Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Нарушения углеводного обмена у больных с острым коронарным синдромом

004600814

На правах рукописи

ГОЛИЦЫНА Татьяна Юрьевна

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.02 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ДПР 2070

Москва 2010 год

004600814

Работа выполнена в ГО У ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чазова Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Демидова Т атьяна Юльевна, ГОУ ДГЮ «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО) Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна, ФППОВ «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» (ММА)

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (МГМСУ) Росздрава

Защита состоится «20» мая 2010 г. в 10 00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава по адресу г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «8» апреля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Низовцова JI.A.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. По данным статистики, в России сахарным (иабетом (СД) страдают около 9-10 млн. человек (5,5% всего населения), из них 90% населения - сахарным диабетом 2 типа. По данным обращаемости, насчитывается более 2 млн. 834 тыс. больных с диагнозом СД типа 2. Предполагается, что к 2025 году это число увеличится до 12 млн. Параллельно с ростом заболеваемости СД типа 2 растет частота развития макрососудисгых осложнений (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) (Жестовский С.С., с соавт, 2007, Дедов И.И. с соавт., 2009, Сухарева О.Ю. с соавт., 2009).

Работы последних лет указывают на высокую распространенность впервые выявленных нарушений углеводного обмена (сахарный диабет/нарушенная толерантность к глюкозе/ нарушенная гликемия) натощак среди пациентов, госпитализированных с диагнозом острого коронарного синдрома (ОКС). У 30% пациентов с ИМ манифестирует сахарный диабет (Tenerz A.et.al., 2001-2003; Norhammer A. étal., 2002; Baitnik M. et.al., 2004; Me Guire D.K., 2004; Anantharaman R., 2009).

При наличии СД типа 2 отмечен высокий риск неблагоприятного течения и исхода инфаркта миокарда (ИМ) как в течение ближайших 30 дней, так и в первые 13 года наблюдения (Malmberg K.et.al., 2000; McGuire D.K. et.al., 2004; Svensson A.et.al., 2004; Kapur A., et.al., 2007). Госпитальная летальность составляет 29% (в сравнении с пациентами без СД - 16%), причем летальность в первые 24 часа от момента госпитализации достигает 14% (в сравнении с 5% у пациентов без СД) (Otter W.et.al., 2004). Неблагоприятный прогноз сохраняется, несмотря на адекватное и своевременное лечение (Williams et.al., 2003).

Важную роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений отводят процессу воспаления, в котором принимают участие клеточные элементы, цитокины и различные другие биомолекулы (Сумароков А.Б. с соавт., 2006). Выявлена взаимосвязь хронически протекающего субклинического воспаления с инеулинорезистентностью и СД типа 2. Отмечено наличие повышенного уровня вчСРБ, провосналительных цитокинов, в частности ИЛ-6, ИЛ-18 и молекул адгезии (МСР-1, sVCAM), у пациентов с СД, в сравнении с лицами, не страдающими данной патологией (Folsom A.R., et.al., 2002; Fogclstrand L., et. al., 2004; Nakamura A., et.al., 2005; Armstrong Eh.J., 2006).

Полагают также, что высокая СС заболеваемость и смертность среди пациентов с СД типа 2 связана с депрессивными расстройствами (Katon W.J., 2003). Изучается влияние состояния тревоги и депрессии на факторы воспаления (Lesperance F., et.al., 2004; Elovainio M., 2009; Su S., 2009).

Несмотря на результаты многоцентровых исследований: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), European Diabetes Policy Group (EDPG), Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acutc Myocardial Infarction Study (D1GAMI), многие вопросы, связанные с нарушениями углеводного обмена на фоне острого коронарного синдрома, остаются нерешенными. Рекомендации по первичной и вторичной профилактике сердечнососудистых осложнений у больных СД типа 2 с учетом многофакторного подхода не реализуются на этапе амбулаторного наблюдения (Шестакова М.В., 2006; Аметов A.C., 2009). В настоящее время существует необходимость в повышении ко траля за своевременной диагностикой нарушений углеводного обмена на фоне ОКС и в разработке четких рекомендаций по его коррекции на госпитальном этапе. Период реабилитации пациентов с СД типа 2 после перенесенного коронарного события требует обязательного проведения полного комплекса мероприятий по вторичной профилактике острых сердечно-сосудистых осложнений (Wilson, M. et.al„ 2007; Deedwania P., 2008; Moghissi E.S., 2009).

Проблема СД имеет не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость. Высокая частота сердечно-сосудистых осложнений увеличивает инвалидизацию больных, расходы на лечение и реабилитацию. Данные Международной федерации по диабету свидетельствуют, что до 10% средств национальных фондов здравоохранения расходуется на решение вопросов, связанных с этим заболеванием, большая половина тратится на лечение осложнений диабета.

Учитывая все вышеизложенное, изучение нарушений углеводного обмена у пациентов с острым коронарным синдромом актуально для современной медицины.

Цель исследования. В аспекте современных научных исследований изучить состояние нарушенного углеводного обмена (СД типа 2ЯТГГ) у пациентов с острым коронарным синдромом с оценкой ассоциированных «факторов риска» и принципов коррекции гипергликемии на госпитальном и постгоспитальном этапах.

Задачи исследования:

1. Верифицировать нарушения углеводного обмена у пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС.

2. Оценить состояние углеводного обмена в первые сутки госпитального периода у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС, влияние гипергликемии на течение ИБС, госпитальную и годовую летальность.

3. Оценить безопасность и эффективность методики внутривенного введения инсулина короткого типа действия, в сравнении с подкожным его введением, в

стижении и поддержании целевых значений гликемии на 1-5 сутки ИМ у циентов с СД типа 2.

4. Оценить риск развития повторных коронарных событий (ИМ или НС) и тальности в течение первого года наблюдения у пациентов с СД типа 2, после ренесенного ОКС, с учетом адекватности проведения медикаментозной ррекции углеводного обмена, значений АД и л и пило в крови на постгоспитальном апе.

5. Исследовать динамику факторов воспаления у пациентов с нарушениями леводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС в зависимости от степени компенсации леводного обмена и развития сердечно-сосудистых событий на постгоспитальном апе (повторный ИМ или НС).

6. Оценить наличие и выраженность тревожно-депрессивных расстройств у ациентов с нарушениями углеводного обмена, перенесших ОКС, с учетом инамики факторов воспаления и возможного влияния на тяжесть течения ИБС на остгоспитальном этапе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гипергликемия у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС вляется маркером тяжести течения заболевания и фактором его неблагоприятного схода (госпитальная летальность и летальность в течение года). Среди пациентов с первые выявленной гипергликемией на фоне ОКС 97,7% имеют ^диагностированные нарушения углеводного обмена (СД типа 2/НТГ).

2. Методика внутривенной инфузии инсулина короткого типа действия вляется безопасной в отношении развития гипогликемических состояний и остоверно более эффективной, в сравнении с его подкожным введением, в оррекции гипергликемии и поддержании целевых или близких к целевым значений люкозы крови на 1-5 сутки ИМ у пациентов с СД типа 2.

3. Поддержание оптимальной гликемии (НЬА1с менее 7,5%) у пациентов с СД ипа 2, после перенесенного ОКС, с учетом коррекции остальных факторов риска БС (артериального давления, липидов крови) на постгоспитальном этапе позволяет низить риск развития повторных макрососудистых осложнений и повысить

выживаемость в течение года после перенесенного коронарного события.

4. Поддержание компенсации углеводного обмена на постгоспитальном этапе у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) после перенесенного ОКС ассоциировано с уменьшением уровня вчСРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18; возрастание уровня МСР-1 и бУСАМ является прогностическим фактором развития повторного нефатального ИМ.

5. Тревожно-депрессивные расстройства у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС встречаются часто, сохраняются, как минимум, в

течение 6 месяцев после перенесенного коронарного события у 57,2% больных, ассоциируются с процессами медленно протекающего воспаления в сосудиснж стенке и более высоким функциональным классом стенокардии напряжения.

Научная новизна исследования:

1. Впервые проведено комплексное многофакторное исследование больных с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС с динамическим наблюдением в течение года.

2. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена у лиц с ОКС и впервые выявленной на этом фоне гипергликемией. Предложен алгоритм верификации нарушений углеводного обмена у пациентов, перенесших ОКС.

3. Показано неблагоприятное прогностическое влияние гипергликемии на течение ИБС и летальность в течение года наблюдения у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС.

4. Предложена методика в/в инфузии инсулина с целью коррекции гипергликемии на 1-5 сутки ИМ у пациентов с СД типа 2, доказана ее эффективность и безопасность в отношении развития гипогликемических состояний.

5. Показана значимость коррекции показателей углеводного обмена (НЬА1с менее 7,5%) у пациентов с СД типа 2 после перенесенного ОКС на постгоспитальном этапе в предупреждении развития повторных коронарных событий (ИМ или НС) и снижении летальности в течение года наблюдения с учетом многофакторного анализа.

6. Исследована динамика факторов воспаления у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и развития сердечно-сосудистого события на постгоспитальном этапе (ИМ или НС).

7. Выявлена высокая распространенность тревожно-депрессивных расстройств среди пациентов с нарушениями углеводного обмена, перенесших ОКС, показана связь сохраняющейся тревоги и депрессии после перенесенного коронарного события с процессами медленно протекающего воспаления в сосудистой стенке и более высоким функциональным классом стенокардии напряжения.

Практическая значимость исследования:

1. Предложена и применена на практике методика в/в инфузии инсулина короткого типа действия с целью коррекции гипергликемии на 1-5 сутки ИМ у пациентов с СД типа 2

2. Представлена тактика динамического обследования больных с впервые установленной гипергликемией на фоне ОКС по выявлению недиагностированных нарушений углеводного обмена.

3. Покачана значимость динамического наблюдения и медикаментозной оррекции факторов риска ИБС на постгоспиталыюм папе у пациентов с СД типа 2 осле перенесенного ОКС с целью профилактики повторных коронарных событий.

4. Показано, что тревожно-депрессивные расстройства носят первичный арактер у 57,2% пациентов, перенесших ОКС, и требуют медикаментозной оррекции.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования оложены на:

конференциях профессорско-преподавательского состава, научных отрудников и аспирантов ГОУ ВПО РГМУ в 2002, 2003,2004 и 2005.

- научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии в ндокринологии» III Всероссийского диабетологического конгресса в 2004, г.

осква.

- научно-практической конференции «Новый курс: консолидация усилий по хране здоровья нации» I Национального конгресса терапевтов в 2006, г. Москва.

- научно-практической конференции, посвященной 70-летию Городской клинической больницы №81 Департамента здравоохранения, в 2007, г. Москва.

