt Rheumatology (Oxford). 2001 -Vol40.Jfc2.-P. 152-157.

173. Hu, S. Immunophenotyping of lymphocyte T and В in the peripheral blood of systemic lupus ctyihemaiosM-1S. Hu, D, Tao, P. He Hi. Tongji, Med Univ. 2001. - Vol. 21, №2. - P. 108-109.

174. Human cytomegalovirus in patients with systemic lupus erythematosus.! A. Hiycek, D, Kusmiera, U. Mazurek el al, // Autoimmunity. 2005. - Vol. 38, tol.-P. 487-491.

175. Human gO anti-DNA antibodies deposit in kidneys and induce proteinuria in SCID mice.! M.R Ehrenstem, D.R Katz, M H, Griffiths et al. U Kidney InL 1995. - Vol. 48. - P 705-711

176. Human parvovirus В19 infection during the inactive stage ^f systemic lupus erythematosus. V T. Suzuki, S. Saito, Y. Hinibayashi et «1. // Intent Med -2003, Vol. 42. Jfc 6. - P. 534-540,

177. Hypothalamic-pituilmy-Mfrenal axis function and prolactin secretion in systemic lupus eiylhcmatosus / M A, Gutierrez, M.E, Garcia, J.A Rodriguez et ■L H Lupus. 1998. - Vol. 7. - P. 404-408.

178. Immune complex-stimulated production of intcrIcukin-12 in peripheral blood mononuclear ceto h regulated by the complement system- / A. Tejde, L, Mathsson, K.N. Ekdahl et al. It Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137, Jfe 3. -P. 521-528.

179. Immunohistodiemlcal analysis of chronic discoid and subacute cutaneous lupus erythematosus—relation to immunopathological mechanisms, f B. Tcbbe, L, Mazur, R Stadler et al- tt Br, J Dermatol. 1995. - Vol, 132, Xt 1- - P, 2531.

180. Immunohistological demonstration of transforming growth factor beta isofotms in the skin of patients with systemic sclerosis, I P,P. Sfikakis, B. McCune, M. Tsokos ct al. II Clin. Immunol. Immunopalhol 1993. - Vol. 69 -P. 199 - 204.

181. Increased superoxide production by polymorphonuclear leukocytes in systemic lupus erythematosus ) A M Caselas, A. Prat A- Llern et ol H Clin. Exp Rheum 1991. - Vol. 9, № 5 - P. 511-514.

182. Intcrleukin-lO blockade corrects impaired in vitro cellular immune responses of systemic lupus erythematosus patients, I B R. Lauwerys, N- Garot, J.C. Rennuld ct at, // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P 1976-1981.

183. James, J.A- Role of viruses in systemic lupus erythematosus and Sjogren syndrome. / J.A. James, J.B. Harley, R.l-t. Scofleld // Curr. Opin. Rheumatol -2001, Vol. 13, 5. - P- 370-376.

184. Jedrzejowska, A. EstimMiw of SLE activity based on the scrum level of chosen cytokines and superoxide radical generation. I A. Jedrzejowska // Media-Ion Inflomm, 1999. - Vol. 8,№ 2 - P. 93-100.

185. Jiang, X. The effect of lipid peroxides and superoxide dismutase on systemic lupus erythematosus: a preliminary study / X. Jiang, F Chen // Clin. Immunol, Immwwpathol. ■ 1992, Vol. 63, Jfe 1, • P. 39-44.

186. Johnson, R.W. The genetics of systemic sclerosis. / R.W. Johnson, M.B. Tew, F.C, Arnett // Curr Rheumatol. Rep. 2002, - Vol. 4, Jfe 2. - P. 99-107.

187. Juarez, M. Infections m systemic cotuieclivc tissue diseases, systemic lupus erythematosus, scleroderma, and polymyositib'dermatomyositis. / M, Juarez,

188. Katrib, A. Systemic sclerosis and anlincuUophil cytoplasmic autoanti-body-assoeiatcd renal failure. I A. Katrib, A. Sturgess. J-V- Bertouch It Rheumatol. Int. 1999 - Vol. 19, № 1-2 - P. 61-63.

189. Kovscic. P, Systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases from endogenous and exogenous agents: unifying theme of oxidative stress, t P, Kovocic, J-D. Jacintho It Mini Rev. Med, Chem 2003- - Vol. 3, № 6.-P. 568-575.

