Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина
На правахрукописи
ТОЛКАЧЕВА Вероника Владимировна
НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ; КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА И МОКСОНИДИНА
14.00.06 - кардиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2004
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:
доктор медицинских наук, профессор Кобалава Ж.Д. член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Моисеев В.С.
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Михайлов А.А. Прохорович Е.А.
Ведущая организация:
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ
на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г.Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ 64.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г.Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.6.
Автореферат разослан «__»__2004 г.
Защита диссертации состоится
2004 г. в 13 часов
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
П. П. Огурцов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Нарушения углеводного обмена не только часто встречаются, но и серьезно ухудшают прогноз больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время они рассматриваются ках ключевой диагностический критерий метаболического синдрома (ВОЗ, 1998), который в 2003 году был включен в международные рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) в качестве одного из основных сердечно-сосудистых факторов риска.
Ведущими патогенетическими механизмами развития метаболического синдрома и его компонентов являются инсулинорезистентность и повышенный тонус симпатической нервной системы. Гиперкатехоламинемия является связующим зьеном между нарушениями углеводного обмена и формированием АГ. Вне зависимости от перехода в сахарный диабет нарушения углеводного обмена являются факторами риска развития как метаболического синдрома (Benjamin J. 2002, Isomaa В. 2001), так и сердечно-сосудистых заболеваний (Decode Study 1999, Funagata Diabetes Study 1999, Diabetes Intervention Study 1996). Следовательно, для уменьшения степени сердечно-сосудистого риска наряду с коррекцией артериального давления необходима ранняя диагностика и лечение нарушений углеводного обмена.
С этих позиций представляют особый интерес препараты, способные воздействовать одновременно на несколько патогенетических механизмов. Одним из них является моксонидин - агонист имидазолиновых рецепторов, который, снижая активность симпатической нервной системы, приводит к нормализации артериального давления, а также по данным ряда работ уменьшает иксулинорезистентность (Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 2000). Бигуанид метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, приводя к нормализации углеводного обмена, однако данные о его влиянии на АД противоречивы.
В настоящее время широко обсуждается вопрос о вкладе рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и генов субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2) в развитие и прогрессировать метаболического синдрома в целом и его компонентов. Активируемые пролифератором пероксисом рецепторы (PPAR) являются ядерными рецепторами, которые влияют на экспрессию многих генов, вовлеченных в дифферешшровку адипоцитов и липидный обмен. Установлена связь между полиморфизмами L162V (C/G) PPARa (Vohl M., 2000; Flavell D., 2002), Prol2Ala (C/G) PPARy (Deeb S., 1998; Ringel J, 1999; Нага К., 2000; Hegele R. 2000) и риском развития сахарного диабета 2 типа. Изучается их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности и атеросклероза (Deeb S., 1998; Ek J., 1999; Masugi J., 2000; Stumvoll M., 2001; Moflfett S., 2002). Большое значение в предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа придается генам субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2). Генетические различия в любом из семейств генов могут потенциально изменять метаболические черты ожирения и нарушений углеводного обмена. Однако роль L162V PPARa, Рго12А1а PPARy, А1а512Рго IRS 1 типа и GlylO57Asp IRS 2 типа полиморфизма в развитии нарушений углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом четко не определена.
БИБЛИОТЕКА С Пете 09 70
*ер«тог [л у
Известно, что некоторые препараты способны путем изменения экспрессии определенных генов влиять на ряд компонентов метаболического синдрома. Поэтому представляется актуальным изучение фармакодинамических эффектов метформина и моксонидипа в зависимости от полиморфизма геноз PPARa, PPARY и IRS 1 и 2 типа.
Цель исследования. Изучить клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и избыточным весом и фармакодинамические эффекты моксонидииа и метформина.
Задачи исследования.
1. Изучить показатели клинического АД, липидного, углеводного обмена у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
2. Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
3. Изучить клинико-генетические ассоциации у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
4. Изучить влияние монотерапии моксонидином и метформшшм на гемодинамические и метаболические показатели у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена в зависимости от генотипов полиморфных вариантов генов PPAR.a, PPARy и IRS 1 и 2 типа
Научная новизна. Впервые у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена проведено исследование частоты встречаемости аллелей и геногипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа. Показано, что аллель G и генотип GG PPARy ассоциируется с меньшей частотой встречаемости инсулинорезистентности, а аллель С и генотип СС PPARa - с большей частотой встречаемости лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена у пациентов мягкой АГ с избыточным весом.
Впервые выявлена ассоциация С аллеля PPARa и G аллеля PPARy с более высокими показателями ДАД у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. Не отмечено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy. Выявлена достоверная прямая взаимосвязь САД с инсуликорезистептностыо.
Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии моксонидином и метформином на клинические, гемодинамические и метаболические показатели в зависимости от полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа, и показано, что эффекты терапии зависят от генотипа пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.
Практическая значимость. Полученные результаты позволяют рекомендовать включить стандартный глюкозотолерантный тест и определение инсулинорезистипиости в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.
Метформин в дозе 1000 мг/сут и моксонидин в дозе 0,4 мг/сут оказывают сопоставимый антипшертекзивный эффект у больных мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена, что позвоояет рекомендовать использовать вышеуказанные препараты для коррекции АД у данной категории пациентов.
Внедрение в практику. Данные работы внедрены в план обследования больных АГ и избыточным весом, в научно-исследовательскую деятельность Городской клинической больницы №64 г.Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народоз.
Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» г.Москва, 2224 апреля 2003 г.
Положения, выносимые на защиту:
1. Частота встречаемости инсулинорезистентности у больных мягкой АГ и избыточным весом составляет 86%. При этом в 69% случаев инсулинорезистентность сопровождается лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена. Пациенты с нарушениями углеводного обмена достоверно старше и характеризуются более высокими показателями САД и гликозилированного гемоглобина. Максимальные цифры САД наблюдаются у инсулинорезистентных пациентов с лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена.
2. У пациентов мягкой АГ с избыточным весом и С аллелем PPARy относительный риск развития ипсулинорезистентности выше, чем у пациентов с G аллелем. У пациентов с С аллелем PPARa относительный риск развития лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена выше по сравнению с пациентами с G аллелем. Пациенты с С аллелем PPARa и G аллелем PPARy характеризуются более высокими показателями ДАД.
3. Агонист имидазолгаювых рецепторов моксонидин и бигуанид метформин приводят к нормализации АД и улучшению показателей углеводного обмена у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена.
4. Эффекты терапии моксонидином и метформином определяются полиморфными вариантами генов PPARa, PPARY, IRS 1 и 2 типа у конкретного пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выражешшм снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается махеимальное снижение ДАД.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов с участием сотрудников Городской клинической больницы №64 г. Москвы.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических
рекомендаций, указателя литературы, включающего 34 отечественных и 163 зарубежных источников. Работа содержит 32 таблицы, 2 рисунка.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование было включено 145 , человек (53 мужчин и 92 женщины) в возрасте 40-75 лет с нелеченной АТ I степени (САД 140-159 мм рт. ст. и/или ДАД<100 мм рт. ст.) и избыточным весом/ожирением (ИМТ>27 кг/м2). Не включади пациентов с вторичной, умеренной и тяжелой АГ (САД >160 мм рт. ст. или ДАД >100 мм'рт. ст.), сахарным диабетом 1 типа, известным СД 2 типа, тяжелой сопутствующей патологией и наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов.
В I группу были включены пациенты с какими-лкбо нарушениями углеводного обмена (инсулинорезистентность, нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе, Епервые выявлешшй сахарный диабет 2 типа) (п=124), которые были разделены на 2 подгруппы в зависимости от результатов орального глюкозотолерантного теста (ОПТ): 1а-25 человек с нормальными показателями ОПТ, Пб- 99 человек с нарушениями углеводного обмена по дагагым ОПТ. Во П группу вошли больные без каких-либо нарушений углеводного обмена (п=21) (группа контроля) (Табл.1).
Таблица 1. Клкнпко-демографическая характеристика обследованных л:щ.