- международном конгрессе «World Congress of Cardiology» в 2008, Аргентина, г. Буэнос Айрес.

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедры с участием сотрудников кафедры, аспирантов, специалистов смежных специальностей (кардиолог, реаниматолог) в 2009, г. Москва.

Внедрение в практику Основные положения работы внедрены в лечебную работу ГКБ № 81, в

педагогический процесс кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ

Росздрава, где используются при чтении лекций и проведении практических занятий

с клиническими ординаторами и курсантами.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, 5 из которых - в издании, рецензируемом ВАК, 1 - в международном журнале «Circulation».

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику и методы исследования больных, результаты исследования, обсуждения результатов, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 18 рисунков. Библиография содержит 87 отечественных и 293 зарубежных источников.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ

Исследование проводилось в период с 2002 по 2005 год в отделениях кардиореанимации, кардиологии и эндокринологии городской клинической больницы № 81 г. Москвы и в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росздрава РФ.

В исследование включено 439 пациентов с нарушениями углеводного обмена на фоне ОКС: 349 пациентов с установленным диагнозом СД типа 2 до госпитализации; 90 пациентов с нарушениями углеводного обмена, впервые выявленными на момент госпитализации. После выписки из стационара из 439 обследованных пациентов 370 пациентов с СД типа 2 продолжали находиться под наблюдением в течение года. Для изучения психологического статуса было анкетировано 45 человек (без нарушений углеводного обмена и ОКС), выбранных случайным образом из популяционной группы и сопоставимых по возрасту, полу и социальной принадлежности.

В исследование не включались пациенты моложе 40 и старше 75 лет, со стабильной стенокардией напряжения, с входным диагнозом мерцательной аритмии и других нарушений ритма и проводимости, с гипертоническим кризом, с онкопатологией, тяжелыми заболеваниями почек и печени, опорно-двигательного аппарата, системными заболеваниями соединительной ткани (ревматизм), с сердечной недостаточностью (фракция выброса менее 45%), при наличии острого воспалительного заболевания или обострения любого хронического воспалительного заболевания, пациенты с СД типа 1, пациенты с когнитивными нарушениями, тяжелыми поражениями опорно-двигательного аппарата.

Возраст включенных в исследование пациентов составил от 43 до 75 лет, в среднем 67,1 ± 8,7 года. Среди обследованных было 70,2% (308 из 439) женщин и 29,8% (131 из 439) мужчин. Длительность заболевания у пациентов с СД типа 2 составила в среднем 11,1 ± 7,8 года. У 91,6% (402 из 439) пациентов имела место избыточная масса тела (23,1%) или ожирение (68,6%). Значения НЬА1с менее 6,5% (стадия компенсации углеводного обмена) наблюдались у 9,6 % (42 из 439) пациентов. К моменту развития данного коронарного события у многих больных отмечены поздние сердечно-сосудистые осложнения в анамнезе: ИБС - у 87% (382 из 439), в том числе, перенесенный ИМ - у 49,4% (217 из 439) пациентов, ОНМК- у 14,1 % (61 из 439) пациентов.

Среди 439 госпитализированных с диагнозом ОКС, инфаркт миокарда развился у 336 пациентов, нестабильная стенокардия - у 103 пациентов. По распространенности инфаркта миокарда чаще наблюдались трансмуральные повреждения - 71,7% (241 из 336). Нетрансмуральные повреждения миокарда

встречались в 28,3% случаев (95 из 336). Осложнения ИМ отмечены в 60,7% случаев (204 из 336).

Факторы риска СД типа 2 оценивались в соответствии с данными American Diabetes Association (2004). Верификация и классификация нарушений углеводного обмена (СД/НТГ/НГН) проводилась с учетом критериев, разработанных комитетом экспертов ВОЗ (1999). Степень компенсации СД типа 2 с учетом риска развития осложнений проводили в соответствии с рекомендуемыми критериями European NIDDM Policy Group (1999).

Диагноз инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии ставился на основании рекомендаций Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2003) и Европейского общества кардиологов (The Task Forcé of the European Society of Cardiology, 2000).

Тяжесть течения стабильной стенокардии напряжения определяли в соответствии с классификацией Канадского кардиологического общества (1976).

Степень нарушения кровообращения определялась в соответствии с рекомендациями Всероссийского Научного Общества Кардиологов и Европейского общества кардиологов (ВНОК, 2005; The Task Forcé for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology, 2005).

Классификация АГ по степени тяжести проводилась в соответствии с рекомендациями Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2005).

Биохимические исследования выполнялись в биохимической лаборатории ГКБ № 81 (зав. лаб. - к.м.н. Вайцеховская Е.Э.). Исследовался уровень ферментов крови (КФК, МВ-КФК, AJIT, АСТ), креатинина, мочевины, ОХС и ТГ крови, уровень электролитов (КNa1), лейкоцитов крови. Уровень глюкозы крови исследовался по плазме венозной крови глюкозооксидазным методом на фотоэлектрокалориметре КФК-3 (Россия). О степени компенсации углеводного обмена судили по уровню гликированного гемоглобина HbAlc, который был исследован с помощью прибора DCA 2000 («Вауег», Германия). 10 пациентам проведено мониторирование глюкозы крови с помощью MiniMed Solutions CGMS Sensor («Medtronic», США).

Иммунологические исследования проводились в лаборатории РКНПК Росздрава (зав. лаб. - д.м.н., профессор Масенко В.П.) и включали в себя определение в сыворотке крови уровня высокочувствительного СРБ, провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-18) и молекул клеточной адгезии (МСР-1, sVCAM). Исследование проводилось стандартным твердофазным иммуно-ферментным методом (ELISA) с использованием наборов (Bender MedSystems, Австрия) и микропланшетного ридера (TECAN, Sunrise).

Для оценки уровня личностной и реактивной тревоги использовалась анкета Спилберга (Ханин, Ю.Л., 1976), уровня депрессии - шкала Бэка (Beck, А.Т. et. al., 1961). Общее количество фиксируемых событий до госпитализации определяли по шкале Холмса-Рея (Holmes Т.Н., et.al., 1967). Когнитивные расстройства оценивали экспресс методом с использованием шкалы «Mini-Mental state examination» (Folstein M.F., et. al., 1975). Комплаентностъ оценивалась по соблюдению предписаний лечащего врача (наличие комплаентности кодировалось «1», отсутствие - «О»).

Статистическую обработку данных проводили с помощью системы статистического анализа (SPSS 11.5 for Windows).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние углеводного обмена в первые сутки госпитального периода у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС. влияние гипергликемии на развитие повторных коронарных событий (ИМ или НС) и годовую летальность.

Уровень глюкозы крови при поступлении в отделение кардиореанимации у 439 обследованных пациентов составил в среднем 13,3 ± 4,6 ммоль/л и был достоверно выше в случае развития ИМ - 16,5 ± 5,6 ммоль/л против 10,4 ± 2,5 ммоль/л у пациентов с НС (р<0,001). Уровень пикированного гемоглобина, исследованный в первые дни пребывания в отделении интенсивной терапии, составил в среднем 9,0 ± 1,7%, что свидетельствовало о хронической декомпенсации углеводного обмена.

Уровень глюкозы крови при поступлении коррелировал с обширностью поражения миокарда (rs=0,33, р<0,001), развитием осложнений ИМ (rs=0,370, р<0,001), степенью выраженности недостаточности кровообращения (гу=0,357, р<0,001). У пациентов с трансмуральными повреждениями миокарда средний уровень глюкозы крови составлял 16,2 ± 5,8 ммоль/л, в случае осложненного течения ИМ - 20,3 до ± 8,4 ммоль/л.

Выраженность гипергликемии в первые два дня острого периода коррелировала с летальным исходом ИМ (rs=0,475, р<0,002). Средний уровень глюкозы крови в первые сутки был достоверно выше среди пациентов, умерших в остром периоде ИМ - 16,3 ± 3,8 ммоль/л в сравнении с выжившими пациентами -11,2 ± 3,1 ммоль/л (р<0,001). Уровень глюкозы крови у пациентов, умерших в течение первого года наблюдения (п=71), при поступлении составил 16,9 ± 7,2 ммоль/л. В первые дни пребывания в отделении кардиореанимации в среднем сохранялся на уровне - 12,2 ± 4,8 ммоль/л. Показатели глюкозы крови у пациентов выживших в течение года были достоверно ниже - в среднем 12,3 ± 5,1 ммоль/л при поступлении и 9,3 ± 2,6 ммоль/л в первые дни госпитализации (р<0,001).

Верификация нарушений углеводного обмена у пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС

Возраст 90 обследуемых пациентов составил в среднем 64,9 ± 10,8 лет. 62,2% (56 из 90) пациентов были в возрасте старше 60 лет. Среди пациентов было 50 женщин и 40 мужчин. В исследование не включались пациенты с гликемий при поступлении (по плазме венозной крови) менее 5,9 ммоль/л натощак и менее 7,8 ммоль/л в течение дня, пациенты которым на догоспитальном этапе проводилась терапия глюкокортикоидными препаратами. Пациенты с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС имели все факторы риска развития СД типа 2 и ИБС (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС

Параметры Количество больных, п = 90

абс %

Возраст старше 60 лет 56 62,2

Избыточная масса тела (ИМТ>25кг/м2) 77 85,6

НЪА1с>6,5% 45 50

Дислипидемия 68 75,6

Артериальная гипертония 86 95,6

Курение 26 28,9

Макрососудистые осложнения в анамнезе (ИМ, ОНМК) 37 41,1

Отягощенная наследственность по СД типа 2 24 26,7

Гестационный СД в анамнезе, п=50 22 44

На момент госпитализации в отделение кардиореанимации уровень глюкозы крови в среднем составлял 12,9 ± 5,5 ммоль/л. Уровень гликированного гемоглобина у 50% (45 из 90) пациентов был выше 6,5% (в среднем 8,8 ± 1,5%), что свидетельствовало о хронической декомпенсации углеводного обмена. Уровень глюкозы крови на момент госпитализации не коррелировал со степенью нарушения углеводного обмена, выявленного в ходе исследования (г =0,12, Р= 0,244).

У 36,7% (33 из 90) пациентов уровень глюкозы крови при поступлении был выше 7 ммоль/л натощак и/или выше 11 ммоль/л в течение дня и сохранялся повышенным в период пребывания в отделении интенсивной терапии (в среднем 13,3 ± 4,6 ммоль/л), что требовало ее коррекции. У 30 из 33 (90,9%) пациентов уровень гликированного гемоглобина превышал 6,5%. Полученные данные позволили установить СД типа 2 в данной группе пациентов.

