Ожирение и артериальная гипертония: патофизиологические особенности, диагностика и лечение

Марковский, Владимир Борисович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ожирение и артериальная гипертония: патофизиологические особенности, диагностика и лечение

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Марковский, Владимир Борисович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Ожирение и артериальная гипертония: патофизиологические особенности, диагностика и лечение

На правах рукописи 00461161«

МАРКОВСКИЙ Владимир Борисович

ОЖИРЕНИЕ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ОКТ 2010

Москва -2010

004611618

Работа выполнена на кафедре неотложных состояний в Клинике внутренних болезней факультета постдипломного профессионального образования врачей I Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

ШИЛОВ

Александр Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ЯРОШЕНКО Владимир Петрович ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита диссертации состоится « _ » _ 2010 г.

в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПД( «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТр агрегационная активность тромбоцитов

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ги гиперинсулинемия

ДДТ двойной динамичный тест

иАПФ ингибитор АПФ

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

имт избыточная масса тела

ИР инсулиновая резистентность

ИРИ иммуннореактивный инсулин

лж левый желудочек

лпвп липопротеиды высокой плотности

лпнп липопротеиды низкой плотности

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпатоадреналовая система

СМАД суточное мониторирование АД

СНС симпатическая нервная система

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ССС сердечно-сосудистая система

тг триглицериды

хс холестерин

ЦСАС центральная симпатоадреналовая система

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭФПЭ электрофоретическая подвижность эритроцитов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и преждевременной смертностью. Около 20-25% взрослого населения экономически и социальноразвитых стран страдают АГ. В России распространенность этой патологии составляет 39,1% у мужчин и 41,1% у женщин [Аметов А.С. и др., 2001; Есенова И.И., 2009, Мычка В.Б. и др., 2009; Подзолков В.И. и др., 2008; Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гтперонии, 2008].

В настоящее время по данным ВОЗ около 30% жителей планеты страдают избыточным весом. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%. У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Как показало Фрамингемское исследование, на каждые лишние 4,5 кг систолическое артериальное давление повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. У пациентов с артериальной гипертонией и ожирением выделяют целый ряд других патологических процессов, взаимосвязь которых изучается более 20 лет [Корнеева О.Н., 2007, Мычка В.Б. и др., 2002; Kannel W., 2000].

Основные факторы риска развития ССЗ, такие, как АГ, ожирение, сахарный диабет и дислипидемия, представляют собой начальный этап в «сердечнососудистом континууме» - непрерывной последовательности патофизиологических событий, приводящих к прогрессирующим повреждениям органов-мишеней, повреждению (ремоделированию) артериальной стенки, сердца и в конечном итоге к клиническим манифестациям сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). [Подзолков В.И. и др., 2006].

Ожирение способствует проявлению и прогрессированию АГ. Среди лиц с избыточной массой тела АГ наблюдается в 5-6 раз чаще, чем у лиц с нормальной массой тела. Это объясняется тем, что изменения, наблюдающиеся при ожирении, воздействуют на многие патогенетические механизмы формирования высоких цифр артериального давления (АД). Увеличение массы жировой ткани сопровождается усилением ее реваскуляризации, а также увеличением объема циркулирующей крови и сердечного выброса, что также принимает участие в формировании артериальной гипертонии [Корнеева О.Н., 2007; Dzau V. et al., 2006; Duckworth W. et al., 2009].

С другой стороны, изменения, наблюдающиеся при ожирении, в частности развитие инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), а также гиперлептинемия и селективная лептинорезистентность стимулируют активность симпатической нервной системы (СНС), что сопровождается усилением сосудистого тонуса и ростом общего периферического сосудистого сопротивления [Hong Y. et al., 2007].

Ожирение сопровождается нарушениями липидного профиля плазмы крови, что выражается увеличением уровня свободных жирных кислот, триглицеридов

(ТГ), формированием в крови (за счет активации оксидативного процесса) большого числа небольших по размеру липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (наиболее атерогенных) и снижением количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), что суммарно оказывает выраженное атерогенное действие [Перова Н.В. и др., 2001; Duckworth W. et al„ 2009].

Все вышеизложенное определяет актуальность изучения клинико-патофизиологических проявлений этих ассоциированных патологий в целях определения рациональных путей профилактики и методов лечения. В задачи медикаментозной терапии пациентов с указанной сочетанной патологией входит необходимость снижения активности симпатической нервной системы, коррекции инсулинорезистентности и дислипидемии. Важное место в лечении таких больных должны занимать агонисты 1гимидазолиновых рецепторов и бигуаниды, обладающие положительным гипотензивным эффектом, повышающие чувствительность инсулинозависимых тканей (адипоциты, миоциты, гепатоциты) к инсулину [Гиляревскй С.Р и др., 2010]. Поэтому изучение этих вопросов остается актуальным, что и побудило к проведению настоящей работы.

Цель работы: выявить частоту сочетания артериальной гипертонии с ожирением, изучить особенности патогенетических механизмов формирования высоких цифр АД у больных с избыточной массой тела (ИМТ) для оптимизации гипотензивной и метаболической фармакологической терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту и степень инсулинорезистености у больных АГ, ассоциированной с ожирением.

2. Оценить роль активности СНС по данным уровней гормонов стресса (Дофамин, Норадреналин, Адреналин) в формировании АГ у больных с избыточной массой тела.

3. Оценить диагностическую ценность двойного динамичного стресс-теста (ДДТ) на катехоламины у пациентов с избыточной массой тела, ассоциированной с артериальной гипертонией для оптимизации фармакотерпии.

4. Выявить частоту встречаемости дефицита магния у пациентов с АГ, ассоциированной с ожирением.

5. На основе выявленных особенностей патогенеза АГ у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ>25 кг/м2) и наличием дефицита магния сформулировать алгоритм дифференцированной гипотензивной терапии.