Показатели (М±т) Группа I Группа 1а Группа 16 Группа II
Пациенты с Пациенты с Пацие1ггы с Пациенты
нарушениями инсулино- инсулино- без
углеводного резистентностью резистентностыо нарушений
обмена и нормачьным и нарушенным углеводного
U1 П ОПТ обмена
Общее количество 124 25 99 21
Мужчины/женщины, 49/75 13/12 36/63 4/17
<%) (40/60) (52/48) (36/63) (19/81)
Возраст, лет 55,5±8,2 * 53,7±9,1 56Д±7,9 * 50,9± 11,5
Вес, кг 92,3*14,4 * 99,7± 14,6 ** 90,9±14,2А 82,4±13,6
ИМТ, кг/м1 33,1±4,8 34,8-Ьб,0 ♦ 32,7±5,1 31,1±3,8
САД, мм рт.ст. 141,5*7,9 •* 140,6±7,3 * 145,3±7,6 ** 134,2±8,2
ДАД, мм рт.ст. 85,0±6,9 84,9±8,7 86,2±6,3 85,6t9,5
ЧСС, уд/мин 74,Ot8,6 71,7±7,4 73,9±8,9 73,7±9,2
ПД, мм рт.ст. 55,5±9,4 * 55,7±11,4 55,2±9,1 ** 48,6±13,2
Креатикин, мкмоль/л 86,0+4,9 90,8±19,5 84,9±13,2 83,4±13,7
СКФ, мл/мин 102,7±26,0 111.0±33,4 101,2±24,6 89,0-21,4
HbAlc, % 5,9-h0,4 ** 5,7-1-0,4 6,1 ±0,5 *,АЛ 5,6±0,3
ХС, ммоль/л 5,6±1,1 5,1±0,9 * 5,6±1,1 6,0±0,9
ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,3 1,1±0Д 1,2±0,? 1,2±0,2
ЛП11П, ммоль/л 4,0±1,2 3,5±1,1 ** 4,1±1ДЛ 4,6±1,1
ТГ, ммоль/л 2,1±1,6 2,1±1,3 2,1±1,5 1,7±0,6
ОГТТ: глокоза 0 ч, ммоль/л 6,0±0,5 *** 5,4±0,4 *** 6,5±0,7 *** ллл 4,8i0,7
ОПТ: глюкоза 1 ч, ммоль/л 10,1±2,2 • 8,6±2,2 10,9±2,3 ** ^ 9,0±1,4
Опт: глюкоза 2 ч, ммоль/л 7,3±2,0 5,&±1,1 8,3±2,5 *** *** 5,4±1,2
ОГТТ: глюкоза 3 ч, ммоль/л 5,2±1,б 4,6±1,3 5,9±2,1 ** 4,9±1,0
ОПТ: инсулин 0 ч, мД/мл 15,1±6,1 *м 16,3±4,9*** 15,9±9,6 •*• 8,6±2,0
ОПТ: инсулин 1 ч, мЕД'мл 81,3±56,5 97,2±72,1 70,5±50,2Л 59.3±29,8
ОПТ: инсулин 2 ч, мЕД/мл 76,3±65,7 * 65,3±38,9 * 72,8±37,1 ♦ 40,4±23,6
ОПТ: инсулин 3 ч, мЕД'мл 36,3±23,6 49,0±34,9 39,1±25,1 23 Д± 14,5
Площадь инсулина под 200.64126,6 214,7±107,7** 198,0±150,8 136,2±58,6
кривой, мЕД/мл
Индекс НОМА 3,7±1,3 3,9±1,1 *•* 4,7±3,4 *♦* 1,8±0,4
*р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 достоверность различий по сравнению с II группой.
Лр<0,05;ЛЛр<0,01;ЛЛЛр<0,001 достоверность различий между 1а и 16 группами.
83 пациента с нарушенным ОПТ (группа 16) после подписания информированного согласия приняли участие в исследовании влияния 16-неделыюй монотерапии моксонидином или метформином на гемодинамические и метаболические показатели. Больные были разделены на группы методом последовательной простой рандомизации. За 2 недели до включения в исследование отменялись аитигипертензивные препараты. Пациенты получали моксонидин в дозе 0,4 мг/сут., метформин -1000 мг/сут., а также рекомендации по немедикаментозному лечению. В исследовании использовались препараты: моксонидин (Физиотенз, «Solvay Pharma»), метформин («Bristol-Myers»). Достоверных различий между группами выявлено не было (Таблица 2). Длительность наблюдения составила 16 недель.
Таблица 2. Клкнико-демографичсскан характеристика пациентов, получавших метформин или мокеовидип.___
Показатель (М±т) I группа П группа
Моксонидин Метформин
(п~42) (п=41)
Муж/жен 18/24 13/28
(%) (43/57) (32/68)
Возраст, лет 54,2±6,8 5б,2±8,6
ИМТ, кг/м1 32,8±4,1 33,2±5,9
САД, мм рт.ст. 142,0±8,3 140,4±6,8
ДАД, мм рт.ст. 87,3±6,6 85,4±5,8
ХС, ммоль/л 5,5±0,9 5,9±1,2
ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,4 1,2±0,3
ЛПНП, ммоль/л 3,9±0,9 4,4±1,4
ТГ, ммоль/л 2,ША 2,2±1,5
HbAlc, % 6,1 ±0,4 6,1 ±0,5
ОПТ: глюкоза 0ммоль/л б,5±0,9 6,4±0,7
ОПТ: глюкоза 2 ч, ммоль/л 8,2±2,1 8,1±2,1
ОПТ: инсулш" 0 ч, мЕД/мл 17,2±11,6 15,4±7,9
ОПТ: инсулии 2 ч, мЕД/мл 72,1±П,7 80,4±13,1
Индекс НОМА 5,2±4,3 4,4±2,6
Площадь инсулина под 213,3±178,2 203,4±139,8
кривой, мЕД/мл
Клиническое измерение АД, общий и биохимический анализы крови, оральный глюкозотолерантный тест с определением глюкозы и инсулина натощак и через 1,2,3 часа после нагрузки, генетическое исследование проводились у всех пациентов, а в группах, получающих лечение, повторялись через 16 недель на фоне терапии.
Уровень клинического АД оценивали по среднему АД, полученному в результате трех измерений, выполненных с 2-х минутными интервалами в положении сидя после 15 минутного отдыха непрямым аускультативным методом Короткова. Если обхват руки пациента превышал 32 см, использовалась большая пневматическая манжета.
Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТГ).
В течение 3-х дней перед тестом пациенты соблюдали диету, содержащую не менее 150 г углеводов на фоне обычной физической активности. Глюкозотолерантный тест проводился после 10-12 часового голодания. До и во время теста запрещалось курение, употребление кофе и алкоголя. Во время проведения теста брали кровь натощак, затем давали выпить 200-300 мл водного раствора 75 г глюкозы в течение 5 минуг. Время теста отсчитывали от момета, когда начато питье раствора. Пробы крови брали с интервалом один час через 60, 120 и 180 минут от начала теста. Оценивались показатели глюкозы и иммунореактивного инсулина.
Для определения инсулинорезистентности использовали индекс НОМА, который рассчитывали по формуле: инсулин натощак (мЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5. При индексе НОМА>2,77 пациентов считали ипсулинорезистентными. Площадь под инсулинозой кривой-суммарный ответ на нагрузку глюкозой в четырех точках (натощак и через 60,120, 180 мин). Критериями гиперинсулинемии считали уровень инсулина натощак >12,5 мЕД/мл и инсулина через 2 часа после нагрузки >28 мЕД/мл; площади под инсулиновой кривой >80 мЕД/мл. Наличие нарушений углеводного обмена оценивали по результатам О П Т (Таблица 3).
Таблица 3. Критерии деления пациентов на группы в зависимости от результатов ОГТТ._
Группы: Глюкоза натощак, ммоль/л Глюкоза через 2 часа, ммоль/л
Нормальная толерантность к глюкозе <6,1 <7,8
Нарушения углеводного обмена (НУО) Нарушения регуляции углеводного обмена (НРУО) Постпрацдиальная гипергликемия <6,1 7,8-11,1
Нарушение гликемии натощак б,1<7,0 <7,8
Нарушение толерантности к глюкозе 6,1<7,0 7,8-11,1
Сахарный диабет > 7,0 или Более 11,1
Лабораторные исследования. В сыворотке крови анализировались следующие параметры: креатинин, калий, натрий, хлор, гликозилированный гемоглобин (HbAlc), триглицериды, общий холестерин (ОХ), ЛШШ, ЛПВП, СКФ (скорость клубочковой фильтрации) рассчитывали по формуле Кокрофта-Гаулта: [88 х (140-возраст в годах)* масса тела в кг]/ 72*креатинин в мкмоль/л; для женщин результат умножали на 0,85.
Генетическое исследование проводили в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП Гос1ШИ «Генетика» (зав. лабораторией проф.Носиков BJ3. совместно с Игнатьевым И.В.). Исследования полиморфизмов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа выполняли по стандартным методикам (Табл.4).
Статистическая обработка результатов нсследосания. Статистический анализ был многоступенчатым. На первом этапе использовались процедуры описательной статистики: MEANS, UNIVARIATE из статистического пакета SAS (Statistical Analys System) (SAS/STAT User's Guide, 1990). Для выявления
Таблица 4. Изучаемые аллели и полиморфизм генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа. _
Гены Аллели Генотипы
PPARa С-лейцвн (L) СС
L162V полиморфизм (ОС) G-валин (V) CG
GG
PPARY С-пролин (Pro) СС
Рго12А1а полиморфизм (C/G) G-алашш (Ala) CG
GG
IRS 1 тип А1а-алапин Ala/Pro
А1а512Рго полиморфизм Pro-пролил Ala/Ala
IRS 2 тип Asp-аспарагин Asp/Asp
Gtyl057Asp полиморфизм Gly- глицин Gly/Asp
Gly/Gly
попарной зависимости признаков использовались процедуры однофакторного статистического анализа пакета SAS: CORR, FREQ, TTEST (SAS/STAT User's Guide, 1990). Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры мпогофакторного анализа, многомерного дисперсионного анализа из пакета SAS: LOGISTIC, STEPDISC (SAS/STAT Soft ware: Changes and Enhancements through release 6.12., 1997). Сравнение распределения частот встречаемости аллелей и генотипов в группах обследованных проводили с использованием точного критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при р<0,05. Относительный риск (RR-Relative Risk) вычисляли по формуле:
RR= (а+0,05) х (d+0,05) / (b+0,5) х (с+0,5), где а - число больных с наличием и Ь- с отсутствием данного аллеля среди больных, end- число здоровых, соответственно, с наличием и отсутствием данного аллеля; параметр 0.5 в этой формуле используется как поправка на малочисленность выборки. При RR=1 нет ассоциации, RR>1 рассматривали как положительную ассоциацию заболевания с аллелем или генотипом и RR<1 - как отрицательную ассоциацию.
Для построения графиков применялся пакет STAT VJEW (Stat View Referense, 1998).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнительной характеристика клинических, гемодинамических и биохимических показателей у больных мягкой АГ и избыточным весом.