У 63,3% (57 из 90) пациентов уровень глюкозы крови при поступлении был повышенным (в среднем 11,6 ± 2,7 ммоль/л): из них у 38,8% (35 из 90) пациентов

уровень глюкозы крови нормализовался к концу первых суток от момента госпитализации, а у 24,4% (22 из 90) пациентов - сохранялся в пределах > 5,9 ммоль/л натощак и/или > 7,8 ммодь/л в течение дня. Детальный анализ этих 63,3% (57 из 90) пациентов позволил верифицировать различные нарушения углеводного обмена на госпитальном и постгоспитальном этапах. С этой целью был проведен оральный глюкозотолерантный тест перед выпиской из стационара. По результатам теста нарушения углеводного обмена выявлены у 55,6% пациентов (50 из 90): СД типа 2 - у 42,2% (38 из 90) больных, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) - у 13,3% (12 из 90) больных. Результаты теста свидетельствовали об отсутствии нарушений углеводного обмена у 7,8% (7 из 90) больных. Оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ), проведенный через 6 месяцев после выписки из стационара у 7 пациентов с отсутствием нарушений углеводного обмена на госпитальном этапе, выявил НТГ - у четырех, СД типа 2 - у одного пациента.

Согласно полученным в нашем исследовании данным среди пациентов с впервые выявленной гликемией на фоне ОКС наблюдался высокий процент лиц с не диагностированными нарушениями углеводного обмена (97,7%): СД типа 2 был выявлен у 80 % (72 из 90), НТГ - у 17,7% (16 из 90) пациентов.

Безопасность и эффективность методики внутривенного введения инсулина короткого типа действия, в сравнении с его подкожным введением, в достижении и поддержании целевых значений гликемии у пациентов с СД типа 2 и ИМ на 1-5 сутки госпитализации

В выполненной работе проведена сравнительная оценка преимущества в/в инфузии инсулина короткого типа действия (группа наблюдения, п=30) в сравнении с п/к введением инсулина (группа контроля, п=57). Критериями исключения являлось нарушение уровня сознания, впервые выявленная гипергликемия на фоне ИМ, уровень глюкозы крови при поступлении менее 11 ммоль/л. Изучаемые группы достоверно не различались по полу, показателям углеводного обмена, проводимой сахароснижающей, антигипертензивной, антиангинальной, антиагрегантной терапии. Средний возраст пациентов составил 66 ± 7 лет. Все пациенты на момент поступления в отделение кардиореанимации находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена - средний уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) был равен 9,2 ± 1,9%, гликемия при поступлении составила в среднем 19,2 ± 5,7 моль/л (табл. 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов группы наблюдения и контроля (п-87)

Группа на в/в Группа на п/к

Показатели инфузии КИ введении КИ Р

(п=30) (п=57)

Время поступления в отделение | 17,3 ±2,8 22 ±4,1 0,43

кардиореанимации, (часы)

Гликемия при поступлении, (ммоль/л) 20,7 ± 6,8* 17,7 ±4,6 0,019

Обширность поражения миокарда, п(%):

- ИМ с зубцом С? 26(86,7%) 44 (77,2%) 0,21

- ИМ без зубца 0 3(10%) 13 (22,8%)

Осложненное течение ИМ, п (%): 23 (76,7%) 37(64,9%) 0,19

- отек легкого 14 (46,7%)* 14 (24,6%) 0,033

- кардиогенный шок 4(13,3%) 6(10,5%) 0,31

- нарушения ритма и проводимости 15(50%) 23 (40,3%) 0.39

- острая аневризма 3 (10%) 6(10,5%) 0,62

- рання п/и стенокардия 2 (6,7%) 7(12,3%) 0,34

К+ крови, (ммоль/л) 4,3 ± 0,9 4,5 ± 0,6 0,18

Длительность пребывания в отделении 3± 1,7 4,3 ±4,1 0,44

кардиореанимации, (дни)

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей: * - между исследуемыми группами. Данные представлены в абсолютных величинах, процентах и средних значениях.

Целевыми показателями уровня глюкозы крови в отделении интенсивной терапии были приняты значения в пределах 6-8 ммоль/л (исследованной по цельной капиллярной крови) (Clement S., et.al., 2004; Garber A.J. étal., 2004; Malmberg К., et.al., 2005; ADA, 2007; Moghissi E.S., 2009). Более низкие показатели гликемии расценивались как опасные в отношении риска возможного развития гипогликемического состояния.

В группе пациентов, получавших в/в инфузию КИ (группа наблюдения), гликемия до начала лечения оказалась достоверно выше, в среднем 20,7 ± 6,8 ммоль/л в сравнении с 17,7 ± 4,6 ммоль/л в группе контроля (на п/к инъекциях инсулина) (р<0,02). Допустимая скорость снижения глюкозы крови не превышала 3 ммоль/л в час. К 8-10 часам от начала терапии уровень гликемии в группе на в/в инфузии КИ снизился до близких к целевым значений (8,2 ± 0,6 ммоль/л) и был достоверно ниже, чем в контрольной группе (в среднем 12,2 ± 3,1 ммоль/л) (р<0,001). Развитие осложнений ИМ у ряда пациентов сопровождается нестабильностью гемодинамики и утяжелением их общего состояния, что отражается на колебаниях гликемии в течение первых суток госпитального периода. Ежечасный контроль уровня глюкозы крови и гибкая коррекция вводимых доз КИ при в/в инфузии в группе наблюдения позволила поддерживать целевые или близкие к ним значения гликемии и избежать развития гипогликемического

состояния в течение 1-5 суток пребывания пациентов в отделении кардиореанимации. Время достижения нелевых показателей гликемии при в/в введении инсулина составило 8,3 ± 4,2 часа (медиана - 8,5 [4,0-12,0}). После стабилизации общего состояния и перехода на знтерапьное питание, пациенты группы наблюдения начинали получать п/к инъекции препаратов инсулина (базис-болюсная терапия). У пациентов, получающих п/к инъекции короткого инсулина целевые значения гликемии в период пребывания в отделении кардиореанимации в большинстве случаев достигнуты не были. В группе контроля гипогликемия была отмечена в 21,1% случаев (12 из 57) (р<0,001). Средний уровень К+ крови достоверно не различался в группах (4,5 ± 0,8 ммоль/л). Гликемия при переводе из отделения кардиореанимации в группе наблюдения составила 6,7 ± 0,9 ммоль/л против 10 ± 3,2 ммоль/л в группе контроля (р<0,01) (табл. 4).

Таблица 4. Значения уровня глюкозы крови в первые 1-5 суток госпитализация у пациентов группы наблюдения в контроля (п=87)

Время от начала Группа на в/в инфузии Группа на п/к введении Р

терапии, (часы) КИ (п=30) КИ (п=57)

До лечения 20,7 ±6,8* 17,7 ±4,6 0,019

2-Й час 16,9 ±4,9 16,2 ± 3,1 0,479

4-й час 14,8 ±5,0 16,1 ±3,5 0,2

6-й час 12,4 ±3,0* 15,7 ±3,7 <0,001

8-й час 8,3 ±1,7* 13,3 ±3,8 0,01

10-й час 8,2 ±0,6* 12,2 ±3,1 <0,001

12-й час 7,4 ±1,0* 11,8 ±2,7 <0,001

14-й час 7,1 ±0,8* 12,1 ±1,9 <0,001

16-й час 6,8 ± 0,7* 12,4 ±2,7 <0,001

18-й час 6,9 ±0,6* 12,1± 2,4 <0,001

20-й час 6,6 ±0,8* 11,2 ± 1,8 <0,001

22-й час 6,4 ± 0,5* 12,5 ±2,0 <0,001

24-й час 6,2 ± 0,6* 10,8 ±2,3 <0,001

28-й час 8,8 ± 1,5* 13,8 ±2,6 0,036

32-й час 8,3 ±0,8* 15,5 ±2,8 <0,001

36-й час 7,8 ±0,9* 12,7 ± 2,6 <0,001

48-й час 6,3 ± 0,5* 11,8 ±2,9 <0,001

72-й час 6,8 ±0,7* 10,3 ±3,0 <0,001

96-й час 7,0 ±0,5 9,7 ± за 0,035

120-й час 6,6 ±0,6 10,1 ±3,5 0,01

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей: * - между исследуемыми группами. Данные представлены в виде средних значений

Оценка адекватности проведения медикаментозной коррекции углеводного >мена на постгоспитальном этапе с учетом риска развития повторных коронарных обытий (ИМ или НС) и летальности в течение первого года наблюдения у 1ациен гов с СД типа 2 после перенесенного ОКС

В течение года после выписки из стационара 83 пациента находились под тшнм непосредственным наблюдением, 287 пациентов (группа контроля) - под шблюдением участковых врачей. В группе наблюдения 90,7% пациентов (75 из 83) ыполняли лечебные рекомендации по коррекции углеводного обмена. В онтрольной группе доля пациентов, соблюдающих лечебные рекомендации на остгоспитальном этапе, составила 16,7% (48 из 287) (р<0,001). Длительность таблюдения пациентов составила в среднем 12,3 ± 3,6 месяца.

В группе наблюдения через 12 месяцев состояние компенсации углеводного бмена отмечено у 59% (49 из 83) пациентов (уровень HbAlc был ниже 6,5%), у 8,6% (32 из 83) больных поддерживалась субкомпеисация углеводного обмена (старшая возрастная группа с длительным стажем диабета и сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе) - уровень HbAlc колебался в пределах 6,6-7,4% (Nathan D.M., et.al., 2008; Ray К.К., eLal., 2009). Значения САД менее 140 мм рт. ст наблюдались у 43,4% (36 из 83) пациентов, значения ДАД менее 85 мм рт. ст. - у 84,3% (70 из 83) пациентов. Отмечалось достоверное снижение, в сравнении со значениями на момент госпитализации, уровней общего холестерина крови (в среднем с 6,6 ± 1,5 до 5,9 ±1,2 ммоль/л) и триглицеридов крови (в среднем с 2,6 ± 1,1 до 1,9 ± 1,1 ммоль/л) (р<0,019).

У пациентов, находящихся под наблюдением по месту жительства, достижение компенсации или субкомпенсации углеводного обмена, коррекции значений артериального давления, липидов крови достоверно отмечено не было. Адекватная коррекция модифицируемых факторов риска ИБС на амбулаторном этапе в данной группе пациентов не проводилась.