190. Kumagai, S. Pathological roles of oxidative stress in autoimmune diseases. / S. Kumagai, T Jikimoto, J. Sacgusa U Rinsho Byon. 2003- - Vol. 51, № 2*-P. 126-132.

191. Kurien, В Т Free radical mediated petoxidative damage in systemic lupus erythematosus. / B-T Kurien, R.H. Scofidd U Life Set, 2003, - Vol. 73,1ft 13. -P 1655-1666,

192. Kuzmanova, S.I. The macrophage activation syndrome: a new entity, a potentially fatal complication of rheumatic disorders. / S.I. Kuzmanova D Folia Med. (Plovdiv). 2Q05 - Vol. 47. Jfe I. - P. 21-25

193. Kyttaris, V.C. Immune cells and cytokines in systemic lupus erythematosus: an updale, / V.C. Kytlaris, YT. iuong, Q.C Tsokos // Curr Opin. Rheumatol. 2005. - Vol. 17, № 5. - P, 518-522.

194. Kytlaris. V.C T-lymphocytes in systemic lupus erythematosus: an update. / V.C. Kyttaris. G.C, Tsokos // Curr, Opin, Rheumatol, 2004, - Vol. 16, Jfc 5. -P. 544-552.

195. Lacki. J.K Interleukin-10 and interleukin-6 in lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, correlations with acute phase proteins / J.K. Lacki, W, Samborski, S.H, Mackiewicz H Clin Rheumatol, 1997. - Vol. 16. № 3, - P. 275-278.

196. Levels of interieukin 12, a cytokine of type t helper T cells, ere elevated in sern from patients with systemic sclerosis. I S. Soto. H Hanakawa, M, Ha«-gawo et al, // J. Rheumatol 2000, ■ Vol, 27, № 12 - P- 234-242.

197. Lieu, LB, Serum and in vitro production of IL-1 receptor antagonist correlate with C-reactive protein levels in newly diagnosed, untreated lupus patients. t LB. Ltou H Clin. Exp Rheumatol 2001 - Vol, 19, Ht 5. - P. 515-523

198. Lipid peroxidation is enhanced in patients with systemic lupus erythematosus and is associated with arterial and rcnaf disease manifestations i J Frostegard, E. Svetumgsson, R. Wu et tl. // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 52., JfcL-P. 192-200.

199. Lip&er. D. Classification of specific cutaneous manifestations in patients with lupus erythematosus: a time for change? The concept of dermal lupus erythematosus. f D, Lipsker // Dermatology. 2006. - Vol. 212, № 4. - P. 324-326.

200. Lis, A. lntcrleukin-2 and intcrlcukin-6 in serum as markers of disease progression in systemic sclerosis-) A- Lis, L. Brzezinska-Wcislo H Pol Метки-riusz Lck. 2001, - Vol. 11. Jfe. 63. - P. 206-209.

201. Liu, T.F. Impaired production of IL-12 in systemic lupus erythematosus. I Excessive production of IL-l 0 suppresses production of IL-l 2 by monocytes, t T.F. Liu, B.M. Jones tl Cytokine, 1998. - Vol. 10,№2.-P. 140-147.

202. Liu, T-F. Impairment of 1L-12 production in SLE is due to defective monocytes, not В cells, t T.F. Liu, B.M. Jones tl Immunol. Lett. 1997. - Vol. 56.-P. 314.

203. Mayes, M.D. Epidemiologic studies of environmental agents and systemic autoimmune disease», t M-D- Mayes // Environ Health Peripect. 1999. - Vol-107, Suppl 5, - P, 743-748

204. MeCaulifle, DP Cutaneous lupus erythematosus I DP McCauliffe II Semin Cutan Med Surg. 2001. - Vol. 20, A 1 - P. 14-26

205. Measurement of $LE activity in clinical research, t M.H. Liang, SA, So-cher, W.N. Roberts et aL //Arthr Rheum. -1988. Vol. 31. - P. 817-825.

206. Membranous and soluble forms of Fas antigen in cutaneous lupus erythematosus. i1 M. Fushimi, F Funikawa, V. Tofcura et al. It J. Dermatol. 1998. -Vol. 25, Wf 5,-P. 302-308.

