Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Пути оптимизации ведения больных с острым коронарным синдромом на фоне нарушения углеводного обмена после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда

На правах рукописи

Собин Сергей Викторович

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПОСЛЕ ЭНДОВАСКУЛЯРНОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

14.01.05 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2012

1 0 [.':'.<: Т'?

005043177

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Терентьев Владимир Петрович

Официальные оппоненты: Воробьев Сергей Владиславович

доктор медицинских наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС

Боева Ольга Игоревна

доктор медицинских наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится / 2012 г. в часов на заседании диссертаци-

онного совета Д 208.082.03 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов — на — Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ» Мин-здравсоцразвития России.

Автореферат разослан « ^ » _2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, к.м.н

Л.А. Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В последнее время большое внимание уделяется состоянию и ранним стадиям расстройств углеводного обмена у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета (СД) в анамнезе. При этом, гипергликемия нередко развивается на фоне ОКС даже у лиц, которые никогда не страдали СД, что, по мнению экспертов Американской ассоциации сердца, должно служить поводом для особой настороженности врачей и принятия специальных мер по коррекции уровня глюкозы в крови. По результатам одного из наиболее крупных эпидемиологических исследований The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart (EHS), которое включало 2107 больных, ранее установленные нарушения углеводного обмена наблюдались только у 30% пациентов. Среди 923 больных, не имевших ранее нарушений углеводного обмена, в 22% после целенаправленного обследования впервые был установлен сахарный диабет 2 типа, а в 36% - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (Ryden L. et al., 2007).

Результаты законченных к настоящему времени крупных исследований этого же направления (EHS, DIGAMI 1, DIGAMI 2, STEMI, TIMI 18, BARI 2D) свидетельствуют о том, что развитие ОКС на фоне СД 2 типа ассоциируется с более высоким риском неблагоприятных ранних последствий и ухудшением отдаленного прогноза больных по сравнению с пациентами без диабета. Повышенный риск смерти, отмеченный у больных СД 2 типа в острый период инфакрта миокарда (ИМ), сохраняется в течение нескольких лет (Калашников В.Ю. с соавт., 2011).

Ранние инвазивные процедуры, тромболитическая терапия, комбинированная фармакотерапия, соответствующая современным стандартам, ведет к снижению встречаемости осложнений при лечении больных ОКС с гипергликемией (Александров A.A. с соавт., 2010). При выборе стратегии реваскуляризации у пациентов с СД современные рекомендации по проведению чрескожных вмешательств (4KB), опубликованные в 2010 году (Wijns W. et al., 2010), предусматривают использование стентов с лекарственным покрытием. С другой стороны, адекватная коррекция нарушений углеводного обмена после реваскуляризации миокарда, уменьшающая частоту осложнений ОКС, является важным стратегическим моментом лечения (Дедов И.И. с соавт., 2010).

В настоящее время вопрос о сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ не исчерпан. Доказательством этого является активный интерес ведущих клиник мира к применению в этот период пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) сульфанилмочевины (Mannucci Е. et al., 2008; Gerstein Н. С. et al., 2009; Nathan D.M. et al., 2009). Пока выбор наиболее адекватного препарата этой группы для применения в остром периоде ИМ еще не сделан. Окончательно не выяснено также влияние сахароснижающей терапии в сочетании с коррекцией инсулинорезистент-ности, сосудистой дисфункции эндотелия в последующий после госпитализации период, на развитие сердечно-сосудистых осложнений и выживаемость больных. Кроме того, в преобладающем большинстве случаев, интерес исследователей ограничивается категорией больных с СД 2 типа и в редких случаях распространяется

на пациентов с НТГ. Все изложенное выше и стало основанием к проведению настоящего исследования.

Цель работы

Оптимизировать ведение пациентов с острым коронарным синдромом на фоне гипергликемии после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда для снижения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в ранний и отдаленный периоды после оперативного вмешательства.

Задачи исследования

1. Определить среди больных острым коронарным синдромом структуру распространенности нарушений углеводного обмена — сахарного диабета 2 типа (впервые выявленного и ранее установленного), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения гликемии натощак, а также метаболического синдрома в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

2. Выявить различие распространенности нарушений углеводного обмена и метаболического синдрома среди больных острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента 8Т.

3. Изучить факторы риска рестенозов коронарных артерий у больных острым коронарным синдромом на фоне нарушений углеводного обмена в течение первого года после стентирования.

4. Изучить влияние оптимизации тактики ведения больных острым коронарным синдромом на фоне нарушений углеводного обмена на сосудодвигательную функцию эндотелия артерий, систолическую и диастолическую функции миокарда путем обеспечения интенсивного гликемического контроля, достижения нормог-ликемии в ранний послеоперационный период посредством включения современных сахароснижающих препаратов и веществ, нивелирующих инсулинорезистент-ность, гипергомоцистеинемию в отдаленный период после эндоваскулярной реваскуляризации.

5. Изучить влияние оптимизации тактики ведения больных острым коронарным синдромом на фоне нарушений углеводного обмена на смертность, развитие повторных инфарктов миокарда, инсультов, тромбозов стента, рестенозов артерий, повторных реваскуляризаций целевого стеноза в течение первого года после стентирования.

Научная новизна работы

Впервые в работе у больных ОКС была проведена оценка распространенности нарушений углеводного обмена до и после ЧКВ, что позволило установить динамичное повышение выявляемое™ НТГ по мере течения послеоперационного периода. Впервые дифференцированно для каждого нарушения углеводного обмена, включая НТГ, нарушение глюкозы натощак (НГН) и СД 2 типа, проведена оценка их влияния на сердечно-сосудистые осложнения и выживаемость больных после операции. В результате определены факторы риска рестенозов для больных ОКС на фоне СД 2 типа, НТГ или НГН. Разработаны пути модификации факторов риска рестенозов для снижения сердечно-сосудистых осложнений в отдаленный период ЧКВ. Впервые у больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена после

операции коронарного стентирования проведена оценка влияния гипергомоцисте-инемии и наличия гомозиготных или гетерозиготных мутаций гена фермента С667Т фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, определяющего метаболизм гомоцистеина, на частоту рестенозов.

Практическая значимость работы

В работе обоснована необходимость проведения глюкозотолерантного теста в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и отдаленный период после выписки из стационара больных, перенесших ОКС. У больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена верифицированы факторы риска рестенозов и пути их модификации, что позволило улучшить реабилитацию больных после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Разработаны пути оптимизации ведения пациентов с ОКС на фоне гипергликемии после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с включением в комплексную терапию метформина, для коррекции инсулинорезистентности и препарата с фолатным комплексом для снижения гомоцистеина крови, что позволило снизить число сердечно-сосудистых осложнений после оперативного вмешательства, улучшить параметры систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) и реактивность артерий.

Личный вклад автора в получении результатов

Автором лично проведено стентирование коронарных артерий, обследование больных по установленному плану, а также анализ медицинской документации. Самостоятельно выполнен сбор, обработка и анализ полученного материала, формулировка основных положений диссертации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ОКС после коронарного стентирования в динамике наблюдения структура нарушений углеводного обмена меняется в сторону повышения частоты НТГ по сравнению с ближайшими сутками после операции, что определяет необходимость кратности исследования углеводного обмена с проведением глюкозотолерантного теста в 5-е, 14-е сутки, а также 3 месяца после оперативного вмешательства.

2. У больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена после коронарного стентирования риск рестеноза связан с хронической гипергликемией, абдоминальным ожирением, высокой инсулинорезистентностыо, гипергомоцистеинемией, наличием мутации фермента фолатного цикла, метаболизирующего гомоцистеин.

3. Для повышения эффективности чрескожного вмешательства на коронарных артериях у больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена перспективным является включение в комплексную терапию в послеоперационный период препаратов, нивелирующих инсулинорезистентность и снижающих уровень гомоцистеина крови.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе отделения кардиологии №1 Центра кардиологии и сердечно-

сосудистой хирургии ГУЗ Ростовской областной клинической больницы г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на профильных кафедрах ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ и CP РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ и CP РФ, представлены на VI съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2007 г.), V научной сессии Ростовского государственного медицинского университета, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2010), Третьем Российском Конгрессе и Двенадцатом Московском Международном Курсе по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, 6-9 июня 2010 г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 4-7 октября 2010 г.), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (г.Ростов-на-Дону, 17-18 сентября 2010 г.), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 24-26 ноября 2010 г.), XVI Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов (Москва, 28 ноября-1 декабря 2010 г.), XVII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 27-20 ноября 2011 г.).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 26 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. Получено авторское свидетельство «Способ прогнозирования развития рецидива стенокардии после реваскуляризации миокарда» (№2011115768/15 (023468) от 20.04.2011).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста, содержит 97 таблиц, иллюстрирована 30 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 228 работы, из них 34 отечественных и 194 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное исследование являлось открытым рандомизированным сравнительным. На первом этапе основу работы составили результаты комплексного скринингового, клинического, инструментально- лабораторного исследования 252 больных ОКС, получавших лечение в кардиологическом отделении Ростовского областного центра кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГУЗ РОКБ.

Критериями включения больных в клиническую группу явились возраст 40-75 лет, наличие ОКС без подъемов или с подъемами сегмента ST при госпитализации в стационар, последующее проведение эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и подписание больными информированного согласия об участии в исследовании.

Критериями исключения больных из исследования были возраст больного старше 75 лет, клинически значимые заболевания внутренних органов - умеренная и тяжелая формы недостаточности кровообращения, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, СКФ <29 мл/мин/1,73м2, тяжелое течение ХОБЛ или бронхиальной астмы, лактоацидоз.

При проведении эндоваскулярной реваскуляризации миокарда больным ОКС были имплантированы стенты с антипролиферативным покрытием. После стенти-рования пациентам проведена комбинированная медикаментозная терапия, включающая антитромбоцитарные средства, статины, ингибиторы АПФ, адреноблокаторы.

В эпидемиологической клинической группе из 252 больных определяли распространенность нарушений углеводного обмена в первые и 14-е сутки после стенти-рования, а также через 3 месяца после выписки из стационара.

На втором этапе исследования в зависимости от тактики послеоперационного ведения из больных клинической группы формировали две группы пациентов -основную и контрольную. В стационаре больным с гипергликемией инфузию инсулин* глюкозной смесью начинали сразу же после рандомизации пациентов - в среднем через 12-14 часов после поступления больного в коронарный блок в течение 24 часов. В первые 24 часа при внутривенной инфузии инсулина ставилась задача снизить уровень глюкозы крови до 7-10 ммоль/л. Затем внутривенная инфу-зия прекращалась, и далее тактика лечения у больных с нарушениями углеводного обмена (сахарный диабет 2 типа, нарушенная толерантность к углеводам) была различной, что послужило основанием для формирования основной (п=45) и контрольной (п=43) групп.