Компенсация углеводного обмена возможна лишь при использовании комбинированной терапии, эффективно влияющей на все звенья патогенеза патологического процесса (Демидова И.Ю., 2000). Коррекция углеводного обмена в контрольной группе на постгоспитальном этапе у 57,1% (164 из 287) пациентов проводилась ПСМ (монотерапия). У 15% (43 из 287) пациентов сахароснижающая терапия вообще не назначалась (в лучшем случае лечение заключалось в соблюдении диеты). Пациенты группы наблюдения после выписки из стационара в 73,4% (61 из 83) случаев получали инсулинотерапию и/или комбинированную сахароснижающую терапию (ПСМ + инсулин средней продолжительности действия перед сном). Анткагрегантная терапия проводилась у 91,6% пациентов против 36,6% в группе контроля (р<0,001). Гиполипидемическая терапия - у 27,7%

пациентов против 4,2% соответственно (р<0,001). Бета-алреноблокаторы принимали 78,3% пациентов в группе наблюдения против 42,5% в группе контроля. Различия в группах достоверны (р<0,001).

Повторные сердечно-сосудистые события, развившиеся в течение года и не закончившиеся летальным исходом, достоверно чаще встречались среди пациентов контрольной группы. ИМ в контрольной группе отмечался у 14,6% пациентов в сравнении с 4,2% в группе наблюдения (р<0,001). В контрольной группе летальность в течение года от макрососудистых катастроф достоверно превышала таковую в группе наблюдения - 25,1% против 3,6% (р<0,001). При этом причиной смерти пациентов контрольных групп в основном явились такие макрососудистые осложнения, как ОИМ (91,7%), ОНМК (5,6%), гангрена стопы (1,4%). У одного пациента развилась внезапная смерть (1,4%). Пациенты группы наблюдения, умершие в начале наблюдения от повторного ИМ, отличались тяжелыми сосудистыми поражениями на фоне выраженной декомпенсации СД типа 2 до поступления в стационар (НЬА1с более 10%) (табл. 5).

Таблица 5. Летальность и острые сердечно-сосудистые событии, наблюдаемые в течение года после выписки из стационара в группе наблюдения и контроля

Кол-во больных группы Кол-во больных

наблюдения, группы контроля,

. Описываемые параметры п = 83 п = 287

(9 человек-10,8%) (128 человек-44,6%)

Смерть 3 (3,6%) 72 (25,1%)

-ОИМ 2 66

-ОНМК 0 4

- гангрена нижних конечностей 0 1

- внезапная смерть 0 1

- другие причины 1 0

Острые сосудистые осложнения 6 (7,2%) 56(19,5%)

-ОИМ 2 42

- нестабильная стенокардия 4 14

Анализ выживаемости показал достоверно более высокую кумулятивную вероятность выжить в течение первого года наблюдения в группе наблюдения в сравнении с группой контроля (р=0,0015). Относительный риск смерти от сердечнососудистых заболеваний (ИМ, ОНМК) в течение года в контрольной группе по сравнению с группой наблюдения составил 5,67 (95% ДИ - 1,8-17,89; р<0,0001).

Многофакторный анализ показал, что адекватный контроль за состоянием углеводного обмена (НЬА1с менее 7,5%) на постгоспитальном этапе является значимым фактором в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности в течение, года наблюдения. В ходе многофакторного анализа не получено достоверных данных указывающих на значимость коррекции значений артериального давления и липидов крови в снижении риска развития сердечно-

16

сосудистых событий (повторный ИМ или НС) и летальности в течение года наблюдения. Полученные результаты могут быть обусловлены отсутствием достижения целевых значений данных показателей к 12 месяцам наблюдения, как в группе наблюдения, так и в группе контроля.

Динамика факторов воспаления у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТП и ОКС в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и развития сердечно-сосудистых событий на постгоспитальном этапе

В исследование включено 54 пациента. Среди обследованных было 37 женщин и 17 мужчин. Не включены пациенты, которым проведена операция АКШ или дилатация коронарной артерии в течение предшествующих 6 месяцев. Все женщины, включенные в исследование, находились в состоянии постменопаузы. Данные уровня вчСРБ, МСР-1, бУСАМ, ИЛ-6 и ИЛ-18 на 8-10 сутки пребывания в отделении кардиореанимации у наблюдаемых пациентов представлены в табл. 6.

Таблица 6. Уровень вчСРБ, МСР-1, вУСАМ, ИЛ-6 и ИЛ-18 на 8-10 сутки

пребыванвя в отделении кардиореапимацин (п-54)

Показатели Медиана (Ме) Нижний квартиль Верхний квартиль

вчСРБ (мг/л) 6,3 3,9 14

МСР-1 (пг/мл) 312 207 389

бУСАМ (нг/мл) 569 426 1000

ИЛ-6(пг/мл) 4,9 3,3 8,7

ИЛ-18(пг/мл) 699,9 340 1043

Исследование кинетики иммунологических показателей (вчСРБ, бУСАМ, МСР-1, ИЛ-6 и ИЛ-18) в периферической крови у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС позволило заключить, что динамика уровня факторов воспаления может характеризовать течение ИМ и нестабильной стенокардии, и рассматриваться в качестве маркера тяжести заболевания. В проведенном исследовании тяжесть поражения миокарда отражалась на показателях факторов острой фазы воспаления: обширные трансмуральные повреждения миокарда, развитие осложнений ИМ коррелировали со значительным подъемом уровня вчСРБ (г5=0,422, р<0,002; г5=0,408, р<0,007).

Оценка маркеров воспаления через 6 месяцев наблюдения показала достоверную корреляцию между уровнем вчСРБ и уровнем провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-18 (г5=0,524, р<0,0001 и г5=0,538, р<0,00! соответственно), что может указывать на значимость комплексных иммунологических реакций в процессах атерогенеза у пациентов с нарушениями углеводного обмена.

Установлена достоверная корреляция между уровнем НЬА1с и маркерами воспалительного процесса через 6 месяцев наблюдения (г, =0,55, р<0,0001; г5=0,429, р<0,001 и п=0,306, р<0,042). В группе пациентов, компенсированных по углеводному обмену после выписки из стационара (НЬА1с менее 6,5%), значения

СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18 через 6 месяцев наблюдения были достоверно более низкими, чем у пациентов с декомпенсацией углеводного обмена (р<0,003). Полученные результаты могут указывать на значимость нарушений углеводного обмена в утяжелении течения атеросклеротического процесса за счет усиления активности воспалительного ответа (табл. 7).

Таблица 7. Значения вчСРБ, МСР-1, «УСАМ, ИЛ-6 и ИЛ-18 в зависимости от уровня НЬА1с, исследованного через 6 месяцев после выписки из стационара

Маркеры воспаления Состояние углеводного обмена через 6 месяцев наблюдения Р

Компенсация (НЬА1с(<6,5%), п=25, Ме |25;751 Декомпенсация (НЬА1с (>6,5%), п=29, Ме [25;75]

СРБ (мг/л) 1,3 [0,6; 5,21* 4,5 [1,3; 8,9] <0,001

ИЛ-6 (пг/мл) 3,0 [1,6; 9,3]* 4,8 [3,2; 14,6] <0,042

ИЛ-18 (пг/мл) 430 [131; 878]* 981 [224; 1261] <0,001

МСР-1 (пг/мл) 373 [254; 618] 401,8 [217,0; 596,2] <0,941

вУСАМ(нг/мл) 648 [380,7; 2301] 833 [331,0; 2141,4] <0,627

Примечание. *- значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей. Значения представлены в медианах и квартилях распределения.

Исход ИМ оценивался через 12 месяцев наблюдения. В 22,2 % случаев (12 из 54) исход был неблагоприятным: у 4 пациентов наблюдался эпизод нестабильной стенокардии, у 8 пациентов развился повторный ИМ.

Дифференцированный подход к анализу динамики уровней МСР-1 и бУСАМ через 6 месяцев после выписки из стационара позволил выявить достоверное возрастание показателей у 67,9 и 64,2% пациентов и снижение показателей - у 32,1 и 35,8% пациентов соответственно (р<0,001). При этом у 6 из 36 пациентов (16,7%) с повышением уровня МСР-1 и у 8 из 34 пациентов (23,5%) с повышением уровня бУСАМ ч/з 6 месяцев наблюдения развился повторный нефатальный ИМ в течение наблюдаемого года (р=0,022).

Оценка состояния тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС на госпитальном и постгоспитальном этапе с учетом динамики факторов воспаления и влияния на тяжесть течения ИБС

Психологический статус был изучен у 140 пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС на 8-10 сутки от момента госпитализации. Оценивали уровень реактивной и личностной тревоги, уровень депрессии, общее количество фиксируемых событий до госпитализации. Возраст исследуемых пациентов составил в среднем 65 ± 9 лет. Среди пациентов преобладали женщины - 70%.

У 96 из 140 (68,5%) пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС общее количество стрессовых событий до госпитализации составило в среднем 154 ± 9,8 балла (медиана - 129 [68,8; 317,8]), что значительно превышало допустимую силу стресса в 60 ± 8 баллов. Количество стрессовых событий у пациентов с ИМ было достоверно больше, чем у больных с НС (р<0,029).

Распространенность тревожно-депрессивных расстройств констатирована в большом проценте случаев: тревога - у 133 (95%), депрессия - у 100 (71,4%) пациентов. Клинически выраженная депрессия соответствовала умеренной степени у 35,7% (50 из 140) пациентов (20,54 ± 3,5 баллов), тяжелой степени - у 12,9% (18 из 140) пациентов (38,9 ± 6,6 балла). Средние значение тревоги соответствовало высокому уровню тревожных расстройств: реактивная тревога - 47,64 ± 10,49 балла, личностная тревога - 48,70 ± 8,77 балла. Достоверных различий по уровню депрессии и тревоги в возрастных группах отмечено не было. Уровень тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС был достоверно выше в сравнении с группой контроля - лица без нарушений углеводного обмена и ОКС (р<0,001- по уровню тревоги; р<0,004 - по уровню депрессии).

Через 6 месяцев после перенесенного ОКС у больных с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) сохранялся высокий уровень тревожного состояния, приблизительно равный исходному, - в среднем 40,79 ±11,6 баллов. Отмечалась положительная динамика в уменьшении выраженности депрессии до легкой степени (медиана - 12 [5; 25,6]) балла) без использования психотропной терапии, что указывает на вторичный характер нарушений (р<0,016). Депрессивные расстройства продолжали сохраняться у 57,2% больных, при этом в 37,9% случаев уровень депрессии соответствовал умеренным и тяжелым депрессивным расстройствам, что может наводить на мысль о первичном характере депрессии и необходимости ее медикаментозной коррекции (табл. 8).

