Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией. Органопротективные эффекты антигипертензивных препаратов

На правах рукописи

ТИГАЙ Жанна Геннадьевна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ. ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИГИП ЕРТЕНЗИВНЫХ

ПРЕПАРАТОВ.

14 00 06 - кардиология

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003161454

Рабош выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинскою факультета ГОУ ВПО «Российскни университет дружбы народов»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, |

профессор Кобалава Жанна Давидовна

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Моисеев Валентин Сер! еевич

Официальные оппоненты:

1 Академик РАМН, доктор медицинских лаук,

профессор Мартынов Анатолий Иванович

Московский государственный медико-стоматологический университет

2 Член-кор РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Маколкин Владимир Иванович

Московская медицинская академия им И М Сеченова 3. Доктор медицинских наук,

профессор Чельцов Виктор Владимирович

Российский университет дружбы народов

Ведущая организация

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится______________2007 г в_____часов на заседании

диссер!ациониого совета Д 212 203 18 в Российском университете дружбы народов по адрес} 117292. г Москва, ул Вавилова, 61. ГКБ № 64

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского универсию1а дружбы народов по адресу 117198. г Москва, ул Миклухо-Маклая^

Автореферат разослан__ ______________2007 г

Ученый секретарь

диссертационного сове га доктор медицинских наук,

профессор Огурцов П.П.

Актуальность гемы Артериальная гипертония (АГ) продолжас! ос ываться одной из ведущих проб ¡evi современной медицины в силу ее распространенности и определяющего вклада в сердечно - сосудистую заболеваемость и смерi ность (Wachtel! К 2005, Zeller М 2005, Kearney Р 2005) Ввиду доказанной сильном ассоциации с развитием сердечно - сосудистых событии присгальное внимание привлекаем проблема АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена и избыточной массой тела Несмотря на несомненную пользу снижения повышенного артериальною давления. ociaeicH ряд вопросов, требующих обсуждения в том числе о значении жестких конечных точек у пациенюв с низким/средним сердечно - сосудистым риском В этих грунтах пациенюв представляется целесообразным использование валидированных конечных точек для оценки эффективности антиги i iep гензивных препаратов

Предполагается, что инсулинорезистентность яитяется объединяющим патофизиологическим фактором большинства случаев А1 и нарушений углеводною обмена Продемонстрировано значение инсулипорезистентности как cyppoi а гной конечной i очки (Erik П 2007) Инсулинорезиаеш ность может развиваться вследствие длжельной АГ, ведущей к снижению периферического кровотока и разрежению капилляров (Forcier j 2005) И напротив, инсулинорезистешность, приводя к капиллярной дисфункции и повышению общею периферического сопротивления способствует развитию Al (Mitchell G 2005, Yki-Jarvmen II 2006, bnk Н 2007) Таким образом, микроцирку., яiорный отдел сосудистого русла может являться потенциальной терапевтической мишенью (Маколкин В И 2006, Franc F 2006,) Акшвно из) чается вопрос о вкладе полиморфизма генов рецепторов, активируемых пролифераюром пероксисом (PPAR) и генов субстраюв инсулиновых рецепторов 1 и 2 типа (IRS-1. ÍRS-2) в развитие инсулинорсзис¡ентности и нарушений углеводною обмена (Regele R 2006, Воьье Y 2006) Однако роль полиморфизма С/О PPARa Рго!2А1а PPARy, А!а512Рго IRS 1 типа и Glyl057Asp 1RS 2 типа в развитии нарушений углеводного обмена и инсулинорезис i сн i ности у пациентов АГ v избыточной массой те та четко не определена

В современном прсдиавлении о пат от енезе AI отмечасюя рост интереса к изучению пластических свойств артерий Многочисленными проснек1ивпыми исследованиями в различных популяциях, в гом числе и у людей с нормальным артериальным давлением доказано значение жесткости стенки аорты как независимого фактора риска сердечно - сосудистых осложнении (Van Bortel L 2002, Abas.sade P 2002, Demelhs J, Panaretou M 2005) У больных АГ с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа отмечается раннее увеличение жесткости стенки аорш и быстрое ее прогрессирование (Kullo Í 2006. Топнуата 11. Hashimoto Н 2006) Однако влияние других вариантов нарушений углеводною обмена (нарушенной толерантности к глюкозе гипергликемии натощак) на эластические свойства аорш и артерий остается изученным недостаточно

В последние годы стали очевидными проблемы резистентной к антигиперюнзивной терапии гипертрофии левого желудочка (Моисеев ВС, Кобалава ЖД 200!) Многочисленные попы ней применения

анти! инертензивных средсiв у пациентов с АГ для peipecca гипертрофии левого желудочка оказались успешными лишь у определенной чае ¡и пациентов Поэтому остается актуальным изучение проблемы пропорциональности повышения массы миокарда левого желудочка и ее АД - независимых

детерминант, воздействие на коюрые может погенциально способствовать более существенному регрессу i инертрофии миокарда

Несмотря на то, что сеюдня многое и iBecTiio о механизмах развития AI и ее осложнений, нет точных прогносшческих критериев, позволяющих определить путь развития болезни Остается актуальной проблема

иденшфикации генетических маркеров для выявления пациентов с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена и сердечно - сосудистых осложнений Большие надежды связаны с изучением фдрмакогенет ических подходов для осуществления более агрессивных мер лечения и профилактики осложнений ЛГ, прогнозирования эффект ивности различных классов

антигипертонзивных и антидиабет ических препаратов (El Innerer М 2006 Ross R 2007)

Результаты контролируемых клинических исследований показали оправданность стратегии максимального снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, основанной на индивидуальном выборе

препаратов в соответствии с индивидуальным спектром факторов риска (Кобалава ЖД 2006, Barbato J 2005) Несмотря на большой выбор антит инертензивных препаратов по крайней мерс, у двух •третьих пациентов с А1 не достигаются целевые уровни артериальною давления (Wolf-Maier К 2006) В группах высокого/очень высокого риска остается актуальной потребность в выборе эффективною и докашшого комбинированного медикаментозною режима Учитывая ключевую роль ренин - ашиотензин -альдостероновой системы в развитии AI и прогрессировании сердечно -сосудистых осложнений можно предположить, что блокада этой системы на разных уровнях будет обладать дополнительным органопротективным эффектом у этих больных (Chrysant S 2004, Waeber В, 2006) Имеются данные об орт анопротективных эффектах, предупреждении развития сахарного диабета 2 типа иншбиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепюров ангиотензина И В 2007 i t'DA был зарегистрирован первый пероральныи ингибитор ренина - алискирен С;артовала программа долговременной оценки эффективности этою препарата в о i ношении улучшения исходов у пациенюв с различными вариантами нарушений утлеводного и липидною обмена поражения орг анов-мишеней и ассоциированных клинических состояний (Villamd А , Chrysant S 2007)

Таким обраюм. сохраняется актуальность изучения клинико -тенетических детерминант нарушений утлеводного обмена, инсулинорсзистентности у больных АГ Изучение вклада нарушений углеводного обмена в ремоделирование разных отделов сердечно - сосудистой системы может потенциально оптимизирован) пути фармакологической коррекции Актуально изучение фармакогенетических аспект ов эффектов терапии, потенциально воздействующей на инсулинорсзистентность и нарушения углеводно! о обмена

Цель исследования.

У больных АГ с избыIочной массой гела изучить клинике - генетические ассоциации нарушений углеводно! о обмена и инсулинорезистентности их вклад в ремоделирование сердечно - сосудистого русла и возможноии оптимизации медикаментозной коррекции, выявить 1енетические предикпоры сердечно -сосудистых осложнений у больных с сахарным диабегом 2 типа

Задачи исследования:

1 У больных АГ с избыточной массой тела изучить варианты и клинико-генет ические детерминанты нарушений упеводного обмена и их взаимосвязь с инсулинорсзисгентностью

2 Изучить особенности и детерминанты ремоделирования микроциркуляторного русла и эластических свойств артерий у больных А1 с различными вариантами нарушений углеводного обмена

3 Оценить вклад различных нарушений уыеводного обмена в наличие диспропорционально высокой массы миокарда тевого желудочка у больных А1

4 Изучить возможности коррекции специфических изменений микроциркуляторного русла у больных AI с нарушениями регуляции yi лсводного обмена и сахарным диабетом 2 шпа с использованием моно1ерапии антагонистом АТ |-рецепторов ангиотензина II эпросар i аном, бигуанидом ме!формином, селективным бсiа-!-адреноблокатором бисопрололом. агонистом центральных 1р имидазолиновых рецепторов моксонидиноч

5 Установить клинико - 1 енетические предикторы

фармакодинамических эффектов моксонидина и метформина у больных AI с избыточной массой юла, нарушениями уыеводного обмена и инсулиноре зистеитностью

6 В исследовании случай - контроль изучить генетические детерминанты развишя смертельных и несмертельных сердечно - сосудиыых осложнении у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа

7 Изучив эффективность и безопасность первою перорального ингибиюра ренина - алискирсна в монотерапии и комбинации с шдрохлорошазидом в зависимости от рениновою профиля у ботьных Ai с избыточной массой ¡ела с использованием суточного монигорирования артериального давления

Научная новизна

У больных АГ с избыточной массой тела без клинико - лабораторных проявлений сахарною диабета 2 типа при проведении оральною глюкозотолерантного теста частота нарушении углеводного обмена составляе! 69% в 28 6% выявляется нарушение гликемии натощак, в 23,5% - нарушение толеранIности к ¡люкозе, в 16,9% - сахарный диабет Инсулинорезистенiность выявляется у 93% больных с нарушениям уишводного обмена и у 54% без нарушений углеводно! о обмена

Изучены генетические детерминанты инсулинорезисгености С инсулитгорезис iеггшостью ассоциирован аллель С и генотип СС полиморфизма Рго12А1а гена PPARy, с развитием нарушений углеводного обмена - аллель С и генотип С С полиморфизма С/G гена PPARa Продемонстрировано, что

фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина ассоциированы ч G аллелем полиморфного маркера Рго12А1а гена PPAR-y и С аллелем полиморфного маркера С/G гена PPARa

Показано, что специфическими характеристиками ремоделирования микроциркуляторного русла при нарушениях углеводного обмена являются

I иперемический гемодинамический тип микроциркуляции У больных с сахарным диабетом 2 гипа микроциркуляторные изменения имеют более сложный хараклер вследствие усугубления нарушений механизмов ауюрегуляции Установлено, что монотерапия зпросартаном, метформином приводит к уменьшению выраженности специфических нарушений микроциркуляции у больны?» с нарушениями регуляции углеводного обмена Монотерапия бисопрололом и моксонидином позволяет корригировать специфические микроциркуляторные нарушения у больных с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа

Впервые показано что сердечно - лодыжечный сосудистыи индекс, алI оритм-расчета которого учишвае! скорость распространения пульсовой волны в аорте и минимизирует влияние уровня систолического артериальною давления, позволяет выявля I ь различия эластических свойств аоргы у больных АГ с разными вариантами нарушений углеводною обмена без клинически манифес I ировапиого сахарного диабета

Описан синдром диспропорционально высокой массы миокарда леиого желудочка, выявляющийся в 83% у больных АГ с нарушениями ушеводного обмена Установлена ассоциация между степенью диспропорциональности массы миокарда левого желудочка с увеличением количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

Впервые продемонстрировано, что ингибитор ренина - алискирен эффективен и безопасен для лечения АГ в монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом Антигипср1ензивная эффективноеiь препарата не завнеи! от исходного ренинового профиля пациентов, сохраняется удовлетворительный контроль АД через 14 дней после ошены препарата по датыым клинического измерения и суточного моииторирования артериального давления

В исследовании случай - контроль установлена ассоциация полиморфизма тенов А11Ф, сосудистого рецешора А1, к ангиотензину П ангиогензиио! сна. эндо!слиальной N0 синтазы, каталазы, глутат ионпероксидазы с риском развития смертельного и несчертечьною инфаркта миокарда, инсульта, хронической почечной недосшто.чности синдрома диабеiичсской сюпы Практическое значение.

Для более 1 очной характеристики морфофункционального состояния миокарда у больных АГ с нарушениями углеводного обмена целесообразно определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левою желудочка

С целью оценки эластических свойс(в аорты больным АГ с нарушениями углеводного обмена без клинических проявлений сахарного диабета рекомендуется исследование сердечно-лодыжечного сосудистого индекса

Выявление г иперемического гемодинамического типа микроциркуляции у больных АГ ассоциировано с нарушениями уьтеводною обмена Назначение

»нросартаиа, метформина, моксонидина, бисопролояа ког.рширует эти нарушения микроциркуляторного русла

Определение генетических маркеров PPARa, PPARy позволяет прогнозировать фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина в отношении yi леводного обмена у больных АГ с избыточной массой тепа

Определение полиморфных маркеров I/D гена АИФ Т171М гена ан! иотензиногена, А1166С гена ангио1ензина II I типа, минисспеллита eNOS4a/4b гена NO-синтазы CÜ67T гена ка!алазы, Р197 L гена i лу тгионпероксидазы позволяет выявляв пациенюв с повышенным риском развития смер!ельного инфаркта миокарда, инсулыа, терминальной стадиаи хронической почечной недостаточное!и, синдромом диабетической стопы у больных А1 с сахарным диабетом 2 типа

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в кардиологических и терапевтических отделениях юродской клинической больницы №64 г Москвы Материалы диссертационной работы исполмукмся в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней кафедре факультетской терапии медицинскою факультета, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультет повышения квалификации медицинских рабожиков Российскою университета дружбы народов

Положения, выносимые на защиту.

1 Частота нарушений углеводного обмена по данным орального ыюкозотолсраншого теста у больных АГ с избыточной массой тела составляет 69% у части больных нарушения углеводного обмена не сопровождаются инсулинорезистентнсхльк) С инсулинорезистентносгь ю и нарушениями углеводного обмена ассоциированы полиморфные маркеры Рго12 А1а гена PPARy. C/G юна PPARa

2 Специфическими характеристиками микроциркуляторного русла при нарушениях yiлеводного обмена являе!ся гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции, который может бьпь корригирован монотерапиеи ¡просартаном или метформином у больных АГ с нарушениями углеводного обмена разноуровневой блокадой симпатическом нервной системы моксонидином или бисопрололом у больных АГ с сахарным диабетом 2 тина

3 Сердечно - лодыжечный сосудистый индекс позволяет ВЫЯВИ 1Ь снижение эласiических свойыв артерий у больных АГ без клинически манифестированного сахарного диабета

4 У больных АГ с избыючиои массой 1ела в 83% ворочается синдром непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка Степень диспропорциональности массы миокарда левою желудочка ассоциируется с увеличением количества факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний

5 У больных АГ I степени, избы i очной массой !ела и нарушениями углеводного обмена фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина ассоциируются с С/G полиморфизмом PPARa, PPARy

6 Полиморфные маркеры генов АПФ. сосудистого рецешора АГ, к ангиотензину II, ан! иогензиногена, эндотелиальной NO сингаш. каталазы, глутатионпероксидазы ассоциированы с риском развишя смертельно! о и

нссмертельно! о инфаркта миокарда, инсулыа, хронической почечной недоел а ючностью, синдромом диабетической стопы

7 Ингибитор ренина - алискирен эффективен и безопасен для лечения больных АГ в моно!ерагши и в комбинации с гидрохлоро шазидом Антигипертензивная эффективное ib препарата не оказывает влияния на углеводный и электролитный обмены не зависит от исходною ренинового профиля пациентов и сохраняется в течение 14 дней после отмены препарата Апробация работы.