6. Провести сравнительное исследование терапевтической эффективности гипотензивных препаратов с центральным действием (Моксонидин), препаратами, снижающими инсулинорезистентность (Метформин) у больных АГ, сочетающейся с избыточной МТ.

7. Оцеиить эффективность препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) при коррекции «дефицита магния» на состояние углеводного, липидного обмена и реологические параметры крови (ААТр, ЭФПЭ).

Научная новизна

1. Впервые показана ведущая роль активности центральной симпатоадренаповой системы (ЦСАС) (по уровням концентрации Дофамина, Норадреналина, Адреналина) и инсулинорезистентности в формировании высоких цифр АД у больных с избыточной массой тела (ИМТ>25 кг/м2), что определяет дифференцированный подход в выборе дебютного антигипертензивного средства у пациентов с АГ и ожирением.

2. Впервые проведено комплексное изучение гормонального (лептин, катехоламииы), гликемического, липидного профилей в сопоставлении с иисулинорезистептностыо и их влияния на патогенез АГ у больных с ИМТ>25 кг/м2.

3. Впервые проведен сравнительный анализ функционального состояния активности ЦНС у пациентов с избыточной массой тела, ассоциированной с АГ на фоне моно- и комплексной терапии Моксонидином, Метформином и препаратами магния (Магнерот).

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволяют определить практические рекомендации по выбору стартовой терапии АГ в зависимости от функционального состояния и активности ЦНС, степени ИР, наличия «дефицита магния» у пациентов с ожирением. Такой дифференцированный подход к выбору дебютного антигипертензивного средства позволит наиболее эффективно и безопасно лечить артериальную гипертонию у данного контингента больных.

Реализация результатов исследования

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах ^совершенствования врачей кафедры неотложных состояний в Клинике внутренних болезней ФППОВ 1МГМУ им. И.М. Сеченова, используются в лечебном процессе 33 ГКБ (г. Москва), и в Клинике Института кибернетической медицины.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Патогенез АГ при ожирении носит гетерогенный характер, где ключевыми звеньями являются активация ЦСАС на фоне инсулинорезистентности.

Для дифференцированного подхода к выбору дебютного средства у пациентов с АГ и ожирением на этапе первичного обследования необходимо определять преобладание симпатической активности в вегетативной нервной системе по данным ДЦТ.

У пациентов с выраженным преобладанием активности симпатических отделов нервной системы (гиперсимпатикотонией) в качестве стартовой терапии предпочтительно назначение Моксогаммы из расчета 0,4-0,8 мг/сут.

У больных с признаками инсулинорезистентности по данным ПТТГ предпочтительно назначение Метфогаммы в качестве дебютного средства из расчета 1,0-2,0 г/сут.

В 50% случаев АГ у пациентов с ожирением сочетается с «дефицитом магния», оказывающего существенное влияние на метаболизм глюкозы, липидов и реологические параметры крови (ААТр, ЭФПЭ), что диктует необходимость включения препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) в комплексную гипотензивную терапию.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 26 августа 2010 г. на совместной научной конференции кафедры неотложных состояний в Клинике внутренних болезней 1МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ. Диссертация рекомендована к публичной защите.

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 5 - в рецензируемых ВАК РФ научных медицинских журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 167 источников (82 отечественных и 85 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 24 рисунками и 16 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели и решения сформулированных задач в работе было проанализировано 678 историй болезни для выявления частоты сочетания ожирения с АГ среди пациентов, которые были обследованы в Клинике Института кибернетической медицины по поводу жалоб, ассоциированных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС). Возраст пациентов колебался от 25 до 60 лет (средний возраст 43,6±8,7 года).

Из 678 указанных пациентов было отобрано 97 больных АГ с ожирением для проведения данного исследования и лечения. Для подтверждения диагноза и определения степени алиментарного ожирения всем пациентам проводились антропометрические измерения: определение роста, массы тела. Степень ожирения оценивали по формуле Кетле: ИМТ=В/Р2 (кг/м2), где В - вес (кг) и Р -рост (м).

Критериями включения пациентов в программу исследования являлись данные физикального и лабораторного исследования крови: АД>140/90 мм рт. ст., ИМ1>25 кг/м2, окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин - более 80 см, уровень глюкозы в плазме более 5,6 ммоль/л, ТГ>1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л.

Среди 97 пациентов с АГ 1-П степени, отобранных для клинического исследования и лечения, было 59 мужчин и 38 женщин в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст по группе 51,04±3,5 года). В целом по группе отобранных больных для клинического обследования и лечения ИМТ в среднем составил

32,2±1,8 кг/м2. По исходным демографическим, антропометрическим данным уровням САД и ДАД подгруппы мужчин и женщин с АГ статистически достоверно не различались между собой (табл. 1). В качестве контрольной группы для сравнения антропометрических параметров и показателей центральной гемодинамики было обследовано 15 пациентов - нормотоники (АД<140/90 мм рт. ст.): 9 мужчин и 6 женщин в возрасте от 40 до 55 лет (средний возраст 49,4±3,3 года).

Таблица 1

Демографические и антропометрические данные в зависимости

от пола пациентов АГ

Параметры Мужчины (п=59) Женщины (п=38)

Средний возраст, лет 49,9 ± 3,4 52,8 ±3,7*

САД, мм рт. ст. 156,4 ±3,4 154,5 ±4,1*

ДАД, мм рт. ст. 96,9 ± 2,9 97,6 ±3,1*

ИМТ, кг/м2 31,2± 1,2 33,1 ± 1,3*

*р > 0j05

Всем больным до и после лечения проводили лабораторную диагностику: общий анализ крови, биохимический анализ крови с липидограммой, стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПТТГ), определение уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида в сыворотке крови, вычисление индекса ИР (HOMO-IR), исследование уровней дофамина, норадреналина, адреналина и лептина крови. Определение уровня ИРИ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с флюоресцентной меткой с использованием набора ST AIA-PACK IRI («TOSOH Corporation»/«Eurogenetics N.V.», Япония-Бельгия).