Таблица 8. Степень выраженности депрессивных расстройств в группе наблюдения на 8-10

день госпитализации и через 6 месяцев наблюдения (п=140)

Выраженность 10-15 день госпитализации Через 6 мес. наблюдения

Кол-во Средний Кол-во Средний

депрессивных больных, уровень больных, уровень

расстройств п(%) депрессии п(%) депрессии

(баллы) (баллы)

Легкая 32 (22,9) 13 ±1,5 27 (19,3)* 12,2 ± 1,8

Умеренная 50 (35,7) 20,54 ± 3,5 42 (30)* 19,5 ±8

Тяжелая 18(12,9) 38,9 ± 6,6 1] (7,9)* 34,9 ± 4,6

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей: * - в группе наблюдения на 8-10 день госпитализации и через 6 месяцев.

Неблагоприятным фактором в динамике депрессивных расстройств являлся возрастной диапазон от 60 до 80 лет, в динамике тревожных расстройств от 60 до 70 лет, что соответствовало среднему возрасту в группах (65,6 ± 9,4 года).

Наличие тревоги и депрессии через 6 месяцев после выписки из стационара у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС достоверно коррелировало с более высокими значениями вчСРБ и ИЛ-18 крови (г5=0,298, р<0,033; г5=0,336, р<0,015), что может указывать на вклад тревожно-депрессивных расстройств в рост заболеваемости и смертности от ИБС за счет неблагоприятного влияния на факторы воспаления.

В проведенном исследовании не выявлено достоверной связи тревожно-депрессивных расстройств с развитием повторного коронарного события (ИМ или НС). Функциональный класс стенокардии напряжения коррелировал с уровнем депрессии, уровнем личностной и реактивной тревоги, исследованными через 6 месяцев после выписки из стационара (г5=0,457, р<0,001; г5= 0,407, р<0,001; г5= 0,414, р<0,001).

ВЫВОДЫ

1. Нарушения углеводного обмена диагностируются у 97,7% пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС: на госпитальном этапе у 92,2% пациентов и через 6 месяцев после перенесенного коронарного события у 5,5% пациентов с нормальными при выписке из стационара показателями глюкозы крови. Среди выявленных нарушений углеводного обмена у 80% пациентов диагностируется сахарный диабет.

2. Выраженность гипергликемии у больных с нарушением углеводного обмена и ОКС коррелирует с обширностью поражения миокарда (71,7% - трансмуральный ИМ), с наличием осложненного течения ИМ (60,7%) и ассоциирована с повышенным риском госпитальной и годовой летальности (г5=0,475, р<0,002).

3. Методика внутривенной инфузии инсулина короткого типа действия безопасна в отношении развития гипогликемических состояний и достоверно более эффективна, в сравнении с подкожным введением инсулина, в достижении и поддержании целевых значений гликемии в первые 5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2.

4. Поддержание оптимального гликемического контроля (уровень НЬА1с менее 7,5%) на постгоспитальном этапе у пациентов с СД типа 2, после перенесенного ОКС, с учетом коррекции артериального давления и липидов крови, позволяет снизить риск развития повторных коронарных событий (ИМ или НС) и повысить кумулятивную вероятность выжить в течение года после перенесенного коронарного события в 5,6 раза.

5. Поддержание компенсации углеводного обмена (уровень НЬА1с менее 6,5%) на постгоспитальном этапе у пациентов с СД типа 2/НТГ, после перенесенного ОКС, ассоциировано с достоверно более низкими значениями вчСРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18 в сравнении с уровнем данных маркеров воспаления у пациентов, не достигших целевых значений гликемии; повышение уровня МСР-1 и уровня эУСАМ на постгоспитальном этапе коррелирует с развитием повторного нефатального ИМ в течение первого года наблюдения у пациентов с СД типа 2/НТГ.

6. Пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС характеризует высокая распространенность тревожно-депрессивных расстройств: тревога - 95%, и депрессия - 71,4%. Тревожно-депрессивные расстройства сохраняются у 57,2% пациентов, как минимум, в течение 6 месяцев после выписки из стационара, ассоциированы с более высокими значениями вчСРБ, ИЛ-18 и функциональным классом стенокардии напряжения. Неблагоприятным фактором в регрессе депрессивных расстройств после перенесенного коронарного события является возрастной диапазон от 60 до 75 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС необходимо исследовать на скрытые нарушения углеводного обмена. С этой целью перед выпиской из стационара целесообразно проведение ОПТ всем пациентам с уровнем глюкозы плазмы крови натощак > 5,9 ммоль/л. При нормальных показателях углеводного обмена - повторное проведение ОПТ не позднее 6 месяцев после перенесенного коронарного события.

2. Коррекция гипергликемии в первые 1-5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2 должна осуществляться с помощью постоянной в/в инфузии инсулина короткого типа действия. Дозы инсулина корректируются на основании показателей гликемии, определяемой ежечасно, динамики снижения уровня глюкозы крови за час с учетом клинического состояния больного и наличия осложнений ИМ. Использование данной методики позволяет поддерживать целевые значения уровня глюкозы крови и избежать развития гипогликемических состояний.

3. Четкость проведения самоконтроля, регулярность наблюдения и адекватность терапии, направленной на коррекцию всех факторов риска ИБС, в особенности углеводного обмена, позволяет улучшить реабилитацию после перенесенного ОКС, предупредить развитие повторных сердечно-сосудистых событий и снизить летальность у пациентов с СД типа 2.

4. Высокая частота сочетания нарушений углеводного обмена с тревожно-депрессивными состояниями требует совместного наблюдения пациентов на постгоспиталыюм этапе с участием психиатра или психоневролога с целью улучшения реабилитации после перенесенного коронарного события путем

своевременной медикаментозной коррекции сохраняющихся тревожных и депрессивных расстройств. Для распознавания депрессивных и тревожных расстройств могут использоваться скрининговые шкалы (опросники). В качестве рабочей модели предлагается шкала Бэка, анкета Спилберга.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Демидова И.Ю. Чазова Т.Е., Михайлов А.В., Голицына Т.Ю. Оценка медикаментозной коррекции факторов риска ишемической болезни сердца в амбулаторных условиях у больных сахарным диабетом типа 2 с острым коронарным синдромом. - Клиническая медицина, 2005, №3 - С.702.

2. Чазова Т.Е., Голицына Т.Ю. Анализ причин нарушения углеводного обмена у пациентов, поступивших в отделение кардиореанимации с диагнозом острого коронарного синдрома и с впервые выявленной гликемией. - Материалы I Национального конгресса терапевтов - М., 2006 - С.231

3. Чазова Т.Е., Масенко В.П., Зыков К.А., Голицына Т.Ю. Роль факторов воспаления в развитии острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе. - Терапевт, арх., 2007, № 6 - С.60-64

4. Чазова Т.Е., Вознесенская Т.Г., Голицына Т.Ю. Тревожно-депрессивное расстройство у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, осложненным острым коронарным синдромом. - Кардиология, 2007, № 6, том 47 - С.10-15

5. Чазова Т.Е., Голицына Т.Ю., Михайлов А.В. Коррекция нарушений углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в остром периоде инфаркта миокарда. - Материалы научно-практической конференции, посвященной 70-летию Городской клинической больницы №81 Департамента здравоохранения г. Москвы - М., 2007 - С.396

6. Голицына Т.Ю. Коррекция углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в остром периоде инфаркта миокарда. - Клиническая фармакология и терапия, 2007, №16, (2) - С.54-56

7. Golitsyna T., Zykov К., Chazova T. Changing of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome. - Circulation, vol. 118, №12, 2008, e!62, PI

8. Голицына Т.Ю. Верификация класса нарушений углеводного обмена у пациентов с гипергликемией, впервые выявленной на фоне острого коронарного синдрома. - Фарматека, 2010, №3, - С.91-94

Слисок принятых сокращений

АЛ'Г - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

Ш1 - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ- индекс массы тела

КИ - инсулин короткого типа действия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

НС- нестабильная стенокардия

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

НГН - нарушенная гликемия натощак

ОПТ - оральный глюкозотолерантный тест

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

СС - сердечно-сосудистые (заболевания/события)

ОХС - общий холестерин

ПСМ - производные сульфонилмочевины

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-IG" - эхокардиографическое исследование .

CGMS - непрерывный длительный мониторинг гликемии (Continuous Glucose

Monitoring System)

HbA 1 с - гликированный гемоглобин

МСР-1 - протеин типа 1 хемотаксиса моноцитов (monocyte chemoattractant proteins type 1)

sVCAM - растворимая молекула сосудистой адгезии (soluble vascular cell adhesion molecule)

ГОЛИЦЫНА Татьяна Юрьевна

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

Подписано в печать 07.04.2010 Формат /^"Заказ № 33& Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии АЛЬТАИР МГАВТ 117105, г. Москва, Новоданиловская наб., д.2., к.1 Тел.: (495) 633-16-01

Москва 2010 год

По данным статистики, в России сахарным диабетом (СД) страдают около 9-10 млн. человек (5,5 % всего населения), из них 90% населения -сахарным диабетом 2 типа. По данным обращаемости, насчитывается более 2 млн. 834 тыс. больных с диагнозом СД типа 2. Ежегодно заболевают СД около 300 тыс. человек [30; 73]. Предполагается, что к 2025 году это число увеличится до 12 млн. [21].

СД типа 2 ассоциирован с факторами риска поражения сердечнососудистой системы, в частности ИБС [5; 326]. Сочетание хронической декомпенсации углеводного обмена, дислипидемии с артериальной гипертонией, которое встречается у 90% больных СД типа 2, вносит свой вклад в ускорение прогрессирования атеросклероза и связанных с ним осложнений [86].

Параллельно с ростом заболеваемости СД типа 2 растет частота развития макрососудистых осложнений (нестабильная стенокардия, ИМ). До 30% пациентов с ИМ, поступающих в отделение интенсивной терапии, имеют СД типа 2 [190].

Многочисленные исследования свидетельствуют о высоком риске неблагоприятного течения и исхода ИМ у пациентов СД типа 2 как в течение ближайших 30 дней, так и в первые 1-3 года наблюдения [190; 257; 336]. Смертность больных СД типа 2 в 2-3 раза выше, чем смертность в популяции. В возрасте от 30 до 55 лет от ИБС погибает 33% - 35% больных СД [76]. В то же время в общей популяции ИБС является причиной смерти только у 8% мужчин и 4% женщин этой же возрастной категории. Свыше 55% пациентов с СД типа 2 умирают от ИМ [21; 332]. Госпитальная летальность составляет 29% (в сравнении с пациентами без СД - 16%), причем летальность в первые 24 часа от момента госпитализации достигает 14% (в сравнении с 5% у пациентов без СД) [292]. Неблагоприятный прогноз сохраняется, несмотря на адекватное и своевременное лечение [362].