Проведена на совместном расширенном заседании сотрудников кафедры нропеденшки внутренних болезней и кафедры факультетской терапии Российскою университета дружбы народов с участием врачей ГКБ № 64 t Москвы 7 март 2007 года Основные положения диссертации доложены на VI Международной научно - практ ической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (i Москва 2005), Второй Всероссийской научно - практической конференции «Артериальная i ипертония в практике врача терапевта, невролога. эндокриноло1 а и кардиолои» (г Москва 2006), XIII и XIV Российском национальном конгрессе 'Человек и лекарство” (i Москва 2006, 2007), Второй Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (г Москва 2006), заключительном совещании руководиIелей ценфов исследования «POWER» (г Москва 2007) Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на________страницах, сосюит из введения. 6 глав

выводов, практических рекомендации списка литера!уры. включающего 166

отечественных и 442 зарубежных источников, иллюстрирована__________________

таблицами и______ _ рисунками

Содержание работы Материалы и методы исследования

В исследование вкчючены 343 (100 мужчин средний Возраст 59 4л4.7 ле!) больных AI I - И стадией с избыточной массой гела и ожирением I степени (ИМТ=30-34.9 кг/м2) и 381 (144 мужчин средний вограст 63 1±9,8 лет) больной AI с известным сахарным диабетом (СД) 2 типа, наблюдавшихся в клинике внутренних болезней РУДП на базе ГКБ №64 в период с 2000 по 2005 гг (табл 1) Не включали больных с вторичнои АГ, СД 1 типа больных с нарушениями ритма, хроническими заболеваниями, требующими постоянно! о медикаментозного лечения, с клиническими проявлениями сердечной недостаточности 111-IV ФК по NYHA

Таблица 1 Клинико - демографическая характерно I ика больных артериальной гиперюпией с избыточной массой тела____________________________

Показатели (М±ш)

Общее количество, п 343

Мужчины/женщины (%) 100/243 (29.2/70,8)

Возраст, лет 59,4±4,7

ОТ, м/ж, (см) 106,5*6,4/90 3±5,2

ИМТ, ki/mj 31,2=1,9

Длительность ЛГ, лет 8,7±2,9

САД, мм рт ст i 62,4* 1,9

ДАД мм рт ст 94,4*1,6

ЧСС уд/мин 75,9*1,7

ОХС, ммоть/л 5,9±0,2

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,2*0,3

ХС-Л1 tim, ммоль/л 4,3±!,1

11, ммоль/л 2 1*1/

IlbAlc % ^,Ь0,4

Гчкжоза «ламы ммоль/л (натощак) Гб,5±0,9

Глюкоза через 2ч, ммоль/л 8,241,2

Индекс НОМА 5,2*2,3

Больным ЛГ I - II ст без СД 2 типа проведен оральный глюкозотолеран I ный тест (Ol I Г), (рис 1)

Рисунок 1 Распределение обследованных больных АГ без сахарною диабета 2 ¡ина в зависимосии от данных орального глюкозотолсрашного теста

Больные с АГ и имеющимся в анамнс*е СД 2 типа были разделены на две под|руппы в зависимости 01 наличия/0тсу1сгвия сердечно - сосудистых осложнений (ССО), (табл 2)

Таблица 2 Клинико - демографическая характеристика больных артериальной гипертониеи с сахарным диабетом 2 типа ________________________

Показатели (М±ш) СД 2 шиз (ССО-) СД 2 тина (CCO-f)

Общее количество (%) 180 201

Мужчины/женщины, (%) 75/105 69/132

Возраст, iei 62,6*4,5 65,7±7,0

ОТ, м/ж, (см) 103,5*2,4/91 7*2,1 100,5*6,4/89,7*2 0

ИМТ, кг/м' 31 5*3,4 28,2*3 7

С АД мм рт а 163 4± 1,9 167,2±2 3

ДАД мм pi ст 94 4± 1,6 98,1*1,7

ЧСС уд/мик 74,8*1,6 75,9*1,7

ОХС ммоль/л 6,3±0,2 6,9*1,66

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1 1Ю,33 1 0 ±0 3

ХС-ЛННП, ммочь/т 4 !±0 95 4,32*0,95

ТГ, ммоль/л 2,510 1 2,5*0 1

НЬА1с,% 8,0±0,9 8 1±0 9

Глюкоза плазмы, ччоліЛі (натощак) 8,2±0, і 7,6±1,69

Глюкоза через 2ч, ммсыь/л і 4,3± 1,4 14 9=1,5

Индекс НОМА 6,4x1,6 6,3±1,6

Методы исследования.

Оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ) После 10-12 часовою голодания брали венозную кровь натощак Повторно - через 2 часа после глюкознои нагрузки (75 г глюкозы, рас торенной в 200-300 мл воды) Результаты геста классифицировались следующим образом нарушение гликемии натощак (Hi Н п=91) инокоза натощак — >6 1<7 0 ммоль/л, глюкоза через 2 часа - <7,8 ммоль/л, нарушение толераншости к глюкозе (HTI, п=79) глюкоза натощак - >6.1 <7,0 ммоль/л глюкоза через 2 часа - 7.8 - 11 1 ммоль/л, сахарный диабет впервые выявленный (СД вв. п-66) глюкоза натощак - >7,0 ммоль/л, или глюкоза через 2 часа - >11,1 ммоль/л

Инсутпорезистентностъ (ИР) оценивали по данным OI 1 Г, индексу НОМА, площади под инсулиновой кривой Индекс IIOMA определяли по формуле инсулин натощак (мРД/мл) х глюкоза натощак ( ммоль/л) /22.5 При индексе НОМА >2,77 пациентов считали инсулипорезистен шыми (л=278) Площадь под инсулиновой кривой - суммарный оівеї на нагрузку глюкозой в чешрех точках (натощак и через 60 120, 180 мин) Критериями

і иперинсулинсмии считали уровень инсулина нающак >12,5 мГД/мл и инсулина через 2 часа >28 мРД/мл. площади под инсулиновой кривой >80 мЕД/мл (п=!24)

Генетическое исследование полиморфизма C/G PPARa, Рго12А1а PPARy, А1а512Рго 1RS 1 іипа, ('Ну 1057Asp IRS 2 типа. I/D гена АПФ. 1174М гена ані иотензиної сна, ЛН66С гена ашиотешина II 1 типа мшшеателлт ecNOS4a/4b ієна NO - сині азы, С1167Т гена катадазы P197L гена і лутатионпероксидазы проводили в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП ГосНИИ «Генетика» (зав Лабораторией доктор биологических наук, профессор Носиков В В совместно с кандидатом биологических наук Иі наїьевьім ИВ)

Исследование полиморфизма іенов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа проведено у І45 пациентов AI с избыточной массой іела

Исследование полиморфизмов іенов ренин - альдостероновои системы (РАС), NO - синтазы каталазы глу і а і ионпероксида зы выполнено у 201 больного АІ и СД 2 типа с наличием ССО 53 больных с инфарктом миокарда (ИМ) (умерли 15 пациентов), 50 больных с острым нарушением мозговою кровообращения (ОНМК) (умерли 13 больных), у 21 пациеніа с диабсжческой нефропаїией с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХІІН), у 25 с ишемической формой синдрома диабетической стопы (СДС) и у 52 больных АГ с СД 2 типа без ССО

Исследование микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флоумеїрии (JIAKK - 01, ІІП1І «Лазма», Россия) на наружной поверхноеш левого предплечья Анализировали данные базального кровотока, окклюзионной и дыхательной проб с последующим выделением гемодинамических типов микроциркуляции (ПМ) МКЦР изучено у 149

больных АГ и нарушениями углеводьшо обмена (НУО) и у 180 пациентов АГ и С/12 типа без ССО

Исследование эластических свойств сосудов проводили по скорости распространения пульсовой волны между плечом и голенью, аортой и бедренной артерией, сердечно - лодыжечному сосудистому индексу меюдом фотоплеч измографии на аппарате VS-1000 (tukuda Denshi. Япония) у 149 больных АГ и НУО и 180 больных АГ с СД 2 типа

Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате VIVID-7 (Gb США), с использованием датчика M3S Должную массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле 55.3716,64 х рост (м2-7) К),64хУН-18,07х пол, где ударная нагрузка (УН) = ОхоСАД х УО х 0,0144, коэффициент пола муж = 1 и жен - 2 ММЛЖ рассчишвали в двухмерном режиме но методу «площадь - длина» ММЛЖ 0) = 1 05 «{[5/6Ач„ (а + d M)J -[ALndo (а + d)J}, где Aepi - площадь ЛЖ на уровне папиллярных мышц, трассируемая но эпикарду, Aendo - площадь ЛЖ на уровне папиллярных мышц, трассируемая по эндокарду, a+d - главная ось ЛЖ из апикальном четырехкамерной позиции в систолу, a-rd+t - главная ось ЛЖ из апикальной четырехкамерной позиции в диастолу Коэффициент диспропорциональности (КД) вычисляли как соотношение фактической ММЛЖ к должной ММЛЖ 11ри КД >128% пациенюв считали с непропорционально высокой ММЛЖ Эхо-КГ исследование проведено 170 пациентам Ai с контролируемыми цифрами АД (<140/95 мм ртст) на фоне длительной комбинированной терапии (24 - 52 недели) разными классами антш ипергевзивных препаратов (ингибиюры АПФ блокаторы АТ, рецепторов, антагониыы кальция, диуретики)

Клинико — фармакологическое исследование

Для изучения фармакодинамических и фармако1енегических эффектов препаратов, потенциально влияющих на инсулинорезисюитность, 83 ранее нелеченных пациеша с АГ I степени, ожирением и НУО были рандоми шрованы для монотерапии моксонидином 0,2 мг однократно в сутки (п=42) или ме!формином 1000 мгвсутки (п—41) в течение 16 недель

В исследование возможностей коррекции микроциркуляторных нарушений с использованием эпросартана 600 мг однократно в сутки (п-30) или ме!формина 1000 мг в сутки (п=24) включали больных с Al 1 ыспени и НУО, ранее не получавших аптигиперюпзивной терапии Препараты назначались в режиме монотерапии в течение 16 недель

Для изучения эффектов препаратов блокирующих симпатическую нервную систему, в отношении состояния микроциркуляторно! о русла у больных с СД 2 типа включали пациентов, ранее не получавших антигипертензивной юрапии и удовлетворительным контролем гликемии на фоне диеты Кисопролол в с!артовой дозе 5 мг однократно в сутки был назначен

22 пациентам, моксонидин 0,2 мг однокрашо в сутки - 30 При необходимосш для достижения целевого уровня АД <130/80 мм pi ci дозы препаратов удваивали через 2 недели, затем добавляли гидрохлоротиашд 12,5 - 25 мг/сут Длите 1ыюсть лечения составила 12 недель

Эффективное!ь и переносимость алискирена 150-300 мг однократно в сутки в монотерапии или в комбинации с тидрохлорошазидом 12 5-25

мг/сугки была изучена у 26 пациентов АГ I-II С1епени с ИМ1 30,1±1,1 кг/м2 без СД 2 типа в анамнезе, ранее не получавших антигипер!ензивную icparraio Алискирен назначался в стартовой дозе 150 мг в сутки, при АД >140/90 мм ртст через 4 недели доза препарата повышалась до 300 мг в супси Таким образом, в 1ечение 8 недель все пациенш получали моно терапию алискиреном После 8-недельного лечения при необходимости для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм ртст) добавляли гидрохлоротиазид 12 5 - 25 мг/су1ки Длительность лечения составила 12 мес До назначения препарат и в конце исследования было выполнено суточное мониюрирование АД с использованием автома!ической портативной системы АВРМ - 04 "Meditech" (Вешрия) по стандартной методике (регисфация АД с ишервалом 15 минут днем и 30 мину1 ночью) Дополнительно СМАД было проведено у 6 пациентов получаавших ионотерапию в 1ечение года, через 2 недели после 01 мены алискирсна До назначения алискирена у 26 пациснюв была определена активность ренина плазмы (АРП) радиоиммунолог и ческим методом с помощью набора реактивов фирмы Immunotech (Франция - Чехия) Статистическая обработка результаюв исследования многоступенчатая На первом этапе использовались процедуры описательной статистики MEANS UNIVARIATE из оатистического пакета SAS (Statistical AnaKs System) (SAS/S1A1 User’s Guide, 1990) Для выявления попарной зависимости признаков использовались процедуры однофакторного статистического анализа пакеiа SAS CORR 1-REQ, TTEST (SAS/STAT User's Guide, 1990) Для сравнения часю! встречаемоии признаков и качесшенных переменных пользовались кри!ерием хи - квадра! (х~) Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры mhoi офакторно! о анализа, многомерною дисперсионного анализа из пакета SAS LOGIS ПС, STEPDISC (SAS/STA I Soft ware Changes and Enhancements through release 6 12, 1997) Сравнение распределения частот аллелей и i епотипов в группах обследованных проводили с использованием точною критерия Фишера Ста i истически достоверными считали различия при р<0,05 Относительный риск (RR-Relative Risk) вычисляли но формуле RR= (а+0.05) х (d+0.05) / (b+0,5) х (с'0.5) где а -число больных с наличием и b - с отсутвием данною аллеля среди больных, с и а - число здоровых соответственно с наличием и отсутствием данн01 о аллеля, параметр 0 5 - поправка на малочисленность выборки При RR-1 Hei ассоциации RR>1 - положительная ассоциация заболевания с аллелем или генотипом, RR<1 - отрицательная ассоциация Для построения графиков применялся паке! STAT VIEW (Stat View Referense, 1998)

РЕЗУЛЬТАIЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Варианты и клинике - генетические детерминанты нарушений углеводного обмена, инсулинорезистентносги у больных АГ с избыточной массой тела.