У больных АГ с избыточным весом частота встречаемости метаболического синдрома по критериям ВОЗ, 1998 составляла 28,3% (п=41), по АТР III- 46,9% (п=68). Из них абдоминальное ожирение наблюдалось у 55,8% (п=81) пациентов, дислипидемия у 55,8% (п=81), наличие инсулинорезистентности - у 86% (п=124). При этом у 69% (п=99) пациентов инсулинорезистентность сопровождалась лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена: в 17% случаев (п=24) - постпрандиальной гипергликемией (ПГ), в 20% (п=29) - нарушением гликемии натощак (НГН), в 17% (п=25) - нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), в 14% (п=21) - впервые выязленным сахарным диабетом (СД).
Группа инсулинорезкетентных пациентов характеризовалась достоверно более высокими показателями систолического АД (141,5±7,9 мм рт.ст.), причем максимальные цифры наблюдались у инсулинорезистентных пациентов с
лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена (145,3±7,6 мм рт. ст.), которые были достоверно старше. Пациенты с инсулшюрезистентностью характеризовались более высоким весом (табл.1). При этом пациенты с нормальным ОПТ уже имели достоверно более высокие показатели глюкозы натощак (5,4±0,4 против 4,8±0,7 ммоль/л), площади под инсулиновой кривой (214,7±107,7 против 136,2±58,6 мЕД/мл) и уровня САД (140,6±7,3 против 134Д±8Д мм рт.ст.). При проведении многофакторного регрессионного анализа с включением в анализ показателей глюкозотолерантного теста, ипдекса НОМА, веса и полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа установлена достоверная взаимосвязь уровня САД с индексом НОМА (г=0,24, р=0,006). Не выявлено достоверных различий по уровню ЛПВП и ТГ между группами, хотя наблюдалось недостоверное повышение ТГ в группе инсулинорезистентных пациентов (2,Ш,6 против 1,7±0,6 ммоль/л) (Табл.1). Таким образом, можно говорить о том, что инсулинорезистентность играет важную роль в механизмах развития нарушений углеводного обмена и повышения АД.
Клшшко-генетичесхпе детерминанты нарушений углеводного обмена у пациентов АГ с избыточным весом.
Исследование полиморфизма генов PPARa, PPARy и IKS 1 и 2 типа проведено у 145 человек. При изучении частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа у больных АГ с избыточным весом з зависимости от наличия инсулинорезистентности, оцениваемой по показателю индекса НОМА, выявлена достоверно более высокая частота встречаемости С аллеля и более низкая G аллеля и GG генотипа PPARy у пациентов с индексом НОМА>2,77. Не выявлено достоверной разницы по частоте встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, IRS 1 и 2 типа (Таблица 5). Таким образом, можно предположить, что G аллель PPARy оказывает протективное влияние в развитии инсулинорезистентности у пациентов мягкой АГ и избыточным весом.
Таблица 5. Частота встречаемости аллелей и генотипов PPARa, PPARy и 1RS 1 и 2 типа в зависимости от индекса НОМА._
Генетический маркер Пациенты с индексом НОМА<2,77 (u=2t) Частота Пациенты с индексом НОМА>2,77 (□=124)
Частота Р (по Фишеру) RR (относительный риск)
PPARa
Аллель С 0,86 0,84 >0,05 0,92
Аллель G 0,14 0,16 >0,05 1,09
Генотип СС 0,71 0,71 >0,05 1,02
Генотип СО 0,29 0,26 >0,05 0,83
Генотип GG 0,00 0,03 >0,05 -
PPARY
Аллель С 0,69 0,81 0,0S 2,05
Аллель G 0,31 0,19 0,05 0,49
Генотип СС 0,52 0,65 >0,05 1,7»
Генотип CG 0,33 0,33 >0,05 0,96
Гепотип GG 0,15 0,02 0,002 0,10
1RS 1 типа
Аллель А1а 0,95 0 95 >0,05 1,07
Аллель Pro 0,05 0,05 >0,05 0,92
Генотип Ala/Ala 0,90 0,90 >0,05 1,06
Генотип Ala/Pro 0,10 0,19 >0,05 0,94
IRS 2 типа
Аллель Asp 0,14 0,15 >0,05 1,02
Аллель Gly 0,86 0,85 >0,05 0,97
Генотип Asp/Asp 0 0,05 >0,05 -
Генотип Gly/Asp 0,29 0,21 >0,05 0,64
Генотип Gly/Gly 0,71 0,74 >0,05 1,19
При изучении частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа в зависимости от наличия лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена отмечена достоверно более высокая частота встречаемости С аллеля и СС генотипа и более низкая G аллеля PPARa у пациентов с нарушенным ОГТТ. Не выявлено достоверной разницы по частоте встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов
ттрипв РР A R V- TR ^ 1 И О TTTTTQ f^TTTTTTQ
Таблица б. Частота встречаемости аллелей и генотипов PPARa, PPARy и IRS 1 a 2 типа в зависимости от наличия лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена.__
Генетический маркер Пациенты с нормальным ОГТТ (группы la til) (п=46) Частота Пациенты с нарушенным ОПТ (п=99)
Частота Р (по Фишеру) RR (относительный риск)
PPARa
Аллель С 0,76 0,88 0,01 2,27
Аллель G 0,24 0,12 0,01 0,44
Генотип СС 037 0,78 0,038 2,66
Генотип CG 0,39 0,20 >0,05 0,39
Генотип GG 0,04 0,02 >0,05 0,03
PPARy
Аллель С 0,77 0,81 >0,05 1,29
АллельG 0,23 0,19 >0,05 0,77
Генотип СС 0,61 0,65 >0,05 1,18
Генотип CG 0,33 0,33 >0,05 1,02
Генотип GG 0,06 0,02 >0,05 0,31
IRS 1 типа
Аллель Ala 0,96 0,94 >0,05 0,83
Аллель Pro 0,04 0,06 >0,05 1,20
Генотип Ala/Ala 0,91 0,89 >0,05 0,81
Генотип Ala/Pro 0,08 0,11 >0,05 1,23
IRS 2 типа
Аллель Asp 0,13 0,16 >0,05 1,26
Аллель G!y 0,87 0,84 >0,05 0,79
Генотип Asp/Asp 0,02 0,05 >0,05 1,76
Генотип Gly/Asp 0.22 0,22 >0,05 1,00
Генотип Gly/Gly 0,76 0,73 >0,05 0,85
При изучении лабораторных показателей в общей группе пациентов в зависимости от генотипов СС (п=103) и CG/GG (п=42) PPARа выявлены более высокие значения гликозилированного гемоглобина в группе пациентов с генотипом СС (6,0±0,5% против 5,7-Ю,4%, р<0,05), а при проведении корреляционного анализа отмечена достозерная взаимосвязь L162V (С^) полиморфизма PPARa с уровнем гликозилировашюго гемоглобина (г=0,2, р=-0,01). Таким образом, можно предположить, что С аллель PPARa ассоциирован с большей вероятностью развития лабораторных проявлений ьарушепий углеводного обмена у пациентов мягкой АГ и избыточным весом.
У пациентов с нормальным ОПТ (п=46) выявлены достоверно более высокие показатели ТГ в группе с CG/GG генотипом PPARa (n=20) (2,6±1,4 против 1,6±0,7 ммоль/л, р<0,05). При проведении многофакторного регрессионного анализа в общей группе пациентов с включением в анализ показателей глюкозотолерантного теста, индекса НОМА, веса и полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа была выявлена положительная ассоциация между уровнем ТТ и L162V (C/G) полиморфизмом PPARa, что, вероятно, свидетельствует об участии полиморфных вариантов данного гена в процессе атерогенеза. При этом наличие G аллеля увеличивает риск развития гипертриглицеридемии у пациентов мягкой АГ, избыточным Бесом и нормальным ОПТ.
Пациенты с нарушенным ОПТ (п=99) имели достоверно более высокий ИМТ в группе пациентов с CG/GG генотипом (п=22) (35,2±5,1 против 32,1±4,9 кг/м2, р<0,05). При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная взаимосвязь L162V (C/G) полиморфизма PPARa с ИМТ (г=0,14, р=0,04) у пациентов мягкой АГ, избыточным весом и нарушенным ОПТ. Таким образом, можно предположить, что наличие G аллеля PPARa ассоциировано с более высоким весом у пациентов мягкой АГ и нарушенным ОПТ, вследствие возможного его участия в процессах адипогенеза.
При анализе показателей клинического АД в общей группе пациентов в зависимости от генотипов СС (п=103) и CG/GG (ir=42) PPARa выявлены более высокие значения ДАД у пацигнтоз с генотипом СС (86,8±5,9 против 83,7±9,2 мм рт.ст., р<0,05). При проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа с включением в анализ показателей глюкозотолера1ггного теста, индекса НОМА, веса и полиморфных вариа1ггов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа была выявлена положительная ассоциация между уровнем ДАД, индексом НОМА (г=0,2 р=0,02), Рго12А1а (C/G) полиморфизмом гена PPARy (г=0,1, р=О,ОЗ), и отрицательная с L162V (C/G) полиморфизмом PPARa (r=-0,l, р=0,03). При построении графика зависимости уровня ДАД от полиморфных вариантов генов PPARa и PPARy оказалось, что С аллель PPARa и G аллель PPARy ассоциируются с более высокими показателями ДАД (Рис.1).