Работы последних лет указывают на высокую распространенность впервые выявленных нарушений углеводного обмена (сахарный диабет/ предиабет) среди пациентов, госпитализированных с диагнозом ОКС [109; 286; 329; 339; 340]. У 30% пациентов с ИМ манифестирует сахарный диабет [190]. В отечественной литературе не опубликованы данные по распространенности нарушений углеводного обмена среди пациентов, госпитализируемых с диагнозом ОКС.

В настоящее время имеется необходимость в разработке четких рекомендаций по коррекции углеводного обмена у пациентов с СД типа 2, осложненного ОКС, на госпитальном этапе [151; 207; 365]. Период реабилитации после перенесенного ИМ требует жесткого медицинского контроля, соблюдения рекомендаций по вторичной профилактике острых сердечно-сосудистых осложнений с учетом многофакторного подхода [7]. Однако, рекомендации многоцентровых исследований, направленные на достижение целевых метаболических показателей, первичную и вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 не реализуются на этапе амбулаторного наблюдения [82; 163; 198; 254; 318; 348; 354].

В последние годы активно обсуждается воспалительный генез атеросклеротического процесса. Важную роль в развитии ИБС и ее осложнений (нестабильная стенокардия, ИМ, внезапная смерть) отводят процессу воспаления, в котором принимают участие клеточные элементы, цитокины и различные другие биомолекулы [71]. Выявлена взаимосвязь хронически протекающего субклинического воспаления с инсулинорезистентностью и СД типа 2. Работы последних лет продемонстрировали наличие повышенного уровня вчСРБ, провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, ИЛ-18 и молекул адгезии (МСР-1, sVCAM), у пациентов с СД, в сравнении с лицами, не страдающими данной патологией [171; 173; 217; 281]. В нашей стране изучение факторов» воспаления у пациентов с СД типа 2, осложненного ОКС не проводилось.

Результаты российских исследований, выполненных в последние десятилетия, свидетельствуют о тесной взаимосвязи заболеваемости и смертности от ССЗ с психосоциальными факторами риска. В настоящее время депрессивные расстройства занимают 4 место среди причин потери трудоспособности и, смертности населения. По прогнозу экспертов ВОЗ, к 2020 году депрессия займет второе место, уступая лишь ИБС [53; 126]. Депрессивные и тревожные расстройства отягощают клиническое течение заболеваний, повышая риск кардиоваскулярных катастроф и смерти, затрудняют проведение реабилитации, вторичной профилактики, ухудшают качество жизни больных, отрицательно влияют на прогноз [53; 64]. «Неблагоприятные психологические факторы в решающей степени определяют сегодня уровень смертности в нашей стране», а депрессия у больных, перенесших ИМ, увеличивает ее более чем в 2 раза [85]. Полагают, что высокая заболеваемость и смертность среди пациентов с СД типа 2 связаны с депрессивными расстройствами [227]. В последние годы изучается влияние состояния тревоги и депрессии на факторы воспаления [248]. Исследований по распространенности тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с СД типа 2, осложненного ОКС, не проводилось. В научной литературе не представлены данные о значимости факторов воспаления и распространенность тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с СД типа 2, осложненным ОКС.

Проблема СД имеет не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость. Высокая частота сердечно-сосудистых осложнений увеличивает инвалидизацию больных, повышая тем самым расходы на лечение и реабилитацию. Данные Международной федерации по диабету свидетельствуют, что до 10% средств национальных фондов здравоохранения расходуется на решение вопросов, связанных с этим заболеванием, и большая половина тратится на лечение осложнений диабета [24; 154].

Изучение взаимосвязи СД типа 2 и ОКС в аспекте нерешенных направлений актуально и должно иметь определенное практическое значение.

Цель- исследования: В аспекте современных научных исследований изучить состояние нарушенного углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) у пациентов с острым коронарным синдромом с оценкой ассоциированных «факторов риска» и принципов коррекции гипергликемии на госпитальном и постгоспитальном этапах.

Задачи исследования

1. Верифицировать нарушения углеводного обмена у пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС.

2. Оценить состояние углеводного обмена в первые сутки госпитального периода у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС, влияние гипергликемии на течение ИБС, госпитальную и годовую летальность.

3. Оценить безопасность и эффективность методики внутривенного введения инсулина короткого типа действия, в сравнении с подкожным его введением, в достижении и поддержании целевых значений гликемии у пациентов с СД типа 2 при развитии ИМ.

4. Оценить риск развития повторных коронарных событий (ИМ или НС) и летальности в течение первого года наблюдения у пациентов с СД типа 2, после перенесенного ОКС, с учетом адекватности проведения медикаментозной коррекции углеводного обмена, значений АД и липидов крови на постгоспитальном этапе.

5. Исследовать динамику факторов воспаления у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и развития сердечно-сосудистых событий на постгоспитальном этапе (повторный ИМ или НС).

6. Оценить наличие и выраженность тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с нарушениями углеводного обмена, перенесших ОКС, с учетом динамики факторов воспаления и возможного влияния на тяжесть течения ИБС на постгоспитальном этапе.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергликемия у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС является маркером тяжести течения заболевания и фактором его неблагоприятного исхода (госпитальная летальность и летальность в течение года). Среди пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС 97,7% имеют ^диагностированные нарушения углеводного обмена (СД типа 2/НТГ).

2. Методика внутривенной инфузии инсулина короткого типа действия является безопасной в отношении развития гипогликемических состояний и достоверно более эффективной, в сравнении с его подкожным введением, в коррекции гипергликемии и поддержании целевых или близких к целевым значений глюкозы крови в первые 5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2.

3. Поддержание оптимальной гликемии (HbAlc менее 7,5%) у пациентов с СД типа 2, после перенесенного ОКС, с учетом коррекции остальных факторов риска ИБС (артериального давления, липидов крови) на постгоспитальном этапе позволяет снизить риск развития повторных макрососудистых осложнений и повысить выживаемость в течение года после перенесенного коронарного события.

4. Поддержание компенсации углеводного обмена на постгоспитальном этапе у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) после перенесенного ОКС ассоциировано с уменьшением уровня вчСРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18; возрастание уровня МСР-1 и sVCAM является прогностическим фактором развития повторного нефатального ИМ.

5. Тревожно-депрессивные расстройства у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС встречаются часто, сохраняются, как минимум, в течение б месяцев после перенесенного коронарного события у 57,2% больных, ассоциируются с процессами медленно протекающего воспаления в сосудистой стенке и более высоким функциональным классом стенокардии -напряжения.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведено комплексное многофакторное исследование больных с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС с динамическим наблюдением в течение года.

2. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена у лиц с ОКС и впервые выявленной на этом фоне гипергликемией. Предложен алгоритм верификации нарушений углеводного обмена у пациентов, перенесших ОКС.

3. Показано неблагоприятное прогностическое влияние гипергликемии на течение ИБС и летальность в течение года наблюдения у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС.

4. Предложена методика в/в инфузии инсулина с целью коррекции гипергликемии в первые 5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2, доказана ее эффективность и безопасность в отношении развития гипогликемических состояний.

5. Показана значимость коррекции показателей углеводного обмена (HbAlc менее 7,5%) у пациентов с СД типа 2 после перенесенного ОКС на постгоспитальном этапе в предупреждении развития повторных коронарных событий (ИМ или НС) и снижении летальности в течение года наблюдения с учетом много факторного анализа.

6. Исследована динамика факторов воспаления у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2/НТГ) и ОКС в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и развития сердечно-сосудистого события на постгоспитальном этапе (ИМ или НС).

7. Выявлена высокая распространенность тревожно-депрессивных расстройств среди пациентов с нарушениями углеводного обмена, перенесших ОКС, показана связь сохраняющейся* тревоги и депрессии после перенесенного коронарного события с процессами медленно протекающего воспаления в сосудистой стенке и более высоким функциональным классом стенокардии напряжения.

Практическая значимость исследования

1. Предложена и внедрена в практику методика в/в инфузии инсулина короткого типа действия с целью коррекции гипергликемии в первые 5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2

2. Представлена тактика динамического обследования больных с впервые установленной гипергликемией на фоне ОКС по выявлению недиагностированных нарушений углеводного обмена.

3. Показана значимость динамического наблюдения и медикаментозной коррекции факторов риска ИБС на постгоспитальном этапе у пациентов с СД типа 2 после перенесенного ОКС с целью профилактики повторных коронарных событий.

4. Показано, что тревожно-депрессивные расстройства носят первичный характер у 57,2% пациентов, перенесших ОКС, и требуют медикаментозной коррекции.

Результаты исследования показали низкий процент пациентов, получающих гиполипидемические препараты после выписки из стационара. В группе наблюдения число больных, принимающих гиполипидемические средства, было достоверно выше в сравнении с контрольной группой - 27,2% против 4,2% соответственно.

Назначение аспирина снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22%, нефатального ИМ - на 25%, сосудистой смертности - на 15% [144]. Несмотря на убедительные доказательства необходимости антиагрегантной терапии в профилактике ОКС [97; 315 JRACS, 2002], процент лиц, получающих антиагрегантную терапию после перенесенного

ИМ или НС, оказался низким в группе контроля и составил 36,6% (105 из 278) в сравнении с 91,6% (76 из 83) в группе наблюдения (р<0,001).

Препараты из группы бета-адреноблокаторов снижают риск возникновения нового коронарного события после перенесенного ИМ у пациентов с СД, что подтверждено результатами многоцентровых исследований [206; 296; 363].

В исследовании отмечался низкий процент пациентов принимающих бета-адреноблокаторы в группе контроля - в среднем 42,5% (122 из 287) в сравнении с 78,3% (65 из 83) в группе наблюдения (р<0,001).

Необходимый уровень комплаентности может быть достигнут только при обучении пациентов компетентному активному участию в терапевтическом процессе [265]. Оценка проведения самоконтроля после выписки из стационара показала, что в группе контроля в 66,6% случаев исследование глюкозы крови проводилось натощак один раз в месяц в поликлинике. 33,5% пациентов имели средства для домашнего самоконтроля, однако проводили измерения глюкозы крови один раз в неделю натощак. В сравнении с контрольной группой пациенты группы наблюдения проводили регулярный контроль уровня глюкозы крови в 93,1% случаев. «Очевидно, что даже наличие утренней нормогликемии не исключает высокий уровень глюкозы крови в остальное время суток. Отсутствие объективных данных об уровне гликемии и гликированного гемоглобина, свидетельствующего об истинном состоянии углеводного обмена, в сочетании с отсутствием у пациентов субъективных ощущений декомпенсации СД поддерживают у больных и врачей иллюзию относительного благополучия, которое препятствует кардинальному изменению терапии» [25].