Из 343 больных АГ с избыточной массой тела но данным ОГТТ у 236 пациентов были выявлены НУО в виде НГН (п=91). НТГ (п=79). СД вв (п=66) Инсулинорезисгеншость выявляется у 93% (п=220) больных с нарушениям у i лсводногО обмена и у 54% (п=58) без нарушений углеводного обмена Клинически пациен!ы с НУО характеризуются более старшим возрастом,

высокими показателями САД и HbAlc по сравнению с пациентами без НУО Максимальные цифры САД наблюдаются у инсулинорезистеншых пациентов с НУО (145,6±2,6 мм рт ст) Инсулиноремсгентпые пациенты без НУО уже имели досiо верно больший уровень САД (И0,6±2.3 прошв 134,2±2 3 мм ртст), ИМТ=34,8±2,1 против 31.1+3,8 кг/м2, глюкозу натощак (5,4±0.4 против 4,8±0,7 ммочь/л) площадь под инсулиновой крикой (214,7+10 7 против 136,2±18,3 мЕД/мл) по сравнению с пациентами с офицатгльной инсулинорезиегентностью

При анализе типа ожирения абдоминальное ожирение было выявлено в 73,7% (п=252) случаев, ягодично - бедренное в 26.3% (гг-91) При этом подгруппа с абдоминальным ожирением отличалась досшверно более высоким уровнем ДАД, Т1, долей пациентов с гипертршлицеридемией > 1 7 ммоль/л, с нарушениями углеводного обмена Пациенты с абдоминальным ожирением по сравнению с пациентами с ягодично - бедренным имели достоверно более высокий уровень крсатинина, калия, урикемии, су i очной экскреции белка, величины микроальбуминурии долей пациентов с микроальбуминурией > 200 mi/л более низкие значения СКФ, более высокие значения печеночных ферментов

При проведении многофакторного регрессионно) о анализа с включением в анализ показателей глюко»толерантного 1еста индекса НОМА, веса и полиморфных вариантов генов PPARa. PPARy и IRS 1 и 2 типа установлена достоверная взаимосвязь уровня САД е индексом НОМА (r=0.24, р=0,006) 1о есть инсулинорезистеншоеть играет важную но не определяющую роль в механизмах развития нарушений углеводною обмена и повышения артериально! о давления

При анализе распределения аллелей и генотипов ichob у инсулипорсзиетептных пациентов выявлено достоверное увеличение С аллеля PPARy (RR=2,05 р=0,05), у инсулинорезистешных пациентов с НУО -

достоверно более высокая час юта С аллеля и СС генотипа и более низкая G аллеля PPARa (табл 3) Не выявлено досюверных различий по всфечаемости аллелей и i енотипов полиморфных вариантов генов PPARy, 1RS

1 и 2 типа

Таблица 3 Анализ распределения частої аллелей и генотипов РРДКн PPARy 1К8 1 и 2 типа у больных с нарушениями углеводно! о обмена _____________

Г СІІС1 ичсскии маркер Коніроль, ИР-(п-46) Час юта НУО+. ИРЬ (п=99)

Час і ота 1’ (Фишер) RR

PPARa

Аллель С 0,7608 0,8787 0,0105 2,27

Аллель G 0,2391 0,1212 0.0105 0 44

Генотип СС 0 5652 0,7777 0,0086 2 66

Генотип СG 0,39)3 0 2020 >0 05 0,39

Генотип GG 0,0434 0,0202 >0,05 0,03

PPARy

Аллель С 0,7717 08131 >0,05 1,29

Ал тел ь G 0,2282 0,1868 >0,05 0,77

Г енотип СС 0,6086 0,6464 >0,05 1 18

Генотип CG 0 -260 0,3333 >0,05 1,02

1 енотип GG 0,0652 0,0202 >0 05 0,31

1RS 1 іипа

Аллель Ala 0,9565 0,9444 >0,05 0,83

Аллель Pro 0,0434 0;0555 >0,05 1,20

Генотип Ala/Ala 0,9130 • 0,8888 >0,05 0 81

Генотип Ala/Pro 0,0869 1 , 0,1111 >0,05 1,23

1RS 2 типа

Аллель Asp 0 1304 0,1616 >0,05 1 1,26

Аллель Oly 0,8695 0,8333 >0.05 і 0 79

Генотип Asp/Asp 0,0217 ' 0,0505 >0,05 1 76

Генотип Gly/Asp 02173 0,2222 >0 05 1,00

Генотип Gly/Gly 0 7608 0,7272 >0,05 0,85

В последующем было проведено сравнительное изучение клиникобиохимических показателей в зависимости oí выделенных 1енотипов СС, CG/GG PPARa СС, CG/GG PPARy, Ala/.AÍa, Ala/Pro 1RS 1 типа, Asp/Asp/Gly/Asp и Gly/Gly 1RS 2 типа в группах с НУО+ и НУО-

Ботьные с НУО с CG/GG (п=22) генотипом по сравнению с СС (п=77) PPARa имели более высокий ИМ! (35,2±î,l против 32,¡±1,9 кг/м2, р<0,05) При проведении корреляционною анализа выявлена слабая достоверная взаимосвязь С/G полиморфизма PPARa с ИМТ (г=0 14. р-=0,04) Можно предположить чго наличие G аллеля PPARa ассоциировано с более высокой массой ¡ела у пациешов АГ и НУО, вследствие возможного его учасшя в процессах адипо! енеза

У пациентов без НУО (п=46) выявлены доаоверно более высокие показатели ТГ в фуцпе с CG/GG геноишом PPARa (п~20) (2,б±1.4 против 1,6±0,7 ммоль/л, р<0,05) по сравнению с группой СС (п=20) При проведении регрессионного анализа в общей группе пациенюв с включением в модеть показателей глюкозоюлерантного Tecia, индекса НОМА, ИМ1 и полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и 1RS 1 и 2 типа была выявлена положительная ассоциация между уровнем 11 и С/G полиморфизмом PPARa (r=0.14, р=0,05) Наличие G аллеля увеличивас! риск гипертриглицеридемии у них пациентов

У больных AI' с НУО достоверных различий между группами СС и CG/GG в зависимости oí юнотипа PPARy выявлено не было

В группе пациентов без НУО с CG/GG генотипом PPARy (п=18) но сравнению с СС (п=28) 1енотипом выявлены достоверно более высокие показа!ели инсулина нающак (16,3±5.2 против 10,5±4,4 мЕД/мл. р<0.001) и индекса НОМА (3,9±1.2 прошв 2,4±1,2. р<0.001) чго, верояшо, свидетельствуе!

о большей склонности таких пациентов к развитию инсулинорезистен тост и Эта i руппа имела достоверно более низкие показатели общего холсыерина (4,8±0.9 прошв 5,9±0,9 ммочь/л, р<0,01), ЛПНП (3,1±0,9 против 4,6 1 2 ммоль/л, р<0.001), более высокие показа!ели ТГ (2,3±î,5 против 1,8±0,7 ммоль/л) без достижения статистической значимое!и

Ьольные АГ с НУО с генотипом Ala/Pro (п-И) 1RS I тина имели более высокий ACT (34,7i3,7 против 26,2±3,4 Ед/л) по сравнению с i енотипом А1а/А1а (п=88) Анализ показателей в группе без НУО не проводился в связи с малым количест вом пациентов с t енотипом Ala/Pro (п=4)

У пациентов АГ с ИУО достоверных различий в зависимости о. i енотипа 1RS 2 выявлено не было

В группе пациентов без НУ О (п=46) у пациентов с 01у/С1у юнотипом по сравнению с Азр/Лвр+Оу/Аяр ¡К8 2 типа выявлены достоверно более высокий ИМ! (34 4±5.7 против 29,7±2.8 кг/м2, р<0,01), инсулин натощак (14 2±5,5 против 8,4±1 6 мБД/мл, р<0,001), индекс НОМА (3,3±1,4 ирошв 2,0±0,4 р<0,05), что свидетелымвует о предрасположенности па! центов с вышеуказанным генотипом к развитию инсулинорезиоеншости В ной же группе наблюдаются достоверно более низкие значения общего холестерина (5 2±0.9 прошв 6,0±1,0 ммоль/л р<0,05) и ЛГ1Н11 (3,7±1 3 против 4.6±1 0 ммоль/л. р<0,05)

При проведении анализа взаимосвязи была выявлена положительная ассоциация между значениями общего холестерина и ЛПНП с весом (г=0.31 р<0 001) и индексом НОМА (г=0,14, р=0, 1) П(, всей вероятности, начальные нарушения липидною обмена формируются на фоне избыточного веса и инсут и 1 ¡«резистентности, происходящие количественные и качественные изменения липопроюидных частиц приводят к усиленному синтезу триглицеридов Го ес!ь механизм развития нарушений уишводного обмена -комплексный и многофакторный, в котором существенную роль и/раю; гене Iические факторы

Особенности микроциркуляторного русла и эластических свойств артерий у больных АГ с избыточной массой тела.

Особенности микроциркучяторного русча и эластических свойств аргерий изучены у 149 больных А1 с различной степенью НУО по данным ОГТТ и у 180 больных АГ с имеющимся в анамнезе СД 2 типа без ССО С целью детального выявления особенностей МКЦР, больные с НУО были разделены на группы в зависимосш от степени НУО (тбл 4) Группу сравнения составили пациенш А1 без НУО (п-92), сопоставимые но полу, возрасту длительное! и АГ

1 аблица 4 Основные показа ¡ели МКЦР у больных А1 с НУО

Показатели (М±т) АГ+НГН п=52 ЛГ+НТГ п=49 А1 +СДвк, и=48 А1+СД2 п=180 АГ п=92

! IM перф сд ‘>,0+0 6** 9,7.10,8** 9,3-И),7** 8,8±1 8** 4,9+0,8

АтачСР/UM % 10±0,57*Л !0,1±0,5*л 10,15+0,6*л 4,7±0 1 4,4+ 0 99

И ЗМ, % 1,4±0,1 1,2+0,1 1,31+0,1 1 29^0,4 1 36±0,4

Активный механи ім

AmaxLP/ITM,% 16,3+1,4 16,2+2 1 16,1 + 1 8 13,2±5 7* 16,7+6,8

С KO/Ama\LK% 0,65±0 1 0 67±0,! ' 0 64±02 0,65*0 13 0 75± 0,2

Пассивный механизм

АтахСР/ЗСКО, % 21 5+2,1 23 8±1,5 19 6± 1,4 22 2а;7 9 [9 5±6 6

Л maxi IF/3CKO, % 212+10 20 2+1,5 21 1 ±1,7 20,5 М,5 19 4±4,3

Окклюзионная н роба

ПМтач, перф ед 18,3+1 9 18,1 + 1 8 17±2,9 17 2+3 8 17,9*4,7

ПКК перф ед 12,7 + 1,7 11,9± 1,9 11 7x1,2 13,9*3 8 15,2 ±5,6

tBKK, сек 103 7±4,5* (02, (+4,9* 101 4+22 9* 104 3±21 1* ,76 7±15 2

РКК % 198 1+20,7* 197,9±24,8* 196,3±57 7* I87,8i31,6* 302,8 ±50 1

Дыхатспьпая 1га оба

ДП.% 37 3±3.1 37,9+3,5 36,5±3,7 34,1+18 7 38 2+6 4

Примечание *-р<0 05 ** - р*Ч) 01 всравииіии с гр}ппой АГ

- лр<'0 05 в сравнении с 1р>мпой АГ+СД2

Исходно у больных А1 с НУО выявлено достоверное повышение показателя микроциркуляции (ИМ) независимо от степени нарушения

углеводного обмена. Повышение базального кровоюка в группе АГ с НУО обусловлено нарушением симпатической иннервации капилляров, повышением перфузионно( о давления и скорости кровотока при сбросе крови по артериовенулярным шунтам Напротив, в группе АГ без НУО низкий показатель микроциркуляции обусловлен спазмом приносящич сосудов

Вазомоции, отражающие вклад активных механизмов, были снижены у больных с сахарным диабетом 2 типа 13 2±5,7% против 16,7±б,8%. р<0,05. тогда как у больных с НГН, ІІТГ. СД вв достоверно значимого снижения вазомоций не было выявлено (16,3±1,4%, 16,2±2.1%, 16,1 ±1,8% соответственно)

Компенсаторным механизмом поддерживающим нормальный кровогок и адекватную перфузию тканей при снижении вазомоций, является повышение сосудистою гоцуса 1ак у больных АГ без НУО при снижении вазомоций на

50 9% (р<0,01) сосудистым гонус возрос на 20% (р<0,01) Тогда как у больных с СД

2 типа, несмотря на снижение вазомоций на 21%. микро<сосудистый тонус увеличился недостоверно на 7,7% и составил 0,65-10,13% против 0,6зг0.1% в контроле, что может обьясняться нарушением механизма ауторегуляции, характерного ,иія больных с СД 2 типа

Но данным окклюзионной пробы у больных AI с НУО был выявлен достоверно более низкий резерв капиллярного кровотока (РКК) по сравнению с больными без НУО, удлинение времени восстановления капиллярного кровотока (ІІГІІ - 103,7±4 5 сек. НТГ - 102,1±4.9 сек. СДвв - 101,4±22,9сек, СД 2 типа - 104,3±21,1сек против 76,7±15,2 сек у больных без НУО р<0,05) Что может объясняться снижением количесіва функционирующих капилляров и. следовательно снижением компенсаюрных возможностей

микроциркуляторного русла Высокий показаіель резерва капиллярного кровотока у больных АГ без НУО обусловлен исходным спазмом приносящих сосудов Результаты дыхательной пробы (ДП) были примерно одинаковые у больных с/без НУО, то есіь у больных АГ с НУО имеет месчо снижение кровотока на вдохе что свидетельсівует об исходной гиперашивности симпатической нервной системы

Кроме і і ого для больных АГ с НУО характерно преобладание і иперемического типа микроциркуляции (высоким показатель микроциркуляции и низкий резерв капил іярною кровотока) независимо о і степени нарушения у ілеводного обмена (рис 2)

Рисунок 2 Гемодинамические шпы микроциркуляции \ больных артериальной гипертонией с нарушением углеводною обмена

При анализе распределения гемодинамических типов микроциркуляции в группах пациентов с и без СД были получены следующие результаты в группе больных с СД нормоциркуляюрный тип микроциркуляции встречался в 7,4% и 5%, среди больных с HIH и ПТГ 21,6% и 16,7% силветственно, причем эта разница была статистически достоверна (р=0,02) Анализ распределения заетойно-стазического типа микроциркуляции в группах i/без СД 1акже показал с1атистически значимую до<и «верность (р=0,03)

При анализе взаимосвязи установлено, что наиболее значимыми показателями, влияющими на структурно - функциональное состояние микроциркуля юрного русла являются уровень САД, влияющий на

внутрисосудистое сопротивление (г=0,77, р~0,001), уровень холестерина - на время восстановления кровотока после окклюзии (r=0,77, p=t),00i), уровень триглицеридов - на внутрисосудистое сопротивление (г=0,73 р^0,001)

миогенный тонус (г=0,73. р=0,001) и РКК (г=0,84, р=0,001)

Исследование эчастическш свойств артерий изучено неинвазивным методом с помощью сфш моманометра VaSera VS-1000 У больных АГ с ПУО выявлены следующие особенности эластических стенок артерий увеличение С Л СИ во всех группах независимо oi оепени нарушения yi леводною обмена (ПГН - 9.1 ±0,2, НИ - 11 2±0,2, СД вв - 11,7±0,2. СД 2 типа - 10 7±0 3 АГ -8.3±0,2, р<0,01) (табл 5)

Таблица 5 Основные показатели эластических свойств артерий у больных артериальной гипертонией с нарушениями углеводного обмена

Пока!атели (М±т) АГ *- НГН АГ + НТГ АГ J СД вв АГ+СД2 АГ без! Г

СЛСИ 9,1±0 2* i i 2±о г** 1 ¡ 7з-0,2** 10 7+0,3* 8,3-1=0,2

лпи 1,0±0,02 1,11±0,01 1 05+0 01 1 02+0,02 1 04±0,01

С PIIB (плечо-i олень, м/с) 14 8±0,3 16,2=0,3 !7,8-t0 4**л 17,2+0,3**л 14 3±0 2

СРПВ(аорта-бедр api,м/с) 7 4±0 2 7 6±0,2 8 1±0,2*л 8 5±0 1 *'■ 7 6+0,2

АИ 1 И±0 02 1,04±0,0 ] 1 2=г0,02 1,1 ±0,04 1 1x0.02

Примечание * - р' 0 0^ ** - р- 0 01 - при сравнении с rpvrmoH АГ бе? 11Ь О -р--0 05- при сракпиши грчпп ПГН и ( Л

Повышение СРПВ между плечом и голенью, аортой и бедренной ар/ерией выявлено только у больных сахарным диабетом У больных А1 с ПУО независимо от степени выраженности углеводных нарушений сос юяние сосудов среднего калибра характеризуется достоверно более выраженной жесткостью что обусловлено влиянием на сосудис!ую стенку повышенного АД и ме1аболических нарушений При изучении взаимосвязи установлено, что наиболее значимыми показателями, влияющими на струк1урно-функциональное сосюяние сосудов среднего калибра являются САД, влияющее на СРПВ (г= 0,47. р=0 013). ыюкоза нающак (г= 0.4, р=0,012), гликозилированный гсмо1лобин (i-=0,48,p=0 003) - на СЛОИ, HbAlc - на аугментационный индекс (АИ) (г= 0,41. р=0,015)

Таким образом, у больных АГ с НУО специфическими изменениями микроциркуляторного русла являются гиперемический гемодинамический ¡ип микроципкуляции, преобладание пассивных механизмов над активными, а у больных с СД 2 шпа присоединение нарушений механизмов ау юрегуляции Эластические свойс1ва артерий характеризуются более выраженной жесткостью по данным СЛСИ и СРПВ Но. учшывая зависимость СРПВ от уровня САД,

СЛСИ позволяет выявлять снижение эластических свойств артерий при более ранних стадиях нарушений уыеводного обмена

Синдром непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка у больных АГ с избыточной массой тела.