В основной группе больных при диагнозе СД 2 типа после прекращения инфузии инсулин- глюкозной смесью для поддержания нормогликемии назначали инсулин в течение 3 месяцев, включая госпитальный этап или глимепирид (4-6 мг/сут). Целевой уровень глюкозы в крови при этом был определен как 5-7 ммоль/л — натощак и не более 10 ммоль/л — после еды. Кроме того, в основной группе больные через 3 месяца от поступления в стационар, получали метформин для коррекции инсулинорезистентности. Подбор терапии осуществляли индивидуально на основе представлений эндокринологов о необходимости приема тех или иных лекарственных средств согласно стандартам оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом Американской диабетической ассоциации (2009) (Standards of Médical Саге in Diabetes—2009, American Diabetes Association), пересматриваемым ежегодно.

Пациенты основной группы с нарушением толерантности к глюкозе, метаболическим синдромом помимо модификации образа жизни, соблюдения диеты получали метформин для коррекции инсулинорезистентности. Перед назначением

метформина пациентам проводили оценку кислотно-щелочного состояния крови, определяли концентрацию лактата крови, оценивали функции почек.

При хроническом приеме метформина часто возникают желудочно-кишечные расстройства, такие как понос, и возникают нарушения всасывания витаминов группы В и фолатов (Adams J.F., 2002). Дефицит этих факторов ведет к увеличению в плазме уровня гомоцистеина, который в свою очередь ускоряет прогресси-рование сосудистых поражений за счет неблагоприятного воздействия на тромбоциты, факторы свертывания крови и эндотелий сосудов (Mayer E.L., 2006). Наличие взаимосвязи между уровнем гомоцистеина и общей смертностью больных ИБС хорошо установлено (Nygard О., 2007). В связи с этим, все пациенты основной группы дополнительно к стандартной терапии получали комплексный препарат, содержащий витамины группы В и фолаты «Ангиовит» (ЗАО «Алтайвитамины), разработанный впервые в России группой ученых под руководством Баркагана З.С. для коррекции гипергомоцистеинемии (Кошелев Ю.А. с соавт., 2006). Таблетка препарата содержит 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг витамина В6 и 0,006 мг витамина В12.

В качестве контрольной группы выступали пациенты, которым после выписки проводили только сахароснижающую терапию до уровня нормогликемии глиме-пиридом без назначения препаратов, корректирующих инсулинорезистентность, а таюке пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе, метаболическим синдромом, которые соблюдали диету, изменяли свой образ жизни, но не получали метформин. Пациенты контрольной группы не получали также препараты, содержащие фолиевую кислоту, витамин Вб и В12.

Общая характеристика больных исследуемых групп представлена в табл.1.

Таблица 1

Общая характеристика больных_

Показатель Группа Ро-к

Клиническая (п=252) Основная (п=45) Контрольная (п=43)

Мужчины/ женщины,% 40,5/59,5 37,8/62,2 41,9/58,1 -

Средний возраст, годы 62,4±1,7 64,3+1,22 63,7+1,25 >0,05

ОКС с подъемом БТ, абс.(%) 123 (48,8) 24 (53,3) 20 (46,5) >0,05

ОКС без подъема БТ, абс.(%) 129 (51,2) 21(46,7) 23 (53,5) >0,05

Артериальная гипертензия, абс.(%) 198 (78,6) 38 (84,4) 37 (86,0) >0,05

Гиперхолестеринемия, абс.(%) 89 (35,3) 15 (33,3) 13 (30,2) >0,05

ХСН, абс.(%) 27 (10,7) - - -

ФВ, % 55,1±2,9 54,2±1,8 52,9±2,6 >0,05

До госпитализации в стационар у больных всех групп среди сопутствующих заболеваний в преобладающем большинстве (80%) встречалась АГ, в трети случаев пациенты отмечали наличие гиперхолестеринемии. На момент госпитализации ФВ ЛЖ у пациентов колебалась от 38 до 57%, в среднем составив в клинической группе - 55,1±2,9%, в основной группе - 54,2±1,8% и в контрольной группе -52,9±2,6%. У пациентов однососудистое поражение коронарной артерии наблюдалось в основной группе в 53,3% (п=24), в контрольной- в 53,5% (п=23) и в общем по клинической группе - в 48% (п=121). В преобладающем проценте случаев стенозы локализовались в ветвях левой коронарной артерии: по совокупности в основной группе - в 77,8% (п=35), в контрольной - в 79,1% (п=34), в общем по клинической группе — в 85,7% (п=216). Стеноз правой коронарной артерии наблюдался в основной группе в 22,2% (п=10), в контрольной группе - в 20,9% (п=9). В основном поражение коронарных сосудов было многососудистым: количество пораженных ветвей в клинической группе было 2,3±0,5, в основной - 2,8±0,4 и в контрольной группе - 2,3±0,5.

В работе были использованы инструментальные и лабораторные методы - суточное мониторирование ЭКГ; эхокардиография с оценкой систолической функции сердца; коронарография, исследование сосудодвигательной функции эндотелия при окклюзионной пробе. Проводили оценку тощаковой и постпрандиальной гликемии, гликозилированного гемоглобина, соматометрических показателей. Определяли в крови гомоцистеин как маркер дисфункции эндотелия сосудов методом ИФА. ДНК-диагностику мутации С677Т в гене фермента метилентетрагидро-фолатредуктазы (МТНРЯ), участвующего в метаболизме гомоцистеина, проводили путем ПЦР. Эпидемиологические методы включали анализ госпитальной смертности, отдаленной выживаемости, частоты и структуры осложнений, рестенозов и повторных инфарктов миокарда.

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "БШИБЙса 7.0".

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных ОКС клинической группы по результатам обследования в первые дни после коронарного стентирования нарушения углеводного обмена отсутствовали в 29% (п=73). В 71% случаев у пациентов наблюдались нарушения углеводного обмена, структура которых отражена в табл.2. В 47 случаях (18,7%) больные указывали на ранее установленный диагноз СД 2 типа. Нарушенная гликемия натощак встречалась у 30 больных (11,9%), НТГ- у 61 (24,2%), впервые выявленный СД отмечали у 41 (16,3%), метаболический синдром (МС) - у 175 (69,4%) пациентов.

Таблица 2

Структура нарушений углеводного обмена у больных ОКС клинической _группы в первые дни после стентирования_

Нарушения углеводного обмена Количество

Абс. %

Нарушений углеводного обмена нет 73 29,0

Указание на установленный ранее СД 2 типа, абс.,% 47 18,7

Нарушенная гликемия натощак, абс.,% 30 11,9

Нарушение толерантности к глюкозе, абс.,% 61 24,2

Впервые выявленный СД 2 типа, абс.,% 41 16,3

Метаболический синдром абс.,% 175 69,4

Удивительным оказался факт, что больные в анамнезе указывали на наличие только СД 2 типа и ни разу - на НТГ либо нарушение гликемии натощак, хотя в общем количестве случаев при ОКС ранние нарушения углеводного обмена (36%) наблюдались с такой же частотой, как и СД 2 типа (35%). Среди пациентов с СД 2 типа ранее установленная (53,4%) и впервые вьмвленная (46,6%) патология наблюдались в половине случаев.

Исходно углеводный обмен в состоянии декомпенсации был отмечен в 12,8% (п=6) у больных с ранее выявленным и в 34,1% (п=14) с впервые установленным СД 2 типа Субкомпенсация углеводного обмена имела место в 40,4% (п=19) и 58,6% (п=24), соответственно, у пациентов с ранее установленным и впервые выявленным СД 2 типа. Компенсация углеводного обмена наблюдалась в 46,8% (п=22) и 7,3% (п=3), соответственно, для установленной и впервые выявленной патологии. Таким образом, при впервые выявленном СД 2 типа встречаемость декомпенсации углеводного обмена была выше, чем при ранее диагностированном заболевании за счет снижения случаев компенсированной патологии.

Распространенность нарушений углеводного обмена у больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента БТ в первые дни после стентирования представлена в табл.3. У больных инфарктом миокарда нарушения углеводного обмена отсутствовали в 25,2%, а при нестабильной стенокардии - в 32,5%. В двух клинических группах чаще других исследуемых заболеваний наблюдался метаболический синдром. При этом, при ОКС с подъемом ЙТ на ЭКГ метаболический синдром наблюдался достоверно чаще (78% против 61,2%, р=0,043). У больных ОКС с подъемом сегмента ЭТ на втором месте по распространенности нарушений углеводного обмена был СД 2 типа (46,3%), причем только в 28,45% диагноз был установлен ранее.

Таблица 3

Распространенность нарушений углеводного обмена у больных ОКС с подъ-_емом и без подъема сегмента 8Т

Заболевания ОКС с подъемом ST (п=123) ОКС без подъема ST (п=129) Р

абс. % абс. %

Нарушений углеводного обмена нет 31 25,2 42 32,5 0,19

Нарушенная гликемия натощак 11 8,9 19 14,7 0,16

Нарушение толерантности к глюкозе 23 18,7 38 29,5 0,046

Метаболический синдром 96 78,0 79 61,2 0,043

СД впервые выявленный 23 18,7 18 13,9 0,39

СД длительно существующий 35 28,45 12 9,3 0,0001

При ОКС без подъема сегмента ST СД 2 типа встречался в 2 раза реже (23,2%). Однако, межгрупповое различие касалось только длительно существующего СД 2 типа. У больных с нестабильной стенокардией в отличие от пациентов с инфарктом миокарда нарушение толерантности к глюкозе было выявлено достоверно чаще (29,5% против 18,7%, р=0,046). Таким образом, при окклюзирующем тромбозе коронарных артерий чаще встречается метаболический синдром и длительно существующий СД 2 типа по сравнению с неокклюзирующим пристеночным тромбозом коронарной артерии.

Динамика встречаемости нарушений углеводного обмена у больных ОКС в конце госпитального периода и через 3 месяца после выписки из стационара по сравнению с данными при поступлении отражены на рис.1. Как следует из представленных данных, выявляемость нарушений углеводного обмена по мере наблюдения за пациентами возрастала. В основном это касалось случаев НТГ. Так, через 3 месяца после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у пациентов с ОКС встречаемость НТГ возросла с 24,2% исходно до 32% (р<0,05) (рис.1). Данное обстоятельство можно связать с активным использованием в этот период наблюдения ß-адреноблокаторов, способствующих усилению инсулинорезистентности (Sarafidis P.A., 2006). Кроме того, несколько возросла по ходу наблюдения распространенность впервые выявленного СД 2 типа. Однако, это изменение носило характер тенденции без статистически доказанной достоверности.