Определение индекса HOMO IR обследованных больных проводилось по методу НОМА (//Omeostasis A/odel Assessment), предложенному D.M. Matthews и соавт. (1985):

HOMO IR = гликемия натощак (ммоль/л) * ИРИ (мкЕД/мл)/22,5.

Об ИР говорили при HOMO 1R>2,77.

У всех больных, включенных в программу исследования, проводилось исследование минерального состава волос на предмет наличия «дефицита магния», которое в 55 случаях наблюдения сравнивалось с уровнем магния в эритроцитах.

Для оценки степени активности CA С дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, гликозилированный НЬА]С, липидный спектр крови) всем отобранным в программу исследования больным до и после лечения проводился ДЦТ на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин). Суть ДДТ - анализ крови на гормоны стресса проводится в два этапа: до и после стресса - пребывания в криосауне 60-180 с.

Суточное моннторирование ЭКГ и АД - система постоянного контроля работы сердца на бифункциональном мониторе «СОЮЗ»-МЭКГ-ДП-НС-01, которая одновременно обеспечивает: полное 24-часовое мониторирование 3 отведений ЭКГ; полное 24-часовое мониторировамние АД; запись и сохранение полученных данных на мультимедийную каргу

Допплер-ЭхоКГ-исследования. В целях изучения структурного и функционального состояния магистральных сосудов у больных АГ нами было проведено исследование ВКИМ дистальных участков общей сонной и бедренной артерий с помощью допплер-УЗ-исследования в В-режиме на аппарате ELEGRA фирмы «Siemens» линейным датчиком 5-10 МГц. Одновременно производили расчет модуля Юнга (МЮ) - отношение нагрузки (сила на единицу площади сосуда) к растяжению (относительное изменение линейного расстояния, определяемого вдоль вектора сила — воздействие) по формуле: МЮ = ЯхПД/ВКИМхИДА, где R - радиус артерии; ПД - пульсовое давление; ВКИМ -величина комплекса интим-медиа; ИДА - изменение диаметра артерии за один сердечный цикл (рис. I). Нормативные показатели структурного ?ВКИМ) и функционального состояния магистральных сосудов артериального русла (МЮ) регистрировали у 15 нормотоников (группа сравнения).

AR-2R, - 2R, Сисмоли

мю=

Н-ПД

ВКИМ -AR

ПД= САД -ДАД

Рис. I. Диаграмма измерения ВКИМ и расчет МЮ

В зависимости от исходного уровня активности САС (по результатам ДДТ) и программы лечения для повышения уровня чувствительности к инсулину больные были распределены на две подгруппы: подгруппа А - 41 больной (повышенная активность САС), у которых исходно базовое лечение кардиоселективными Р-блокаторами (Бисогамма 5-10 мг/сутки) было заменено гипотензивным препаратом Моксогамма (Моксонидин)

0,4-0,8 мг/$ут; и подгруппа Б - 56 пациентов (нормальный уровень активности САС), у которых в программу лечения в качестве г ипотензивного препарата была включена Метфогамма (Метформин) 1000-2000 мг/сут. При наличии «дефицита магния» к гипотензивной терапии добавляли препараты магния: после стартового лечения внутривенной инфузией Кормагнезина в дозе 12 г/сут в течение 2 дней с последующим пероральным приемом Магнерота (3 г/сут) в течение 8 недель (рис. 2).

МОКСОНИДИН (Моксогамма) + Магперот

МЕТФОРМИН (Метфогамма) + Магперот Рис. 2. Диаграмма дизайна исследования и лечения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективный анализ

В наших исследованиях при ретроспективном анализе 678 историй болезни пациентов, обследуемых но поводу заболеваний ССС, в 354 наблюдениях ИМ7>25 кг/м2 - 52,2%, в 324 случаях ИМТ<25 кг/м2 - 47,8%. В зависимости от возраста и ИМТ нами выявлена статистически достоверная (р<0,01) прямопропорциональная зависимость между возрастом обследуемых пациентов и частотой встречаемости ИМТ: ИМТ>25 кг/м2 был выявлен в возрасте 20-29 лет в 21,4% наблюдений, 30-39 лет - в 29,8%, 40-49 лет - в 46,8%, 50-60 лет - в 66,5%.

Согласно критериям ВОЗ и ВОАГ2008 г. АГ I-III степени, 2-3-й степени риска была выявлена у 573 пациентов, что составило 84,5%. При анализе взаимосвязи ИМТ и патологически повышенного АД получены следующие результаты: повышение АД более 140/90 мм рт. ст. среди пациентов с ИМ1>25 кг/м2 было зарегестрировано в 332 случаях-93,8%; среди пациентов с ИМТ<25 кг/м2 стойкое повышенное АД было выявлено в 241 случае - 74,4%. При этом установлена прямая зависимость частоты встречаемости АГ от уровня ИМТ: среди пациентов с 25<ИМТ<30 кг/м2 АГ была выявлена в 145 (92,35%) случаях; у пациентов с 30<ИМТ<35 кг/м2 АГ имела место в 172 (94,5%) случаях; в подгруппе пациентов с ИМТ>35 кг/м2 АГ 111 степени, с 4-й степенью риска имела место в 15 ИБ (100%)

(рис. 3). %

100

ГШ

80 60 40 20 0

ИМТ<25 кг м2 25<ИМТ<30 30<НМТ<35 35<ИМТ<40 ИМТ>40 кг/м2

□ АД<140)90 □ ЛД> 140/90

Рис. 3. Диаграмма сочетания АГ в зависимости от ИМТ

Результаты обследования и лечения

В табл. 2 представлена клиническая характеристика отобранных больных АГ и ожирением (97 пациентов) по подгруппам.