В общей группе пациентов (п=145) у лиц с генотипом А1а/Рго (п=15) были выявлены достоверно более высокий вес (101,6± 13,8 против 90,Ш4,4 кг) и рост (1,7±0,1 против 1,6±0,08 м). Однако мы не подтвердили данные о том, что А1а512Рго полиморфизм гена IRS 1 типа играет роль в развитии инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена.
В группе пациентов с нормальным ОПТ (п=46) выявлены достоверно более высокие показатели инсулина натощак (16,3±5,2 против 10,5±4,4 мЕД/мл, р<0,001) и индекса НОМА (3,9±1,2 против 2,4±1,2, р<0,001) в группе с CG/GG генотипом PPARy (n=18), что, вероятно, свидетельствует о большей склонности таких пациентов к развитию инсулинорезистентности. Эта группа пациентов характеризуется более высоким весом (101,5± 11,8 против 87,4± 16,7 кг, р<0,05), а также достоверно более низкими показателями общего холестерина (4,8±0,9 против 5,9±0,9 ммоль/л, р<0,01), ЛПНП (3,1±0,9 против 4,6±1,2 ммоль/л, р<0,001), более высокими показателями ТГ (2,3±1,5 против 1,8±0,7 ммоль/л) без достижения статистической значимости.
В группе пациентов с нормальным ОПТ (п=46) выявлены достоверно более высокие показатели веса (99,7±14,6 против 81,7±13,2 кг, р<0,01), ИМТ (34,4±5,7
Рис.1. Уровень ДАД п згзисикости от генотипа PPARa и PPARy
PPARa
против 29,7±2,8 кг/м2, р<0,01), инсулина натощак (14,2±5,5 против 8,4±1,С мЕД/мл, р<0,001), индекса НОМА (3,3±1,4 против 2,0±0,4, р<0,05) з группе пациентов с генотипом Gly/Gly IRS 2 типа (п=35), что свидетельструет о склонности пациентов с вышеуказанным генотипом к развитию инсулшюрсзистентности. В этой же группе наблюдаются достоверно более низкие значения общего холестерина (5,2±0,9 против 6,0± 1,0 ммоль/л, р<0,05) и ЛПНП (3,7±1,3 против 4,6±1,0 ммоль/л, р<0,05).
Сходная клшшко-лабораторная картина нарушений у пациентов АГ с избыточным весом и нормальным ОГТТ, по всей видимости, не связана с полиморфными вариантами генов PPARy и IRS 2 типа, а определяется общими патогенетическими механизмами развития ожирения, инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена. При проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа в общей группе пациентов с включением в анализ показателей глюкозотолерантного теста, индекса НОМА, веса и полиморфных вариантов генов PPARct, PPARy и IRS 1 и 2 типа была выявлена положительная ассоциация между значениями общего холестерина и ЛПНП с весом (г=0,31, р<0,001) и индексом НОМА (г=0,14, р=0,1). По-всей видимости, вышеуказанные изменения можно объяснить формированием начальных нарушений липидного обмена, когда на фоне избыточного веса и инсулинорезистеитности запускается процесс не только количественного, но и качественного изменения липопротеидных частиц, что приводит к усиленному синтезу ТГ.
Таким образом, можно говорить о комплексном механизме развития нарушений углеводного обмена у больных мягкой АГ с избыточным весом, в котором не последнюю роль играют генетические факторы.
Динамика основных гемодинамических и метаболических показателей на фоне 16-иедельпой терапии метформнном пля моксоандлном.
Моксонидин получали 42 человека -18 мужчин, 24 женщин, средний возраст 54,2±6,8 лет. В группу метформина было включено 41 человек -13 мужчин, 28 женщин, средний возраст 5б,2±8,6 лет. Через 16 недель лечения моксонндином и
метформияом выявлено достоверное снижение веса на 1,7% и 2,4%, ИМТ па 0,6% и 0,9%, САД на 6,3% и 5,4% соответственно. В группе моксонидина отмечено достоверное снижение ДЛД на 3,7%, в группе метформииа влияния на ДАД выявлено не было. В группе моксонидина отмечалось недостоверное снижение ТГ на 0,2%, инсулина через 2 часа после нагрузки на 13,4%, индекса НОМА на 0,8% и площади под инсулииовой кривой на 35%. В группе метформина отмечено достоверное снижение глюкозы натощак на 0,4% и недостоверное снижение индекса НОМА на 0,3% (табл.7).
Таблица 7. Динамика основных геглодииамических и метаболических показателей в зависимости от препарата.__
Показатель I группа Моксонидин (п=42) II группа Метформин (п=41)
Исходно Через 16 недель Исходно Через 16 недель
Вес, кг 92,6±13,8 90,9±13,8 *** 90,9±14,6 88,4*13,9 »**
ИМТ, кг/м* 32,8±4,1 32,4±4,3 *** ЗЗД±5,9 32,3±5,4 ***
САД, мм рт.ст. 142,0±8,3 135,7±14,2 ** 140,4±6,8 135,1±14,6 *
ДАД, мм рт.ст. 87,3±6,6 83,б±8,8 * 85,4±5,8 82,3±8,9
ЧСС, уд/мин 75,9±7,3 74,0±10,3 72,5±10,1 73,8±9,8
ПД, мм рт.ст. 54,6±8,8 52,1±9,3 55,ft±8.5 52,6dl0,3
НЬА1с, % 6,1 ±0,4 6Д±0,5 6,1±0,5 6,1±0,5
ЛПВП, ммоль/л 1Д±0,4 1,3±0,4 1,2±0,3 1,3±0,2
ТГ, ммоль/л 2,1±1,4 1,7±0,9 2Д±1,5 2,3±1,6
ОПТ: глюкоза 0 ч, ммоль/л 6,5*0,9 6,5±1,1 6,4±0,7 6,1±0,7 ***
ОПТ: глюкоза 2 ч, ммоль/л 8,2±2,1 8,8±3,1 8,1±2,1 8,3±3,5
ОПТ: инсулин 0 ч, мЕД'мл 17,2±11,6 14,7±7,1 15,4±7,9 15,2±7,8
ОПТ: инсулин 2 ч, мЕД'мл 72,1±11,7 58,6±45,7 80,4±13,1 77,5±61,3
Площадь инсулина под кривой, мЕД'мл 213,3±178,2 178,3±103,6 203,4±139,8 228,9±155,1
Индекс НОМА 5,2±4,3 4,3±2,6 4,4±2,6 4,1±2,0
*р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 достоверность различий по сравнению с исходными значениями.
Таким образом, монотерапия моксонидином приводит к достоверному снижению АД, ИМТ, уменьшению явлений инсулинорезистенгности у больных АГ с избыточным весом и нарушениями углеводного обмена, а монотерапия метформином способствует достоверному снижению САД, ИМТ и глюкозы натощак.
При изучении динамики основных гемодинамических и метаболических показателей в зависимости от генотипа на фоне терапии выявлены достоверные различия в показагелях ИМТ, уровня АД и ОПТ. Одпако, после согласования всех факторов риска оказалось, что на фойе терапии моксонидином изменение только 2 показателей ассоциируется с Рго12А1а (C/G) полиморфизмом гена PPARy (р<0,05) - ЛПНП (г=0,31, р-0,01) и ИМТ (г=0,24, р=0Д). У пациентов с CG/GG генотипом PPARy (п=15) ИМТ снижается на 0,9% против 0,4%, и увеличиваются ЛПНП на 0,8% против 0,1% по сравнению с лицами с СС генотипом (п=27). С А1а512Рго полиморфизмом гена IRS 1 типа ассоциируется изменение только 1 показателя - глюкозы через 1 час после нагрузки (г=0,28,
р=0,06). У пациентов с генотипом Ala/Pro (n=6) она увеличивается на 2,4% против 0,2% у пациентов с генотипом Ala/Ala (п=3б). С GIylO57Asp полиморфизмом гена IRS 2 типа (р<0,05) ассоциируется изменение 2 показателей - ИМТ (г=0,31, р=0,02) и натрия (г=0,31, Р=ОЛ). Максимальное снижение ИМТ наблюдается у пациентов с генотипом Gly/Asp (1,3%), натрия - у пациентов с генотипом Gly/Gly (3,7%).
На фоне терапии метформином изменение 2 показателей ассоциируется с L162V (C/G) полиморфизмом гена PPARa (р<0,0001) -вес (г=0,63, р<0,001) и ДАД (г=0,22, рл=0,1). Уровень ДАД максимально снижается у пациентов с CG/GG генотипом PPARa (п=10) на 6% против 1,2%, максимальное снижение веса наблюдается у пациентов с СС генотипом (п=31) на 3,4% против 1,9%. Не выявлено показателей, изменение которых достоверно бы зависело от генотипа PPARy на фоне терапии метформином. Изменение только 1 показателя -инсулина через 1 час после нагрузки ассоциируется с А1а512Рго полиморфизмом гена IRS 1 типа (г=0Д4, р=0,1). У лиц с генотипом А1а/А1а (п=38) он повышается на 30%, у пациентов с генотипом А1а/Рго (п=3) снижается на 23,5%. С GlylO57Asp полиморфизмом гена IRS 2 типа ассоциируется (р<0,05) изменение натрия (г=0/4, р=0,005). Максимальное снижение натрия (на 7%) наблюдается у пациентов с генотипом Asp/Asp.