Рис.1. Динамика нарушений углеводного обмена у больных ОКС. * - достоверные отличия по сравнению с исходными данными при р<0,05.

Через 1 год после операции частота рестенозов инфаркт-связанной артерии в клинической группе была 28,2% (п=71), что в 20,6% (п=52) случаев привело к необходимости повторного стентирования коронарных артерий. Частота рестенозов у больных ОКС зависела от наличия и выраженности нарушений углеводного обмена (рис.2).

Рис.2. Частота рестенозов у больных ОКС клинической группы в отдаленный период. * - достоверные отличия по сравнению с больными без нарушений углеводного обмена, * - по сравнению с пациентами с ранним нарушением углеводного

обмена при р<0,05

При СД 2 типа встречаемость осложнений была выше, что определяло актуальность изучения факторов риска рестенозов у этой категории больных. У пациентов с ОКС на фоне ранних нарушений углеводного обмена число рестенозов было также выше по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена, что предполагало уточнение значимости факторов риска и среди этих больных.

При проведении статистического анализа были выявлены факторы риска развития рестеноза в первый год после коронарного стентирования у пациентов с ОКС и СД 2 типа и определена их ранговая значимость. Так, к факторам риска можно отнести повышенное конечно-диастолическое давление ЛЖ более 8 мм рт.ст., наличие абдоминального ожирения, колебание глюкозы крови более 7,8 ммоль/л, гли-козилированного гемоглобина в пределах 7-7,5% и выше, повышение индекса ин-сулинорезистентности НОМА-1Я более 3,77, гипергомоцистеинемия в диапазоне 15-20 мкмоль/л, наличие гомозиготной мутации С677Т МТНР11.

У больных ОКС на фоне НТГ или НГН из изученных признаков была выделены 5 факторов риска ввиду их достоверного влияния на частоту рестенозов: абдоминальное ожирение, гипергликемия с повышением гликозилированного гемоглобина (7-7,5%), повышение инсулинорезистентности периферических тканей (НОМА-111>3,77), колебание гомоцистеина крови в диапазоне 11-15 мкмоль/л. Следовательно, после ЧКВ на коронарных артериях кроме стандартной фармакологической терапии для больных СД 2 типа, а также на фоне ранних нарушений углеводного обмена важным дополнительным звеном в послеоперационный период для профилактики рестенозов является коррекция гипергликемии, снижение инсули-

норезистентности, уменьшение количества абдоминального жира, снижение гомо-цистеина крови.

В работе была установлена значимость гипергомоцистеинемии как фактора риска рестенозов после ЧКВ. У больных ОКС исходно на фоне диабета или ранних нарушений углеводного обмена по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена было обнаружено повышение уровня гомоцистеина крови (табл.4).

Вне зависимости от происхождения гомоцистеинемии механизм ее возникновения состоит, в первую очередь, в понижении активности реакции реметилирования за счет фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, которая восстанавливает го-моцистеин до метионина, обеспечивая последнему новый цикл передачи метальной группы на многочисленные реакции метаболизма. Поддержание нормальных количеств метионина происходит, в основном, за счет реакций реметилирования гомоцистеина в клетках, что обеспечивается 5- метилтетрагидрофолатом при участии витамина В12.

Таблица 4

Содержание гомоцистеина и распространенность мутации фермента фолатно-го цикла у больных ОКС на фоне СД 2 типа и при отсутствии нарушений уг-

леводного обмена

Показатель Нарушений углеводного обмена нет (п=73) СД 2 типа (п=88)

Исх. Через 1 год Исх. Через 1 год

Гомоцистеин, 13,8±0,9 13,4±0,5 19,2±0,7 25,6±0,8*

мкмоль/л

Мутация С677Т (MTHFR), абс. %

-гомозиготная 11 (15,1%) 17(19,3%)

-гетерозиготная 30 (41,1%) 59 (67,0%)

Примечание: * - достоверные изменения по сравнению с исходными данными при р<0,05.

В работе было установлено, что у больных клинической группы при нарушениях углеводного обмена повышение уровня гомоцистеина крови может происходить за счет генетических аномалий — гомо-и гетерозиготных мутаций в гене фермента фолатного цикла метилентетрагидрофолатредуктазы. При исследовании больных ОКС гомозиготная форма 677Т была найдена в 15,1%, а гетерозиготная - в 41,1%. У пациентов с ОКС на фоне СД 2 типа гомозиготная мутация установлена в 19,3%, а гетерозиготная — в 67%. Распространенность гетерозиготных и гомозиготных мутаций фермента фолатного цикла у больных ОКС на фоне ранних нарушений углеводного обмена также была высокой (62,6% и 16,5%, соответственно). Таким образом, наличие гетерозиготной мутации у больных на фоне диабета или ранних нарушений углеводного обмена было более частым явлением, что указывало на причину выраженной гипергомоцистеинемии.

Оптимизация терапии больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена позволила выявить следующее. В ходе лечения у больных основной и контрольной групп через 1 год после операции отмечалось значимое улучшение показателей уг-

леводного обмена — глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина. Так, уровень НЬА1с достоверно снизился в основной группе с 7,45±0,1% до 6,86±0,2%, а в контрольной группе - с 7,52+0,1% до 7,12±0,2%. После проведенного лечения только в основной группе было достигнуто достоверное снижение индекса НОМА-Ш с 3,96±0,4 до 2,85±0,3 на 28% (р<0,05). В контрольной группе индекс инсулинорезистентности изменялся недостоверно (р>0,05). В основной группе у пациентов в целом по группе вес снизился на 5,1±0,2 кг с 96,2±1,6 до 91,2±1,2 кг. У больных контрольной группы морфометрические показатели не снижались.

Динамика систолической и диастолической функции сердца, амплитуды ЭЗВД у больных основной и контрольной групп через 1 год после операции отражены в табл.5. Т

Таблица 5

Динамика систолической и диастолической функции сердца, амплитуды ЭЗВД у больных основной и контрольной групп через 1 год после операции

Показатель Основная группа, п=45 Контрольная групп, п=43

Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год

ФВ ЛЖ, % 53,9±1,5 63,1+0,7** 54,1±1,2 60,0+0,5*

ИНСС 1,42+0,04 1,18+0,02*' 1,49±0,03 1,28+0,04*

Е/А 0,85±0,01 1,15±0,02* 0,89+0,01 1,17+0,03*

КДД ЛЖ, мм нк 13,8+0,3 11,1+0,2*' 13,9+0,1 12,4±0,3*

ЭЗВД, % 9,1±0,05 16,7±0,02*" 8,9±0,03 11,1±0,06*

Примечание: ФВ - фракция выброса ЛЖ, ИНСС - индекс нарушений сегментарной сократимости, Е/А — соотношение скорости раннего и позднего диастоли-ческого наполнения ЛЖ, КДД — конечно-диастолическое давление, ЭЗВД — эндо-телийзависимая вазодилатация. *- достоверные отличия по сравнению с исходными данными, " - достоверные отличия показателей в основной группе по сравнению с контрольной при р<0,05.

У пациентов двух групп через год наблюдения глобальная и сегментарная систолическая функция ЛЖ улучшалась, о чем свидетельствовало повышение ФВ ЛЖ и снижение индекса нарушения сегментарной сократимости миокарда. Однако, у больных основной группы указанные изменения параметров систолической функции сердца происходили с большей выраженностью по сравнению с контрольной группой. У пациентов двух групп через 1 год наблюдения эффективность диастолического расслабления миокарда ЛЖ повышалась. У больных основной группы снижение КДД ЛЖ было более выраженным, что привело к статистическому различию показателя через год наблюдения в двух группах. Также выше в основной группе (16,7±0,02%) по сравнению с контрольной группой (11,1±0,06%) через год наблюдения была амплитуда ЭЗВД, хотя положительная динамика сосу-додвигательной функции артерий наблюдалась в двух группах.

Ограниченный прирост вазодилатационной способности артерий при окклюзи-онной пробе в контрольной группе больных можно объяснить прогрессированием

гипергомоцистеинемии: гомоцистеин крови у этих пациентов повышался (р<0,05) с 14,5±0,5 мкмоль/л до 16,9±0,7 мкмоль/л на 16,6%. В основной группе вследствие применения фоллатного комплекса гомоцистеин крови снижался (р<0,05) с 14,8±0,3 мкмоль/л до 9,8±0,6 мкмоль/л на 33,8%. Таким образом, у больных основной группы коррекция эндотелиальной сосудистой дисфункции была более эффективной.

Таким образом, назначение больным в первый год после ЧКВ на коронарных артериях на фоне нарушений углеводного обмена метформина для коррекции инсу-линорезистентности и абдоминального ожирения, а также препарата с фоллатным комплексом для снижения гипергомоцистеинемии, является перспективным, поскольку позволяет добиться более успешной коррекции желудочковой дисфункции, сосудистой дисфункции эндотелия и снизить частоту рестенозов.

выводы

1. У больных ОКС при госпитализации в стационар предшествующий метаболический синдром встречается в 69,4%, СД 2 типа наблюдается в 18,7%, впервые выявленный СД 2 типа - в 16,3%, нарушение толерантности к глюкозе - в 24,2%, нарушенная гликемия натощак - в 11,9%. Через 14 дней после ЧКВ структура нарушений углеводного обмена практически не изменяется, а через 3 месяца частота нарушения толерантности к глюкозе возрастает с 24,2% исходно до 32% (х2=3,92, р=0,048).

2. У больных при ОКС с подъемом БТ на ЭКГ частота МС (78%), длительно существующего СД 2 типа (28,5%) выше (р<0,05), чем при ОКС без подъема сегмента БТ (61,2% и 9,3%, соответственно). Нарушение толерантности к глюкозе чаще встречается при ОКС без подъема сегмента 8Т на ЭКГ (29,5% против 18,7%, р=0,046). Окюпозирующий тромбоз коронарных артерий ассоциирован с длительными предшествующими нарушениями углеводного обмена.

3. К факторам риска развития рестенозов в первый год после ЧКВ у больных ОКС на фоне СД 2 типа относятся исходное повышение КДД ЛЖ более 8 мм рт.ст. (ОР=1,83), наличие абдоминального ожирения (ОР=2,86), гликемия 6,1-7,8 ммоль/л (ОР=7,12), гликозилированный гемоглобин более 7,5% (ОР=1,56), повышение индекса инсулинорезистентности НОМА-Ш более 3,77 (ОР=1,84), ги-пергомоцистеинемия (ОР=4,4), наличие гомозиготной мутации С677Т МТПРЯ (ОР=1,57). У пациентов с ОКС на фоне НТГ или НГН гипергликемия повышала риск рестенозов в 7,1 раза, колебание гомоцистеина крови в диапазоне 11-15 мкмоль/л — в 4,4 раза, абдоминальное ожирение — в 2,2 раза, повышение глико-зилированного гемоглобина более 7,5% - в 1,79 раза и повышение индекса инсулинорезистентности более 3,77 — в 1,68 раза.