Таблица 2

Показатель Подгруппа А (п=41) Подгруппа А (п=56) Контр, гр. (п=15)

Возраст, лет 51,9±2,8* 51,03±2,3* 49,4±3,3

Длительность ож., лет 7,1±3,2* 6,1 ±3,2* -

Длительность АГ, лет 6,1 ±2,2* 5,4±2,4* -

ИМТ, кг/м2 32,8±1,1*** 31,8±1,4*** 24,8±1,1

ОТ/ОБ 0,99±0,05** 0,98±0,03** 0,84±0,04

САД, мм рт. ст. 154,8±5,2** 155,7±4,7** 134,2±3,3

ДАД, мм рт. ст. 96,8±3,8** 97,7±4,1** 84,7±2,5

По отношению к контрольной группе: *р>0,05, **р<0,01, ***р<0,001.

В табл. 3 представлена динамика основных обсуждаемых параметров исследования до и после лечения. К концу лечения (8 недель) в подгруппе А снизились статистически достоверно САД и ДАД соответственно на 13 и 14,2% (р<0,01), в подгруппе Б аналогичные показатели гемодинамики снизились соответственно на 12 и 12,9% (р<0,05).

Таблица 3

Динамика показателей гормонального, углеводного и липцдного спектров крови, инсулннорезнстситностн до и в зависимости от программы лечения

Показатель Подгруппа А. Моксогамма (Моксонидин) (п=41, АГ+ОЖ) Подгруппа Б. Метфогамма (Метформин) (п=56, АГ+ОЖ)

До лечения | После лечения До лечения ¡После лечения

Возраст, лет 51,9 ±2,8 51,03 ±2,3

САД, мм рт. ст. 154,8±5,2** 134,7±4,8** 155,7±4,7* 137,1±3,1 *

ДАД, мм рт. ст. 96,8±3,8** 83,1±2,9** 97,7±4,1 85,1 ±2,9

ИМТ 32,8±1,1* 29,8±1,3* 31,8± 1,4 29,3±1,2

Дофамин, Пг/мл j 58,2±3,4* 51,1±3,1* 57,1±3,3 55,2±4,3

Норадреналин, Пг/мл П$34.1±21,2* 311,2±22,4* 272,4±19,6** 278,2±28т3

Адреналин, Пг/мл 7] ,4±11,8* 59,2±3,8* 45,3±4,9** 47,3±3,9

Лептин, Нг/мл 9,9±2,1*** 6,2±1,7*** 6,5±1,9** 5,7±1,4**

HbÁic, % 7,17+0,3 6,71:10,21 7,42:0.3 6,91 ±0,2*

ТГ, моль/л 1,95±0,3 1,65±0,2 2,1 ±0,25 1,63±0,2*

ХС ЛПВП, моль/л 1,05±0,07 1,15±0,08 L0,98±0,04 1,12±0,05*

ИА 3,7±0,2 3,2±0,3* 3,9±0,3 3,3±0,15**

Глюкоза натощак, моль/л 5,95±0,3 5,4±0,2 6,1 ±0,2 5,3±0,5

ПТТГ через 30 мин 8,6±0,25 8,1 ±0,3 10,9±0,3 8,6±0,4

Через 60 мин 9,75±0,3 7,5±0,25 11,4±0,35 7,6±0,3

Через 120 мин 8,9±0,2 5,5±0,2 Ю,3±0,3 5,4±0,2

ИРИ натощак, мкМЕ/мл 10,5±0,11** 6,5±0,12 13,5±1,7** 9,3±1,2

ПТТГ через 30 мин 40,7 ¡2,7** 35,2±3,1 53,7-9.1** 46,4±3,3

Через 60 мин 48,2±2,9** 34,2±2,1 65,3± 11,2** 44,1±5,1

Через 120 мин 36,2±3,3** 32,1 ±2,9 64,7±12,4** 38,2±3,1

С-пептид натощак, Нг\мл 2,1 ±0,4* 1,8±0,3 4,14±0,35* 3,5±0,3

ПТТГ через 30 мин 9,57±1,1 8,1±0,9 10,4±1,2* 7,8±0,8*

Через 60 мин 8,62±0,6* 7,9±0,7 10,8±0,9* 7,9±0,6

Через 120 мин 10,65±0,9* 7,54±0,5* 9,03±1,2* 7,3±0,7*

HOMO-IR 2,8±0,7* 1,56±0,3* 3,66±0,8* 2,2±0,5*

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по подгруппам).

На фоне статистически достоверного снижения ИМТ на 9,5% в подгруппе А к концу лечения отмечено снижение концентрации лептина в сыворотке крови на

37,4% (р<0,001), в то время как в подгруппе Б ИМТ и лептин снизились соответственно на 7,9 и 22,3% (р<0,05).

Более выраженная, статистически достоверная динамика прослеживается при анализе уровней катехоламинов в подгруппе А: дофамин к концу лечения снизился на 12,2%, норадреналин - на 6,9%, адреналин - на 17,1% (р<0,05), в то время как в подгруппе Б имело место статистически недостоверное увеличение норадреналина на 2,1 % и адреналина - на 4,4% (р>0,05).

По нашим данным и данным литературы, имеется прямая пропорциональная зависимость частоты развития АГ различной степени и показателя степени риска от величины ИМТ: чем больше ИМТ, тем тяжелее патология ССС.

Установлено, что чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40% при превышении идеального веса на 35-45%.

В наших исследованиях среди отобранных 97 больных АГ 1-111 степени, с 3-сй степенью риска ИМТ в целом по группе составила 32,2±1,8 кг/м2, превышающий нормативный показатель на 29,9%.

Избыточная масса тела сопровождалась ростом концентрации в крови лептииа - гормона гипертрофированных адипоцитов - в целом по группе до 7,93±2,2 Нг/мл с превышением референтных значений на 87,5%. Увеличенный уровень лептина в крови является биологически неизбежным условием активации ЦСАС, что подтверждается ростом гормонов стресса (дофамин, норадреналин, адреналин) в ответ на внешние воздействия.