207. Micrau, R. New aspects in autoantibody diagnosis in collagen diseases. / R. Micrau. E. Genth // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 61, № 4. - P 355-366.

208. Miesel, R Elevated levels of xanthine oxidase in serum of patients with inflammatory and autoimmune rheumatic diseases, / R. Miesel, M. Zuber I/ Inflammation • 1993, Vol. 17.Л&3, - P. 551-561

209. Millard, T P. Molecular gcnetics of cutaneous lupus erythematosus, t T-P-Millard, J.M. McGregor tl din, Exp. Dermatol. 200L - Vol. 26, № 2, - P. 184-191.

210. Mohan, I.K. Oxidant stress, omti-oxidants and essential fatty acids in systemic lupus erythematosus. / I.K. Mohan, U.N. Das И Prostoglartdins Leukot-Essent, Fatty Acids, 1997. - Vol- 56, Hi 3. - P 193-198,

211. Mok, C,C. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. / C.C. Mok. C.S. Lau // J. Clin. Pathol. 200. - Vol. 56. № 7. - p. 481-490

212. Мок, С.С. Profile of sex hormones in male patients with systemic lupus erythematosus, t С.С, Мок, C.S. Lau U Lupus. 2000. - Vol. 9. - P. 252-257

213. Monocytes of patients wiht systemic sclerosis scleroderma spontaneously release in vitro increased amounts of superoxide anion. / P. Sambo, L. Jaiutino, M. Condcla ct al Jf J. Invest Dermatol. -1999. Vol. 112, № I. - P. 78-84.

214. Mosman. T.R. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more, / T.R, Mosman, S, Sad // tmrnunoLToday. ■ 1996. Vol, 17. - p. 138-146.

215. Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells, bind to nuclei, and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo. / D. Vlahakos, M.I I Foster, A A Ucct, et al- U i- Am, Soc. Nephrol. 1992. - Jft 2. - P. 1345-1354.

216. Nadashkevich O.N. Autoimmune theory of pathogenesis of systemic scleroderma. / OJJ. Nadashkevich tfLik Sprava. 2001 -№ 4. - Р 15-17,

217. Nagy, G. T- and B-cell abnormalities in systemic lupus erythematosus, i G. Nagy, A, Koncz, A, Perl // Cril, Rev, Immunol, 2005. - Vol. 25, Jfr 2- - !' 123-140.

218. Needleman, Й \V Increased expression of intercellular adhesion molc-cule-l on the fibroblasts of scleroderma patients. I B.W Needleman H Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33, - P 1847 - 1851

219. Neiko, Ш. Role of interleukin-l and interleukin-2 tn the pathogenesis of systemic scleroderma. / LM. Neiko, R.I. latsyshyn // Fiziol. Zh. 2002. - Vol. 48,Nr I,-P. 56-61.

220. Neutrophils from systemic lupus erythematosus patients demonstrate increased nuclear DNA damage. / J.R. McConnclI. A.D. Crockard et a., tl Clin. Exp. Rheumatol. 2002 - Vol. 20, H* 5.- P. 653-660.

221. Sew insights into the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. / V.C. Kyttaris, C.O. Kmsiiin, V T- Juang et al. // Curr Rheumatol- Rep 2005 -Vol. 7. № 6, P. 469-475,

222. Niwa, Y Oxidative injury and Us defense system in vivo. I Y, Niwa H Rinsho Byori. 1999. - Vol. 47,16 3.-P IS9-209.

223. Novel autoantibody to Cu/Zn superoxide dismulasc in patients with localised scleroderma. / M. Nagai, M. Hascgawa. K, Takehnra el ftl- H I- tnven. Dermoiol, 2004- - Vol. 122, № 3. - P. 594-001,

224. Nueleosomes and hislones arc present in glomerular deposits in human lupus nephritis- / M.C, van Bruggen, С Kramers, B. Walgreen et al. // Nephrol Dial. Transplant. 1997. - Vol. 12.- P, 57-66.

225. Panniculitis and macrophage activation syndrome in a child with lupus erythematosus, / J. Lonceint, B. Sassolas, Ш, Lefur et at, // Ann, Dermatol Venereol 2001 - - Vol. 128. Jftl 2- ~ P- 1339-1342

226. Parvoviral infection of endothelial cells and stromal fibroblasts; a possible pathogenetic role in scleroderma. / C.M. MflgtO, 0 Nuovo, С Ferri et at. ft J Cutan. Pathol. 2004. - Vol- 31. № I - P 43-50.