У 170 больных (70 мужчин, средний возраст 57,6±0 9 лет) А!, получающих длительную (24-52 недели) комбинированную антигипертеншвную ■ срапию (ишибигоры АПФ, блокаторы А Г} рецепторов, ашаюнисш кальция, диуретики) проведено Эхо-К1 исследование сердца Из 170 пациентов у 140 (83,6%) выявлена непропорционально высокая масса миокарда ЛЖ При сравнительном изучении клинико-демографических и биохимических показателей больных с пропорциональной и непропорционально высокой ММЛЖ, последняя характеризовалась увеличением количества пациечгов с ожирением, с НУО (р<0,01), более высоким ИМ Г (р<0,01), уровнем ТГ (р<0 01)

С целью более летальною изучения синдрома диспропорциональное!и ММЛЖ, нацисты были разделены на подгруппы с разной ыененью выраженнос1И увеличения ММЛЖ с испольюванисм следующих пороговых кри!ериев КД 1 с! 128% - 156% - слабая диспропорциональное! ь. КД 2 С1 156% - 184% - умеренная диспропорциональность, КД 3 ст >184% - выраженная диспропоргшональность Из 170 обследованных больных 30 (17 6%) имели пропорциональную ММЛЖ 53 (37.8%) имели КД 1 степени, 49 (35%) - КД 2 степени 38 (27.2%) - КД 3 степени Причем гипертрофия миокарда ¡евою желудочка по критериям ЭхоК1 отмечалась только у 10 (18,9%) с КД 1, у 47 (95, \ %) с КД 2, у 32 (84,2%) больных с КД 3

У 16 (53,3%) пациентов с пропорциональной ММЛЖ выявлена нормальная геометрия ЛЖ. у больных с непропорционально высокой ММЛЖ у

27 (50,9%) больных с КД 1 степени, у 17 (34.7%) больных с КД 2 степени -концентрическое ремоделирование, у 26 (68.4%) пациенюв с КД 3 с(еиени -концентрическая гипертрофия ЛЖ

При анализе клинике - демографических, лабораторных, Эхо - К! показателей в группах больных в зависимости 01 степени коэффициент диспропорциональности отмечалось достоверное увеличение ИМТ, достоверное увеличение среднего значения ТГ, количества пациентов с гипертриглицеридемией, с НУО у больных, с КД 3 степени (р<0,05) в сравнении с нацистами с КД 1 и 2 и При проведении ношаювою многофакторного регрессионного анализа не выявлено с!а1ис!ически значимой связи между КД и общим холестерином, триглицеридами, ннокозои натощак креатинином Таким образом, коэффициент диспропорциональности. отражающий непропорционально высокую массу миокарда левого желудочка, ассоциирован с увеличением количества факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний

Эффекты монотерапии эпросартаном и метформином на состояние микроциркуляторного русла у больных АГ с НУО.

Эффекты эпросартана 30 больным АГ с НУО (12 мужчин, среднии возраст 55.3+1.9 лет) 18 - Ш'Н (60%), 6 - Ш1 (20%) и 6 с СД 2 1ина (20%), проводилось лечение эпросартаном в дозе 600 мг/сут Клиническое АД (сидя, лежа и стоя) и ЧСС достоверно снизилось, (табл 6)

Таблица 6 Динамика клиническыо АД и ЧСС на фоне лечения

-> просарганом

Показатель (Mim) Эпросартан (п-=30)

До лечения После лечения

САД, мм рте г сидя i 52,9±2,9 ¡29 7±2,6*

ДАД, мм рт ст, сидя 93 !±2,2 78,1±2,2*

САД, мм ртст стоя 149,0±2,6 123,3*3 02*

ДАД, мм рт ст стоя 91,9±2,1 76,3* 1,8*

С АД, мм рт ст лежа !51,7±2,7 128,9*2 1*

ДАД, мм рт ст лежа 93.9±! 9 79 7±2,3*

ЧСС в чин 72,1 ±2 2 Ь6,8*2,1*

Примечание *- р^О 05 -в сравнении с исходными ишпмми

Целевого уровня АД (ниже 140/90 мм ртст) достиши 24 пациента У 6 больных АГ е СД 2 типа АД снизилось на 22,7±3,7/15 31-1,7 мм р1 ст но целевых значений (ниже 130/80 ммрт ст ) не достигло

Монотсрапия эпросартаном привела к достоверному снижению ыюкозы натощак с 6,7±0,1 до 5 9±0,2 ммоль/л, р<0,01, глюкозы через 2 часа с 8.2±0,9 до

6 9± 1.05 ммоль/л р<0,05 При повторном ОГТ1 у 18 (60%) больных (16 больных с НГП 2-е НТГ) нарушений углеводною обмена не было, у 2 - сохранилась Н11, у 4 с НТГ после лечения выявлена НГП, у 6 с СД 2 типа ¡¡осле лечения сохранялись критерии СД 2 типа При исследовании липидною обмена достоверных и вменений выявлено не было

При исследовании показателей МКЦР выявлено достоверное уменьшение исходно повышенного ПМ на 39.5% (р<0 001), достоверное снижение микрососудистсн о юнуса на 15% (р<0,05), увеличение РКК на 40 7% (р<0,001), уменьшение времени восаановления кровотока на 18.1%, (р<0 05), увеличение степени снижения кровотока на вдохе на 38,3% (р<0 001) На фоне терапии эпросартаном произошло изменение ! емодинамических типов МКЦР из 24 больных с 1 ГТМ у 14 был выявлен нормоциркуляторный ! ТМ из 10 больных со спастическим 1 ТМ у 2 бьп выявлен НГТМ.( рис 3 )

Рисунок 3 Динамика 5емодинамических типов микроциркуляции на фоне лечения эпросар!аном у больных АГ с ПУО

100% ,

80% |

60% |

40% I 20% |

0% I

а гиперемический в спастический а нормоциркуляторный

Таким образом, монотерапия антаюнистом рецепторов ангиотензина И эпросартаном у больных АГ с ПУО сопровождается достоверным снижением клиническою АД. ЧСС улучшением показателей ушеводною обмена по данным ОГТТ, улучшением показаIелей микроциркуляции

до лечения после лечения

Эффекты терапии моксонидиним и бисопрололом на состояние микроциркуляторної о русла у больных АГ с СД 2 типа.

Эффекты шжсонидгта 22 больных (4 мужчины, средний возраст 58.4±9,7 лет) АГ с СД 2 типа принимали в качестве антш ипертешивпои терапии агонист имидазолиновых рецсіноров - моксонидин Для достижения целевого уровня АД <130/80 мм рт ст проводилось титрование дозы препарата каждые 2 недели, начиная с минимальной - 0,4 мг/сут В случае отсутствия целевого уровня АД на максимально переносимой дозе добавляли гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут с последующим увеличением (при необходимое!и) до 25 мг/суі Клиническое АД (сидя, лежа и стоя) снизилось досюверно (табл 8)

Таблица 8 Динамика клинического САД и ДАД у больных с АГ и СД 2

Показатель Моксонидин (п=22)

Исходно 12 недель

САД, мм рт ст, сидя 161,4*3.1 147,3*2,8***

ДАД, мм рт ст, сидя 92,7* 1,4 85,9*1 6**

САД, мм рт ст, сл оя 156,5*3 4 П6,6±2,4***

ДАД, мм рт С1 , с гоя 89,1*1,9 83,8*1,9*

САД, мм рт ст , лежа 168.6*3,6 149,6*2 2***

ДАД мм рт ст, лежа 98,0*1,8 91,3*1,7**

ЧСС в мин 74 1±3,6 71,1*2,6

Примечание * - р-^О 05 ** - р^О 0! в сравнении с исходными данными

Целевое АД < 130/80 мм pi ст было доыитуго у 9 (40,9%) больных Со стороны ЧСС достоверных изменении не выявлено

[ ерапия моксонидином привела к достоверному j величеншо ХС - ЛГТВП на 11.72% (р<0 05). снижению ipm лицеридов на 9 44% (р<0 05), достоверному снижению микроальбуминурии на 31,7%, суточной прогеип\рии на 21,3% (р<0.05), мочевины на 22.1% (р<0 01) Моксонидин не оказывал влияния на показатели углеводного и пуринового обменов

При исследовании показателей МКЦР i ерапия моксонидином способствовала уменьшению микрососу диет ого гонуса на 12 3% (р<0,01), внутрисосудисто1 о сопротивления на 18,3% (р<0,05) уменьшению вклада пассивного механизма в поддержание 1каневого кровсиока преимущественно за счет снижения дыхательных колебаний на 17.6% (р<0.01) Достоверно возрос РКК на 29,9% (р<0.01) Недостоверно увеличилась на 18,2% величина снижения капиллярного кровотока при ДП Отмечалось изменение час юты ГТМ исходно I иперемический ГТМ наблюдался у 12 (54,5%) человек по 4 (18.2%) человека имели нормоцирк^ляторный и застойно - стазический 1 1М. у 2 (9 1%) человек выявлен спаоический Г'ГМ, после лечения у 10 (45 5%) определялся нормоциркуляторный ГТМ, у 9 (40,9%) - выявлен гиперемический ГТМ, у 3 (13,6%) застойно - ыазический 1 ГМ Лиц со спастическим 1 ГМ не было, (рис 5)

1аким образом, терапия агонистом Т| имидазолиновых рецепторов у больных АГ с СД 2 типа привела к достоверному снижению клинического АД без влияния на ЧСС. улучшению показателей липидного обмена, уменьшению проявлений диабетической нефропатии. к улучшению показателей

микроциркуляїорного русла, увеличению лиц с нормоциркуляторным ГТМ в 2,5 раза

Рисунок 5 Динамика і емодинамических типов микроциркуляции на фоне лечения моксонидином у больных АГ с СД 2 іипа

Взастойно-стазический О спастический g§ гиперемический 63 нормоциркуляторный

исходно

12 недель

Эффекты бисопролола 30 больных (16 мужчин, средний возраст 59.0±5,7 лет) А1 с СД 2 типа принимали в качестве антш ипертензивнои терапии селективный бета - блокатор бисопролол Для достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт ст проводилось (Шрование дозы препарат каждые 2 недели, начиная с минимальной - 5 мг/су I В случае огсу гсгвия целевого уровня АД на максимально переносимой дозе добавляли 1 идрохлорошазид 12.5 мг/сут с последующим увеличением (при необходимое!и) до 25 мг/су 1 Клиническое АД (сидя лежа и сюя) достоверно снизилось (тбл 9) ЧСС достоверно уменьшилась на 22,4%, 20 2%. 19 7% соответственно сидя, стоя лежа (р<0 01)

1 аблица 9 Динамика клинического САД и ДАД у больных с АГ и СД 2

шла на фоне лечения бисопрололом__________________

Показатель Бисопролол (п~30)___

САД, мм рт ст , сидя

ДАД ммртст сидя

С АД мм рт ст , сюя

ДАД мм рт ст, стоя

САД, мм рт ст, іежа ДАД мм рт с і лежа ЧСС в мин сидя

ЧСС в мин сюя

ЧСС в мин, лежа

Исходно

159 9±2 2

93,2±1,9

157 4+2,3

89,2а 1 9

170 5±2 7

96,2=1=1 7

78,9*1,9 81,0±1 4

77 !±1,2

12 недель

144 6+2,9 ***

8ІЖГ5 ’** ~

143 9+2 4 *** 84,6+1 4*

155 |±2,9 **

88,8-*-! 8***

60,9±1,6***

63,7±2,2*** 60,9+1 2***

1 !ри\1сч,ши1- ' - р-' 0 05 ** -р- 0 01 Е{ сравнении с исхо шичи энными

Целевою АД < 130/80 мм рт ст достиыи 9 (30%) больных Бисопролол оказался метаболически «нейфальным» нрепаратм

достоверно не влияющим на углеводный и липидный обмены крови Однако обращало внимание достоверное повышение креатинина крови на 33,3% (р<0,01) и снижение СКФ на 16,3% (р<0,01)

При исследовании показателей МКЦР ошечалось достоверное уменьшение ПМ на 20,5% (р<0.001), повышение РКК на 21,6% (р<0,05) Выявлены тенденции к повышению микрососудисюю тонуса и

внутрисосудистого СОПрО!ИВЛеНИЯ. сердечного и респираюрного РИ1МОВ

Эффекты метформипа 24 больным АГ с НУО (10 мужчин, средний возраст 57,5+2,4 лет) 6 (25%) больных с НГН, 12 (50%) больных с ПТГ и 6 (25%) с СД вв 2 типа, проводилось лечение метформином в дозе 500 мг х 2 в сутки Клиническое АД (сидя, лежа и стоя) недостоверно снизилось САД сидя

- на 9 мм ртст (на 7,9%), стоя - на 10,6 мм рте! (на 6,7% ), лежа - на 8 мм ртст(на 7,7%), ДАД - на 4 2 мм ртеI сидя (на 3,7%). на 4 мм ртст стоя (на 2,9%), на 4 2 мм р! о лежа (на 3,1%) ЧСС уменьшилось достоверно с 74 Н1,3 до 68,2:11,7, р<0.01 Терапия метформином привела к достоверному снижению глюкозы крови (табл 7)

Таблица 7 Динамика углеводною обмена на фоне лечения метформином (п=24)____________________________,___________________________________,

Биохимические показатели (М±т) исходно 16 недель

Глюкоза натощак, ммоль/1 6 8±0,7 6 1*0,6*

Глюкоза через 2 ч, ммоль/л 10,9±0,9 8,9*0,7*

Инсулин натощак, мЕд/чл 17,7±2,5 14,2*2,7

Инсулин через 2 ч , чЕд/чл 60,5±11,7 51,5*9 7

НЬАI с, % 6,4*0,4 6,04±0,3

ИРИ-Ь, мЬд/мл 147,4*15,7 119,3*19,3

Индекс НОМА 6,0*1,1 4,2±0,7**

Примечание * - р<0.05 **«р<()01 в сравнении с исходными энными

Через 16 недель при повторном ОПТ у 6 (25%) больных с НГН и у 8 (33,3%) с НТГ (58%) нормализовался углеводный обмен, у 3 (50%) с СД 2 типа выявлена НГН. у 3 (50%) сохранились кршерии СД 2 типа При исследовании липидного обмена достоверных-изменении не выявлено

При исследовании по и га ¡слей МКЦР о ¡менялось снижение ПМ на 41,3% (р<0.01), внутрисосудистого сопротивления на 12,3%, увеличение индекса эффективности микроциркуляции на 15.3% Достоверно возрос РКК на 34.3% (р<0.01) и величина снижения капиллярного кровотока на вдохе на 50 1% На фоне лечения метформином отмечалось изменение часто i ы ГТМ из 20 (83.4%) пациешов с гиперемическим 1 ГМ у 10 быт выявлен нормоциркуляторный ГТМ } 2 больных с гинеремическим ПМ был выявлен спастический 1 ГМ (рис 4)

Рисунок 4 Динамика гемодинамических ¡инов на фоне лечения метформином у больных АГ с НУО

100%

60%

60% .