При проведении ДДТ (криосауна 60-120 с) увеличение гормонов стресса более чем на 5% от исходного уровня, свидетельствовующее о повышенной активности САС, было зафиксировано среди 41 (42,3%) из 97 отобранных больных АГ с висцеральным типом ожирения.

В свою очередь, ИР (по расчетным данным HOMO-IR) была выявлена практически в 100% наблюдений, и в целом по группе средняя величина HOMO-IR составила 3,3±0,4, что превышало верхнюю границу нормы (2,77) на 19,1% (р<0,01). Различной степени ИР сопровождалась в целом по группе компенсаторной гиперинсулинемией — 12,2 ± 0,13 мкМЕ/мл, что превышало референтное значение нормы практически в 2 раза - на 96,8%.

ИР и гиперинсулинемия - следствие НТГ у пациентов с АГ при ожирении. В наших исследованиях уровень глюкозы плазмы натощак в целом по группе составил 6,04±0,05 ммоль/л. При этом длительность гипергликемии превышала как минимум 3 мес, так как НЬА|С в целом по группе равнялся 7,31±0,3% и превышал референтное значение нормы (НЬА|С %<7,0%) на 4,3%.

ИР, гиперинсулинемя, НТГ сочетались с атерогенной дислипидемией, характерной для хронической гипергликемии (СД 2 типа), - ИА в целом по группе равнялся 3,8а0,25, ТГ - 2,03±0,2 моль/л и ХС ЛПВП - 1,0±0,02 моль/л.

По данным наших исследований, исходные гипергликемия, атерогенная дислипидемия оказывают непосредственное влияние на нарушения реологических свойств крови, способствуют повышению ААТр, снижению ЭФПЭ и находятся в тесной корреляционном связи с этими параметрами: гААТр - ИА = -0,83, гЭФПЭ - ИА = -0,74 (р<0,01).

При исследовании минерального состава волос в 48,5% случаев исходно среди 97 пациентов с АГ и ожирением отмечено снижение Mg в среднем по группе до 11,4±1,3 м к г/к г, что на 32,9% меньше нормы (17 мкг/кг). Аналогичная количественная тенденция формирования «дефицита магния» выявлена при исследовании концентрации Mg в эритроцитах среди 55 случайно отобранных больных обсуждаемой группы: снижение концентрации Mg менее 16 ммоль/л было выявлено в 49,1% наблюдений и в среднем по подгруппе достигла 1,45±0,06 ммоль/л, что на 12,1% меньше референтной нормы.

Все вышеизложенное свидетельствует о суммарном воздействии активности САС, ИР, гипериисулинемии, атерогенной дислипидемии, «дефицита магния» на формирование высоких цифр АД у больных с висцерально-абдоминальном типом ожирения, что подтверждается результатами корреляционного анализа.

Так, при изучении взаимосвязей между концентрацией магния в эритроцитах, ЭФПЭ, липидным спектром крови и основными параметрами СМАД получены следующие статистически достоверные корреляционные связи: rMg3p - СрСАД = - 0,71 (р<0,01), rMg3p - СрДАД = - 0,76 (р<0,01), rMg3p - ИВСАД = - 0,82 (р<0,01), rMg3p - ИВДАД = - 0,84 (р<0,01), гЭФПЭ - СрСАД = - 0,51 (р<0,05), гЭФПЭ - СрДАД = - 0,56 (р<0,05), гИА - СрДАД = - 0,56 (р<0,05).

Таким образом, повышение АД у больных с ожирением является следствием суммарных воздействий: помимо увеличения сосудистого тонуса на фоне повышенной активности САС, абсолютного или относительного дефицита магния имеют место нарушения реологических свойств крови (текучести), участвующих в формировании ОПСС через снижение ЭФПЭ, и сдвига липидного спектра крови в сторону атерогенности. «Дефицит магния» имеет место в 60-40% случаев: снижение внутриклеточной концентрации магния в гладких мышцах артериальной стенки ведет к относительному преобладанию внутриклеточного кальция, что делает их более чувствительными к повышенной активности САС, сопровождается формированием высоких цифр АД и угнетением суточной циркадиости («Non dipper») за счет повышенной активности симпатоадреналовой системы.

Атерогениость плазмы, высокое АД способствуют раннему моделированию сосудистой стенки и развитию эндотелиальной дисфункции с снижением дилатационного резерва сосудистого артериального русла, что документировалось в наших исследованиях увеличением ВКИМ и МЮ.

В наших исследованиях, при лечении 55 спонтанно отобранных больных АГ и ожирением в подгруппе с «дефицитом магния», после стартового лечения внутривенной инфузией Кормагнезина в дозе 12 г/сут в течение 2 дней, с последующим пероральным приемом Магнерота (3 г/сут) в течение 8 недель, на фоне роста концентрации магния в эритроцитах на 35,9% (от 1,45±0,06 ммоль/л до 1,97±0,04 ммоль/л), отмечено статистически достоверное снижение ИР, что документируется практически двукратным уменьшением площади под кривой ИРИ (на 55%, р<0,001) при проведении ПТТГ по сравнению с подгруппой без дефицита магния, в которой аналогичный параметр уменьшился только на 32% (р<0,01) (рис. 4). На фоне снижения ИР при приеме препаратов магния (Кормагнезин, Магнерот) у больных АГ и ожирением, сочетающихся с

«дефицитом магния», также отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене, что документируется снижением уровня НЬА1с в подгруппе с «дефицитом магния» на 6,9% (от 7,42±0,3 до 6,91 ±0,2%; р<0,05), в то время как в подгруппе без «дефицита магния» аналогичный показатель статистически недостоверно уменьшился только на 2,3% (от 6,87±0,3% до 6,71 ±0,21%; р>0,05).