Пациенты с G аллелем PPARa и нарушенным ОПТ имели более высокий вес, и, вероятно, поэтому более интенсивно худели на фоне терапии метформином; С аллель PPARa ассоциировался с более высокими показателями ДАД и именно у этих пациентов наблюдалось максимальное снижение ДАД. G аллель PPARy ассоцировался с белее выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена вследствие более высоких показателей веса у данных пациентов. Таким образом, генетические факторы не только участвуют в механизмах развития метаболических парушений у пациентов АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена, но и определяют эффект терапии у конкретного пациента.
ВЫВОДЫ.
1. Частота встречаемости инсулинорезистентности у больных с мягкой АГ и избыточным весом составляет 86%. При этом у 69% инсулинорезистеппюсть сопровождается лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена. Пациенты с нарушениями углеводного обмена достоверно старше и характеризуются более высокими показателями САД и гликозилированного гемоглобина. Максимальные цифры САД наблюдаются у инсулинорезистентных пациентов с лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена.
2. У пациентов мягкой АГ с избыточным весом и С аллелем PPARy относительный риск развития инсулинорезистентности выше, чем у пациентов с G аллелем. У пациентов с С аллелем PPARa относительный риск развития лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена выше по сравнению с пациентами с G аллелем. Не выявлено ассоциации по частоте встречаемости аллелей и генотипов IRS 1 и 2 типа в зависимости от инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена у больных АГ с избыточной массой тела.
3.Установлена ассоциация между Рго12А1а (С/О) полиморфизмом гена РРАКу, Ь162У (С/О) полиморфизмом гена РРАЫа и ДАД. Больные с С аллелем РРАКа и G аллелем РРАКу характеризуются более высокими показателями ДАД. Не выявлено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов
4. Монотерапия моксонидином у больных АГ с избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена приводит к достоверному снижению АД, ИМТ, уменьшению явлений инсулинорезистентности и не влияет на показатели глюкозы крови при ОПТ. Монотерапия метформшюм приводит к достоверному снижению САД, ИМТ, глюкозы натощак.
5. Эффекты терапии метформином и моксонидином зависят от полиморфных вариантов генов РРАКа, РРАЯу у конкретного пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Стандартный глюкозотолерантный тесг и определение индекса НОМА, целесообразно включать в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.
2. Монотерапия моксонидином в дозе 0,4 мг/сут может быть рекомендована пациентам с мягкой АГ и избыточным весом с целью коррекции уровня АД и нарушений углеводного обмена.
3. Мокотерапия метформином в дозе 1000 мг/сут может быть рекомендована пациентам с мягкой АГ и избыточным весом с целью коррекции нарушений углеводного обмена и уровня АД.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. А.С. Мильто, В.В.Толкачгва, Ж.Д. Кобалава. Моксонидин в комбинированной терапии гипертонической болезни с высоким риском сердечно-сосудистых осложненийУ/Клиническая фармакология и терапия. -2001.-№4.-С.68-71.
2. Т.В. Лобжанидзе, Л.А.Лобанкова, В.В.Толкачева. Влияние метформина на состояние микроциркуляции у больных с артериальной гипертонией, ожирением и нарушением толерантности к глюкозе-//«Современные проблемы артериальной гипертонии»: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М.: Изд-во РУДН, 2003. - С. 128-129.
3. А.С. Мильто, Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева, Л.А.Лобанкова. Частота метаболического синдрома у больных артериальной гипертонией в зависимости от критериев диагностикиУ/«Современные проблемы артериальной гипертонии»: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М.: Изд-во РУДН, 2003. - С. 134-135.
4. В.В.Толкачева, И.СКаткова, Ж.Д.Кобалава. Частота инсулинорезистентности и профиль метаболических факторов риска у пациентов с артериальной гипертонией и избыточным весом. //«Современные проблемы артериальной гипертонии»: Материалы
Всероссийской научно-практической конференции. - М: Иэд-во РУДН, 2003.-С. 199-200.
5. В.В.Толкачева, А.С. Мильто, Ж.Д. Кобалава. Нарушения углеводного обмена у больных АГ высокого/очень высокого риска.//«Современные проблемы артериальной гипертонии»: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М: Изд-во РУДН, 2003. - С. 201-204.
6. В.В.Толкачева, М.А.Соколова, Т.В. Лобжанидзе. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом,. на фоне лечения моксонидином.//«Современные проблемы артериальной гипертонии»: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М.: Изд-во РУДН, 2003. - С. 205-207,
7. Л.АЛобанкова, Т.В. Лобжанидзе, В.В.Толкачева, Ю.В.Котовская, Ж.Д. Кобалава. Влияние моксонидина (Физиотегоа) на суточный профиль АД и микроциркуляторное русло у больных с гипертонией и нарушением углеводного обмена. // Клиническая фармакология и терапия. - 2003.- №3. -С.40-45.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
ДАД - диастолическое АД
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ЛПВП - липопротеины высокой плотности
ЛГПШ - липопротеины низкой плотности
НГН - нарушение гликемии натощак
НТГ - нарушение толерантности к глюкозе
НУО - нарушения углеводного обмена
ОПТ — оральный глюкозотолерантный тест
ОХ - общий холестерин
САД—систолическое АД
СД - сахарный диабет
ТГ - триглицериды
ЧСС - частота сердечных сокращений
IRS 1 типа - субстрат инсулинового рецептора 1 типа
IRS 2 типа - субстрат инсулинового рецептора 2 типа
PPARa - рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом
PPARy - рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом
Толкачева Вероника Владимировна (Россия)
«Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодннамические эффекты метформина и моксонидинал
Проведено исследование частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа в зависимости от инсулинорезистентности и лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена у 145 пациентов с мягкой АГ и избыточным весом с изучением клииико-генетических ассоциаций.
Установлена ассоциация инсулинорезисгентности с Prol2Ala (C/G) полиморфизмом гена PPARy, нарушений углеводного обмена с L162V (C/G) полиморфизмом гена PPARa. Выявлена зависимость уровня ДАД от сочетания полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy. С аллель PPARa и G аллель PPARy ассоциированы с более высокими показателями ДАД. Не отмечено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy. Отмечено, что генотип пациента определяет степень выраженности изменений некоторых показателей в зависимости от применяемого препарата.
Tolkacheva Veronica Vladimirovna (Russia)
«Glucose intolerance in patients with arterial hypertension; clinical and genetic determinants and farmacodynaraic effects of metformin and moxonidine» The association between L162V (C/G) polymorphism of the PPARa, Prol2Ala polymorphism (C/G) ofthe PPARy, IRS-1 and IRS-2 polymorphism, insulin resistance and glucose intolerance and other criteria of metabolic syndrome in 145 overweight patients with mild untreated arterial hypertention was examined.
The PPARy gene polymorphism is associated with insulin resistance, PPARa gene polymorphism is associated with glucose intolerance in overweight patients with mild untreated arterial hypertention. LI62V PPARa and Pro 12Ala PPARy polymorphism are associated with DBP. C allele PPARa and G allele PPARy associated with higher level of DBP. The association between SBP and any gene polymorphism didn't observed. Effect oftherapy in some cases depends on gene polymorphism.
»-3165
Отпечатано в ООО «0ргсервис-2000»
Тираж Шжъ. Заказ № Ю/02-6Т Подписано в печать гъ'жгооУг. Москва, 115419, а/я 774, ул. Орджоникидзе, 3
Оглавление диссертации Толкачева, Вероника Владимировна :: 2004 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. Обзор литературы. Патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена.
1.1. Общие патогенетические механизмы развития артериальной гипертонии и компонентов метаболического синдрома, их клиническое значение.
1.2. Роль генетических факторов в развитии метаболических нарушений у больных артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена.
1.3. Место препаратов центрального типа действия и бигуанидов в терапии артериальной гипертонии и нарушений углеводного обмена.
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.
2.1. Клинико-демографическая характеристика обследованных лиц.
2.2. Схема исследования.
2.3. Методы исследования.
2.4. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА III. Изучение клинико-биохимических показателей и генетических детерминант у больных артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена.
3.1. Изучение клинико-биохимических показателей в зависимости от наличия инсулинорезистентности.
3.2. Изучение клинико-биохимических показателей в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена.
3.3. Изучение частоты встречаемости аллелей и полиморфизма генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа у больных АГ и нарушениями углеводного обмена.
3.4. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов АГ и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от выявленных генотипов PPARa , PPARy и IRS 1 и 2 типа.
3.4.1. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов АГ и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARa.
3.4.2. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARy.
3.4.3. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 1 типа.
3.4.4. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 2 типа.
3.4.5. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов АГ и нарушениями глюкозы натощак и динамики глюкозы в зависимости от генотипа PPARa.
3.5. Изучение клинико-генетических ассоциаций у пациентов АГ, избыточным весом с/без нарушений углеводного обмена.
ГЛАВА IV. Влияние моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена.
4.1. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARa , PPARy, IRS 1 и 2 типа.
4.1.1. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARa.
4.1.2. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARy.
4.1.3. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 1 типа.
4.1.4. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 2 типа.
4.2. Изучение выраженности изменений клинико-биохимических показателей под влиянием моксонидина в зависимости от генотипов PPARa , PPARy, IRS 1 и 2 типа.
4.3. Изучение выраженности изменений клинико-биохимических показателей под влиянием метформина в зависимости от генотипов PPARa , PPARy, IRS 1 и 2 типа.
ГЛАВА V. Обсуждение.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Толкачева, Вероника Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы:
Нарушения углеводного обмена не только часто встречаются, но и серьезно ухудшают прогноз больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время они рассматриваются как ключевой диагностический критерий метаболического синдрома (ВОЗ, 1998), который в 2003 году был включен в международные рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) в качестве одного из основных сердечно-сосудистых факторов риска.