4. Включение метформина и фолатного комплекса «Ангиовит» в терапевтический комплекс средств, назначаемых больным ОКС на фоне СД 2 типа или НТГ после ЧКВ способствует через 1 год лечения эффективной модификации факторов риска сердечно-сосудистых осложнений - снижению индекса инсулинорезистентности НОМА-Ш на 1,11 (р=0,03), веса пациентов на 5,1±0,2 кг (р=0,014), гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л (р<0,001), а также повышению глобальной и

сегментарной систолической активности миокарда, коррекции диастолической дисфункции ЛЖ, усилению реактивности артерий. 5. Включение метформина и фолатного комплекса «Ангиовит» в терапевтический комплекс средств, назначаемых больным ОКС на фоне СД 2 типа или НТГ после ЧКВ по сравнению с традиционной терапией сопровождается снижением (р<0,05) сердечно-сосудистых осложнений за 1 год (17,8% против 30,2%), частоты ангиографического рестеноза (13,3% против 25,6%), повторных реваску-ляризаций миокарда (11,1% против 20,9%) при отсутствии различий выживаемости пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ОКС на госпитальном этапе после коронарного стентирования при наличии признаков метаболического синдрома необходимо исследовать состояние углеводного обмена с проведением глюкозотолерантного теста, определением индекса инсулинорезистентности по методу НОМА, а также проводить оценку содержания гомоцистеина в крови.

2. Больным ОКС при наличии инсулинорезистентности и повышении гомоцистеина крови в терапевтический комплекс средств, назначаемых пациентам после ЧКВ, уже через 2 недели необходимо включать метформин и фолатный комплекс «Ангиовит».

3. Больные ОКС на фоне метаболического синдрома в сочетании с НТГ или НГН, как относящиеся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений в послеоперационном периоде, нуждаются в мониторинге показателей углеводного обмена и инсулинорезистентности после ЧКВ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дюжиков A.A., Поддубный A.B., Кострыкин М.Ю., Павлов A.B., Карташев A.A., Гузь A.B., Зазулина А.Ю., Собин C.B., Кудрявцева Н.Ю. Хирургическая тактика при сочетанном поражении коронарного русла и брахиоцефальных артерий // От научных доказательств — к качественной клинической практике, материалы Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа.. Ростов-на Дону, 2004. -С. 119-120.

2. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Малеванный М.В., Костенко В.Л., Собин C.B., Сельдинкова Е. В., Поддубный A.B., Кострыкин М.Ю. Сравнение непосредственных результатов коронарного шунтирования и эндоваскулярного стентирования при многососудистом поражении коронарного русла // Бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН. Материалы одиннадцатого Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. -2005. -Т.6. -№5. - С.195.

3. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Малеванный М.В., Костенко В.Л., Собин C.B., Сельдинкова Е.В., Карпов A.B. Эндоваскулярное лечение ИБС у больных старше 70 лет // Бюллетень НЦССХ им А H Бакулева РАМН. Материалы девятой ежегод-

ной сессии НЦССХ им А H Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. -2005. -Т.6. -№3. -С. 100.

4. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Малеванный М.В., Костенко B.JL, Собин C.B. Наш опыт реканализации окклюзированных коронарных артерий //Бюллетень НЦССХ им. А H Бакулева РАМН. Материалы двенадцатого Всероссийскийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. -2006. -Т.7. -С 195.

5. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Малеванный М.В., Собин C.B., Тренева Г.О., Кудрявцева Н.Ю., Шамханьянц В.Д. Эндоваскулярное лечение больных острым коронарным синдромом при многососудистом поражении коронарных артерий // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация — залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации , Ростов-на-Дону. -2007. -№6. -С.21-22.

6. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Феоктистова Т.Н., Собин C.B., Тренева Г.О., Де-ветьярова Е.А. Различные подходы к антитромботической терапии после стенти-рования коронарных артерий // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация - залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации Ростов-на-Дону. -2007. -№6. -С.22.

7. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Собин C.B., Тренева Г.О., Деветьярова Е.А. Оценка ближайших клинико-лабораторных данных после стентирования коронарных артерий у больных сахарным диабетом // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация - залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации Ростов-на-Дону. -2007. -№6. -С.22-23.

8. Дюжиков A.A., Собин C.B., Узденова А.Б., Нечаева A.B. Влияние дисфункции миокарда правого желудочка на степень развития хронической сердечной недостаточности // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация - залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации Ростов-на-Дону. -2007. -№6. -С.23.

9. Дюжиков A.A., Собин C.B., Кудрявцева НЛО., Голиусова С.А. Опыт медикаментозной коррекции артериальной гипертонии у пациентов с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей в сочетании с ХОБЛ // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация — залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации , Ростов-на-Дону. -2007. -№6. -С.23-24.

10. Дюжиков A.A., Собин C.B., Нечаева A.B., Можаева H.H. Роль стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой в оценке продольной систолической

функции миокарда // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация — залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации Ростов-на-Дону. -2007. -№6. -С.24-25.

11. Дюжиков A.A., Собин C.B., Ляшенко С.А. Скрытые пароксизмальные нарушения ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Материалы VI съезда кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация — залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации,Ростов-на-Дону. -2007. -№6. —С.25.

12. Левицкая Е.С., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Дюжиков A.A., Собин C.B. Оценка кардиоренальных взаимоотношений у пациентов до и после реваскуляри-зации миокарда. - // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». Материалы конгресса. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Прил. 1. - № 8. - Т. 6. - С. 209 - 210.

13. Дюжиков A.A., Собин C.B., Соболева СЛ., Демидов И.А. Эффективность эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом и впервые выявленным сахарным диабетом // Материалы V Национального конгресса терапевтов. М., 2010. -С.85.

14. Дюжиков A.A., Собин C.B., Соболева С.Я., Демидов И.А. Эффективность кардиологического скрининга у больных с нарушениями углеводного обмена // Материалы V Национального конгресса терапевтов. М.,. 2010. -С.86.

15. Собин C.B., Демидова A.A., Гафиятуллина Г.Ш. Распространенность нарушений углеводного обмена у больных с острым коронарным синдромом // V научная сессия Ростовского государственного медицинского университета, посвященная 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ: Сборник научных трудов. Ростов-на-Дону, 2010. —Т.1. — С.195-197.

16. Собин C.B., Демидова A.A., Демидов И.А. Факторный анализ влияния нарушений углеводного обмена на течение послеоперационного периода у больных острым коронарным синдромом при эндохирургических вмешательствах // V научная сессия Ростовского государственного медицинского университета, посвященная 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ: Сборник научных трудов. Ростов-на-Дону, 2010. -Т.1. - С.197-198.

17. Дюжиков A.A., Орлов А.Е., Костенко В.Л., Понятовский И.М., Собин C.B., Мищенко И.Д. Стентирование хронических и острых окклюзий коронарных артерий // Материалы Третьего российского конгресса и Двенадцатого московского международного курса по по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии. М., 2010 г. —С.27-28.

18. Собин C.B., Демидов И.А., Курбатова Э.В. Встречаемость нарушений углеводного обмена среди больных острым коронарным синдромом // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции Функциональное состояние и здоровье человека. Ростов н/Д ., 2010. -С.171-172.

19. Собин C.B., Демидов И.А., Демидова A.A. Оценка распространенности у больных ишемической болезнью сердца нарушений углеводного обмена и влияние гликемического контроля на лечение коронарной недостаточности // «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» Материалы Пленума Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского Областного научно-медицинского общества терапевтов. .Ростов-на-Дону, 2010 г. -С.125-126.

20. Левицкая Е.С., Батюшии М.М., Терентьев В.П., Дюжиков A.A., Собин C.B. Оценка почечных факторов риска у больных ишемической болезнью сердца и наличием постинфарктного кардиосклероза до и после реваскуляризации миокарда. - // Материалы X Съезда кардиологов и кардиохирургов южного федерального округа. - Краснодар, 2011. - С. 120-122.

21. Дюжиков A.A., Терентьев В.П., Поддубный A.B., Батюшин М.М., Собин C.B., Левицкая Е.С. Оценка влияния "почечных" факторов риска и параметров коронарной бляшки на сердечнососудистый прогноз у больных с ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2011.-N 4.-С.59-62.

22. Омельченко В.П., Собин C.B., Демидова A.A., Демидов И.А. особенности вариабельности ритма сердца у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом после эндохиругической реваскуляризации миокарда // Фундаментальные исследования. 2011. -№10 (2). -С.336-339.

23. Собин C.B., Терентьев В.П., Дюжиков A.A., Курбатова Э.В., Курбатов М.Г. Ранние нарушения углеводного обмена у больных острым коронарным синдромом // Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 1 (Электронный журнал). URL: www.science-education.ru/101-5S77

24. Левицкая Е.С., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Собин C.B. «Способ прогнозирования развития рецидива стенокардии после реваскуляризации миокарда». Патент на изобретение №2011115768/15 (023468) от 20.04.2011.

25. Дюжиков A.A., Терентьев В.П., Собин C.B., Демидов И.А. Ранняя эффективность эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных ибс на фоне впервые выявленного СД 2 типа // Бюллетень НЦССХ им. А H Бакулева РАМН. Материалы XVII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. Москва, . -2011. -Т.12. -С 195.

26. Дюжиков A.A., Терентьев В.П., Собин C.B. Распространенность и характер нарушений углеводного обмена у больных с острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента ST// Бюллетень НЦССХ им. А H Бакулева РАМН. Материалы XVII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов Москва, .-2011. -Т. 12. -С 196.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

МТНИІ - метилентетрагидрофолатредуктаза

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

Е/А — соотношение скорости раннего и позднего диа-

столического наполнения

ИБС — ишемическая болезнь миокарда

ИМ — инфаркт миокарда

ИНСС - индекс нарушений сегментарной сократимсти

КДД — конечно-диастолическое давление

ЛЖ — левый желудочек

МС - метаболический синдром

НГН - нарушение глюкозы натощак

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОКС — острый коронарный синдром

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

СД - сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФВ - фракция выброса

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧКВ — чрескожное вмешательство ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2636. Тираж 130 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

В последнее время большое внимание уделяется состоянию и ранним стадиям расстройств углеводного обмена у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета (СД) в анамнезе. При этом, гипергликемия нередко развивается на фоне ОКС даже у лиц, которые никогда не страдали СД, что, по мнению экспертов Американской ассоциации сердца, должно служить поводом для особой настороженности врачей и принятия специальных мер по коррекции уровня глюкозы в крови. По результатам одного из наиболее крупных эпидемиологических исследований The Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart (EHS), которое включало 2107 больных, ранее установленные нарушения углеводного обмена наблюдались только у 30% пациентов. Среди 923 больных, не имевших ранее нарушений углеводного обмена, в 22% после целенаправленного обследования впервые был установлен сахарный диабет (СД) 2 типа, а в 36% - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (Ryden L. et al., 2007).