-До лечения -После лечения

Натощак 30 мин 60 мин 120 мин Натощак 30 мин 61) мин 120 мин

Рис. 4. Диаграмма динамики ИРИ до и после лечения в подгруппах без дефицита и с дефицитом Mg

Одновременно в подгруппе исследуемых больных с «дефицитом магния» к концу лечения отмечены статистически достоверные снижения ОХС на 19,7%, ТГ- на 24,8%, с повышением ХС ЛПВП на 21%, что суммарно привело к снижению ИА на 39,5%. В подгруппе без «дефицита магния» на фоне снижения ИР также имела место нормализация липидного спектра крови в сторону антиатерогенности, документируемая снижением ИА только на 15,5% (от 3,7±0,2 до 3,2±0,3; р<0,05).

Исходно в целом по группе при изучении реологических свойств крови у больных АГ отмечено увеличение ААТр и снижение ЭФПЭ. К концу контрольного срока лечения ААТр снизилась, а ЭФПЭ увеличилась: в подгруппе без «дефицита магния» скорость ЭФПЭ увеличилась на +12,1%, ААТр снизилась на-22,1%; в подгруппе больных с «дефицитом магния» скорость ЭФПЭ возросла на ±15,2%, ААТр уменьшилась на -24,9% (межгрупповая разница статистически достоверна - р<0,05) (рис. 5). Таким образом, данные литературы и наши исследования указывают на выраженную взаимосвязь сочетания висцерально-абдоминального типа ожирения с АГ от 90 до 100% в зависимости от ИМТ. Гетерогенность патогенеза АГ у больных с ожирением обусловлена не только увеличением объема циркулирующей крови адекватно увеличению массы тела, сопровождающейся развитием ИР и компенсаторной гиперинсулинемии с активацией САС, но и метаболическими сдвигами со стороны гликемического (НТГ) и липидного спектров крови (атерогеная дислипидемия), имеющих место при ожирении и характерными для СД 2 типа (гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП).

ЭФПЭ КААТр

Без дефицита Мд Дефицит Мд

Рис. 5. Динамика ЭФПЭ и ААТр после лечения в зависимости от наличия или отсутствия «дефицита магния»

По данным нашего исследования, документируется высокая частота сочетания ожирения и АГ с «дефицитом магния» (от 40 до 50%), что также способствует формированию высоких уровней АД, гтрогрессированию АГ, нарушению углеводного и липидного обмена, ухудшению реологичесих параметров крови: повышение ААТр и снижение ЭФПЭ.

Включение препаратов, ингибирующих активность ЦСАС (агонисты /,-имидазолиновых рецепторов - Моксонидин), повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов (Бигуаниды - Метформин), компенсирующих дефицит магния (Магнерот), в лечение АГ ассоциированной е ожирением, способствует более эффективному снижению ИР, лежащей в основе метаболических нарушений, нормализации гликемического, липидного профилей, реологических параметров крови (снижение агрегационной активности тромбоцитов, улучшение эластичности мембран и подвижности эритроцитов), что суммарно ведет к снижению АГ, профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.

выводы

1. Артериальная гипертония и ожирение - взаимно связанные патологии, сочетающиеся между собой в 90-100%, в прямопропорциональной зависимости от величины ИМТ.

2. Ключевым звеном в формировании высоких цифр АД при ожирении в 100% случаев является инсулинорезистентность, манифестируемая гиперинсулинемиией, нарушением толеранитности к глюкозе и атерогенной дислипидемией.

3. В 40-50% наблюдений причиной АГ при ожирении является активация центральной симпатоадреналовой системы через повышение концентрации в крови лептина - гомона гипертрофированных адипоцитов.

4. Гиперсиматикотония, диагностируемая повышенными уровнями стресс-гормонов (дофамин, норадреналин, адреналин), клинически проявляется «Non diper» типом СМАД.

5. Артериальная гипертония и ожирение, ассоциированные с инсулинорезистентностью, в 40-50% случаев сопровождаются «дефицитом магния», усугубляющим комплекс метаболических нарушений и реологию крови.

6. Дифференцированная гипотензивная терапия АГ, ассоциированная с ожирением: при повышенной активности САС - агонисты 1гимидазолиновых рецепторов (Моксонидин), при выраженной ИР - бигуаниды (Метформин); способствует более эффективному достижению целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.), со снижением ИМТ и нормализацией гликемического и липидного спектров крови.

7. Включение в комплексную программу лечения АГ и ожирения препаратов магния (Магнерот) способствует восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов, более эффективной коррекции углеводного, липидного и реологических (ААТр, ЭФПЭ) профилей крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с АГ, сочетающейся с ожирением, помимо антропометрических измерений (рост, вес, ОТ, ОБ, расчет ИМТ), проведения СМАД необходимо проводить контроль углеводного (НТГ) обмена с помощью ПТТГ, определять уровень ИРИ с расчетом показателя ИР по величине HOMO-IR.

2. Больным АГ, ассоциированной с ожирением и симпатикотонией (по данным СМАД) уровня ИР (по данным HOMO-IR), назначить дифференцированную гипотензивную терапию: Моксонидин 0,4-0,5 мг/сут (при «Non diper» тип СМАД), гипогликемическую - Меиформин 1,0-2,0 г/сут (при HOMO-IR>2,8).

3. Всем больным АГ, сочетающейся с избыточной массой тела (ИМТ>25 кг/м2), к комплексной гипотензивной терапии в целях более эффективной коррекции ИР и «дефицита магния» необходимо курсовое назначение препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) до 1 мес под контролем уровня магния в крови или волосах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ожирение и артериальная гипертония // Трудный пациент. 2007. Т. 12, №12. С. 1318 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Галанова A.C., Синицина E.H.).

2. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом // РМЖ. 2008. Т. 16, №4. С.200-204 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Полещук О.И.).

3. Кардиоселективные бета-блокаторы, артериальная гипертония и ожирение в практике врача первичного звена // Леч. врач. 2008. №7. С.68-72 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Грязнов Д.А.).

4. Клиническое значение суточного мониторирования гликемии у больных с нарушением углеводного обмена // Эффект, фармакотер. в эндокринол. 2008. №1. С.32-35 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H.).