Ведущими патогенетическими механизмами развития метаболического синдрома и его компонентов являются инсулинорезистентность и повышенный тонус симпатической нервной системы. Гиперкатехоламинемия является связующим звеном между нарушениями углеводного обмена и формированием АГ. Вне зависимости от перехода в сахарный диабет нарушения углеводного обмена являются факторами риска развития как метаболического синдрома (Benjamin J. 2002, Isomaa В. 2001), так и сердечно-сосудистых заболеваний (Decode Study 1999, Funagata Diabetes Study 1999, Diabetes Intervention Study 1996). Следовательно, для уменьшения степени сердечно-сосудистого риска наряду с коррекцией артериального давления необходима ранняя диагностика и лечение нарушений углеводного обмена.
С этих позиций представляют особый интерес препараты, способные воздействовать одновременно на несколько патогенетических механизмов. Одним из них является моксонидин - агонист имидазолиновых рецепторов, который, снижая активность симпатической нервной системы, приводит к нормализации артериального давления, а также по данным ряда работ уменьшает инсулинорезистентность (Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 2000). Бигуанид метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, приводя к нормализации углеводного обмена, однако данные о его влиянии на АД противоречивы.
В настоящее время широко обсуждается вопрос о вкладе рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и генов субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2) в развитие и прогрессировать метаболического синдрома в целом и его компонентов. Активируемые пролифератором пероксисом рецепторы (PPAR) являются ядерными рецепторами, которые влияют на экспрессию многих генов, вовлеченных в дифференцировку адипоцитов и липидный обмен. Установлена связь между полиморфизмами C/G PPARa (Vohl М., 2000; Flavell D., 2002), Prol2Ala (C/G) PPARy (Deeb S., 1998; Ringel J, 1999; Hara K., 2000; Hegele R. 2000) и риском развития сахарного диабета 2 типа. Изучается их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности и атеросклероза (Deeb S., 1998; Ek J., 1999; Masugi J., 2000; Stumvoll M., 2001; Moffett S., 2002). Большое значение в предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа придается генам субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2). Генетические различия в любом из семейств генов могут потенциально изменять метаболические черты ожирения и нарушений углеводного обмена. Однако роль PPARa, Pro 12Ala PPARy, Ala512Pro IRS 1 типа и Glyl057Asp IRS 2 типа полиморфизма в развитии нарушений углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом четко не определена.
Известно, что некоторые препараты способны путем изменения экспрессии определенных генов влиять на ряд компонентов метаболического синдрома. Поэтому представляется актуальным изучение фармакодинамических эффектов метформина и моксонидина в зависимости от полиморфизма генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа.
Цель исследования: Изучить клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и избыточным весом и фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина.
Задачи исследования:
1. Изучить показатели клинического АД, липидного, углеводного обмена у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
2. Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
3. Изучить клинико-генетические ассоциации у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена
4. Изучить влияние монотерапии моксонидином и метформином на гемодинамические и метаболические показатели у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена в зависимости от генотипов полиморфных вариантов генов PPARa , PPARy и IRS 1 и 2 типа
Научная новизна: Впервые у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена проведено исследование частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа. Показано, что аллель G и генотип GG PPARy ассоциируется с меньшей частотой встречаемости инсулинорезистентности, а аллель С и генотип СС PPARa - с большей частотой встречаемости лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена у пациентов мягкой АГ с избыточным весом.
Впервые выявлена ассоциация С аллеля PPARa и G аллеля PPARy с более высокими показателями ДАД у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. Не отмечено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy. Выявлена достоверная прямая взаимосвязь САД с инсулинорезистентностью.
Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии моксонидином и метформином на клинические, гемодинамические и метаболические показатели в зависимости от полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy,
IRS 1 и 2 типа, и показано, что эффекты терапии зависят от генотипа пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.
Практическая значимость: Полученные результаты позволяют рекомендовать включить стандартный глюкозотолерантный тест и определение инсулинорезистентности в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.
Метформин в дозе 1000 мг/сут и моксонидин в дозе 0,4 мг/сут оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект у больных мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена, что позволяет рекомендовать использовать вышеуказанные препараты для коррекции АД у данной категории пациентов.
11
Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина"
ВЫВОДЫ.
1. Частота встречаемости инсулинорезистентности у больных с мягкой АГ и избыточным весом составляет 86%. При этом у 69% инсулинорезистентность сопровождается лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена. Пациенты с нарушениями углеводного обмена достоверно старше и характеризуются более высокими показателями САД и гликозилированного гемоглобина. Максимальные цифры САД наблюдаются у инсулинорезистентных пациентов с лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена.
2. У пациентов мягкой АГ с избыточным весом и С аллелем PPARy относительный риск развития инсулинорезистентности выше, чем у пациентов с G аллелем. У пациентов с С аллелем PPARa относительный риск развития лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена выше по сравнению с пациентами с G аллелем. Не выявлено ассоциации по частоте встречаемости аллелей и генотипов IRS 1 и 2 типа в зависимости от инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена у больных АГ с избыточной массой тела.
3. Установлена ассоциация между Рго12А1а (C/G) полиморфизмом гена PPARy, C/G полиморфизмом гена PPARa и ДАД. Больные с С аллелем PPARa и G аллелем PPARy характеризуются более высокими показателями ДАД. Не выявлено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy.
4. Монотерапия моксонидином у больных АГ с избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена приводит к достоверному снижению АД, ИМТ, уменьшению явлений инсулинорезистентности и не влияет на показатели глюкозы крови при ОГТТ. Монотерапия метформином приводит к достоверному снижению САД, ИМТ, глюкозы натощак.
5. Эффекты терапии метформином и моксонидином зависят от полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy у конкретного пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Стандартный глюкозотолерантный тест и определение индекса НОМА, целесообразно включать в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.
2. Монотерапия моксонидином в дозе 0,4 мг/сут может быть рекомендована пациентам с мягкой АГ и избыточным весом с целью коррекции не только уровня АД, но и нарушений углеводного обмена.
3. Монотерапия метформином в дозе 1000 мг/сут может быть рекомендована пациентам с мягкой АГ и избыточным весом с целью коррекции нарушений углеводного обмена и уровня АД.
108
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Толкачева, Вероника Владимировна
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности Терапевтический архив 1999, 10: 18-22.
2. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 2002; 1: 12-20.
3. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета. Сахарный диабет 2000; 1: 2-10.
4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 2001; 1: 28-36.
5. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Эффективность и место сиофора (метформина) в терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 2001; 1:41-46
6. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильников Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. Русский медицинский журнал 2001,9 (2): 38-41.
7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал, 2000; 9: 56-60.
8. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М: универсум Паблишинг 2000; 240.
9. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Российский кардиологический журнал 2001, 1.
10. Ю.Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П., Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. Современные концепции клинической эндокринологии. Москва 2002. стр.80-89.
11. П.Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома. Кардиология, 1999, 8:37-41.
12. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология, 1998; 6: 71-81.
13. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь? Клин, фармакол. и тер., 2000; 9 (3): 35-38.
14. М.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. Ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. М., 2001.
15. Мамедов М.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала. Кардиология 2000; 2:83-89.
16. Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н, Апарина Т.В. и др. Моксонидин -современный препарат выбора при артериальной гипертонии и метаболических нарушениях. Кардиология, 1999, 1, 43-47.
17. Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Багренова Ю.А., и др. Опыт применения физиотенза для лечения артериальной гипертонии у пожилых. Тер. архив, 2001; 9: 17-22.
18. Перова Н.В, Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001; 7 (3):6-10.
19. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья, 2001; 4(1): 18-31.
20. Перова Н.В., Олферьев A.M., Мамедов М.Н. и др. Моксонидин (Физиотенз) коррегирует комплекс факторов риска атеросклеротических заболеваний при метаболическом синдроме. Клин.фармакол. и тер. 2001, 10 (3), 22-25.
21. Петрова Т.В., Стрюк Р.И., Бобровицкий И.П., и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушения толерантности к глюкозе. Кардиология, 2001, 2:30-33.
22. Преображенский Д.В., Степанова О.А., Сидоренко Б.А. Моксонидин -агонист 1гимидазолиновых рецепторов в лечении гипертонической болезни. Кардиология, 1999; 8: 76-82.
23. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М 1996.
24. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Дворяшина И.В. и др. Гиперинсулинемия у юношей с ожирением. Российский медицинский журнал, 1997; 3: 2024.
25. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Москва, 2000.
26. Трусов В.В., Аксенов К.В., Филимонов М.А. Клиническая оценка пролонгированной терапии агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом. Кардиология, 2002; 2: 50-53.
27. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия, 2002; 1 (8).
28. ЗО.Чугунова Л.Г., Дубинина И.И. Состояние углеводного, липидного обмена и гормонального статуса у больных с метаболическим синдромом. Сахарный диабет, 2001; 3: 44-46.
29. Шестакова М.В., Моисеев С.В. Роль постпрандиальной гипергликемии как фактора риска осложнений диабета 2 типа: эффект натеглинида (Старликса). Клин. фарм. И тер. 2001; 10 (2): 85-90.
30. Шестакова М.Ю. Диабетическая нефропатия: итоги XX века, перспективы XXI века. Сахарный диабет, 2000; 1: 15-18.
31. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром X: возможности патогенетической терапии метформином (часть 2). Клин.фармакол. и тер., 2001, 10 (5): 32-35.