Тщательный контроль АД с достижением цифр менее 130/80 мм рт. ст. обеспечивает значительное снижение всех макрососудистых событий (инсульт, ИМ, внезапная смерть) [196; 346; 350]. Комбинированная гипотензивная терапия в сочетании с немедикаментозными методами позволяет обеспечить лучшую защиту жизненно важных органов и скорее добиться достижения целевого уровня АД [124; 350].

По данным нашего исследования самоконтроль артериального давления проводили 52,6% пациентов (151 из 278) из группы контроля в сравнении с 86,7% (72 из 83) в группе наблюдения, что не позволяет своевременно коррегировать получаемую антигипертензивную терапию.

Результатом отсутствия должного самоконтроля и адекватного лечения среди пациентов контрольной группы оказалось отсутствие достижения целевых показателей гликемии и значений АД.

По данным исследований, среди пациентов с СД типа 2 сердечнососудистые осложнения регистрируюся в 28-38% случаев, сердечнососудистая смертность - в 15,7% случаев [14]. Повторный ИМ в течение первого года наблюдения встречается в 18%-26% случаев. Частота смертельных исходов в течение первого года после перенесенного ИМ составляет от 27 до 41% [343; 353]. Работы Williams I.L. с соавт. и Norhammar А. с соавт. показывают, что частота рестенозов и летальности в период наблюдения от 30 дней до 1 года после перенесенного ИМ составляет 11% и 14,5% соответственно [283; 364].

Повторные сердечно-сосудистые события, развившиеся в течение года и не закончившиеся летальным исходом, достоверно чаще встречались среди пациентов контрольной группы. Повторный инфаркт миокарада в контрольной группе наблюдался в 14,6 % случаев в сравнении с 4,2% в группе наблюдения (р<0,001). В контрольной группе летальность в течение года от макрососудистых катастроф достоверно превышала таковую в группе наблюдения - 25,1% против 3,6% (р<0,001). При этом причиной смерти пациентов контрольных групп в основном явились такие макрососудистые осложнения, как ОИМ (91,7%), ОНМК (5,6%), гангрена стопы (1,4%). У одного пациента развилась внезапная смерть (1,4%). Пациенты группы наблюдения (п=2), умершие в начале наблюдения от повторного ИМ, отличались тяжелыми сосудистыми поражениями на фоне выраженной декомпенсации СД типа 2 до поступления в стационар (HbAlc более 10%).

Анализ выживаемости показал достоверно более высокую кумулятивную вероятность выжить в течение первого года наблюдения в группе наблюдения в сравнении с группой контроля (р=0,0015). Относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ИМ, ОНМК) в течение года в контрольной группе по сравнению с группой наблюдения составил 5,67 (95% ДИ - 1,8-17,89; р<0,0001).

Многофакторный анализ показал, что достижение компенсации углеводного обмена (HbAlc менее 6,5%) к 6 месяцам наблюдения является значимым фактором в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложений и летальности в течение года наблюдения. В нашем исследовании состояние компенсации углеводного обмена к 6 месяцам после выписки из стационара наблюдалось у 59% пациентов с СД типа 2 в группе наблюдения, (субкомпенсация углеводно обмена отмечалась у 38,6% пациентов), в группе контроля и ни у одного пациента не была достигнута компенсация углеводного обмена. В ходе многофакторного анализа не было получено достоверных данных указывающих на значимость коррекции значений АД, липидов крови в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложений и летальности в течение года наблюдения. Полученные результаты могут быть обусловлены остутствием достижения целевых значений данных показателей к 6 месяцам наблюдения, как в группе наблюдения, так и в группе контроля, несмотря на достоверность различий в исследуемых группах.

В последнее время важную роль в развитии ИБС и ее осложнений (нестабильная стенокардия, ИМ, внезапная смерть) отводят процессу воспаления в сосудистой стенке [49; 71; 114; 272]. Работ, посвященных процессам воспаления в сосудистой стенке у пациентов с СД типа 2, осложненного ОКС, в настоящее время не найдено.

Наибольшее значение среди биохимических факторов, принимающих участие в становлении комплексных клеточных реакций, отводится вчСРБ, который является ранним высокочувствительным маркером острой фазы воспаления [235]. Результаты целого ряда проспективных популяционных исследований (MONICA; the Women's Health Study; ARIC; Caerphilly Study and>, Speedwell Study) показали связь повышенного уровня СРБ крови с сердечно-сосудистым риском [173; 190; 250; 312]. Имеются данные, что такие факторы как ФНО-альфа, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-18, а так же МСР-1 и sVCAM являются маркерами активности воспалительного процесса, независимыми предикторами коронарных событий и смертности у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий [94; 99; 210; 264; 313; 330; 372; 379].

За последние годы в ряде исследований выявлена взаимосвязь хронически протекающего субклинического воспаления с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2. В ряде популяционных исследований показано, что повышенный уровень СРБ и МСР-1 являются фактором риска последующего развития СД типа 2 и НТГ [203; 290; 302; 342]. Работы последних лет продемонстрировали наличие повышенного уровня СРБ, провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, ИЛ-18 и молекул адгезии (МСР-1, sVCAM) у пациентов с СД типа 2, в сравнении с лицами, не страдающими данной патологией [123; 171; 217; 273; 281].

Исследование кинетики некоторых иммунологических показателей в динамике позволило сделать вывод о том, что повышение уровня факторов воспаления в периферической крови может характеризовать течение ИМ и нестабильной стенокардии, и рассматриваться в качестве маркера тяжести заболевания. У пациентов с ИМ высокий уровень вчСРБ и ИЛ-18 крови коррелирует с размером некроза миокарда и развитием его осложнений (повторная окклюзия, повторный ИМ, смертельный исход) [371]. Высокий уровень вчСРБ является фактором риска развития аневризмы ЛЖ, сердечной недостаточности [221].

Полученные нами результаты также подтверждают литературные данные. Тяжесть поражения миокарда отражается на показателях факторов острой фазы воспаления: обширные трансмуральные повреждения миокарда, развитие осложнений ИМ корелировали со значительным подъемом уровня вчСРБ (rs=0,422, р<0,002; rs=0,408, р<0,007).

Повышенный уровень МСР-1 в сыворотке крови является маркером активности воспалительного процесса у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий [210; 263] и коррелирует с риском ССЗ вне зависимости от других факторов риска ИБС [152; 261]. У пациентов с СД типа 2 также обнаружен повышенный уровень МСР-1 в сыворотке крови, который коррелировал с уровнем триглицеридов и холестерина, тощаковой гликемией, HbAlc, ИМТ и СРБ [273].

Показано, что риск коронарной смерти и повторного ИМ коррелирует с повышенным уровнем вчСРБ, ИЛ-6, ИЛ-18 и МСР-1 при годичном наблюдении в сравнении с пациентами, не страдающими данной патологией [48; 56; 101; 120; 201; 245; 295]. Персистирующее повышение уровня растворимых ICAM-1 и sVCAM-1 после эпизода нестабильной стенокардии или ИМ без зубца Q в течение 3-6 месяцев ассоциируется с повторной госпитализацией по поводу рецидива заболевания [48; 114].

Оценка маркеров воспаления через 6 месяцев наблюдения, проведенная в нашем исследовании, показала достоверную корреляцию между уровнем вчСРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18, что может указывать на значимость комплексных иммунологических реакций в процессах атерогенеза у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Отмечено достоверно более низкие значения вчСРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18 через 6 месяцев наблюдения в сравнении с показателями, иследованными на 5-8 сутки госпитализации. Уровень МСР-1 достоверно увеличился по сравнению с исходными данными, а уровень sVCAM - достоверно не изменился.

В исследованиях Boulbou M.S. с соавт. и Mine S. с соавт. у пациентов с СД типа 2 и ИБС была выявлена дисфункция эндотелия сосудов, ассоциировавшаяся с повышенной экспрессией молекул адгезии, в частности sVCAM-1 и МСР-1. При этом показано, что МСР-1 является одним из ключевых факторов хемотаксиса и активации макрофагов, которые играют важную роль в атерогенезе [123; 273].

Дифференцированный подход к анализу динамики уровней МСР-1 и sVCAM через 6 месяцев после выписки из стационара позволил выявить достоверное возрастание показателей у 67,9 и 64,2% пациентов, снижение - у 32,1 и 35,8% пациентов соответственно. При этом у 6 из 36 пациентов (16,7%) с повышением уровня МСР-1 и у 8 из 34 пациентов (23,5%) с повышением уровня sVCAM ч/з 6 месяцев наблюдения развился повторный нефатальный ИМ в течение наблюдаемого года (р=0,022).

Повышение уровня МСР-1 и sVCAM-1, выявленное в нашем исследовании через 6 месяцев наблюдения у ряда пациентов, может быть связано с сохраняющейся активностью воспалительного процесса в сосудистой стенке и может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор развития повторного ИМ у пациентов с СД типа 2 и НТГ, осложненных ОКС.

В исследовании Takebayashi К. с соавт. установлен более низкий уровень вчСРБ у пациентов с СД типа 2 в случае компенсации углеводного обмена в сравнении с теми, у которых компенсация углеводного обмена не была достигнута [338]. Данные проспективных исследований OPUS-TIMI 16 и TACTICS-TIMI 18 показали, что у пациентов с сахарным диабетом и ОКС гипергликемия коррелировала с повышенным уровнем СРБ и МСР-1 и ассоциировалась с неблагоприятным исходом (развитие повторного ИМ или НС и летальность в течение года) [305].

По результатам нашей работы в случае достижения и поддержания у пациентов компенсации углеводного обмена после выписки из стационара (HbAlc менее 6,5%), значения СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18 через 6 месяцев наблюдения были достоверно более низкими, чем у декомпенсированных по углеводному обмену пациентов. Полученные результаты могут указывать на значимость нарушений углеводного обмена в утяжелении течения атеросклеротического процесса за счет усиления активности воспалительного ответа. Полученные нами данные еще раз подтверждают необходимость коррекции гипергликемии у пациентов с нарушениями углеводного обмена, в частности СД типа 2 (с достижением гликированного гемоглобина менее 6,5%) с целью профилактики повторных коронарных событий.