Результаты законченных к настоящему времени крупных исследований этого же направления (EHS, DIGAMI 1, DIGAMI 2, STEMI, TIMI 18, BARI 2D) свидетельствуют о том, что развитие ОКС на фоне СД 2 типа ассоциируется с более высоким риском неблагоприятных ранних последствий и ухудшением отдаленного прогноза больных по сравнению с пациентами без диабета. Эта закономерность выявляется как у больных инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, так и при нестабильной стенокардии. По данным исследования GUSTO I (1997), смертность больных в течение первого года после перенесенного ИМ на фоне СД 2 типа составляет 15-34% и достигает 45% в последующие 5 лет. Относительный риск отдаленной смертности при учете клинических характеристик, сопутствующих заболеваний, проводимой терапии составляет 1,3-5,4. Неблагоприятное прогностическое значение у больных ОКС имеет также повышенный постпрандиальный уровень гликемии (DECODE, 1999). При повышении только базального уровня глюкозы у больных ОКС сердечно-сосудистая смертность составляла 1%, а при тощаковой и постпрандиальной гипергликемии смертность возрастала в 2-2,5 раза (DECODE, 1999). Повышенный риск смерти, отмеченный у больных СД 2 типа в острый период ИМ, сохраняется в течение нескольких лет (Калашников В.Ю. с соавт., 2011).

Ранние инвазивные процедуры, тромболитическая терапия, комбинированная фармакотерапия, соответствующая современным стандартам, ведет к снижению встречаемости осложнений при лечении больных ОКС с гипергликемией (Александров А.А. с соавт., 2010). При выборе стратегии реваску-ляризации у пациентов с СД современные рекомендации по проведению чрескожных вмешательств (4KB), опубликованные в 2010 году (Wijns W. et al., 2010), предусматривают использование стентов с лекарственным покрытием. В исследовании Stenestrand U. и Wallentin L. в 2002 году было установлено, что наибольшую пользу от ранней инвазивной стратегии получали пациенты с ОКС на фоне СД 2 типа. Так, коронарная реваскуляризация, проведенная в течение 14 дней от начала ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, приводила к снижению смертности через 1 год у больных без СД в 53%, а у пациентов с СД - в 63%. С другой стороны, адекватная коррекция нарушений углеводного обмена после реваскуляризации миокарда, уменьшающая частоту осложнений ОКС, является важным стратегическим моментом лечения (Дедов И.И. с соавт., 2010).

В 2004 году Конференция Европейской ассоциации по изучению диабета стала местом, где впервые были представлены результаты исследования DIGAMI-2, посвященного изучению роли различной сахароснижающей терапии в прогнозе острого ИМ у больных СД 2 типа. Ожидалось, что это большое и хорошо спланированное исследование окончательно подтвердит необходимость интенсивной инсулинотерапии в остром периоде ИМ. Результаты DIGAMI-2 оказались настолько неожиданными, что потребовалось более 2 лет, чтобы они были осмысленны и нашли свое отражение в совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, которые были опубликованы в январе 2007 г. (Ryden L. et al. 2007), а затем еще через два года в Рекомендациях по проведению чрескожных вмешательств на коронарных артериях (Wijns W. et al., 2010). Так, в исследовании DIGAMI-2 не были обнаружены статистически достоверные отличия показателей смертности через 1 год после операции у больных с различной тактикой применения сахароснижающей терапии. Преимущество инсулинотерапии доказано не было (Gerstein Н. et al., 2008). Итогом исследования явилось утверждение, что при хорошем контроле показателей углеводного обмена вне зависимости от вида сахароснижающей терапии прогноз острого ИМ у больных СД 2 типа может быть улучшен до уровня прогноза больных без нарушений углеводного обмена. В результате в настоящее время имеется согласованный официальный взгляд на решение проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ у больных СД. В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (2007), современном алгоритме применения сахароснижающей терапии, предложенный группой известных экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению диабета (Nathan D.M. et al., 2009), Российских рекомендациях диабетологической ассоциации (Дедов И.И.с соавт., 2009) указывается, что у больных острым ИМ и гипергликемией при поступлении в клинику необходимо как можно быстрее снизить концентрацию глюкозы в крови до уровня нормогликемии. При резко повышенном уровне глюкозы это может быть сделано с помощью инфузии инсулина, а при умеренном повышении - с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП).

В настоящее время вопрос о сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ не исчерпан. Доказательством этого является активный интерес ведущих клиник мира к применению в этот период ПССП сульфанилмочевины (Mannucci Е. et al., 2004; Gerstein Н.С. et al., 2008; Nathan D.M. et al., 2009). Пока выбор наиболее адекватного препарата этой группы для применения в остром периоде ИМ еще не сделан. Окончательно не выяснено также влияние сахароснижающей терапии в сочетании с коррекцией инсулинорези-стентности, сосудистой дисфункции эндотелия в последующий после госпитализации период, на развитие сердечно-сосудистых осложнений и выживаемость больных. Кроме того, в преобладающем большинстве случаев, интерес исследователей ограничивается категорией больных с СД 2 типа и в редких случаях распространяется на пациентов с НТГ. Все изложенное выше и стало основанием к проведению настоящего исследования.

Цель работы

Оптимизировать ведение пациентов с острым коронарным синдромом на фоне гипергликемии после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда для снижения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в ранний и отдаленный периоды после оперативного вмешательства.

Задачи исследования

1. Определить среди больных острым коронарным синдромом структуру распространенности нарушений углеводного обмена - сахарного диабета 2 типа (впервые выявленного и ранее установленного), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения гликемии натощак, а также метаболического синдрома в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

2. Выявить различие распространенности нарушений углеводного обмена и метаболического синдрома среди больных острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента 8Т.

3. Изучить факторы риска рестенозов коронарных артерий у больных острым коронарным синдромом на фоне нарушений углеводного обмена в течение первого года после стентирования.

4. Изучить влияние оптимизации тактики ведения больных острым коронарным синдромом на фоне нарушений углеводного обмена на сосудодвига-тельную функцию эндотелия артерий, систолическую и диастолическую функции миокарда путем обеспечения интенсивного гликемического контроля, достижения нормогликемии в ранний послеоперационный период посредством включения современных сахароснижающих препаратов и веществ, нивелирующих инсулинорезистентность, гипергомоцистеинемию в отдаленный период после эндоваскулярной реваскуляризации.

5. Изучить влияние оптимизации тактики ведения больных острым, коронарным синдромом на фоне нарушений углеводного обмена на^мертность* развитие повторных инфарктов миокарда, инсультов, тромбозов стента, ре-стенозов артерий, повторных реваскуляризаций целевого стеноза в течение первого года после стентирования.

Научная новизна работы

Впервые в работе у больных ОКС была проведена оценка распространенности нарушений углеводного обмена до и после ЧКВ, что позволило установить динамичное повышение выявляемости НТГ по мере течения послеоперационного периода. Впервые дифференцированно для каждого нарушения углеводного обмена, включая НТГ, НГН и СД 2 типа, проведена оценка их влияния на сердечно-сосудистые осложнения и выживаемость больных после операции. В результате определены факторы риска рестенозов для больных ОКС на фоне СД 2 типа, НТГ или НГН. Разработаны пути модификации факторов риска рестенозов для снижения сердечно-сосудистых осложнений в отдаленный период ЧКВ. Впервые у больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена после операции коронарного стентирования проведена оценка влияния гипергомоцистеинемии и наличия гомозиготных или гетерозиготных мутаций гена фермента С667Т фермента метилентетрагидро-фолатредуктазы, определяющего метаболизм гомоцистеина, на частоту рестенозов.

Практическая значимость работы

В работе обоснована необходимость проведения глюкозотолерантного теста в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и отдаленный период после выписки из стационара больных, перенесших ОКС. У больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена верифицированы факторы риска рестенозов и пути их модификации, что позволило улучшить реабилитацию больных после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Разработаны пути оптимизации ведения пациентов с ОКС на фоне гипергликемии после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с включением в комплексную терапию метформинау для коррекции инсулинорезистентности и препарата с фолатным комплексом для снижения гомоцистеина крови, что позволило снизить число сердечно-сосудистых осложнений после оперативного вмешательства, улучшить параметры систолической и диастолической функции ЛЖ и реактивность артерий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ОКС после коронарного стентирования в динамике наблюдения структура нарушений углеводного обмена меняется в сторону повышения частоты НТГ по сравнению с ближайшими сутками после операции* что определяет необходимость кратности исследования углеводного обмена с проведением^шюкозохолерантного теста в 5-е, 14-е сутки, а также 3 месяца после оперативного вмешательства.

2. У больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена после коронарного стентирования риск рестеноза связан с хронической гипергликемией, абдоминальным ожирением, высокой инсулинорезистентно-стью, гипергомоцистеинемией, наличием мутации фермента фолатного цикла, метаболизирующего гомоцистеин.

3. Для повышения эффективности чрескожного вмешательства на коронарных артериях у больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена перспективным является включение в комплексную терапию в послеоперационный период препаратов, нивелирующих инсулинорези-стентность и снижающих уровень гомоцистеина крови.

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе отделения кардиологии №1 Центра кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГУЗ Ростовской областной клинической больницы г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на кафедре внутренних болезней №1 РостГМУ МЗ и СР РФ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ и CP РФ, представлены на VI съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2007 г.), V научной сессии Ростовского государственного медицинского университета, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ, Третьем Российском Конгрессе и Двенадцатом Московском Международном Курсе по рентгенэн-доваскулярной диагностике и лечению врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, 6-9 июня 2010 г.), III Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 4-7 октября 2010 г.), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (г.Ростов-на-Дону, 17-18 сентября 2010 г.), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 24-26 ноября 2010 г.), XVI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28 ноября-1 декабря 2010 г.), XVII Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов (Москва, 27-20 ноября 2011 г.).

Внедрение результатов работы

Апробация работы

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 25 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Дюжиков A.A., Поддубный A.B., Кострыкин М.Ю., Павлов A.B., Карта-шев A.A., Гузь A.B., Зазулина А.Ю., Собин C.B., Кудрявцева Н.Ю. Хирургическая тактика при сочетаниом поражении коронарного русла и брахиоцефальных артерий // От научных доказательств - к качественной клинической практике, материалы Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа. Ростов-на Дону, 2004. - С. 119-120.