32. Шустов С.Б., Барсуков А.В., Куликов А.Н. и др. Эффективность моксонидина у больных мягкой артериальной гипертензией в зависимости от степени стабильности повышения артериального давления. Кардиология, 2001; 2: 34-37.
33. Abel ED, Peroni О, Kim JK. Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impairs insulin action in muscle and liver. Nature, 2001;409:729-733.
34. Almazov V.A. Insulin resistance and arterial hypertension the influence of moxonidine and metformine therapy. J.Hypertens 2000: 18 (Suppl.2):S12.
35. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPAR Ftol2Ala polymorphism in associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 26:76-79, 2000.
36. Anoop Misra, Naval K. Vikram. Insulin resistance syndrome (metabolic syndrome) and Asian Indians. Current Science, 2002. Vol 83, No 12, p. 1483-1496.
37. Aoyama T, Peters JM, Iritani N et al. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARa). J Biol Chem, 1998; 273:5678-84.
38. Auwerx J. PPAR,the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999, 42: 10331049.
39. Bailey C.J., Mynett K.J. Page T. Importance of the intestine as a site of metformin-stimulated glucose utilization. Br.J.Pharmacol.,1994, 112, 671675.
40. Barbier O., Pineda Torra I., Duguay Y., et al. Pleiotropic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in Lipid Metabolism and Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002;22:717.
41. Barroso I, Gurnell M, Crowley VEF, et al Dominant negative mutations in human PPAR associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature 1999, 402: 880-883.
42. Benjamin J. Ansell, MD. The Metabolic Syndrome: An Interplay of Multiple Subtle Cardiovascular Risk Factors. Journal of Clinical Outcomes Management, 2002; 9 (1): 41-50.
43. Bernlohr DA, Simpson MA, Hertzel AV, Banaszak LJ. Intracellular Lipid-Binding Proteins and Their Genes. Annual Review of Nutrition 17: 277-303, 1997.
44. Berntorp K, Lindgard F, Mattiasson I. Long-term effects on insulin sensitivity and sodium transport in glucose-intolerant hypertensive subjects when ^-blockade is replaced by captopril treatment. J Hum Hypertens 1992; 6: 291-8.
45. Bjorntorp P. Body fat distribution, insulin resistance, and metabolic diseases. Nutrition. 1997; 13: 795-803.
46. Bjorntorp P., Rosmond R., Folkow B. Hypertension and the Metabolic Syndrome: closely Related Central Origin? Blood Pressure 2000; 9: 71-82.
47. Boden G. Free fatty acids (FFA), a link between obesity and insulin resistance. Front Biosci. 1998; 3: D169-D175.
48. Bousquet P., Dontenwill M., Greney H., Feldman J. Imidazoline receptors in cardiovascular and metabolic disease. J.Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35 (Suppl.4):S21-S25.
49. Brotman Daniel J, MD, Girod John P, DO. The Metabolic syndrome: A tug-of-war with no winner. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2002, Vol 69, Number 12, p 990-94.
50. Bujalska U, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflect Cushing's disease of the omentum? Lancet 1997; 349: 1210-1213.
51. Chawla A, Repa JJ, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclear Receptors and Lipid Physiology: Opening the X-Files. Science 294: 1866-1870, 2001.
52. Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation. Inflamm Res. 2000; 49: 497-505.
53. Chinetti G, Gbaguidi FG, Griglio S, et al. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator activated receptors. Circulation. 2000; 101: 24112417.
54. Clarke, S.D., T.P. Thuillier, R.A. Baillie, and X. Sha. Peroxisome proliferator-activated receptors: a family of lipidactivated transcription factors. Am. J. Clin. Nutr. 1999; 70:566-571.
55. Correia M., Morgan D., Shaffler R. et al. Agouti obese mice exhibit hypertension that is not due to sympathetic activation. J. Hypertens. 2000; 18 (Suppl 4) abstr: SI40.
56. Davis S, Granner D. Insulin, oral hypoglycemic agents, and thepharmacology of the endocrine pancreas. In: Hardman J, Limbard L, eds.th
57. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 ed. New York, NY: Mc Graw-Hill Publishing Co.; 1996: 1487-1517.
58. Dawson К, Aviles-Hernandez A, Cushman SW, Malide D. Insulin-regulated trafficking of dual-labeled glucose transporter 4 in primary rat adipose cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001;287:445-454.
59. Despres JP. Abdominal obesity as important component of insulin-resistance syndrome. Nutrition 1993; 9: 452-9.
60. Desvergne B, Wahli W. Peroxisome Proliferator Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism. Endocrine Reviews 20: 649-688, 1999.
61. Douglas JA, Erdos MR, Watanabe RM, Braun A, Johnston CL, Oeth P, Mohlke KL, Valle TT, Ehnholm C, Buchanan ТА, Bergman RN, Collins FS, Boehnke M, Tuomilehto J. The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
62. Prol2Ala Variant: Association with Type 2 Diabetes and Trait Differences. Diabetes 50:886-890, 2001.
63. Dyer AR, Lin K, Walsh M, et al. Ten-year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. J Hum Hypertens 1999; 13: 13-21.
64. Egan B.M., Greene E.L., Goodfriend T.D. Insulin resistance and Cardiovascular Disease. Am. J.Hypertens 2001; 14: 116S-125S.
65. Eschwege E.et al. BIGPRO: reducing the risk from obesity. Congress reports from 57th Congress of ADA and 16th Congress of IDF. Risques en diabetologie, 1998, February, pp.25-26.
66. Esler M., Rumantir M., Wiesner G., et al. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. Am. J.Hypertens. 2001; 14: 304S-309S.
67. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-2497.
68. Ferry G, Bruneau V, Beauverger P, Goussard M, Rodriguez M, Lamamy V, Dromaint S, Canet E, Galizzi JP, Boutin JA. Binding of prostaglandins to human PPARgamma: tool assessment and new natural ligands. Eur J Pharmacol. 2001; 417: 77-89.
69. Flavell D., Jamshidi Y., Hawe E. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor aGene Variants Influence Progression of Coronary Atherosclerosis and Risk of Coronary Artery Disease. Circulation. 2002; 105:1440.
70. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults; findings from the third national health and nutrition examination survey. JAMA 2002; 287: 356-9.
71. Fossum E., Hoieggen A., Rostrup M. et al. Screening blood pressure in relation to sympathetic nervous system activity and insulin resistance in healthy young men. J.Hypertens. 2000; 18 (Suppl 4): S131.
72. Frayn KN. Visceral fat and insulin resistance-causative or correlative? Br J Nutr. 2000; 83 (Suppl 1): S71-77.
73. Friedman J., Ishizuka Т., Liu S. et al. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. Blood Pressure, 1998, 7 (Suppl.3), 32.
74. George L. Bakris, MD. Optimal Management of Hypertention and Obesity in the Metabolic Syndrome. A Monograph for continuing Medical Education Credit. 2001. Illinois.
75. Gervois P, Torra IP, Fruchart J-C, Staels B. Regulation of Lipid and Lipoprotein Metabolism by PPAR Activators. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 38: 3-11, 2000.
76. Ginsberg NH, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk. 2000; 7: 325-331.
77. Giugliano D., De Rosa N., Di Maro G. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive obese women. Diabetes Care, 1993, 16(10), 1387-1390.
78. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome. Br J Nutr. 2000; 83 (Suppl 1): S39-S48.
79. Grundy SM, Benjamin IL, Burke GL, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 100: 1134-1146.
80. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999; 83: 25F-29F.
81. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. Jornal of Hypertension. 1999: 17(suppl 3): S29-S35.
82. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review. Cardiovascular Risk Factors 1993; 1:18-27.
83. Hayden MR, Tyagi SC. 'A' is for amylin and amyloid in type 2 diabetes mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2001; 2:124-39.
84. Hayden MR, Tyagi SC. Islet redox stress: the manifold toxicities of insulin resistance, metabolic syndrome and amylin derived islet amyloid in type 2 diabetes mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2002; 3:86- 108.
85. Hayden MR, Tyagi SC. Remodeling of the endocrine pancreas: the central role of amylin and insulin resistance. South Med J 2000; 93:24-8.
86. Hegele RA, Cao H, Harris SB, Zinman B, Hanley AJ, Anderson CM. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-.2 P12A and Type 2 Diabetes in Canadian Oji-Cree. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 85:2014-2019, 2000.
87. Hogan JC, Stephens JM. The Identification and Characterization of a STAT 1 Binding Site in the PPAR 2 Promoter. Biochemical and Biophysical Research Communications 287, 484-492, 2001.
88. Hornstra G, Barth CA, Galli C, et al. Functional food science and the cardiovascular system. Br JNutr. 1998; 80 (Suppl 1): S 113-S 146.
89. Hsueh W., Law R. PPARy and Atherosclerosis. Effects on Cell Growth and Movement. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2001; 21:1891.
90. Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor «(PPARa) in primary cultures of human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1998;246:370-374.
91. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24: 683-689.
92. Jamshidi Y., Montgomery H., Hense H-W. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor cirGene Regulates Left Ventricular Growth in Response to Exercise and Hypertension. Circulation. 2002; 105:950.
93. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM: metaanalysis. Diabetes Care, 1999; 22 (1): 33-37.
94. Julius S., Jamerson K., Mejja A., Krause L., Schork N., Jones K. The association of borderline hypertension with target organ changes and higher coronary risk. Tecumseh Blood Pressure Study. JAMA 1990; 264: 354-358.
95. Julius S., Mejja A., Jones K., Krause L., Schork N. et al. "White coat" versus 'sustained" borderline hypertension in Tecumseh, Michigan. Hypertension 1990;16:617-623.