40% ,

20% ■

0% -

В нормоциркуляторный ЕЗ гиперемический а спастический

1аким образом, монотерания метформином у больных AI с НУО сонровождае1ся недостоверным снижением клинического АД, улучшением показателей уптводиого обмена без влияния на типидныи обмен достоверным улучшением пока за ¡елей микроциркуляции

ИСХОДНО 16 недель

колебаний к снижению миогенной активное їй и максимального іюсі'оккліозионноіо кровотока Отмечалось изменение частоты ГТМ исходно у 16 (53.3%) человек был і ииеремический ГТМ, после лечения бисопрололом у 11 (36,7%) человек был спастический IТМ, л о 9 (30%) человек имели гиперемический и нормоциркуляторный ГТМ. застойно - стазичеекий ПМ сохранился у 1 (3,3%), (рис 6)

Рисунок 6 Динамика іемодинамических типов микроциркуляции на фоне лечения бисопрололом у больных А1 с СД2 гика

100%

80%

60%

40%

20%

0%

30%

В застойно-стазический □ нормоциркуляторный а спастический Ш гиперемический

до лечения после лечения

Таким образом, терапия селективным бета - блокатором бисопрололом у больных АГ с СД 2 типа сопровождалась достоверным снижением клинического АД, ЧСС, не влияла на углеводный и липидный обмены, способствовала увеличению лиц со спастическим ГТМ

Фа рмакогеяети ческие эффекты моксонидина и метформина у больных АГ с избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена Моксонидин получали 42 человека (18 мужчин, средний возраст 54.2x6,8 лет), метформин - 41 человек (13 мужчин, средний возраст 56.218 6 лет) Через

16 недель лечения моксонидином и метформином выявлено достоверное снижение веса на 1,8% и 2,7%. ИМТ на 4,2% и 2 7%. САД на 4 4% и 3.8% соответивенно В группе моксонидина отмечено достоверное снижение ДАД па

4 2%, в группе метформина снижения ДАД не было но выявлено достоверное снижение глюксны нающак на 4 7% (табл 10)

Таблица 10 Динамика основных гемодинамических и метаболических показателей на фоне лечения ________ ________ __________________

І Іоказатсль (М+т) Моксонидин Метформин

Исходно 16 недель 'Исчодно ! 16 педель

Вес, кг 92,6±0,6 90 9±0,6* 90,9+0,6 1 88,4±0,9 *

ИМ I кг/м2 32,8+0,4 31,4+0,4 * 33,2+0,9 32,3+0,4 *

САД, мм рт ст 142 0+2,8 135,7+1,4* 140,4+2,8 135,111,6*

ДАД мм рт ст 87,3*1,6 83,6+1,8 * 85,4+1,8 82,3±1,9

ЧСС, уд/мии 75,9±1,7 74,0± і ,9 72,5±!,9 73,8±1,8

ПД, мм рт ст 54,6±2,8 52,1 ±2,9 55,0±2,5 52.6±2,'3

Креатинин мкмоль/л 84,7±2,6 79,5±3,5 * 85,3^4,4 84 1±5,1

СКФ, мл/мин 106,4±13 3 112,5+16,8 * 99,9+14,9 98,6+12,4

Калий, ммоль/л 4,6+0,6 4,8+0,5 4,7+0 5 4,7+0,5

! їатрий, ммоль/л 144 3±3,6 141 1±2,2 143,8-1-3,1 141,6±3,0

НЬА1 с, % 6,1 ±0,4 6,2±0 5 6,1 ±0,5 6 1±0 5

ХС, ммоль/л 5,5±0,9 5 7±1,0 5,9+0 2 6,1+1,2 *

ЛПВП, ммспь/л 1 2Ю,4 1,3+0,4 1 2+0 3 1,3+0,2

ЛПНП, ммоль/1 3,9±0,9 4 3=-1, і 4 411,4 4,7±1 1

ТГ, ммоль/ч 2,1*1,4 ! ,7±0 9 2 211 5 2 3=t1,6

ОПТ пкжоза 0 ч чмоль/т 6,5±0 9 6,5±1,1 6,4±0.1 6 1±0,1 *

ОГ1 I глюкоза 2 ч, мчоль/л 8,2±1,2 8 811,3 8 112,1 8,313,5

ОГТТ инсулин 0 ч мЕД/мл 17,21 і 6 14,711,7 15,4*7,9 15,2^7,8

ОГ 1 1 инсулин 2 ч мЕД/мл 72 1±8,7 58,615 7 80,4±13 1 77,5161.3

Площадь инсулина нод кривой, мЕД/мл 213,3±17,8 178,3113,6 203 41139 8 228 91155,1

Индекс НОМА 5,2±2,3 4 312,6 4 412,6 4,112,0

Примечание* - р<0 03 ** - р* 0 01 *** - р-'ОООІ достоверное» рапичии по срашгению с исло імьіми значениями

Па фоне терапии моксонидином изменение 2 показателей ассоциируется с Рго12А1а (С/G) гена PPARy (р<0,05) ЛПНП (¡=0.31. р=0,01) и ИМТ (і-0 24, р=0,1) С А1а512Рго гена 1RS 1 типа ассоциируется изменение юлысо 1 показателя ілюкозьі через 1 час после нагрузки (г=0 28 р-0,06) С Glyi057Asp гена 1RS 2 і ина (р<0 05) ассоциируется изменение 2 показателей ИМТ (г=0 31, р"Ч).02) и нагрия (г=0 31. р=0,1) Максимальное снижение ИМІ наблюдается у пациентов с генотипом Gly/Asp (1.3%). наїрия - у пациентов с іеігогипом Gly/Glj (3,7%)

На фоне герапии метформином изменение 2 пока id ¡слей ассоциируется с С/G полиморфизмом гена PPARa (р<0.0001) вес (г=0,63 р<0.001) и ДАД (г="0.22, р=0,1) Не выявлено показателей, ассоциирующихся с полиморфизмом гена PPARy Изменение только 1 показателя инсулина через 1 час после нагрузки ассоциируется с А1а512Рго гена 1RS 1 тина (г~0,24 р~-0.1) У лиц с геноіипом А1а/А1а (п=38) он повышайся на 30%, у пациенюв с геноіииом Аїа/Ріо (п-3) снижаеіся на 23 5% С Glyl057Asp гена 1RS 2 типа ассоциируется (р<0,05) изменение натрия (г-0,44 р=0.005) Максимальное снижение натрия (на 7%) наблюдается у пациентов с генотипом Asp/Asp

Нациеніьі с G аллелем PPARa и НУ О имели более высокий вес. и. вероятно, позіоч\ более инісасивно худели на фоне іерапии меіформииом С аллсть PPARa ассоциировался с более высокими показателями ДАД и именно у них пациенюв наблюдалось максимальное снижение ДАД G аллель PPARy ассоциировался с более выраженным снижением веса па фоне іерапии моксонидином

Таким образом, іенеіические факторы не только участвуют в механизмах развития нарушений уїлеводного обмена инсулинорезистеніности у больных АГ с избыточной массой тела но и моїут определять эффект терапии у кон крет ного пациента

Эффективность и переносимоть алискирена Алискирен принимали 26 пациенюв (8 мужчин, средний возраст 57,9 ± З I лег) У 6 пациентов целевые уровни АД были достигнуш на ионотерапии 20 пациентам был назначен через

8 недель гидрохлоротиазид от 12 5 до 25 мг/сутки Через і 2 мес целевого АД досі и! ли 24 (92%) пациента (табл 11 )

Таблица 11 Показа ¡ели клиническою АД и СМАД на фоне терапии алискиреном (п-26) __________________________________________________

Показатель Исходно Через 12 мьс

Клини іеское САД мм рт ст 155,113 3 131.413 8*»*

Клиническое ДАД мм пт ст 97 6±2 2 81,3=3 г**

САД-24 ч, им рч сі 157,6±2,8 132±2 8***

ДАД-24 ч, мм рт ст 95,! ±2 1 82,3-2 3*

САД д, мм рт ст 152,6*2,7 130,11-2,9***

ДАД д, мм рт ст 93,5*2 9 83,5*2 2**

САД и мм рт ст 132 4±1,6 126,8*2,6*

ДАД н, мм рт ст 77 6±1,4 73.2*1 1»

ПД д мм рт ст 59,1*3,4 46 6*2,9**

ПД н, мм рт ст 54,8*2,! 53,6*2 4

АДср, ч, мм ртст 122,3*3,1 112,3*2,1*

АДср, н мм ртст 111,9*2 8 101.9*2 2*

Примечание *-р<0 05 **-р<0 01 *** - р<0 00! -достовсриосі і реі\ іьгатов но сранниіию с и<.\оціьі\іи

данными

Исходная активность ренина плазмы в группе наблюдения соиавила 0,71 (0,36 до 1,12) нг/мл/ч При анализе антигииертензивной эффективности монотерапии алискиреном в зависимости от исходного уровня АРП не выявлено достоверных различии эффективности препарата в зависимости от АРП (табл 12)

Таблица 12 Антигипертензивная )ффективность 8 - недельной

монотерапии алискиреном в отношении клинического АД в зависимости О! исходной активности ренина плазмы ___________________________ ___

Покашель Исходная активное іь ренина плачмы. нг/мл/ч

<0,36 0,36-0,71 071-1 12 >1,12

п=6 п=7 п—9 п=4

Исходное С АД мм рт ст 152,1*3,1 153,1*3,3 155 1*3 3 156,2*3,4

Исходное ДАД, мм р! ст 94,6*2,1 96 6*2 2 97,6*2,2 97,8*2,3

САД через 8 недель мм рт ст 141*3,2 141,4*3,3 143 4*3,8 144 4*3 5

ДАД через 8 нсдечь, мм р| С1 80,3*312 82 3=3 1 82 3*3 2 83,3*3 4

А САД, мм р1 с! 11 1*1,2 11 7*1 3 11 7*1 1 11,8*1 4

Д ДАД, мм рт ст 14 3±2,2 14,3*2 1 15 3*2,3 14 5*2 2

Л САД, % 7,3*1,1 7,6*0,9 7,5* 1,2 7 6±1 1

ЛДЛД,% 15,1*3,2 14,8+2,2 15,6*2,1 14,8*2,0

У 6 пациентов нормализация АД была достигнуга на фоне ионотерапии (4 получали алискирен 300 мг/суі, 2 150 мг/суі) При анализе пока іа і елей

клинического АД и СМАД через 2 педели после отмены препарата и оісуїствия приема других антигипергензивных средсів выявлено сохранение коні роля АД (табл 13)

Таблица 13 Динамика пока іа і слей клиническою АД и СМАД > пациентов, досгиі ших целевого АД на фоне монотерапии алискиреном (п~6)

Покачаїечь Исходно 12 месяцев Черсэ 14 дней после прекращения приема

Клиническое САД, мм ра сі 155,1*3,3 135,4з-4 8** 137 4*3,8**

Юшническое ДАД, мм рт ст 97,6*2,2 82,3+3,2** 84,3*3, і **

САД-24 ч мм ртст 157,6*2 6 133+2,9*** 135*2 8**

ДАД-24 ч, мм рт ст 95 1*2,1 83,3*2,3* 85,3*2,2*

САД д, мм рт ст 152,6*2 7 131,1*2,9*** 133,1*2,8**

ДАД д мм рі ст 93,5*3,1 84 5*2,5** 86,5*2,2*

САД н, мм рл ст 132 4*1,6 127,8*2,6* 128,5*2,7*

ДАД н мм рт ст 77 6*1,4 74,2± 1,0* 75,2*1 1*

Примечание * р- о 05 *»-р<0 01 ***-р--0 001 -доиоверкость рс;\ н ттов но сравнению с шлодныч-и

шппычи

Длительное сохранение антигипертензивной эффективности препарат после прекращения приема можно рассматривать как отражение фармакокинетических особенностей алискирсна - длительного периода полувыведения высокой липофильноаи и длительною сохранения подавления активности РАС

Через 12 мес лечения алискиреном достоверно снизились уровни триглицеридов и ЛППП на 22 7% и 14 7%, соответственно, повысился уровень Л11ВП на 23,1% (табл 14)

Таблица 14 Динамика биохимических показа 1елей на фоне терапии алискиреном (п-26)________________________________________________________

I !ока-затель исходно 12 месяцев

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,1 1,6*0 1*

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,4±0,2 2,9±0.1 *

ТГ, ммоль/л 2 2±0 7 1 7+0,2*

Г цокота ммоль/л (натощак) 6,2±0,4 6,1±0 5

Мочевина 6 1±0 5 5 7=0,4

Креатинин 85,9±6 6 80 3=5 2

Калии ммоль/л 4,5±0,1 4,5*0 1

СКФ мл/мин 121,9±19 9 109 4±14,5

Примечание *^<0 0*5 **-р<0 01 *** - р-0 001 -тостовернои к реч>'тьтагов по сравнению с мелодиями

данными

Достоверных изменений показателей утлеводного обмена, функции почек не выявлено Однако наблюдается ¡енденция к снижению СКФ, что возможно следуе! рассматривав как положительное органопротективное дсйсшие алискирсна Таким образом алискирен эффективен и безопасен для шчения А! в моно1срапии и в комбинации с I идрохлорошазидом Анти!ипертензивная эффективность препарата не записи [ от исходного ренинового профиля пациентов Через ¡4 дней после отмены препарат по данным клиническою измерения и СМАД удовлетворительный контроль АД сохраняется

Генетические детерминанты сердечно - сосудистых осложнений у больных АГ с сахарным диабетом 2 типа.