227. Paid, P. Cutaneous lupus erythematosus: a review.) P. Patd. V. Werth // Dermatol. Clin. 2002. - Vol. 20, № 3. - P. 373-3S5.

228. Pathogenesis of systemic scleroderma: immunological aspects / L. Mouihon, P. Garcia De La Pena-Lcfctovre, Y. Chamcaud et ai. /I Ann Med. Interne (Pari*). 2002. - Vol. 153, Jfe 3. - P. 167-17«.

229. Pathogenesis of systemic sclerosis; altered В cell function is the key linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis I M Hasegawa, M Fujimoto, K. Takehara et al. tt J, Dermatol. Sci. 2005. - Vol. 39, № I. - P. 1-7.

230. Peculiarities of free radical and antioxidant statute in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. / V.G Poduprigorova, A.A. Bobylcv, S M Ivanova et al. // Biomed Khim, 2005. - Vol- 51, № 5. - P 536541.

231. Perdriger, A. The genetic basis for systemic lupus erythematosus, i A. Perdriger. S. Werwer-Leyval. K. Rollot-Elamrani U Joint Bone Spine, 2003- -Vol.70.№2 -P 103-108,

232. Peripheral blood T lymphocytes from systemic sclerosis patients show both Thl and Th2 activation, t G. Valcntini, A. Baroni, К Esposito et al. // J. Clin- Immunol -2001. Vol, 21, №3. -P. 210-217.

233. Perl, A Role of endogenous retroviruses in autoimmune diseases, J A, Perl U Rheum. Dis. Clin. North. Am 2003, - Vol, 29, № I. - P, 123-143.

234. Pisetsky. D.S. Systemic lupus erythematosus. A. Epidemiology, pathology and pathogenesis / D.S. Pisctaky II In: Klippel J.H. ed. Primer on the rheumatic diseases* 11th ed. Georgia, USA Arthritis Foundation. 1997, - P. 24651.

235. Plasma concentration of IL-6 in systemic lupus erythematosus; an indicator of disease activity? / P.E, Spronk, E J. ict Borg. P.C- Limburg et al, // Clin, Exp Immunol, 1992.- VoJ.90, A 1, - P. 106-110.

236. Prevention of relapses in systemic lupus erythematosus, f H, Boots ma, P. Spronk. R. Dctksen ct al. /I Lancet 1995. - Vol. 345. № 24. - Р. 1595-1599.

237. Production of IL-lbeto, IL-l receptor antagonist and IL-10 by mononuclear cells from patients with SLE f L.S. Andersen, J. Petersen, M. Svenson ct al. t! Autoimmunity, 1999- Vol 30. Лг 4, - P. 235-242.

238. Profiles of cytokines (TNF alpha and IL-6) and acute phase proteins (CRP and alpha I AG) related to the disease course in patients with systcmic lupus erythematosus, IC, Meijcr. V. Huysen, R.T. Smeenk et aL // Lupus. 1993. - Vol, 6. № 2. - P, 359-365,

239. Proinflammatory cytokines in inactive lupus erythematosus patients. I A. Lesiak, A. Sysa-Jedraejowska, J, Narbutt et al- H Prwgl Lek, 2005, - Vol, 62, №9.-P. 838-842.

240. Prokunina. L. The genetie hub of systemic lupus erythematosus™ knowledge of today and thoughts for tomorrow. / L Prokunina, M. Alarcon- Ri-quelmc H Hunan Molecular Genetics. 2004, - Vol. 13. - P. 143-148.

241. Purification and partial characterization of a nucleolar scleroderma antigen (Mr=34,000; 8.5 rich in NG, NG-dimetbylarginine). / MA Lischwe. R.L. Ochs, R Reddy ct al. tt J. Biol. Chem. 1985. - Vol- 260, - P N304 - 14310,

242. Quantitation of IgM- and IgG-secreting В cells in the peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus, i D.M, Kiinman,. A. Shirai. Y. Ishi-gatsuboetal.//Arthritis Rheum 1991.- Vol. 34. - P 1404-1410.