96. Kalidas K, Wasson J, Glaser В et al. Diabetologia 1998, 41, 13891391.
97. Kantola I, Rouru J, Malminiemi K. et al. Effects of Metformin on Blood Pressure. A Study in Obese Non-Diabetic Patients With Hypertension. Clin Drug Invest, 2002, 22 (6):347-354.
98. Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W Peroxisome proliferator-activated receptor a mediates the adaptive response to fasting. J Clin Invest, 1999; 103:1489-98.
99. Knoblauch H., Busjahn A., Mtiller-Myhsok B.et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor у Gene Locus Is Related to Body Mass Index and Lipid Values in Healthy Nonobese Subjects. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999; 19:2940.
100. Kolaczynski JW, Caro JF. Insuln resistance: site of the primary defect or how the current and the emerging therapies work. J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998; 9: 281094.
101. Krentz AJ, Evans AJ. Selective imidazoline receptors agonists for metabolic syndrom. Lancet. 1998; 351:152-154.
102. Kimura S, Kadowaki T. PPAR Mediates High-Fat Diet-Induced Adipocyte Hypertrophy and Insulin Resistance. Molecular Cell 4: 597-609, 1999.
103. Lamarche B, Tchernof A, Mooijani S, et al. Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95: 69-75.
104. Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern. Med., 1991; 229: 181-7.
105. Landsberg L. Insulin resistance and hypertension. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 885-94.
106. Lebovitz HE. Insulin resistance: definition and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001; 109: S135-S148.
107. Lee A, Morley JE. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type II non-insulin-dependent diabetes. Obesity Research, 1998; 6 (l):47-53.
108. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver ТА, Wilkison WO, Willson TM, Kliewer SA. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J Biol Chem. 1995; 270: 12953-12956.
109. Lind L, Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia. Am Heart J. 1993; 125: 1494-1497.
110. Linden Daniel. Growth Hormone and PPARa in the Regulation of Lipoprotein Metabolism. Department of Physiology. Goteborg University. Goteborg. 2002.
111. Lithell H. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991; 14: 203-9.
112. Makimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H. Causes of weight gain dyring insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitys. Diabetologia, 1999; 42:406-412.
113. Mancini FP, Vaccaro O, Sabitino L, Tufano A, Rivellese AA, Riccardi G, Colantuoni V. Prol2Ala Substitution in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- 2 Is Not Associated with Type 2 Diabetes. Diabetes 48: 1466-1468, 1999.
114. Marx N, Schonbeck U, Lazar MA, Libby P, Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit gene expression and migration in human vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1998;83:1097-1103.
115. McLaughlin T, Reaven G. Insulin resistance and hypertension. Patients in double jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics. 2000; 55: 28-35.
116. Melvin R Hayden. Islet Amyloid, Metabolic Syndrome, and the Natural Progressive History of Type 2 Diabetes Mellitus. JOP.J Pancreas (Online) 2002; 3 (5):126-138.
117. Miller GL. Lipoproteines and the haemostatic system in atherothrombotic disorders. Baiillieres Clin Haematol. 1994; 7: 713-732.
118. Modan M, Halkin H, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J.Clin. Invest., 1985; 75: 80917.
119. Modan M, Halkin H. Hyperinsulinemia or increased sympathetic drive as link for obesity and hypertension. Diabetes Care, 1991; 14: 470-478.
120. Moffett S. The PPAR Pathway to Obesity and Type-2 Diabetes: a multi-locus approach to understanding complex disease. Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy. University of Pittsburgh, 2002.
121. Mori Y, Kim-Motoyama H, Katakura T, et al. Effect of the Prol2Ala Variant of the Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 2 Gene on Adiposity, Fat Distribution, and Insulin Sensitivity in Japanese Men.
122. Biochemical and Biophysical Research Communications 251: 195-198, 1998.
123. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. Diabetes Care, 1993; 16: 621-629.
124. Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;328:1676-1685.
125. Nilsson PM, Lind L, Pollare T, et al. Differences in insulin sensitivity and risk markers due to gender and age in hypertensives. J Hum Hypertens 2000; 14: 51-6.
126. Oliver J., Christen M., Schafer E. Moxonidine: a second generation of centrally acting drugs: an appraisal of clinical experience. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20 (Supl.4), S59-S68.
127. Peters JM, Hennuyer N, Staels B, Fruchart JC, Fievet C, Gonzalez FJ, Auwerx J Alterations in lipoprotein metabolism in peroxisome proliferator-activated receptor a-deficient mice. J Biol Chem, 1997;272:27307-12.
128. Prichard BN., Graham BR. Ij Imidazoline Agonists. General Clinical Pharmacology of Imidazoline receptors. Implications for the treatment in the elderly. Drugs. 2000; 17 (2): 133- 159.
129. Prichard BN., GTaham BR., Owens CW. Moxonidine: a new antiadrenergic antihypertensive agent. Journal of Hypertension 1999, 17 (suppl 3): S41-S 54.
130. Prichard BN., Owens CW., Graham BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatholytic antihypertesive agent. J. Hum. Hypertens.,1997, 11 (Suppl.l), S20-S45.
131. Reasner CA, Defronzo RA. Treatment of type 2 diabetes mellitus: a rational approach based on its pathophysiology. Am Fam Physician 2001; 63:1687-94.
132. Reaven G, Laws A, eds. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. Totowa, NS: Humana Press; 1999: 51-81.
133. Ringel J, Engeli S, Distler A, Sharma AM. Pro 12Ala missense mutation of the peroxisome proliferator activated receptor у and diabetes mellitus. Biochem Biophys Res Commun. 1999;254:450^53.
134. Ristow M, Muller-Wieland D, Pfeiffer A, Krone W, Kahn CR. Obesity Associated with a Mutation in a Genetic Regulator of Adipocyte Differentiation. New England Journal of Medicine 339: 953-959, 1998.
135. Rosen P, Ohly P, Gleichman H. Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructose-fed rat. J.Hypertens 1997; 15 (Suppl.l): S31-S38.
136. Rousseau V., Becker D.J., Ongemba L.N., Rahier J., Henquin J-C, Brichard S.M. Developmental and nutritional changes of ob and PPARy 2 gene expression in rat white adipose tissue. Biochem J, 1997 :321, 451-456.
137. Sartippour M. Differential Regulation of Macrophage Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Expression by Glucose.Role of Peroxisome
138. Proliferator-Activated Receptors in Lipoprotein Lipase Gene Expression. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000; 20:104.
139. Sartippour MR, Lambert A, Laframboise M, St.-Jacques P, Renier G. Stimulatory effect of glucose on macrophage lipoprotein lipase expression and production. Diabetes. 1998;47:431^138.
140. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J. Role of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression. Journal of Lipid Research 37: 907-925, 1996b.
141. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J. The peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) and their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation. Biochemica and Biophysica Acta 1302: 93-109, 1996.
142. Shubdiner A, Yang R, Gong D. Resistin, obesity, and insulin resistance-the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med. 2001; 345: 1345-1346.
143. Snorgaard О, Koeber L, Carlsen J. The effect of metformin on blood pressure and metabolism in nondiabetic hypertensive patients. J. Intern. Med., 1997; 242: 407-12.
144. Stumvoll M, Wahl HG, Loblein K, Becker R, Machicao F, Jacob S, Haring H. Pro 12Ala Polymorphism in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-2 Gene Is Associated With Increased Antilipolytic Insulin Sensitivity. Diabetes 50:886-890, 2001.
145. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM. PPARt promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell. 1998;93:241-252.
146. Torra IP, Chinetti G, Duval C, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator activated receptors: from transcriptional control to clinical practice. Current Opinion in Lipidology 12:245-254, 2001.
147. Trayhum P, Beattie JH. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr Soc. 2001; 60: 329-339.
148. Tuomilehto J, Qiao Q, Balkau B, Borch-Johnson K. Glucose tolerance and all-cause mortality. Cardiol Rev 2001; 18:241-53.
149. Uehara MH, Kohlmann NE, Zanella MT, et al. Metabolic and haemodynamic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. Diabetes Obes. Metab., 2001; 3: 319-25.
150. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of blood-flucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34). Lancet, 1998, 352 (9131), 854-865.
151. Van Zwieten PA. The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. Journal of Hypertension 1999, 17 (suppl 3): S15-S 21.
152. Vidal-Puig A, Jimenez-Linan M, Lowell BB, Hamann A, Ни E, Speigelman B, Flier JS, Moller DE. Regulation of PPAR Gene Expression by Nutrition and Obesity in Rodents. Journal of Clinical Investigation 97: 25532561, 1996.
153. Waters J., Ashford J., Jager B. et al. Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension -results of the TOPIC (Trial of Physiotens in Combination) Study. J. Clinical Basic Cardiol., 1999, 2, 219-224.
154. Willson TM, Brown PJ, Sternbach DD, Henke BR. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem 2000; 43: 527-550.
155. Wollen N., Bailey C.J. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin.Synergism with insulin. Biochem.Pharmacol., 1988, 37 (22), 4353-4358.
156. Wu Z, Xie Y, Morrison RF, Bucher NLR, Farmer SR. PPAR hduces the Insulin-dependent Glucose Transporter GLUT4 in the Absence of C/EBP During the Conversion of 3T3 Fibroblasts Into Adipocytes. Journal of Clinical Investigation 101: 22-32, 1998.
157. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414:782-7.
158. Zimmet P. Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic: can the Doomsday scenario be averted? J Intern Med 2000; 247:301-10.