Распространенность основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в мире и нашей стране существенно не изменилась. Отмечается значительное повышение уровня эмоционального стресса [31; 60; 84]. Это сопровождается увеличением депрессивных и тесно связанных с ними тревожных расстройств. Признаки хронического психоэмоционального стресса выявляются у 50 пациентов с ИБС и у 75 % пациентов с ОКС [53]. Среди пациентов с депрессией и развившимся ИМ преобладают лица с низким социальным статусом и низким индексом социальной поддержки [18].

Психологический статус обследовался нами у 140 пациентов, у 96 из них общее количество стрессовых событий до госпитализации составило в среднем 154 ± 9,8 балла (медиана - 129 [68,8; 317,8]), что значительно превышает допустимую силу стресса в 60 ± 8 баллов и может указывать на наличие неблагоприятного психологического фона у пациентов до госпитализации.

Частота встречаемости депрессивных расстройств у больных ИБС достигает 40-65%, среди пациентов с СД - 18,5-32,5% [34; 59; 64; 78]. Распространенность депрессивных расстройств по данным зарубежных авторов у больных СД типа 2 колеблется от 9 до 66% [122; 280]. У больных ИБС субклинический и клинический уровень тревоги выявляется у 52,3-65% пациентов [31; 33; 65]. По данным зарубежной литературы - в 10-34% случаев [168; 239]. При СД типа 2 распространенность тревожных расстройств колеблется от 14% до 40% [50; 70].

Тревога выявляется у 50% больных госпитализированных с диагнозом ОКС и ассоциируется с увеличением в 2,5-5 раза числа осложнений ИБС [278]. При возникновении ИМ симптомы депрессии встречаются у 40-65,8% больных: умеренная депрессия - в 55,3% случаев, глубокая (тяжелая) депрессия-в 10-22% случаев[18; 35; 65; 72].

У обследованных нами пациентов с нарушениями углеводного обмена, и ОКС тревожно-депрессивные расстройства выявлены в большом проценте случаев: тревога- у 133 (95%), депрессия - у 100 (71,4%) пациентов. У всех пациентов показатели реактивной и личностной тревоги находились на уровне средних и высоких значений. Средний уровень тревоги соответствовал высокому уровню тревожных расстройств: реактивная тревога - 47,64 ± 10,49 балла, личностная тревога - 48,70 ± 8,77 балла. Клинически выраженная депрессия соответствовала умеренной степени у 35,7% (50 из 140) пациентов (20,54 ± 3,5 баллов), тяжелой степени - у 12,9% (18 из 140) пациентов (38,9 ± 6,6 балла). Депрессивные расстройства чаще наблюдались у женщин - 74,5% (73 из 98) против 59,5% (25 из 42) - у мужчин (р<0,028). В сравнении с мужчинами (45,29 ± 7,9 балла) у них отмечен более высокий средний уровень личностной тревоги (50,21 ± 8,7 балла) (р<0,002). Достоверных различий по уровню депрессии и тревоги в возрастных группах отмечено не было. Уровень тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС был достоверно выше в сравнении с группой контроля - лица без нарушений углеводного обмена и ОКС.

Проведенный анализ не выявил связи социодемографических показателей с уровнем депрессии и тревоги. Полученные данные могут свидетельствовать в пользу того, что подверженность тревожно-депрессивным расстройствам обусловлена в большей степени коморбидностью патологических процессов (сочетание СД типа 2 или предиабета с ОКС) и наличием стрессовых событий, предшествовавших развитию ОКС. Количество стрессовых событий у пациентов с ИМ было достоверно больше, чем у больных с НС (р<0,029).

Депрессия после перенесенного ИМ встречается у 42-47% пациентов, причем депрессивные расстройства сохраняют стойкий характер спустя 6-12 месяцев после выписки больных из стационара [59; 75]. У пациентов с высоким уровнем тревоги отмечается достоверно большее число случаев развития нестабильной стенокардии и осложнений ССЗ [33].

Присоединение депрессии к СД приводит к значительному утяжелению течения заболевания - возрастает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности на 20 и 30% соответственно [187]. Депрессии тяжелой степени при СД наблюдаются в 26,3% случаев и характеризуются рецидивирующим течением. Достижение ремиссии в течение пяти лет наблюдения возможно менее чем в 10%» случаев [252].

Через 6 месяцев после перенесенного ОКС у обследованных нами больных с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2 или предиабет) сохранялся высокий уровень тревожного состояния, приблизительно равный исходному, — в среднем 40,79 ± 11,6 баллов. Отмечалась положительная динамика в уменьшении выраженности депрессии до легкой степени (медиана - 12 [5; 25,6]) балла) без применения психотропной терапии, что может указывать на вторичный характер нарушений. Депрессивные расстройства продолжали сохраняться у 57,2% больных, при этом в 37,9% случаев уровень депрессии соответствовал умеренным и тяжелым депрессивным расстройствам, что наводит на мысль о первичном характере депрессии и необходимости ее медикаментозной коррекции. Неблагоприятным фактором в динамике депрессивных расстройств являлся возрастной диапазон от 60 до 80 лет, в динамике тревожных расстройств - от 60 до 70 лет, что соответствовало среднему возрасту в группах (65,6 ± 9,4 года).

Установлено, что депрессия является достоверным прогностическим фактором смерти в течение 6-18 месяцев после ИМ, повышая летальность в 4 раза [59]. Выявлена достоверная корреляция между тяжестью депрессии и выживаемостью после ИМ, не зависящая от других факторов риска и исходного состояния больных. При наличии тяжелой депрессии относительный риск развития ИМ составляет 4,45, риск летального исхода возрастает в 4-5 раз. В случае мягких депрессивных расстройств относительный риск развития ИМ составляет 2,07 [301].

В проведенном исследовании не выявлено достоверной связи тревожно-депрессивных расстройств с исходом заболевания (повторный ИМ или НС и смерть в течение года). Однако наличие у пациентов^ с нарушениями углеводного обмена более высокого уровня тревоги и депрессии после выписки коррелировало с тяжестью течения стенокардии напряжения (rs=0,457, р<0,001; rs= 0,407, р<0,001; rs= 0,414, р<0,001).

Вклад тревожно-депрессивных расстройств в рост заболеваемости и смертности от ИБС может быть связан с прогрессированием атеросклеротического процесса за счет неблагоприятного влияния на факторы воспаления - вчСРБ, ИЛ-6, МСР-1 [107; 161; 246; 328; 334].

Наличие тревоги и депрессии у обследованных нами пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС коррелировало с более высокими значениями вчСРБ и ИЛ-18 (rs=0,298, р<0,033; rs=0,336, р<0,015

1. Нарушения углеводного обмена диагностируются у 97,7% пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС: на госпитальном этапе у 92,2% пациентов и через б месяцев после перенесенного коронарного события у 5,5% пациентов с нормальными при выписке из стационара показателями глюкозы крови. Среди выявленных нарушений углеводного обмена у 80% пациентов диагностируется сахарный диабет.

2. Выраженность гипергликемии у больных с нарушением углеводного обмена и ОКС коррелирует с обширностью поражения миокарда (71,7% -трансмуральный ИМ), с наличием осложненного течения ИМ (60,7%) и ассоциирована с повышенным риском госпитальной и годовой летальности (rs=0,475, р<0,002).

3. Методика внутривенной инфузии инсулина короткого типа действия безопасна в отношении развития гипогликемических состояний и достоверно более эффективна, в сравнении с подкожным введением инсулина, в достижении и поддержании целевых значений гликемии в, первые 5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2.

4. Поддержание оптимального гликемического контроля (уровень HbAlc менее 7,5%) на постгоспитальном этапе у пациентов с СД типа 2, после перенесенного ОКС, с учетом коррекции артериального давления и липидов крови, позволяет снизить риск развития повторных коронарных событий (ИМ или НС) и повысить кумулятивную вероятность выжить в течение года после перенесенного коронарного события в 5,6 раза.

5. Поддержание компенсации углеводного обмена (уровень HbAlc менее 6,5%) на постгоспитальном этапе у пациентов с СД типа 2/НТГ, после перенесенного ОКС, ассоциировано с достоверно более низкими значениями вчСРБ, ИЛ-6 и ИЛ-18 в сравнении с уровнем данных маркеров воспаления у пациентов, не достигших целевых значений гликемии; повышение уровня МСР-1 и уровня sVCAM на постгоспитальном этапе коррелирует с развитием повторного нефатального ИМ в течение первого года наблюдения у пациентов с СД типа 2/НТГ.

6. Пациентов с нарушениями углеводного обмена и ОКС характеризует высокая распространенность тревожно-депрессивных расстройств: тревога — 95%, и депрессия - 71,4%. Тревожно-депрессивные расстройства сохраняются у 57,2% пациентов, как минимум, в течение б месяцев после выписки из стационара, ассоциированы с более высокими значениями вчСРБ, ИЛ-18 и функциональным классом стенокардии напряжения. Неблагоприятным фактором в регрессе депрессивных расстройств после перенесенного коронарного события является возрастной диапазон от 60 до 75 лет.

Практические рекомендации

1. Пациентов с впервые выявленной гипергликемией на фоне ОКС необходимо исследовать на скрытые нарушения углеводного обмена. С этой целью перед выпиской из стационара целесообразно проведение ОГТТ всем пациентам с уровнем глюкозы плазмы крови натощак >5,9 ммоль/л. При нормальных показателях углеводного обмена - повторное проведение ОГТТ не позднее 6 месяцев после перенесенного коронарного события.

2. Коррекция гипергликемии в первые 5 суток ИМ у пациентов с СД типа 2 должна осуществляться с помощью постоянной в/в инфузии инсулина короткого типа действия. Дозы инсулина корректируются на основании показателей гликемии, определяемой ежечасно, динамики снижения уровня глюкозы крови за час с учетом клинического состояния больного и наличия осложнений ИМ. Использование данной методики позволяет поддерживать целевые значения уровня глюкозы крови и избежать развития гипогликемических состояний.

3. Четкость проведения самоконтроля, регулярность наблюдения и адекватность терапии, направленной на коррекцию всех факторов риска ИБС, в особенности углеводного обмена, позволяет улучшить реабилитацию после перенесенного ОКС, предупредить развитие повторных сердечнососудистых событий и снизить летальность у пациентов с СД типа 2.

4. Высокая частота сочетания нарушений углеводного обмена с тревожно-депрессивными состояниями требует совместного наблюдения пациентов на постгоспитальном этапе с участием психиатра или психоневролога с целью улучшения реабилитации после перенесенного коронарного события путем своевременной медикаментозной коррекции сохраняющихся тревожных и депрессивных расстройств. Для распознавания депрессивных и тревожных расстройств могут использоваться скрининговые шкалы (опросники). В качестве рабочей модели предлагается шкала Бэка, анкета Спилберга.