5. Метаболический синдром и «дефицит магния»: особенности течения и лечения // Врач. 2008. №9. С.44-48 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Галанова A.C., Грязнов Д.А.).

6. Особенности лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Эффект, фармакотер. в эндокринол. 2008. №3. С.44-49 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Галанова A.C., Мацеевич С.А.).

7. Диагностическая значимость двойного динамического теста на катехоламины у больных с психосоматической патологией // Мед. и качество жизни. 2009. №1. С.5-9 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш, Танаева Е.Г., Балтаева Р.У., Синицина E.H.).

8. Патофизиологические особенности артериальной гипертонии при ожирении: диагностика и принципы лечения // Леч. врач. 2009. №3. С.9-12 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Танаева Е.Г., Балтаева Р.У.).

9. Применение моксогаммы в комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом // Антибиот. и химиотер. Спецвып. 2009. Т.54, №3-4. С.85-87 (соавт.: Шилов A.M., Мельник М.В., Синицина E.H.).

10. Тактика лечения дислипидемий при метаболическом синдроме: статины или фибраты? // Фарматека. 2009. №6 (180). С.94-98 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H.).

11. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с избыточной массой тела, сочетающейся с артериальной гипертонией, и их коррекция // РМЖ. 2009. Том 17, №10. С.678-683 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Синицина E.H., Танаева Е.Г., Балтаева Р.У.).

12. Артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе - патофизиологические особенности лечения И Врач. 2010. №9. С.62-65 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Осия А.О., Грязнов Д.А., Синицина E.H., Балтаева Р.У.).

13. Кардиоселективные бета-блокаторы при лечении артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа II Трудный пациент. 2010. Том 8, №4. С.35-39 (соавт.: Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Осия А.О., Синицина E.H., Грязнов Д.А.).

14. Лечение пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом // Врач. 2010. №5. С.101-105 (соавт.: Шилов A.M., Мельник М.В., Авшалумов А.Ш., Осия А.О.).

Оглавление диссертации Марковский, Владимир Борисович :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Ожирение: определение, эпидемиология, патофизиология.

1.2. Ожирение и «дефицит магния».

1.3. Патофизиология АГ при ожирении.

1.4. Лечение АГ в сочетании с ожирением.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы лабораторного исследования крови.

2.3. Методы инструментального исследования.

2.4. Программа лечения.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ИСТОРИЙ

БОЛЕЗНИ.

Глава 4. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ АГ ПРИ ОЖИРЕНИИ.

4.1. Клиническая характеристика пациентов, отобранных для обследования и лечения.

4.2. Исходные результаты СМАД.

4.3. Исходные уровни гормонального, липидного и углеводного профилей крови.

4.4. Уровень обмена магния.

4.5. Реология крови и УЗИ магистральных сосудов.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АГ С ОЖИРЕНИЕМ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Результаты лечения в целом по группе.

5.2. Динамика показателей СМАД.

5.3. Результаты лечения больных АГ с ожирением в зависимости от программы лечения.

5.4. Результаты коррекции «дефицита магния».

5.5. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Марковский, Владимир Борисович, автореферат

Актуальность темы

Интерес к проблеме артериальной гипертонии (АГ) у больных ожирением обусловлен ассоциированностью (типичных для этих патологических состояний) множества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В настоящее время во всем мире отмечена тенденция увеличение числа людей с избыточной массой тела (ИМТ). В отдельных странах количество лиц с ожирением стало достигать 20-25% и принимать черты эпидемии. Высокая распространенность ожирения, в особенности среди лиц старше 50 лет, явилась фактором роста ССЗ, причем патогенетическая связь ожирения, особенно абдоминально-висцерального типа, прослеживается достаточно четко на протяжении последних десятилетий конца XX и начала XXI столетий. [1, 2, 9, 13, 17, 19, 21, 25, 27, 29, 33, 35, 40, 43].

Проблема АГ в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и преждевременной смертностью. Около 20-25% взрослого населения экономически социально развитых стран страдают АГ. В России распространенность этой патологии составляет 39,1% у мужчин и 41,1% у женщин [27, 44,45, 48,49, 50, 84, 85, 94, 107, 108].

По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты страдают избыточным весом. Из них 16,8% женщин и 14,9% мужчин. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%. Если данная тенденция сохранится, то, по подсчетам специалистов, к середине этого столетия все население экономически развитых стран будет болеть ожирением [94, 107, 111, 157]. У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Как показало Фрамингемское исследование, на каждые лишние 4,5 кг систолическое АД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. У пациентов с АГ и ожирением выделяют целый ряд других патологических процессов, взаимосвязь которых изучается более 20 лет [134, 141, 166].

Основные факторы риска развития ССЗ, такие как АГ, ожирение, сахарный диабет (СД) и дислипидемия, представляют собой начальный этап в «сердечно-сосудистом континууме» — непрерывной последовательности патофизиологических событий, приводящих к прогрессирующим повреждениям органов-мишеней, повреждению (ремоделированию) артериальной стенки, сердца и, в конечном итоге, к клиническим манифистациям ССЗ [4, 58, 61, 104].

Артериальная гипертония обычно проявляется в сочетании с другими основными метаболическими факторами риска ССЗ, в частности с распространенностью метаболических нарушений в липидном и гликемических спектрах крови, связанных с неправильным питанием и малоподвижным образом жизни [2, 13, 37, 60, 163].

Результаты исследования последних лет выявили новые биологически активные свойства жировой ткани, что позволило переоценить ее роль в патогенезе развития ССЗ, их осложнений, в том числе и АГ. В настоящее время жировая ткань уже не рассматривается пассивным хранилищем энергетического материала, а представляется как эндокринный орган, вырабатывающий большое число различных биологически активных соединений, количество которых существенно увеличивается при росте массы жировой ткани и оказывает выраженные неблагоприятные (атерогенные, гликозирические) действия на сосудистую стенку [9, 13, 19, 35, 48, 78, 94].