243. Rahman. A. Cytokines in systemic Lupus erythematosus S A- Rahman tt Arthritis Res. Thcr. 2003. - VoL 5, № 4. - p. 160-164.

244. Razroddm, S.lncreased circulating HLA-DR+ CD4+ T cells in systemic lupus erythematosus: attentions associated with prednisolone therapy. t S. Raziuddin, M.A. Nur, A.A. al-Wobct // Scand. J. Immunol. 1990. - Vol. 31, № 1-P. 139-45,

245. Reeves, G E Update on the immunology, diagnosis and management of systemic lupus erythematosus, /G.E- ReevesU Intern Med, J, 2004, -Vol, 34, №6.-P. 338-347,

246. Relations between steroid hormones and cytokines in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus IM- Cutulo, A. Sulli, B. Villagio et al. // Ann. Rhcttt. Dis- -1998. Vol. 57, - P. 573-577.

247. Retroviruses and autoimmunity. 11. Sckigawa, H. Ogasawara, R Kaneko et al. И Intern- Med. 2001. - Vol. 40. № 2 - P. 80-86.

248. Robali. E. Cytokines in systemic lupus erythematosus. / E, Rofeak, A. Sysa-Jedrzejowska, T, Rofcek It PWtegl. Lck. 1996. - Vol. 53, Hi 8. - P. 623626.

249. Role of cellular Immunity in the pathogenesis of autoimmune skin diseases / M. Alaibac, E. Berti. C. Chizzotini, et a|. H Clin. Exp. Rheumatol. • 2006. -VoL 24, № 1. Suppl 40- P. 14-19.

250. Role of soluble ami cell surface molecules in the pathogenesis of autoimmune skin diseases. / M. Drosera, F. Faechelti, S, Landolfo et al // Clin. Exp. Rheumatol. 2006, - Vol. 24. Suppl 40. - P, 7-13,

251. Rose, L.M. Лроptosis in peripheral lymphocytes in systemic lupus eilhe-matosus; a review. / L.M Rose, D.S Lfltchman. D A. lscbberg // Brit Joum, of Rheumatology 1997, - Vol. 36. - Р. 158-163.

252. Sanchez-Guerrero, J. Past use of oral contraceptives and the risk of developing systemic lupus erythematosus П. Sunchex-Gucmrrti. E W Karison, M i l, Liang // Arthritis Rheunu 1997. - Vol. 40. - P. 804-80»

253. Sato, S. В cell abnormalities and autoantibody production in systemic sclerosis i S. Sato tt Nthon Rinsho Mencki Gakkai Kaishi- 2006. - Vol. 29, to 1-P, 73-84,

254. Sato. S. Serum levels of intcrieukub6 and interleukin-10 correlate w ith total skin thickness score in patients with systemic sclerosis.) S, Sato, M. Hose-gawa, К Takehani //I. Deimatol. Sci, 2001 -Vol, 27, to2. - P, 140-146.

255. Schmidt-Acevcdo, S. LE «lis* result from phagocytosis of apoptotic bodies induced by antinuclcar antibodies, t S. Schmidt-Acevedo, B. Perez-Romano, A. Ruiz-Arguclles// J. Autoimmun. 2000. -VoL 15, A L - P. 15-20.

256. Schwab, U.M- G-CSF bet SLE-assoziierter Neutropenie t U-M. Schwab, J.O, Sehroeder, H.H. Euler// Z.Rheunuto!, 1994. - Suppt.I, Band 53, - S, 33.

257. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis / E.C. LeRoy. CM Black, R Fleischmayer el al. tl J. Rheumatol.- 19SS -Vol. 15 ■ № 1 P. 202-205.

258. Selected serum cytokines in systemic lupus erythematosus treated with quinagolidc. / A. Hrycek, P. Cicslik, J. Tustanowski et al. ft Lupus. 2001. -Vol. 10, - P. 424-430.

259. Serum cytokine and anti-Fc gamma R autoantibody measurements tn patients with systemic sclerosis, t A. Szcgedi, L. Czirjak, J.С Unkclcss ct al. tt Acta Оегтю Veaeraol. 1996, - Vol. 76. № I. - P. 21 -23.

260. Serum interleukin-15 is elevated in systemic lupus erythematosus / M Annger.G,H Stummvoll, G Sterner etnl tt Rheumatology {Oxford). 2001 -Vol.40.№8.-P. 876-881.