У 201 больною АГ и СД 2 типа (69 мужчин средний во ¡рас I 65 7±7,0 лег) и наличием конечных точек сердечно - сосудиаых осложнении ИМ, ОПМК гангрена диабетическая нефропатия проведено исследование полиморфизма генов РАС. N0 - синшзы каталазы, г 1угашонпероксидазы

Генетические детерминанты смертечьного и несмертечьпого ИМ У 53 больных (12 мужчин средний возраст 67,2±8,2 лег) А1 и инфарктом миокарда на фоне сахарного диабоа 2 типа проведено исследование полиморфизма генов РАС. N0 - сшггазы каталазы, 1 тутатионпероксидазы

У бочьных А! и СД 2 типа наличие ИМ ассоциируется с Ш полиморфи >мом гена А! 1Ф (защитное действие генотипа II гена АПФ к развитию ИМ (И1-=0,2)), с полиморфизмом А1166С гена аншотензина II 1 шпа сосудистого рецептора (аллель А и геножп АА снижают риск развития ИМ. (ЯК-О 38 и 0,37 соответственно), тогда как аллель С (Ю1=2,61) и остальные варианты генотипов

- увеличивают) с полиморфизмом минисателлиш есМОБ 4а/4Ь гена N0 -синтазы (аллель 4а (КЯ=2,9) и 1 енотипы 4а/4Ь (ККг=2,89), 4а/4а (ИК=-4,43) являю 1ся маркерами риска) Выявлено синергичное действие аллеля О гена АПФ и аллеля

С гена AT1R Не нодіверждено влияния полиморфизма ієна ангиотензиногена. каталазы глутатионпероксидазы на развитие ИМ

Смертельный исход ИМ ассоциируется с аллелью Т и генотипом ТТ гена каїалазьі (RR=2,45 и 5,2 соот ветственно). тої да как аллель С обладает защитным действием к развитию неблагоприягної о исхода (RR=0,4)

Генетические детерминанты смертельного и несмертельного инсульта У 50 больных (13 мужчин, средний возраст 66,3±7,6 лет) АГ и ОНМК на фоне СД 2 типа проведено исследование полиморфизма генов РАС NO - синтазы. каталазы, глутатионпероксидазы

У больных АГ и СД 2 типа, перенесших ОПМК выявлено наличие связи минисаіеллита ecNOS4a/4b гена NOS3 с развитием ОНМК аллель 4а (RR=3.54) и генотипы 4а/4а (RR=8,25), 4b/4b (RR=2,24) являются факторами риска югда как аллель 4b (RR=0,28) и іенотип 4b/4b (RR=0 22) обладают защитным действием, отсутст вие влияния полиморфизма гена ангиотензиногена. каталазы, глутатионпероксидазы на ра житие ОНМК.

Летальный исход ОИМК ассоциируется с і екотипом DD гена АПФ (RR~=3,6), аллелем С (RR=3,3) и генотипом СС (RR-11 5) гена AT1R, аллелем 4а (RR=2,8) и іенотипом 4а/4а (RR=6,45) гена эндотелиальной N0 - сингазы независимо от наличия других факторов риска- возрасга, пола, курения и ожирения

Генетические детерминанты терминальной ХПІІ У 21 больного (8 мужчин средний возрасі 65,2±4.0 леї) АГ и СД 2 іина риск развития терминальной стадии ХПН ассоциируеіся с аллелем 1 (RR=4.38) полиморфизма С1167 гена каталазы а носительство іенотипа 4b/4b (RR=0,24) полиморфного маркера ecNOS4a/4b гена NOS3 сцеплено со сниженным риском данного осложнения Не обнаружено влияния полиморфизма ієна АПФ ангиотензина єна сосудистого рецептора на развитие терминальной ХТТ11

Ггнетические детерминанты синдрома диабетической стопы У 25 больных (14 мужчин средний возрасі 65.3±8,0 леї) АГ и наличием СДС на фоне СД 2 іипа выявлено отсутствие связи іенов АПФ, ангиотензиногена сосудистою рецешора NO - синіазьі, ка і ал азы глу іагионпероксидазьі с развитием эюго распространенного осложнения сахарного диабета

ВЫВОДЫ

1 Частота нарушений углеводного обмена при проведении орального глюкозоюлераитної о теста у больных АГ с и збыточной массой тела 69% в 28,6% выявляется нарушение їликемии натощак, в 23,5% - нарушение толерантности к

і люкозс, в 16,9% - сахарный диабет Нарушения углеводного обмена ассоциируюгся с более старшим возрастом, высокими показаіелями систолическою артериального давления и ї ликозилированної о іемоглобина, с С аллелем полиморфизма C/G PPARa Инсулинорезистентность выявляется у 54% больных без нарушений уїлеводного обмена, ассоциируется с С аллелем полиморфизма Prol2 Aia PPARy

2 Специфической характеристикой ремоделирования

микропиркуляторного русла у больных AI с нарушениями упеводної о обмена является і иперемическии гемодинамический тип микроциркуляции, выявляющийся в 74% случаев у больных А1 без клинически

манифестированного сахарною диабета, в 79% - с установленным сахарным диабетом 2 типа

3 Сердечно - лодыжечный сосудистый индекс, позволяет ВЫЯВЛЯI ь снижение эластических свойеш аорты у больных с ранними нарушениями углеводного обмена Скорость распространения пульсовой волны позволяв! выявлять снижение эластических свойств аорты у больных с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа

4 Морфофункциональнос сосюяние миокарда у больных АГ с избыточной массой тела в 83% характеризуется непропорционально высокой массой миокарда левою желудочка Выраженность диспропорциональною повышения массы миокарда левого желудочка ассоциировано с увеличением количества факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний

5 Специфические изменения микроциркуляторпого русла при нарушениях углеводного обмена могут быть скоррш ированы пу!см назначения эпросартана, метформина. моксонидина или бисопролота У больных АГ с нарушениями у1леводного обмена но данным орального глкжозотолерантного теста монотерапия эпросартном и метформином приводит к восстановлению нормоциркуляторлого гемодинамического типа микроциркуляции в 50% случаев У больных АГ с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа разноуровневая блокада симпатической нервной системы моксонидином или бисопрололом корригирует гиперемическии гемодипамическии тип микроциркуляции в 25% случаев

6 Эффекты терапии моксонидином и ме1формином у больных А1 с нарушениями утеводного обмена ассоциируются в аллель полиморфи ша Рго12А1а РРАКу с более выраженным снижением массы на фоне терапии моксонидином С аллель РРАЛа с максимальным снижением диастолического ар!ериального давления, С аллель РРАКа с более выраженным снижение массы на фоне терапии мегформином

7 Алискирен эффективен и безопасен для лечения А1 в моно1ерапии и в комбинации с 1 идрохлоротиазидом Апшгипертензивная эффективное I ь препарата не ывиси! от исходного ренииового профиля пациентов, неока!ываег неблагоприятною влияния на углеводный и мектролитный обмены \арактери5уется длительным сохранением контроля АД после отмены препарат

8 У больных АГ с сахарным диабеюм 2 типа риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с аллелем С и I е ноги пом СС полиморфизма А1166С гена сосудистого рецептора А11 к аш иотензину II, аллелем 4а и (ено!ипом 4а/4Ь полиморфизма есМ08 гена N0 - синтазы и 1/0 полиморфизмом гена АПФ Аллель В юна АПФ и аллель С юна сосудистого рецептора АТ1 к аш иотензину II обладают синергичньш действием в о ¡ношении риска развития инфаркта миокарда Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения ассоциируем с аллелем 4а и Iенотипом 4а/4а полиморфизма есЫ08 гена N0 синтазы Риск развития терминальной стадии хронической почечной недосточности ассоциируем с аллелем Т полиморфизма С1167Т юца катала ¡ы

9 Риск развития смертельною инфаркта миокарда ассоциируется с полиморфизмом С11671 гена ка!алазы смертельного острою нарушения

мозгового кровообращения - с генотипом 00 гена АИФ, аллелем С и геноншом СС гена сосудистого рецептора АТ1 к ш! иотензину II, аллетем 4а и гсжлимом 4а/4а гена N0 сингазы, независимо 01 наличия других факторов риска возраста, пола курения и ожирения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных АГ с избы 1 очной vaccoй гела в связи с высокой

выявляемое! ью нарушений у1;(сводного обмена в алгоритм обследования следует включить С1андартпыи оральный глюкоютолсрантпыи тест,

рекомендуется проводить расчет коэффициента диспропорциональности для выявления синдрома диспропорционально высокой массы миокарда левого желудочка, для оценки эластических свойств аорт необходимо определение сердечно - лодыжечного сосудистого индекса методом сфигмоманометрии

2 Вольным АГ с нарушениями углеводного обмена показано исследование микроциркуляторного русла для определения гемодинамического типа микроциркупянии и индивидуализации медикаментозной терапии

3 Назначение шросартана моксонидина, метформина корршируст ранние специфические нарушения микроциркуляторного русла

4 У больных АГ с нарушениями уишводного обмена рекомендуется определение генетических маркеров для про! нозирования пути ра^ ития болезни и эффектов препаратов

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Кобалава Ж Д. Котовская Ю В , Склизкова Л А . Тигаи Ж Г Особенное!и состояния микроциркуляторного русла у больных артериальной гипертонией // Проблемы социальной медицины и управления здравоохранением - Алматы - 2005 - № 35 - С 59-63

2 Кобалава ЖД Коюв ская ЮВ. Лобжанидзе ТВ, Тигай Ж! Особенности состояния периферической гемодинамики у больных артериальной 1 ипертонией с наличием впервые выявленного сахарного диабета по данным орального глюкоююлерантною юста // Проблемы социальной медицины и управления здравоохранением - Алмаш - 2005 -№35 -С 63-69

3 Адибаев О А. Тиши Ж Г Способ диа! ностики стадий I ипертонической болезни // Патент №6986 на изобретение приоритет от 15 02 1999 г

4 1 ш ай Ж Г Паюгенез и принципы медикаментозной терапии артериальной гипертензии //Учебное пособие - Алматы -28 с

5 Кобалава Ж Д. Котовская ЮВ, Лобанкова Л А. Тшай Ж Г Динамика аруктурно-функционального состояния микроциркуляторно1 о руста у больных артериальной 1 инертониеи и СД 2 типа на фоне лечения (3-блокаюром бисопрололом // Проблемы социальной медицины и управления здравоохранением - Ал мата - 2005 -№36 - С 96-101

6 Кобалава Ж Д, Котовская Ю В , Лобанкова Л А , I игай Ж Г , Исикова X В , Замоаева Ю Изменения показателей микроциркуляторжл о русла у больных артериальной гипертонией и СД 2 типа на Фоне лечения ингибиюром ангиотензишфевращающе)о фермента лизиноприлом //

Центрально-азиатским медицинский журнал - 2005 - 1 ovt ХГ -№2-3 -С 84-89

7 Кобалава Ж Д , Коювская Ю В , Лобанкова Л А , Тигай Ж Г Влияние Р-блокатора и ИАПФ на периферическую гемодинамику у больных артериальной гипертонией и СД 2 шла // Проблемы социальной медицины и управления здравоохранением - Алматы - 2005 - №36 -С 88-96

8 Толкачева ВВ, Тигай Ж Г, Кобалава ЖД, Моисеев ВС Нарушения yi.¡сводного обмена и полиморфные маркеры гена PPARA у пациентов с мя! кой артериальной гипертонией и избыточной массой гела // Клиническая фармакология и герагшя - Москва - 2005 - №2 - т 14 -С 21-25

9 Ти1ай Ж Г, Лобжанидзе ТВ Коювская ЮВ Кобалава ЖД Влияние антагониста АТ | рецепюров АП эпросар!ана на состояние микроциркуля горного русла и показа! ели углеводного обмена у больных артериальной гипертониеи с метаболическим синдромом // Кардиология СНГ -2006 - Том 1 -С 17-26

10 Кобалава ЖД, Котовская ЮВ. Гжаи Ж1 , Мирилашвили ТШ, Структурно-функциональные характеристики сосудов среднею калибра у больных артериальной гипертонией и дислипидемией // Сборник тезисов

V Конгресса Ассоциации кардиологов стран СН1 -2005 -С 101

11 Тигай ЖГ, Мирилашвили ТШ, Котовская ЮВ, Кобалава ЖД

Особенности состояния сосудов среднего калибра у пациентов

артериальной гипертонией и дислипидемией // Сборггик тезисов VI Международной научно - практической конференции РУДИ - Москва -

2005 -С 466

12 Тигай Ж Г, Мирилашвили ТШ, Коювская ЮВ. Кобалава ЖД,

Состояние микроциркуляторного русла и сосудов среднег о калибра у больных артериальной гииершниеи и дислинидемиеи // Сборник тезисов

VI Международной научно - практической конференции РУДН - Москва

- 2005 - С 465

13 Мирилашвили Т III. Тигай Ж Г Котовская ЮВ Кобалава ЖД,

Динамика показателей липидного обмена, сосудов среднего калибра у пациентов аргериалыюи гипертонией и дислинидемиеи на фоне лечения лесколом и диованом // Сборник тезисов VI Международной научнопрактической конференции РУДН -Москва -2005 -С 340-341

14 Тшай Ж Г, Лобжанидзе ТВ Котовская ЮВ, Кобалава ЖД, Особенности состояния микроцирку ля горного русла у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом // Центральноазиатский медицинский журнал -2005 - Том XI -№4-5 - С 176-182

15 1игай Ж Г, Лобжанидзе Т В . Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Динамика показателей у!леводного, липидною обмена сосюяним микроциркуляторного русла у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом на фоне лечения мегформином // Цен фалыю-азиатский медицинский журнал - 2005 - Том XI - №4-5 -С 194-200

16 Тигай Ж1 Лобжанидзс Т В , Ко.і опекая Ю В , Кобалава Ж Д, Динамика показаіелей уыеводного, липидного обмена у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом на фоне лечения опросартаном // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК -2005 -№4(16) - С 40-48

17 Іигай Ж Г. Бабаева Л А Коювская ЮВ, Кобалава ЖД, Частота нарушений углеводною обмена у больных, юепшализированных по поводу осі poro коронарного синдрома // Сборник тезисов VI Международной научно - практической конференции РУДН - Москва -

2005 -С 466

18 Тиіай ЖГ, Котовская ЮВ, Кобалава ЖД Особенности сосюяния периферической гемодинамики у больных с артериальной і ипертониеи и метаболическим синдромом // Медицинскии журнал - Астана - 2005 №4 - С 94-99

19 Кобалава Ж Д , Котовская Ю В . Толкачева В В , 1 игай Ж Г . Динамика клинико-биохимических показателей, состояния МКЦР у больных АГ с МС на фоне лечения метформином в зависимости от генотипа PPARa , PPAR7. IRS 1 и2типа //Медицина -Алмаїьі -2005 -№11 - С 3-9

20 Кобалава Ж Д , Котовская К) В , Іигай Ж Г . Генетические детерминанты инфаркта миокарда у больных артериальной гипертониеи и метаболическим синдромом // Вестник Медицинскою центра Управления делами Президені а РК 2005 - №4(16) - С 65-72

21 Т иі ай Ж Г Коговская Ю В, Кобалава Ж Д, Характеристика масіическич свойств сосудов у больных артериальной гипертонией и разными видами ПУО // Сборник маїсриалов ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекареіво» - Москва - 2006 -С 123

22 Доі oí арь О А, '1 игай Ж 1 . Котовская Ю В , Кобалава Ж Д . Влияние моно терапии валсартаном на состояние микроциркуляторного русла у больных с артериальной гипертонией // Сборник материалов ХШ Российского национальною конгресса «Человек и лекарство» - Москва -

2006 -С 301

23 ІолкачеваВ В . Бабаева Л А, Тигаи Ж Г Павликова Г П , КобалаваЖД,

Нарушения углеводного обмена у пациентов с осірьім инфарктом миокарда без анамнеза сахарного диабеїа // Клиническая фармакология и і ерапия Москва - 2005 - №5 - і 14 - С 84-87

24 Тигай Ж 1, Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Эволюция представлении о метаболическом синдроме// Центрально-азиатский медицинский журнал

2005 - І ом XI - №6 -С 300-304

25 'Гигай Ж 1 Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Современные возможности профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с метаболическим синдромом // Центрально-азиагский медицинскии журнал - 2005 - Гом XI - №6 - С 311 -323