Дюжиков А А , Орлов А Е , Малеванный М В , Костенко В Л , Собин С В , Сельдинкова Е В , Подцуный А В , Кострыкин М Ю Сравнение непосредственных результатов коронарного шунтирования и эндоваскулярного стентирования при многососудистом поражении коронарного русла //Бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН Материалы одиннадцатого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов -2005 г - Том 6 - №5 - С 195

5 Дюжиков А А, Орлов А Е, Малеванный М В, Костенко В Л, Собин С В , Сельдинкова Е В , Карпов А В Эндоваскулярное лечение ИБС у больных старше 70лет // Бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН Материалы девятой ежегодной сессии НЦССХ им А Н Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых - 2005 г - Том №6 - №3 -С 100

Дюжиков А А, Орлов А Е , Малеванный М В , Костенко В Л , Собин С В Наш опыт река-нализации окклюзированных коронарных артерий //Бюллетень НЦССХ им. А Н Бакулева РАМН Материалы двенадцатого

Всероссийскийского съезда сердечно-сосудистых хирургов -2006 г -Том №7-С 195

ПР(У!>НАЛКГИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ И УКРЕПЛЕНИЕ ЗЛОРОвЬЯ, 6, 2007

Материалы VI съезда кардиологов Южного Федерального округа «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация — залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья российской нации» (28—30 мая 2007 г., Ростов-на-Дону)* энд08лскудяинок лечение больных острым коронарным синдромом при mногососудис'гоm поражении коронарных артерий

ЮЖИК'С1 A.A., ОРЛОВ а.е, мл лг. ванный м,,В., СО&ИН C.B., тренева г .о. кудрявцева н.ю., шлмхлньяни в„л

Uwip карляолопи» и оирленни « ип«Д> хирургии, Росгм.и-н

РАЗЛИЧНЫЕ подходы к аншгромбо'шческой ТЕРАПИИ ПОСЛЕ CTEH1TJ PO илн и я коронарных Л КСЕРИ fi

ДЮЖИКОВ A.A., ОРЛОВ A J;., ФЕОКТИСТОВА Т.Н., СОБИН C.B., ТРЕНЕВА Т.О., ЛЕБЕТЬЯРООЛ f.Л.

Ucwp Kdjv.mivuru» 15-с»рйечк«>-с«су'диа'€1й*и|У/|)| к», Роош-па-Aômv оценка ШГИЖАЙШИХ КЛИНИКО-ЛЛЬОРАТОРНЫХ ДАННЫХ ПОСЛЕ сгёнгирования коронарных АРТЕРИЙ у БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

МЖИШВ A.A., ОРЛОВ А.Е, СО GW 1С 0 . ТРЕНЕВА Т.О., ДСОЕТЬЯРОВА О А

LJtMp кар,\н<\ч£Н'ии и «»(ммкочжу.шегой хирургим, Pucrrou-iu

ВЛИЯНИЕ дисфункции миокарда правого ЖЕЛУДОЧКА на степень РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ сердечной НКДОС ГЛ'ГОЧНОСГИ

ДЮЖИКОВ АЛ . СОЕД1Н C.B., УЗДЕНОВЛ А.Б., НЕЧАЕВА А В Щйф кардигжиш» и С("11,м'ЧяО-С<А.улМ|СГ<|» ЧИрурГки, Росгйй-на-ДОну опыт медикаментозной коррекции артериальной гипертонии У пациентов с об литерирую1циm атеросклерозом нижних конечностей в сочетании с xokj1

ДЮЖИКОВ А А. СОПИН C.B., КУДРЯВЦЕВА НО. ГОДИУСООА CA. с23-24 роль сгресс-эхокардиогрлфии с физической нагрузкой в оценке продольной систолической функции МИОКАРДА

ДЮЖИКОВ A.A., СОБИН co., НЕЧАЕВА A.B., можаева h и.

СКРЫТЫЕ плроксизмалънык НАРУШЕНИЯ РИТМА У ПАЦИЕНТОВ С ИIU ЕМ 1ГЧ ECK О й БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

ДЮЖИ КО в a.a., СОБИН C.B., ляшенко CA.

V национ конгресс терапевтов Москва. 24-26 ноября 2010 Г. эффективность эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом и впервые выявленным сахарным диабетом

Дюжиков а.а., Собин С.в., Соболева С.Я., Демидов и.а.

Центр кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, Ростов-на-Дону с. 85-85 эффективность кардиологического скрининга у больных с нарушениями углеводного обмена

Дюжиков а.а., Собин С.в., Соболева С.Я., Демидов и.а. с86

V н а У ч н а я с е 1 с с и я Ростовского

Г О с У дар с т в е н н о г о медицинского

У н и в ере и т е т а , п о с в я щ е н н а я 95- л е тию высшего медицинского о б Р а зов а н и я наД о н у и 80- л е т и ю

Р о с т ГМУ : С б о р н и к научных трудов. / Под. ред.

П р о ф . С а вис ь ко А. А., в 2-х т., Т.1

Р О с т о в - н а - Д о ну: Г ОУ ВПО РостГМУ Росздрава;

2010 - 748 с

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

Собин C.B., Демидова A.A., Гафиятуллина Г.Ш. С195-197

ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА НА ТЕЧЕНИЕ

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ С ИНД Р ОМОМ ПРИ

ЭНДОХ ИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ Собин C.B., Демидова A.A., Демидов И. А. 197-198

Третий Российский Конгресс и Двенадцатый Московский Международный Курс по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии

ПРОГРАММА И ПРИГЛАШЕНИЕ

Москва, 6-9 июня 2010 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие у больных СД 2 типа в 4 раза увеличивает риск ИБС, которая в 75% является причиной связанных с диабетом летальных исходов (Luscher T. et al., 2003). Больные СД 2 типа предрасположены к диффузной и быстро прогрессирующей форме атеросклероза, что значительно увеличивает вероятность хирургической реваскуляризации миокарда при ОКС. Примерно одна треть всех 4KB проводится больным СД 2 типа (Berry С. et al., 2007). С развитием интервенционных методов частота рестеноза и последующая за ним повторная реваскуляризация значительно снизились, за исключением больных с СД (Gerstein H. et al., 2008). Отличительная патофизиология атеросклероза у пациентов с СД изменяет ответ на повреждение артерии вследствие чрескожного коронарного вмешательства. Многочисленные исследования показали, что СД является независимым фактором риска развития рестеноза после успешной баллонной ангиопластики или стентирования коронарных артерий, значимо повышает потребность в повторной реваскуляризации миокарда и ухудшает клинические исходы. Многочисленные исследования показали, что пациенты с СД чаще подвергаются повторным операциям и имеют больший интервенционный риск в течение первых 6 месяцев, что соответствует периоду, в котором фактор рестеноза наиболее активен. Уже один из первых регистров коронарной ангиопластики, NHLBI Angioplasty Registry (1985), показал, что частота ангиографического рестеноза у пациентов с СД составляет 47% по сравнению с 32% у больных без диабета (Holmes D. et al., 1984). В последующие 25 лет была зафиксирована еще большая частота рестеноза у больных с СД - до 71% (Vandormael M. et al., 1987). В исследовании Van Belle E. y 485 пациентов с СД, подвергнутых коронарной ангиопластике без стентирования, рестеноз встречается в 68% случаях (Van Belle E. et al., 1999). Даже использование стентов при коронарной ангиопластике у пациентов с СД не улучшило отдаленные результаты (КаБ1ха1л А. й а1., 1998). Однако, стенты, выделяющие лекарство, уменьшают потребность в повторных вмешательствах, независимо от наличия у пациента СД, без значительного ухудшения показателей клинических конечных точек, таких как инфаркт миокарда и смертность (Дедов И.И. с соавт., 2010).

Усилия, направленные на предотвращение сердечно-сосудистых осложнений и улучшение отдаленного выживания у больных ОКС и СД, должны сосредоточиться прежде всего на уменьшении риска острых тромбо-тических событий, рестенозов инфаркт-связанной артерии. В связи с этим, изучение влияния предиабета и диабета на течение послеоперационного периода после интервенционного лечения ОКС, факторов риска рестенозов у больных на фоне нарушений углеводного обмена, способов их модификации, является актуальной задачей кардиологии.

Целью настоящего исследования явилось оптимизировать ведение пациентов с острым коронарным синдромом на фоне гипергликемии после эн-доваскулярной реваскуляризации миокарда для снижения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в ранний и отдаленный периоды после оперативного вмешательства.

При проведении исследования были обследованы 252 пациента с ОКС. При этом в 1-е, 14-е сутки и через 3 месяца после коронарного стентирования изучали распространенность не только СД 2 типа, как ранее установленного, так и впервые выявленного, но и предиабета (нарушенной гликемии натощак, нарушений толерантности к глюкозе). В результате было установлено, что в 18,7% больные указывали на ранее установленный диагноз СД 2 типа. Нарушенная гликемия натощак (11,9%), нарушение толерантности к глюкозе (24,2%), впервые выявленный сахарный диабет (16,3%) были выявлены при обследовании больных в кардиологическом стационаре. Только у 29% пациентов нарушений углеводного обмена не было. Таким образом, в 52,4%, то есть в половине случаев, при активном обследовании пациентов с ОКС в 1-е сутки после операции были выявлены предиабет и диабет. Причем, предиабет встречался в 36,1%. Установленное обстоятельство ставит задачу обязательного обследования пациентов с ОКС с проведением глюкозотолерантно-го теста для выявления нарушений углеводного обмена, принципиально меняющих прогноз для больного ОКС.

Структура нарушений углеводного обмена была разной у пациентов при ОКС с подъемом 8Т на ЭКГ и при отсутствии подъема. При ОКС с подъемом ЭТ на ЭКГ метаболический синдром наблюдался достоверно чаще (78%) против 61,2%, р=0,043). У этих же больных на втором месте по распространенности нарушений углеводного обмена был сахарный диабет 2 типа (46,3%>), причем только в 28,45%) диагноз был установлен ранее. При ОКС без подъема сегмента БТ сахарный диабет 2 типа встречался в 2 раза реже (23,2%>). У больных с нестабильной стенокардией в отличие от пациентов с инфарктом миокарда нарушение толерантности к глюкозе было выявлено достоверно чаще (29,5% против 18,7%, р=0,046). Таким образом, при окклюзи-рующем тромбозе коронарных артерий чаще встречается метаболический синдром и длительно существующий СД 2 типа по сравнению с неокклюзи-рующим пристеночным тромбозом коронарной артерии.

Ранее установленный и впервые выявленный СД у больных ОКС протекал с разной частотой декомпенсации углеводного обмена - 12,8%) и 34,1%, соответственно, за счет снижения случаев компенсированной патологии при впервые установленном диагнозе. Практический интерес представляло выявить, как длительность течения СД 2 типа, различная компенсация на момент госпитализации, а также наличие предиабета влияло на течение послеоперационного периода у пациентов с ОКС.