261. Scrum levels of tumor necrosis factor and interleukm-13 arc elevated in patients with localized scleroderma. / M Hascgawa, S. Sato, T Nngaoka et al. // Dermatology. 2003- Vol. 207. ffil-P. 141-147

262. Skretkowicz, J. Genetics in systemic sclerosis. < J. Skretkowicz, К Slcretkowici-Ssarmach // Pol- Mcrkuriusz. Lek 2006. - Vol- 115. № 20. - P 117-120,

263. Soluble interleukin-2 receptor, tnterleukin-2 and inlerleukin-4 in sera and supernatant* from patients with progressive systemic sclerosis.! G. Famulara. A, Procopio, R. Giacotnelli et al, //Clin. Exp. Immunol, 1990, - Vol. 81. Jft 3. -PJ68-372.

264. Spontaneous neutrophil activation in patients with primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. I T.R. Stevens, N.D. Ha|3. N.J. McHugh et al. U Br. J. Rheumatol 1992 - Vol. 31. Hs 32 - P. 856.

265. Spontaneous production of imerieukin-tO by В lymphocytes and monocytes in systemic lupus erythematosus- ' L, l.lorente, Y, Richaud-Patin. J- Wi-jdenes et al. // Eur, Cytokine Netw. 1993. - Vol, 4. - P. 421-427.

266. State of lipid peroxidation in patients with systmic lupus erythematosus / U. Netya2henko, N. Poltavcts, L. Kosuk ct al. ft Scand. J. Rlwum. 1994-Suppl. 98. - P 200.

267. Stein, LF. T-cell cytokine network in cutaneous lupus erythematosus, t L.F, Stein, O.M, Saed, D P, Fivenson tt J. Am, Acad. Dermatol 1997. - Vol. 36 (2 Pt 3). - P. 191-196.

268. Sundqvist, K.G Expression of lymphocyte activation markers in benign cutaneous T cell infiltrates. Discoid lupus erythematosus versus lichen ruber planus / KG. Sundqvist, L, Wanger II Acta Derm, Venercol 1989. - Vol. 69r Jfe 4. - P. 292-5,

269. Swaak A J- Cytokine production {3L-6 and TNF alpha) in whole Wood cell cultures of patients with sySemic lupus erythematosus f A J Swaak, H.G. van den Brink, L.A. Aarden tt Scand. J. Rheumatol. 1996. - Vol. 25, Jfr 4. - P. 233-238.

270. Swaak, A J. lnterleukin-6 (IL-6) and acute phase proteins in the disease course of patients will» systemic lupus erythematosus. / A.J Swaak, A van Rooyen, LA. Aarden tt Rheumatol int. 1989, - Vol.№6, - P, 263-268

271. Swierkot, J. Systcmic lupus erythematosus and human immunodeficiency vtms infection, t J. Swieriwt, B. Nowak, J. Szechinski tt Postepy Hig, Med, Dosw. (Online). 2005. - Vol. 59. - P. 433-440.

272. The development and validation of the SLE disease activity irulo: (SLE-DAl). / C. Bombardier, D.D. Gfadman, M.B, Urowits et al, H Arthr. Rheum, -1992. Vol. 35, - P 630-640

273. The Fc gammaRlllA-158F allele is a risk factor for systemic lupus erythematosus. Г HJL Koenc, M. Klcijer, A J, Swaak ct al. U Arthr. Rheum 1998. -Vol. 41, - P. 1813-1818.

274. The increased tnterlcukin-13 in patients with systemic lupus erythematosus: relations toother Thl-, Th2-related cytokines and clinical finding»-1S. Mo-rimoto, Y. Tofcano. H. Kaneko et at. // Autoimmunity, 2001, - Vol. 34, Ss 1 -P 19-25

275. The intcrleukin-1, intericukin-2, intcrlcukin-6 and tumour necroses factor alpha serological levels in localised and systemic sclerosis Г M. Aleeu, L. Geferiu, <i Сотая, L- Gatatescu// Rom. intern. Med. I99S, - VoJ. 36. Л» 34. - P. 253-259,

276. The role of nitric oxide in tissue destruction / S.B, Abrumson, Ait Amin, R.M. Clancy et al. U Best Pract, Res. Clin. Rheumatol. 2001. - Vol. 15, Л5.-Р 831-845

277. Triggering of respiratory burst by phagocytosis in monocytes of patients with systemic lupus erythematosus, / E Gyimcsi, M Kavai, E- Kiss et uL // Clin. Exp, Immunol -1993. Vol,94, - P.I4D-144.