26 Тигай Ж1, Котовская Ю В . Кобалава Ж Д Патогенетические механизмы развиїия сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной

[ииертонией и нарушением углеводного обмена // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК - 2006 -№1(17) -С 135-14 2

27 Гиіай Ж Г, Догоіарь ОЛ, Котовская ЮВ. Кобалава ЖД, Состояние сосудов мелкого калибра у больных артериальной гиперюнией и нарушениями углеводного обмена // Ангиолоіия и сосудистая хирургия

II Всероссийская научная конференция - Москва - 19-20 апреля 2006 -С 27

28 Тигай Ж Г, I олкачева В В, Котовская ЮВ, Кобалава ЖД Меіаболический синдром история развиїия взглядов // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК 2006 - №2 (18)-С 122-127

29 Доготарь О А, Тигай Ж Г, Коговская ЮВ, Кобалава ЖД Влияние монотерании телмисартаном на состояние микроциркуляторної о русла у больных с артериальной гипертонией // Ані иология и сосудистая хирургия II Всероссийская научная конференция - Москва - 19-20 апреля 2006 С 82

30 Тигай Ж 1, Коговская Ю В . Кобалава Ж Д. Генетические дегерминанш QHMK у больных артериальной і ииертонией и сахарным диабетом 2 тина // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК -

2006 -№2(18)-С 45-54

31 Іигаи Ж1 , Соколова MA Кобалава ЖД, Эффективность и переносимость арифона ретард у больных артериальной і ииертонией и сахарным диабегом в зависимости от солечувствительности // Клиническая фармаколої ия и терапия - Москва - 2006 - №2 - С 59-62

32 Кобалава ЖД, Толкачева В В, Тигай Ж Г Новое в диагностике нарушений уі .'сводного обмена// Практикующим врач Мос ква - 2006 №1 -С 38-46

33 S Villevalde, Т Mirilashvili 7 Figay Y Kotovskaya Z Kobalava Combination therapy with angiotensme II antagonist and btdtm may improve arterial elasticity m hypertensive patients // I-SÏI 2006 -P30

34 Тиіаи Ж Г Іолкачева В В, Кобалава ЖД, Влияние моксонидина на клинико-биохимическис показатели у больных АГ’ с НУО в зависимости от полиморфизма іенов 1RS-1 IRS-2 // Весі ник Медицинского ценіра Управления делами Президента РК -2006 -№2(18) -С 56-60

35 Тиіай ЖГ іолкачева В В, Кобалава ЖД Влияние мсіформина на клинико-биохимические показатели у больных ЛІ с НУО в зависимости от полиморфизма і снов IRS-1 IRS-2 // Медицина - Алматы - 2006 - №6 -С 24-29

36 Тигай ЖГ, Іолкачева В В, Кобалава ЖД, Частота встречаемости аллелей и генотипов іенов PPARa PPARy, 1RS-1,IRS-2 у больных АГ и НУО //Медицина - Алмаїьі -2006 - №6 -С 12-17

37 Кобалава ЖД , Котовская ЮВ, 1игай Ж Г, Нужны ли дополнительные характеристики суточного профиля ар і ериальног о давления'? // Медицина -Алматы - 2006 - №6 - С 17-24

38 Кобалава Ж Д, Котовская Ю В . Тигай ЖI. К вопросу о характеристике су точного профиля артериального давления // Вестник Медицинского цсшра Управления делами Президента РК -2006 №3(19) - С 190-194

39 Тигай Ж Г, Котовская Ю В, Кобалава Ж Д, 1 енечические детерминанты ХП11 у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа // Цен гралыго-азиатский медицинский журнал - 2006 - Том XII - №4-С 175-181

40 Кобалава Ж Д, Толкачева В В, 1 игай Ж Г Особенности клиникометаболических характеристик у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфизма генов РРАРа, РРАКу // Цен грально-азиатский медицинский журнал -2006 - Том XII -№4 -С 169-175

41 Толкачева ВВ, Кобалава ЖД, 1и1ай Ж Г Влияние моксонидина на клинико-биохимические показатели у больных АГ с НУО в зависимости от полиморфи >,\ы I снов РРАИ, РРАКу // Центрально-азиатскии медицинский журнал -2006 - Том XII -№6 - С 332-338

42 1игай Ж1 . Кобалава ЖД, Толкачева В В Влияние мстформина на клинико-биохимичсскис показатели у больных АГ с НУО в зависимое)и ог полиморфизма генов РРАЯа , РРАКу И Вестник Медицинскою цсшра Управления делами 11резидента РК - 2006 - №3 (19) - С 60-67

43 Кобалава ЖД, Толкачева ВВ, 1игай Ж Г. Генетические детерминанты нарушении углеводного обмена у больных АГ // Вестник Медицинского Цен 1ра Управления делами Президента РК - 2006 - №4 - С 88-98

44 Кобалава Ж Д. Моисеев ВС. Сафарова АФ. Тигай Ж! Частота встречаемости непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка у больных АГ с МС // Медицинский журнал - Астана - 2006 №3 - С 86-90

45 Кобалава ЖД, Моисеев ВС Сафарова АФ, 1игай Ж Г. Связь диспропорциональности ММЛЖ с факгорами риска развижя ССО у больных АГ с МС // Медицинский журнал - Астана - 2006 - №3 - С 7983

46 Кобалава ЖД Сергеева ГВ. Тигай Ж1 Генешческие детерминанты микрососудисшх осложнении у больных АГ с МС // Вестник Медицинского центра Управления делами Президента РК - 2006 -№3(19) - С 182-186

47 Кобатава ЖД. Тигай Ж Г, Детерминанты ремоделирования микроциркуля юрно! о русла у больных АГ с МС // Вестник Медицинскою центра Управления делами Проидеша РК - 2006 -№3(19) - С 152-159

48 Кобалава Ж Д, Моисеев ВС, 1 игай Ж Г Детерминанты ремоделирования сосудов среднего калибра у больных АГ с МС // Вестник Медицинскою центра Управления делами Прешдеша РК -

2006 -№4 -С 81-88

49 Кобалава Ж Д, Моисеев В С , Сафарова А Ф . Тигай Ж Г. Детерминанты морфофункциональною сосюяния миокарда ЛЖ у бочьных АГ с МС // Медицинский журнал -2006 -№4 - С 148-154

50 Сафарова АФ, Тиіай ЖГ, Кобалава ЖД, Моисеев ВС Частота выявления нарушения диастолической функции левою желудочка у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левою желудочка // Медицинским журнал - Баку -2006 - №3 - С 123-125

51 Кобалава Ж Д, Моисеев В С , Сафарова АФ. Тиіаи ЖI Особенности клинических, метаболических, Эхо-КГ характеристик в іависимости от степени КД у больных А1 с метаболическим синдромом // Медицинский журнал -2006 - №4 -С 144-148

52ТигайЖ1 . Кобалава Ж Д Генечические детерминанты макрососудисчых осложнений у больных АІ с мсіаболическим синдромом// Вестник Медицинского Ценіра Управления делами Президента РК - 2007 - №! -С 56-64

Cl 1ИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гиперюния АД - артериальное давление АИ - аугментационный индекс ACF - амплитуда пульсовых колебании ЛИГ - амплитуда высокочаетошых колебания ALF-амплитуда низкочастотных колебания All - ангиотен5ин II All - dHi иопатия

ЛИФ - ангиотензин I-превращающии фермеш ЛОТ - ген ашжненшногена

AI1R - ген сосудистого (тип 1) рецептора аш иогензина II

АРА - антагонисты рецеп i оров ангиотензина II

АО — абдоминальное ожирение

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМК - ыадкомышечные клетки сосудов

II IМ - I ипсремический гемодинамическии тип микроциркуляции 1 И - I иперинсулинемия

1 IM - гсмодиначический тип микроциркуляции ДАД - диастолическое АД ДП - дыхательная проба

ИАПФ - ингибиторы аж ио!снзинпревращак>щего фермента

ИБС - ишемическая болеть сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

И')М - индекс эффективное 1 и микроциркуляции

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левою желудочка

КД - коэффициент диспропорциональности

КДР - конечно - диас! одический объем

КСР - конечно - систолический объем

КР - концентрическое ремоделированис

К1 ЛЖ концентрическая гиперфофия левого желудочка

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛГТНП - липопротеиды низкой плотное ж

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛИИ - лодыжечно - плечевой индекс

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

МКЦР - микроциркуляторное русло

ММЛЖ - масса миокарда jicboi о желудочка

МС — метаболический синдром

HI Н - нарушение гликемии нающак

ПТГ - нарушение толерантосш к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

НГГМ - нормоциркуляторный i смодинамический т ин микроциркуляции

ОГТТ - оральный глюкозотолеран I ный iecr

ОНМК - острое нарушение мозговою кровообращения

OX - общий холеслерин

Ob - обьсм бедер

ОН-окклюзионная проба

ОПСС - общее периферическое сопротивление

01 - объем талии

ПКК - прирост капиллярного кровоюка

ПМ - показатель микроциркуляции

ПМ шах - максимальный пост окклюзионный кровоток

РААС ренин - ангиотен )ии - альдостероновая система

РАС - рении - ангиотензиновая система

РКК - резерв капиллярного кровоюка

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабе!

СЖК - свободные жирные кислоты

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - симпашческая нервная система

СКФ - скорость клубочковой фидьфации

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

СЛСИ - сердечно - лодыжечно сосудистыи индекс

СГТМ - спастический i емодинамический тип микроциркуляции

СД 2- сахарный диабет 2 типа

СД вв - сахарный диабет впервые выявленный

ССЗ - сердечно - сосудисше заболевания

ССО - сердечно - сосудистые осложнения

ССС - сердечно - сосудистая система

СДС синдром диабетической слоны

'fi -триыицериды

1 восст- время восстановления капиллярного кровотока

фММЛЖ - фактическая масса миокарда ЛЖ

XIIH - хроническая почечная недостаточное ib

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращении

Э1 ЛЖ - жсценфическая гипертрофия jicBoro желудочка

1RS I тина-субсфат инсулиновою рецептора 1 типа

1RS 2 1ипа - субстрат инсулиново! о рецептора 2 гика

NOS 3 - ген NO синтазы

PPARa - рецептор альфа активируемьш пролифератором пероксисом

PPARy - рецешор 1амма, активируемый пролифератором нероксисом

IlbAlc - гликозилированный гемоглобин

САI - ген каталазы

GPX - ген глутатиониероксидазы

1 игай Жанна I еннадьевна (Россия)

«Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводною обмена и сердечно-сосудисшх осложнений у больных артериальной гиперюнией Oprdnonpoieici ивиые эффекты ан1И1 ииертензивных препаратов»

Проведено исследование частоты встречаемости разных i инов нарушений углеводного обмена у 343 больных ЛГ с избыточной массой тела с и »учением кяинико - генетических ассоциаций Установлена ассоциация нарушении углеводного обмена с С аллелем полиморфизма C/G PPARa инсулинорезис1ен1нос!и с С аллелем полиморфизма Prol2 Ala PPARy

Оценено состояние микроциркулят орного русла и зласгических СВОЙС1В аорты у больных АГ с нарушениями углеводного обмена Выявлены специфические характеристики ремоделирования микроциркуля горною русла в виде гиперемического гемодинамическо! о типа микроциркуляции и снижение эластических свойств аорты по данным сердечно-лодыжечною сосудисюю индекса Специфические изменения микроциркуляторного русла при нарушениях углеводного обмена могут быть скорри! ированы путем назначения эпросартана, метформина, моксонидина или бисопролола

Изучено морфофункциональное состояние миокарда, характеризующееся в 83% непропорционально высокой массой миокарда левою желудочка, ассоциированное с увеличением количества факторов риска сердечно -сосудистых заболеваний

Продемонстрирована эффективность и безопасность препарата новою класса, ингибитора ренина - алискирена для лечения больных АГ в монотерапии и в комбинации с гидрохлорогиазидом

Установлены генетические ассоциации полиморфных маркеров генов АПФ. сосудистого рецептора АТ| к ангиотензину II, аш шлензино! ена, эндотелиальной NO синтазы. каталазы, гдутатионпероксида ¡ы е риском развишя смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, хронической почечной недосгаточностью. синдромом диабетической стопы

I igai Zhanna Gennadievna «Clinical and genetic determinants glucose intolerance and cardiovascular complications

in patients with arterial hypertension Organoprotective ellccts oi antihypertensive drugs»

The PPARy gene polymorphism is associated with insulin resistance, PPARa gene polymorphism is associated with glucose intolerance in overweight patients with mild untreated arterial hypertention 1Ъе estimation of functional status of small vessels had been performed by nonmvasive methods of Laser Doppler flowmetry The conduit arteries status was evaluated using vascular screening system VS 1000 The estimation morphofuncttonal condition of the myocard In 83% of patients with controlled arterial hypertension has been (ound unpro-portionally high mass of myocard of the left ventricle It was assessed the influence of new repvesentative of inhibitors remnae aliskiren on hpid, carbohydrates, purm metabolism, clinic BP The aim of the study was to detect genetic determinants of cardiovascular complications of diabetes meilitus and hypertension m patients myocardial infarction, stroke, end stage of the chronic renal failure and peripheral vascular disease

Отпечатано в ООО «Оргсервис—2000» Подписано в печать 03.10.07 Объем 2,5 п л Формат 60x90/16 Тираж 100 экз Заказ № 03/10-4Т 115419, Москва, Орджоникидзе, 3

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) продолжает оставаться одной из ведущих проблем современной медицины в силу ее распространенности и определяющего вклада в сердечно - сосудистую заболеваемость и смертность (Wachteil К. 2005, Zeller М. 2005, Kearney Р. 2005). Ввиду доказанной сильной ассоциации с развитием сердечно -сосудистых событий пристальное внимание привлекает проблема АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена и избыточной массой , тела. Несмотря на несомненную пользу снижения повышенного артериального давления, остается ряд вопросов, требующих обсуждения, в том числе о значении жестких конечных точек у пациентов с низким/средним сердечно -сосудистым риском. В этих группах пациентов представляется целесообразным использование валидированных конечных точек для оценки эффективности антигипертензивных препаратов.

Предполагается, что инсулинорезистентность является объединяющим патофизиологическим фактором большинства случаев АГ и нарушений углеводного обмена. Продемонстрировано значение инсулинорезистентности как суррогатной конечной точки (Erik Н. 2007). Инсулинорезистентность может развиваться вследствие длительной АГ, ведущей к снижению периферического кровотока и разрежению капилляров (Forder J. 2005). И напротив, инсулинорезистентность, приводя к капиллярной дисфункции и повышению общего периферического сопротивления способствует развитию АГ (Mitchell G. 2005, Yki-Jarvinen Н. 2006, Erik Н. 2007). Таким образом, микроциркуляторный отдел сосудистого русла может являться потенциальной терапевтической мишенью (Маколкин В.И. 2006, Franc F. 2006,). Активно изучается вопрос о вкладе полиморфизма генов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и генов субстратов инсулиновых рецепторов 1 и 2 типа (IRS-1, IRS-2) в развитие инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена (Hegele R. 2006, Bosse Y. 2006). Однако роль полиморфизма C/G PPARa, Рго12А1а PPARy, А1а512Рго IRS 1 типа и Glyl057Asp IRS 2 типа в развитии нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности у пациентов АГ с избыточной массой тела четко не определена.