В течение госпитального периода у больных по всей клинической группе острая сердечная недостаточность развивалась в 6,3%, кардиогенный шок - в 2,8%), тромбоэмболия легочной артерии - в 0,4%. Самыми частыми были аритмические осложнения: на госпитальном этапе фибрилляция желудочков наблюдалась в 1,2%, в течение 3 месяцев после стентирования мерцательная аритмия развилась в 17,1%. В течение 3 месяцев после стентирования осложнения развились в трети наблюдений - в 27,8%. Госпитальная летальность составила 2,4%, за 3 месяца после стентирования умерли 2,7% больных, годовая летальность соответствовала 6%. При изучении влияния уровня гликемии на момент госпитализции на частоту последующих летальных исходов и сердечно-сосудистых осложнений было выявлено, что при повышении содержания глюкозы крови у больных ОКС возрастала встречаемость осложненного течения первых трех месяцев после стентирования (61,3% против 5,5%, р<0,05), числа повторных инфарктов (21,3% против 1,4%, р<0,05), госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин (67,5% против 6,8%, р<0,05) и показателя годовой смертности (11,3% против 2,7%, р<0,05). Таким образом, гипергликемия на момент госпитализации больного ОКС сама по себе является важным независимым фактором риска больших кардиальных событий вне зависимости от того, имеется ли у пациента СД или же повышение уровня глюкозы в крови имеет временный характер, развивается в связи с сосудистой катастрофой или другими серьезными нарушениями в организме. Гипергликемия, зарегистрированная при госпитализации пациента с ОКС, ассоциируется с худшими исходами заболевания, в частности с возрастанием смертности и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании Suleiman М. с соавт. (2005) были обнаружены сходные закономерности. Повышение уровня гликемии на 0,6 ммоль/л в период острого ИМ у больных без СД увеличивает 30-дневную смертность на 12%. Обращают на себя внимание также и результаты крупного ретроспективного исследования М. Kosiborod et al. (2005), включившего более 140 тыс. пожилых больных с ИМ. В нем было показано, что в зависимости от степени повышения уровня глюкозы в крови гипергликемия обусловливает от 13 до 77% повышения риска смерти в первые 30 сут и от 7 до 46% - в первый год после перенесенного инфаркта. Это увеличение риска было независимым от других факторов, таких как ранее перенесенный ИМ, наличие сердечной недостаточности, повышенные уровни креатинина, креатинфосфокиназы, низкая фракция выброса и др. При этом примечательно, что увеличение 30дневной летальности было более существенным у больных с гипергликемией без СД, чем у диабетиков; к тому же порог уровня гликемии, за которым начиналось возрастание риска, у недиабетиков был гораздо ниже, чем у больных СД. Эти данные подтверждаются многими другими авторами, в том числе в рандомизированных проспективных исследованиях. Например, в исследовании СР1ЕАТЕ-ЕСЬА (2005) 30-дневная летальность у больных с ИМ с подъемом 8Т значительно отличалась в зависимости от содержания глюкозы в крови и составляла 6,6% у тех, у кого гликемия находилась в пределах нижнего тертиля, и 14% у тех, у кого гликемия находилась в пределах верхнего тертиля. В рандомизированном контролируемом исследовании Н1-5 (2006) подтвердилось неблагоприятное влияние гипергликемии на отдаленные исходы (оценивалась летальность в первые 6 мес после ИМ). В своих исследованиях авторы отмечают, что гипергликемия у больных, не страдавших ранее СД, имеет гораздо большее прогностическое значение по сравнению с гипергликемией диабетиков, то есть указывает на более высокий риск. Это частично может объясняться тем, что у некоторых из таких пациентов гипергликемия сигнализирует о впервые возникшем (и нелеченном) СД, и, соответственно, автоматически относит их к категории больных высокого риска. Кроме того, наличие гипергликемии без указаний на то, что у пациента имеется диабет, редко становится поводом для агрессивного сахароснижаю-щего лечения, прежде всего с помощью инсулинотерапии; в то время как гипергликемия при ОКС у диабетиков - четкое показание для интенсификации терапии, в том числе для перехода на инсулин даже у тех больных, которые ранее лечились только пероральными сахароснижающими препаратами. Наконец, следует учитывать, что для развития гипергликемии одного и того же уровня у лиц без хронических нарушений обмена веществ требуется гораздо более сильный стресс, чем у диабетиков; поэтому внезапное появление гипергликемии на фоне ОКС без предшествующего СД в анамнезе указывает на более выраженный стресс и на более высокий риск в целом.

Факторная нагрузка СД 2 типа была высокозначимой относительно развития всех изучаемых сердечно-сосудистых осложнений. Наличие MC было определяющим в развитии изучаемых осложнений, исключая фибрилляцию желудочков. НТГ достоверно оказывало влияние на развитие острой сердечной недостаточности (F=9,2 р<0,001), фибрилляции предсердий (F=5,4, р<0,05), летального исхода (F=6,2, р<0,01). По данным различных авторов каждое повышение HbAlc на 1% выше нормы обусловливает дополнительное возрастание риска сердечно-сосудистой смерти на 11% (Capes S.E. et al., 2000; Donahoe S.M. et al., 2007).

Факторная нагрузка сахарного диабета 2 типа в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений была самой высокой. Соответствующие значения F-критерия Фишера для метаболического синдрома и нарушения толерантности к глюкозе были ниже, что свидетельствовало о некотором снижении напряжения причинно-следственных взаимосвязей, но их достоверность указывала на устойчивую детерминацию развития сердечнососудистых осложнений у больных ОКС в послеоперационный период ревас-куляризации миокарда при проявлениях предиабета. Таким образом, у больных ОКС как диабет, так и предиабет являлись факторами риска неблагоприятного течения послеоперационного периода с развитием больших кардиаль-ных событий. Все проявления нарушения углеводного обмена оказывали достоверное влияние на число летальных исходов у больных ОКС после операции. Используя построение кривых выживаемости по Каплану-Мейеру отдельно по подгруппах больных, а также регрессионную модель Кокса, было доказано, что все проявления нарушения углеводного обмена оказывали достоверное влияние на число летальных исходов у больных ОКС после операции. Наиболее высокой была значимость влияния длительно протекающего СД (Wald statist 56,23, р<0,001) и MC (Wald statist 51,37, р<0,001). Вторым по силе в иерархии значимости было НТГ (Wald statist 38,16, р<0,001) и впервые выявленный СД (Wald statist 37,3, р<0,001). Наименьшее влияние на послеоперационную выживаемость пациентов оказывала НГН (Wald statist 5,68, р=0,02). Таким образом, длительно протекающий СД в большей мере определял летальность больных ОКС после операции, чем впервые выявленное заболевание, несмотря на большую частоту декомпенсаций в последнем случае. Следовательно, не столько выраженность, а сколько длительность гипергликемии играла решающую роль в выживаемости больных ОКС после операции.

Более высокая смертность у больных ОКС на фоне диабета и предиабе-та связана с тем, что состав и структура коронарных бляшек у больных с нарушениями углеводного обмена имеют некоторые особенности. Заключаются они в повышенном содержании окисленных липидов, клеток воспалительного ряда и наличии истонченной капсулы (ОеесЬуаша Р. еХ а1., 2008). Такие характеристики бляшки ассоциируются с ее нестабильностью, склонностью к разрывам. Летальному исходу способствуют также и метаболические нарушения кардиомиоцитов при хронической гипергликемии (Кремнева Л.В., 2009).

Новым теоретическом положением, установленным в работе явилось наблюдение, что структура нарушений углеводного обмена у больных ОКС менялась в течение послеоперационного периода. На 14-й день после операции несколько снижалось число наблюдений с нарушенной гипергликемией натощак. Возможно, гипергликемия в первый день госпитализации отражала уровень общего стресса организма, будучи обусловленной повышением ка-техоламинов и кортизола в крови. Вместе с тем, существует немало потенциальных механизмов, за счет которых даже острая гипергликемия может непосредственно оказывать неблагоприятное воздействие на сердечнососудистую систему, прежде всего на сократительную функцию левого желудочка (Коваль М., 2008). Частота НТГ через 3 месяца после операции, наоборот, была выше (29%), чем в первые дни при поступлении в стационар (24,2%). Кроме того, несколько возросла по ходу наблюдения распространенность впервые выявленного сахарного диабета 2 типа (19% против 16,3%). Однако, это изменение носило характер тенденции без статистически доказанной достоверности. В работе было доказано, что в первые три месяца после операции манифестации нарушений углеводного обмена могло способствовать активное использование у пациентов, первоначально не имеющих нарушений углеводного обмена, (3-адреноблокаторов, усиливающих ин-сулинорезистентность. В связи с этим, у пациентов без указаний на нарушения углеводного обмена в анамнезе, глюкозотолерантный тест необходимо проводить не только в первые дни после эндоваскулярного вмешательства на коронарных артериях, но и через 3 месяца после стентирования для своевременного выявления нарушений углеводного обмена, осложняющих отдаленный послеоперационный период.

Другое новое теоретически значимое положение, которое было выявлено в работе заключается в том, что к факторам риска развития рестенозов в первый год после ЧКВ у больных ОКС на фоне СД можно отнести повышенное КДД ЛЖ более 8 мм рт.ст., наличие абдоминального ожирения, колебание глюкозы крови в диапазоне 4,4-7,8 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина в пределах 7-7,5%, повышение индекса инсулинорезистентности НОМА-Ж более 3,77, гипергомоцистеинемия в диапазоне 15-20 мкмоль/л, наличие гомозиготной мутации С677Т МТНРЯ. У пациентов на фоне СД 2 типа повышенное КДД ЛЖ более 8 мм рт.ст., то есть наличие диастоличе-ской дисфункции миокарда было ассоциировано с повышением риска ресте-ноза в ближайший год после операции в 1,83 раза, абдоминальное ожирение повышало риск рестеноза в 2,86 раза, гипергликемия - в 7,12 раз, повышение гликозилированного гемоглобина до 7-7,5% - в 1,56 раз, повышение индекса инсулинорезистентности НОМА-ГО. более 3,77 - в 1,84 раза, гипергомоцистеинемия - в 4,4 раза и наличие гомозиготной мутации С677Т МТНРЯ - в 1,57 раза.