278. Trinchkri, G. lnterleukin-12: a cytokine produced by antigen-presenting cells with immune regulatory functions in the generation of T-helper cells type 1 and cytotoxic lymphocytes. / G, Tnnchieri tt Blood 1994. - Vol. 84. - p, 4008-4027.

279. Tsao. B P. Update on human systemic lupus erythematosus genetics, t B P. Tseo//Curr Opin. Rheumatol -2004, Vol, 16,to 5, - P. 511-521.

280. Tumour nccrosis factor alpha and its soluble receptors parallel clinical disease and autoimmune activity in systemic lupus erythematosus. / A, Stud-nicka-Benke, G. Steiner, P. Pelera el al. tt Brit. J. Rheum. 1996, - Vol, 35. - P. 1067-1074,

281. Tumour necrosis factor alpha is expressed in refractory skin lesions from patients with subacute cutaneous lupus erythematosus / S, Zampieri, M Alaibac, L, laccarino et al, U Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65, № 4 - P. 545-548.

282. Wade, J,P, Anlicentromerc antibodies clinical correlatest JJP. Wade. B. Sack. P.H. SchurЦJ. Rheumatol. - 19Й8- ■ Vol, IS, - P 1759-1763,

283. Walport, MJ. Clq and systemic lupus erythematosus, / MJ. Walport, K-A, Davtes, M. Botto tt Immunobiology. 1998, - Vol. 199. - P, 265-285.

284. Waris, G- Immunogemcity of superoxide radical modified-DNA: studies on induced antibodies and SLE anti-DNA autoantibodies. / G. Waris, К Alam tt Life Sci. 2004 - Vol. 75, to 22- - P 2633-2642

285. Warrington R.J. tnterleukin-2 abnormalities in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Л rote for overproduction of interieukin-2 tn human autoimmunity? / Warrington R J. // J. Rheumatol- -1Ш 15- P- 616— 620

286. Watanabe. 1. Studies on flow cytometric analysis of neutrophil function of systemic lupus erythematosus ! L Watanabe U Hokkaido Igoku Zesshi -1992. Vol. 67 - Jfe 2. - P. 200-215.

287. Werili, V P. Clinical manifestations of cutaneous lupus eiythematosus. / V P. Wenh t! Autoimmun. Rev. 2005. - Vol. S, Jft 4. - P- 296-302.

288. White, S. Apoptoeis bl systemic lupus eiythematosus, I S, White, A. Rosen II Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol. . 5, № 5. - P. 557-562.

289. Wojas-Pelc, A. Pathogenesis of skin scleroderma literature review.! A. Wojaa-Pelc, S. Lipko-Godlewska // Prwgl Lek - 2005- - Vol 62, № 5- - P 310-313.

290. Wong, H K. Immune cell signaling in lupus. / H.K. Wong, EJ. Enycdy, M P. Nambiar //Curr. Opin. Rheumatol. 2000. - Vol I2.J&5.-P. 355-363.

291. Wong, M. The identification of Fc and C3 receptors on human neutrophils. / M, Wong, R.D. Wilson /II, Immunol. Method. 1975. - Vol, 7. - P. 6976,

292. Wright, D,G Ncutrophil-mcdialcd endothelial injury: in vitro mechanism of cell detachment. / Wright D.G, //J. Clin. Invest 1981. - Vol. 68. - P. 1394.

293. Zandman-Goddatti, G. Infections and SUE- f G. Zandman-Goddard, V, Shocnfeld U Autoimmunity. 2005. - Vol, 38, Hs 7 - P 473-485.

294. Zhang, M. Tumor necrosis factor. / M. Zhang, К J. Tracey // In: Thompson A.V The cytokine hasdbooi;, 3-rd ed- New York: Academic Press, 1998, -P. 515-548.

295. Zulian, F .Systemic manifestations in localized scleroderma. / F. Zulian H Curr. Rheumatol. Rep, 2004, - Vot. 6, Htb. - P 417-424.