В современном представлении о патогенезе АГ отмечается рост интереса к изучению эластических свойств артерий. Многочисленными проспективными исследованиями в различных популяциях, в том числе и у людей с нормальным артериальным давлением, доказано значение жесткости стенки аорты как независимого фактора риска сердечно - сосудистых осложнений (Van Bortel L. 2002, Abassade Р. 2002, Derneiiis J., Panaretou M. 2005). У больных АГ с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа отмечается раннее увеличение жесткости стенки аорты и быстрое ее прогрессирование (Kullo I. 2006, Tomiyama Н., Hashimoto Н. 2006). Однако влияние других вариантов нарушений углеводного обмена (нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемии натощак) на эластические свойства аорты и артерий остается изученным недостаточно.

В последние годы стали очевидными проблемы резистентной к антигипертензивной терапии гипертрофии левого желудочка (Моисеев B.C., Кобалава Ж. Д. 2001). Многочисленные попытки применения антигипертензивных средств у пациентов с АГ для регресса гипертрофии левого желудочка оказались успешными лишь у определенной части пациентов. Поэтому остается актуальным изучение проблемы пропорциональности повышения массы миокарда левого желудочка и ее АД -независимых детерминант, воздействие на которые может потенциально способствовать более существенному регрессу гипертрофии миокарда.

Несмотря на то, что сегодня многое известно о механизмах развития АГ и ее осложнений, нет точных прогностических критериев, позволяющих определить путь развития болезни. Остается актуальной проблема идентификации генетических маркеров для выявления пациентов с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена и сердечно -сосудистых осложнений. Большие надежды связаны с изучением фармакогенетических подходов для осуществления более агрессивных мер лечения и профилактики осложнений АГ, прогнозирования эффективности различных классов антигипертензивных и антидиабетических препаратов (Ellmerer М. 2006, Ross R. 2007).

Результаты контролируемых клинических исследований показали оправданность стратегии максимального снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, основанной на индивидуальном выборе препаратов в соответствии с индивидуальным спектром факторов риска (Кобалава Ж.Д. 2006, Barbato J. 2005). Несмотря на большой выбор антигипертензивных препаратов, по крайней мере, у двух третьих пациентов с АГ не достигаются целевые уровни артериального давления (Wolf-Maier К 2006). В группах высокого/очень высокого риска остается актуальной потребность в выборе эффективного и доказанного комбинированного медикаментозного режима. Учитывая ключевую роль ренин - ангиотензин -альдостероновой системы в развитии АГ и прогрессировании сердечно -сосудистых осложнений можно предположить, что блокада этой системы на разных уровнях будет обладать дополнительным органопротективным эффектом у этих больных (Chrysant S. 2004, Waeber В, 2006). Имеются данные об органопротективных эффектах, предупреждении развития сахарного диабета 2 типа ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II. В 2007 г. FDA был зарегистрирован первый пероральный ингибитор ренина - алискирен. Стартовала программа долговременной оценки эффективности этого препарата в отношении улучшения исходов у пациентов с различными вариантами нарушений углеводного и липидного обмена, поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний (Villamil A., Chrysant S. 2007).

Таким образом, сохраняется актуальность изучения клинико генетических детерминант нарушений углеводного обмена, инсулинорезистентности у больных АГ. Изучение вклада нарушений углеводного обмена в ремоделирование разных отделов сердечно - сосудистой системы может потенциально оптимизировать пути фармакологической коррекции. Актуально изучение фармакогенетических аспектов эффектов терапии, потенциально воздействующей на инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена.

Цель исследования.

У больных АГ с избыточной массой тела изучить клинико - генетические ассоциации нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности, их вклад в ремоделирование сердечно - сосудистого русла и возможности оптимизации медикаментозной коррекции, выявить генетические предикторы сердечно - сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. У больных АГ с избыточной массой тела изучить варианты и клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена и их взаимосвязь с инсулинорезистентностью.

2. Изучить особенности и детерминанты ремоделирования микроциркуляторного русла и эластических свойств артерий у больных АГ с различными вариантами нарушений углеводного обмена.

3. Оценить вклад различных нарушений углеводного обмена в наличие диспропорционально высокой массы миокарда левого желудочка у больных АГ.

4. Изучить возможности коррекции специфических изменений микроциркуляторного русла у больных АГ с нарушениями регуляции углеводного обмена и сахарным диабетом 2 типа с использованием монотерапии антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II эпросартаном, бигуанидом метформином, селективным бета-1-адреноблокатором бисопрололом, агонистом центральных 1г имидазолиновых рецепторов моксонидином.

5. Установить клинико - генетические предикторы фармакодинамических эффектов моксонидина и метформина у больных АГ с избыточной массой тела, нарушениями углеводного обмена и инсулинорезистентностью.

6. В исследовании случай - контроль изучить генетические детерминанты развития смертельных и несмертельных сердечно - сосудистых осложнений у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа.

7. Изучить эффективность и безопасность первого перорального ингибитора ренина - алискирена в монотерапии и комбинации с гидрохлоротиазидом в зависимости от ренинового профиля у больных АГ с избыточной массой тела с использованием суточного мониторирования артериального давления.

Научная новизна.

У больных АГ с избыточной массой тела без клинико - лабораторных проявлений сахарного диабета 2 типа при проведении орального глюкозотолерантного теста частота нарушений углеводного обмена составляет 69%: в 28,6% выявляется нарушение гликемии натощак, в 23,5% - нарушение толерантности к глюкозе, в 16,9% - сахарный диабет. Инсулинорезистентность выявляется у 93% больных с нарушениям углеводного обмена и у 54% без нарушений углеводного обмена.

Изучены генетические детерминанты инсулинорезистености. С инсулинорезистентностью ассоциирован аллель С и генотип СС полиморфизма Рго12А1а гена РРАЯу, с развитием нарушений углеводного обмена - аллель С и генотип СС полиморфизма СЮ гена РРАЛа. Продемонстрировано, что фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина ассоциированы с в аллелем полиморфного маркера Рго12А1а гена РРАЯу и С аллелем полиморфного маркера СЮ гена РРАЯа.

Показано, что специфическими характеристиками ремоделирования микроциркуляторного русла при нарушениях углеводного обмена являются гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции. У больных с сахарным диабетом 2 типа микроциркуляторные изменения имеют более сложный характер вследствие усугубления нарушений механизмов ауторегуляции. Установлено, что монотерапия эпросартаном, метформином приводит к уменьшению выраженности специфических нарушений микроциркуляции у больных с нарушениями регуляции углеводного обмена. Монотерапия бисопрололом и моксонидином позволяет корригировать специфические микроциркуляторные нарушения у больных с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа.

Впервые показано, что сердечно - лодыжечный сосудистый индекс, алгоритм расчета которого учитывает скорость распространения пульсовой волны в аорте и минимизирует влияние уровня систолического артериального давления, позволяет выявлять различия эластических свойств аорты у больных АГ с разными вариантами нарушений углеводного обмена без клинически манифестированного сахарного диабета.

Описан синдром диспропорционально высокой массы миокарда левого желудочка, выявляющийся в 83% у больных АГ с нарушениями углеводного обмена. Установлена ассоциация между степенью диспропорциональности массы миокарда левого желудочка с увеличением количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые продемонстрировано, что ингибитор ренина - алискирен эффективен и безопасен для лечения АГ в монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом. Антигипертензивная эффективность препарата не зависит от исходного ренинового профиля пациентов, сохраняется удовлетворительный контроль АД через 14 дней после отмены препарата по данным клинического измерения и суточного мониторирования артериального давления.

В исследовании случай - контроль установлена ассоциация полиморфизма генов АПФ, сосудистого рецептора АТ1 к ангиотензину II, ангиотензиногена, эндотелиальной N0 синтазы, каталазы, глутатионпероксидазы с риском развития смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, хронической почечной недостаточности, синдрома диабетической стопы.

Практическая значимость.

Для более точной характеристики морфофункционального состояния миокарда у больных АГ с нарушениями углеводного обмена целесообразно определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка.

С целью оценки эластических свойств аорты больным АГ с нарушениями углеводного обмена без клинических проявлений сахарного диабета рекомендуется исследование сердечно-лодыжечного сосудистого индекса.

Выявление гиперемического гемодинамического типа микроциркуляции у больных АГ ассоциировано с нарушениями углеводного обмена. Назначение эпросартана, метформина, моксонидина, бисопролола корригирует эти нарушения микроциркуляторного русла.

Определение генетических маркеров РРАИя, РРАЯ-р позволяет прогнозировать фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина в отношении углеводного обмена у больных АГ с избыточной массой тела.

Определение полиморфных маркеров 1/Е) гена АПФ, Т174М гена ангиотензиногена, А1166С гена ангиотензина II 1 типа, минисателлита е>Ю84а/4Ь гена М>синтазы, С1167Т гена каталазы, Р197 Ь гена глутатионпероксидазы позволяет выявлять пациентов с повышенным риском развития смертельного инфаркта миокарда, инсульта, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, синдромом диабетической стопы у больных АГ с сахарным диабетом 2 типа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота нарушений углеводного обмена по данным орального глюкозотолерантного теста у больных АГ с избыточной массой тела составляет 69%, у части больных нарушения углеводного обмена не сопровождаются инсулинорезистентиостыо. С инсулинорезистентностью и нарушениями углеводного обмена ассоциированы полиморфные маркеры Pro 12 Ala гена PPARy, C/G гена PPARa.

2. Специфическими характеристиками микроциркуляторного русла при нарушениях углеводного обмена является гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции, который может быть корригирован монотерапией эпросартаном или метформином у больных АГ с нарушениями углеводного обмена, разноуровневой блокадой симпатической нервной системы моксонидином или бисопрололом у больных АГ с сахарным диабетом 2 типа.

3. Сердечно - лодыжечный сосудистый индекс позволяет выявить снижение эластических свойств артерий у больных АГ без клинически манифестированного сахарного диабета.

4. У больных АГ с избыточной массой тела в 83% встречается синдром непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка Степень диспропорциональности массы миокарда левого желудочка ассоциируется с увеличением количества факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний.

5. У больных АГ I степени, избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина ассоциируются с C/G полиморфизмом PPARa, PPARy.

6. Полиморфные маркеры генов АПФ, сосудистого рецептора АТ] к ангиотензину II, ангиотензиногена, эндотелиальной N0 синтазы, каталазы, глутатионпероксидазы ассоциированы с риском развития смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, хронической почечной недостаточностью, синдромом диабетической стопы.

7. Ингибитор ренина - алискирен эффективен и безопасен для лечения больных АГ в монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом. Антигипертензивная эффективность препарата не оказывает влияния на углеводный и электролитный обмены, не зависит от исходного ренинового профиля пациентов и сохраняется в течение 14 дней после отмены препарата.

17

239 ВЫВОДЫ

1. Частота нарушений углеводного обмена при проведении орального глюкозотолерантного теста у больных АГ с избыточной массой тела 69%: в 28,6% выявляется нарушение гликемии натощак, в 23,5% - нарушение толерантности к глюкозе, в 16,9% - сахарный диабет. Нарушения углеводного обмена ассоциируются с более старшим возрастом, высокими показателями систолического артериального давления и гликозилированного гемоглобина, с С аллелем полиморфизма C/G PPARa. Инсулинорезистентность выявляется у 54% больных без нарушений углеводного обмена, ассоциируется с С аллелем полиморфизма Pro 12 Ala PPARy. 1

2. Специфической характеристикой ремоделирования микроциркуляторного русла у больных АГ с нарушениями углеводного обмена является гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции, выявляющийся в 74% случаев у, больных АГ без клинически манифестированного сахарного диабета, в 79% - с установленным сахарным диабетом 2 типа.

3. Сердечно — лодыжечный сосудистый индекс, позволяет выявлять снижение эластических свойств аорты у больных с ранними нарушениями углеводного обмена. Скорость распространения пульсовой волны позволяет выявлять снижение эластических свойств аорты у больных с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа.

4. Морфофункциональное состояние миокарда у больных АГ с избыточной массой тела в 83% характеризуется непропорционально высокой массой миокарда левого желудочка. Выраженность диспропорционального повышения массы миокарда левого желудочка ассоциировано с увеличениехМ количества факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний.

5. Специфические изменения микроциркуляторного русла при нарушениях углеводного обмена могут быть скорригированы путем назначения эпросартана, метформина, моксонидина или бисопролола. У больных АГ с нарушениями углеводного обмена по данным орального глюкозотолерантного теста монотерапия эпросартаном и метформином приводит к восстановлению нормоциркуляторного гемодинамического типа микроцнркуляции в 50% случаев. У больных АГ с клинически манифестированным сахарным диабетом 2 типа разноуровневая блокада симпатической нервной системы моксонидином или бисопрололом корригирует гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции в 25% случаев.

6. Эффекты терапии моксонидином и метформином у больных АГ с нарушениями углеводного обмена ассоциируются: G аллель полиморфизма Pro 12Ala PPARy с более выраженным снижением массы на фоне терапии моксонидином, С аллель PPARa с максимальным снижением диастолического артериального давления,' G аллель PPARa с более выраженным снижение массы на фоне терапии метформином.

7. Алискирен эффективен и безопасен для лечения АГ в монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом. Антигипертензивная эффективность препарата не зависит от исходного ренинового профиля пациентов, не оказывает неблагоприятного влияния на углеводный и электролитный обмены, характеризуется длительным сохранением контроля АД после отмены препарата.

8. У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с аллелем С и генотипом СС полиморфизма Al 166С гена сосудистого рецептора ATI к ангиотензину II, аллелем 4а и генотипом 4а/4Ь полиморфизма ecNOS гена N0 - синтазы и I/D полиморфизмом гена АПФ. Аллель D гена АПФ и аллель С гена сосудистого рецептора ATI к ангиотензину II обладают синергичным действием в отношении риска развития инфаркта миокарда. Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения ■ ассоциируется с аллелем 4а и генотипом 4а/4а полиморфизма ecNOS гена N0 синтазы. Риск развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности ассоциируется с аллелем Т полиморфизма С1167Т гена каталазы. ' 1 :

9. Риск развития смертельного инфаркта миокарда ассоциируется с полиморфизмом С1167Т гена каталазы, смертельного острого нарушения мозгового кровообращения - с генотипом DD гена АПФ, аллелем С и генотипом СС гена сосудистого рецептора ATI к ангиотензину II, аллелем 4а и генотипом 4а/4а гена NO синтазы, независимо от наличия других факторов риска: возраста, пола, курения и ожирения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ с избыточной массой тела в связи с высокой выявляемостью нарушений углеводного обмена в алгоритм обследования следует включить: стандартный оральный глюкозотолерантный тест; рекомендуется проводить расчет коэффициента диспропорциональности для выявления синдрома диспропорционально высокой массы миокарда левого желудочка; для оценки эластических свойств аорты необходимо определение сердечно - лодыжечного сосудистого индекса методом сфигмоманометрии.

2. Больным АГ с нарушениями углеводного обмена показано исследование микроциркуляторного русла для определения гемодинамического типа микроциркуляции и индивидуализации медикаментозной терапии.

3. Назначение' эпросартана, моксонидина, метформина корригирует ранние специфические нарушения микроциркуляторного русла.

4. У больных АГ с нарушениями углеводного обмена рекомендуется определение генетических маркеров для прогнозирования пути развития болезни и эффектов препаратов. 4

243