У пациентов на фоне предиабета к факторам риска рестеноза отнесли абдоминальное ожирение, гипергликемию с повышением гликозилированного гемоглобина, повышение инсулинорезистентности периферических тканей, колебание гомоцистеина крови в диапазоне 11-15 мкмоль/л. У больных на фоне предиабета гипергликемия повышала риск рестеноза в 7,1 раз, колебание гомоцистеина крови в диапазоне 11-15 мкмоль/л - в 4,4 раза, абдоминальное ожирение - в 2,2 раза, повышение гликозилированного гемоглобина -в 1,79 раза и повышение индекса инсулинорезистентности более 3,77 - в 1,68 раза.

В работе была установлена значимость гипергомоцистеинемии как фактора риска рестенозов после ЧКВ. У больных ОКС исходно на фоне диабета или предиабета по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена было обнаружено повышение уровня гомоцистеина крови. По данным Верткина A.JI. и Тополянского A.B. (2007), повышение плазменного уровня гомоцистеина регистрируется более чем у 60% больных ИБС и возрастает на фоне СД 2 типа. Как известно, гипергомоцистеинемия способствует структурному повреждению эндотелиоцитов. Независимо от причин гипергомоцистеинемии триггерный механизм развития тромбоза объясняется токсическим воздействием повышенных концентраций гомоцистеина на сосудистую стенку и, как следствие, избыточным высвобождением факторов эндотелиального происхождения, активизирующих как тромбоцитарный, так и плазменный гемостаз. Таким образом, нарушение механической целостности сосудистой интимы ведет к образованию атеросклеротических бляшек, «заживляющих» разрывы эндотелия (Шмелева В.М. с соавт., 2009). Кроме того, гипергомоцистеинемия способствует окислительному стрессу, тесно ассоциируется с повышением ПОЛ при сердечно-сосудистых заболеваниях (Белая О.Л. с соавт., 2007). К негативным последствиям гипергомоцистеинемии относят развитие эндотелиальной дисфункции вследствие повреждения эндотелия артерий (Мухин H.A. с соавт., 2001), сердечно-сосудистых катастроф, сопряженных с высоким риском развития летального исхода (Vasan R.S. et al., 2003). Согласно данным мета-анализа Wald D.S. et al. (2002), риск развития сердечно-сосудистых катастроф возрастает на 16% при повышении уровня гомоцистеина в крови на каждые 5 мкмоль/л.

Вне зависимости от происхождения гомоцистеинемии механизм ее возникновения состоит, в первую очередь, в понижении активности реакции реметилирования за счет фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, которая восстанавливает гомоцистеин до метионина, обеспечивая последнему новый цикл передачи метальной группы на многочисленные реакции метаболизма. Поддержание нормальных количеств метионина происходит, в основном, за счет реакций реметилирования гомоцистеина в клетках, что обеспечивается 5-метилтетрагидрофолатом при участии витамина В12. При функциональной недостаточности этого вещества или понижении количества витамина В12 гомоцистеин накапливается, но еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента при участии витамина В6 и необратимо трансформируется через промежуточный продукт цистатионин в цистеин. Если обе реакции не протекают в клетке, то гомоцистеин элиминируется в межклеточные пространства и попадает в кровоток. Учитывая низкую фильтруемость гомоцистеина даже здоровыми почками, концентрация его в крови быстро нарастает.

В работе было установлено, что у больных клинической группы при нарушениях углеводного обмена повышение уровня гомоцистеина крови может происходить за счет генетических аномалий - гомо-и гетерозиготных мутаций в гене фермента фолатного цикла метилентетрагидрофолатредукта-зы. При исследовании больных ОКС гомозиготная форма 677Т была найдена в 15,1%, а гетерозиготная - в 41,1%. У пациентов с ОКС на фоне СД 2 типа гомозиготная мутация установлена в 19,3%, а гетерозиготная - в 67%. Распространенность гетерозиготных и гомозиготных мутаций фермента фолатного цикла у больных ОКС на фоне предиабета также была высокой (62,6% и 16,5%, соответственно). Таким образом, наличие гетерозиготной мутации у больных на фоне диабета или предиабета было более частым явлением, что указывало на причину более выраженной гипергомоцистеинемии.

На сегодняшний день стратегия ведения пациентов с ОКС, у которых отмечено повышение уровня глюкозы в крови, частично нашла свое отражение в алгоритме сахароснижающей терапии, предложенный в 2009 г. группой экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению диабета (Nathan D.M. et al., 2009). Основные элементы подобного алгоритма включены и в новые рекомендации Российской диабе-тологической ассоциации 2009 г. (Дедов И.И. с соавт., 2009). Первая исходная ступень данного алгоритма связана с изменением образа жизни и монотерапией метформином. Вторая ступень алгоритма - это начало комбинированной терапии. Ее первый обязательный компонент - метформин, вторая медикаментозная составляющая может варьировать. Комбинация ин-сулиновых сенситайзеров (метформина) и инсулиновых секретагогов в виде препаратов сульфонилмочевины в этом случае представляется наиболее рационально обоснованной комбинацией.

В нашем исследовании на госпитальном периоде у больных основной и контрольной групп в первые 24 часа при внутривенной инфузии инсулина ставилась задача снизить уровень глюкозы крови до 7-10 ммоль/л, а в последующие сутки - до 5-7 ммоль/л. Точные целевые уровни гликемии при ОКС остаются неизвестными, однако до тех пор, пока не будут получены убедительные доказательные данные по этому поводу, AHA рекомендует считать таким целевым уровнем содержание глюкозы плазмы крови от 90 до 140 мг/дл (5,0-7,8 ммоль/л) при условии, что его достижение не чревато развитием гипогликемии (уровень доказательности С). Результаты исследований DIGAMI-2, HI-5, CREATE-ECLA указывают на то, что само по себе введение инсулина (без достижения нормогликемии) не улучшает прогноз per se. Однако внутривенное введение инсулина на сегодняшний день является наиболее эффективным методом контроля уровня глюкозы в крови у больных, пребывающих на лечении в отделении интенсивной терапии. Нормоглике-мия, достигнутая с помощью инфузионной инсулинотерапии, улучшает выживаемость больных с ОКС и уменьшает риск развития осложнений. При этом существует необходимость избегания гипогликемии - ее развитие крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе (уровень доказательности

В).

В основной группе больных при диагнозе СД 2 типа после прекращения инфузии инсулин- глюкозной смесью для поддержания нормогликемии назначали инсулин в течение 3 месяцев, включая госпитальный этап или глимепирид (4-6 мг/сут). Глимепирид как сахароснижающее вещество было использовано не случайно. Установлено, что терапия с глибенкламидом ассоциировалась с достоверно более высокой годовой смертностью (8,7%) по сравнению с репаглинидом (3,1%, р=0,002), гликлазидом (2,1%, р=0,001). У глимепирида оказалась самая низкая смертность при его использовании у больных с ОКС и СД (0,4%, р<0,0001) (Johnson J.A. et al., 2005). Кроме того, больные для коррекции инсулинорезистентности получали метформин. Идентификация такого фактора риска осложненного течения послеоперационного периода как гипергомоцистеинемия способствовала выработке более действенных дифференцированных подходов к ее профилактике. Для снижения гомоцистеина в России был разработан препарат «Ангиовит», включающий фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут, витамин В)2 - 0,4 мг/сут и В6 - 50 мг/сут. О клинической пользе проведения такой терапии и практически отсутствии побочных эффектов Международный консенсус специалистов по тромбофилиям (Атланта, штат Джорджия, 2001) рекомендовал назначение витаминов группы В пациентам с гипергомоцистеинемиями и артериальными либо венозными тромбозами, атеросклерозом. В основной группе в послеоперационный период фолатный комплекс «Ангиовит» был включен в комплекс терапевтических средств, назначаемых больным ОКС на фоне СД 2 типа и MC.

В контрольной группе, в отличие от основной группы, больные не получали метформин и фолатный комплекс. Инсулиновая терапия, глимепирид в качестве сахароснижающей терапии присутствовали у пациентов СД 2 типа, а у пациентов с НТГ коррекция углеводного обмена происходила только посредством диеты и изменения образа жизни.

Оптимизация послеоперационного ведения больных ОКС на фоне нарушений углеводного обмена путем модификации таких установленных факторов риска рестеноза , как инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, гипергомоцистеинемия сопровождалась более эффективной коррекцией желудочковой дисфункции и более выраженным улучшением сосу-додвигательной функции эндотелия по сравнению с контрольной группой больных при традиционной терапии.

УО ЛЖ повышался в основной группе на 16%, в контрольной - на 10,6%, процент повышения ФВ ЛЖ был, соответственно, 17,1% и 10,9%. КСО ЛЖ снижался в основной и контрольной группах на 20% и 13,4%, а ИНСС - на 16,9%) и 14,1%, соответственно. Такая динамика показателей привела к тому, что через год наблюдения у больных основной группы средние значения УО и ФВ ЛЖ были достоверно выше, а ИНСС - ниже. У больных основной группы изменялась и диастолическая функция ЛЖ: снижение КДД ЛЖ было более выраженным, что привело к статистическому различию показателя через год наблюдения в двух группах. В основной группе КДД ЛЖ составило 11,1±0,2 мм рт.ст., а в контрольной - 12,4±0,3 мм рт.ст. Следовательно, выраженность проявлений исходной диастолической дисфункции у больных основной группы снижалась в большей мере, чем в контрольной группе.

В результате применения фолатного комплекса у больных основной группы концентрация гомоцистеина снизилась на 33,8% (р<0,001), а в контрольной группе уровень гомоцистеина повышался на 16,6% (р<0,05). Установлено положительное влияние препарата «Ангиовит» на функциональное состояние артерий, что подтверждалось повышением амплитуды ЭЗВД и реактивной гиперемии. Амплитуда ЭЗВД (16,7±0,02%) и реактивной гиперемии (175,1 ±2,7%) в основной группе была выше, чем у пациентов контрольной группы (11,1±0,06% и 122,5±2,6%).

У больных основной группы в отличие от пациентов контрольной группы реже наблюдались сердечно-сосудистые осложнения за 1 год (17,8% против 30,2%), случаи ангиографического рестеноза (13,3% против 25,6%), повторных реваскуляризаций миокарда (11,1% против 20,9%). Показатели летальности в основной и контрольной группах имели сходные величины: в острый период ИМ 2,2% и 2,3%, за 3 месяца после операции - 2,2% и 4,6% и за 1 год наблюдения - 2,2% и 7%, соответственно.

Таким образом, назначение больным в первый год после ЧКВ на коронарных артериях на фоне нарушений углеводного метформина для коррекции инсулинорезистентности и абдоминального ожирения, а также препарата с фоллатным комплексом для снижения гипергомоцистеинемии является перспективным, поскольку позволяет добиться более успешной коррекции желудочковой дисфункции, сосудистой дисфункции эндотелия и снизить частоту рестенозов, повторных инфарктом миокарда и сердечно-сосудистых осложнений.

Y3 G- 139