Ожирение способствует проявлению и прогрессированию АГ. Среди лиц с избыточной массой тела АГ наблюдается в 5-6 раз чаще, чем у лиц с нормальной массой тела. Это объясняется тем, что изменения, наблюдающиеся при ожирении, воздействуют на многие патогенетические механизмы формирования высоких цифр артериального давления. Увеличение массы жировой ткани сопровождается усилением ее реваскуляризации, что сопровождается увеличением объема циркулирующей крови и сердечного выброса, что также принимает участие в формировании АГ. [37, 50, 54, 94].

С другой стороны, изменения, наблюдающиеся при ожирении, в частности развитие инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии, а также гиперлептинемия и селективная лептинорезистентность, стимулируют активность симпатической нервной системы, что сопровождается усилением сосудистого тонуса и ростом общего периферического сосудистого сопротивления [15, 38, 65, 72, 78, 89, 132, 165].

Ожирение сопровождается нарушениями липидного профиля плазмы крови, что выражается увеличением уровня свободных жирных кислот, триглициридов (ТГ), формированием в крови (за счет активации оксидативного процесса) большого числа небольших по размеру липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (наиболее атерогенных) и снижением количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), что суммарно оказывает выраженное атерогенное действие [7, 11, 20, 51, 56, 60, 84, 92, 158, 162].

Нарастающее число пациентов с инсулинорезистентностью - дебют сахарного диабета 2 типа, напрямую связано с ростом массы тела. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют, что инсулинорезис-тентность может длительное время протекать латентно-бессимптомно и, оставаясь недиагносцированной, может сама по себе способствовать развитию ряда патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе развитию АГ [16, 18, 19, 153, 154, 166].

Повышению АД при ожирении также способствуют нарушения функции почек, в частности снижение натрийуреза (задержка натрия) с облигатной задержкой воды и увеличением ОЦК через активацию РААС [95, 104, 141, 147, 164].

Все вышеизложенное определяет актуальность изучения клинико-патофизиологических проявлений этих ассоциированных патологий для нахождения рациональных путей профилактики и методов лечения. В задачи медикаментозной терапии пациентов с указанной сочетанной патологией входит необходимость снижения активности симпатической нервной системы, коррекция инсулинорезистентности и дислипидемии. Важное место в лечении таких больных должны занимать агонисты I] имидазолиновых рецепторов и бигуаниды, обладающие положительным гипотензивным эффектом, повышающим чувствительность инсулинозависимых тканей (адипоциты, миоциты, гепатоциты) к инсулину [12, 52, 71, 82, 100, 122, 123, 124]. Поэтому изучение этих вопросов остается в настоящее время актуальным, что и побудило к проведению настоящей работы.

Цель работы: выявить частоту сочетания артериальной гипертонии с ожирением, изучить особенности патогенетических механизмов формирования высоких цифр АД у больных с избыточной массой тела для оптимизации гипотензивной и метаболической фармакологической терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту и степень инсулинорезистености у больных АГ, ассоциированной с ожирением.

3. Оценить диагностическую ценность двойного динамичного стресс-теста (ДДТ) на катехоламины у пациентов с избыточной массой тела, ассоциированной с АГ, для оптимизации фармакотерпии.

4. Выявить частоту встречаемости «дефицита магния» у пациентов с АГ, ассоциированной с ожирением.

5. На основе выявленных особенностей патогенеза АГ у пациентов с избыточной массой тела (более 25 кг/м ) и наличием «дефицита магния» сформулировать алгоритм дифференцированной гипотензивной терапии.

7. Оценить эффективность препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) при коррекции «дефицита магния» на состояние углеводного, липидного обмена и реологические параметры крови (ААТр, ЭФПЭ).

Научная новизна

1. Впервые показана ведущая роль активности центральной симпатоадреналовой системы (САС) (по уровням концентрации Дофамина, Норадреналина, Адреналина), инсулинорезистентности в формировании высоких цифр АД у больных с избыточной массой тела (более 25 кг/м2), что определило дифференцированный подход в выборе дебютного антигипертензивного и гипогликемического средства (Моксонидин, Метформин) у пациентов с АГ и ожирением.

2. Впервые проведено комплексное изучение гормонального (лептин, катехоламины), гликемического, липидного профилей в сопоставлении с инсулинорезистентностью и их влиянием на патогенез АГ у больных ИМТ>25 кг/м2.

3. Впервые проведен сравнительный анализ динамики функционального состояния активности ЦНС у пациентов с избыточной массой тела, ассоциированной с АГ на фоне моно- и комплексной терапии Моксонидином, Метформином и препаратами магния (Магнерот).

Практическая значимость

Реализация результатов исследования

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ I МГМУ им. И.М. Сеченова, используются в лечебном процессе 33 ГКБ, являющейся клинической базой кафедры, и в клинике Института кибернетической медицины.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

В 50% случаев АГ у пациентов с ожирением сочетается с «дефицитом магния», оказывающего существенное влияние на метаболизм глюкозы, липидов и реологические параметры крови (ААТр, ЭФПЭ), что диктует необходимость включение препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) в комплексную гипотензивную терапию.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней I МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ, диссертация рекомендована к публичной защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 5 - в рецензируемых ВАК РФ научных медицинских журналах.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Ожирение и артериальная гипертония: патофизиологические особенности, диагностика и лечение"

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертония и ожирение — взаимно связанные патологии, сочетающиеся между собой в 90-100% в прямо пропорциональной зависимости от величины ИМТ.

2. Ключевым звеном в формировании высоких цифр АД при ожирении в 100%) случаев является инсулинорезистентность, манифистируемая гиперинсулинемиией, нарушением толеранитности к глюкозе и атерогенной дислипидемией.

3. В 40-50% наблюдений причиной АГ при ожирении является активация центральной симпатоадреналовой системы, через повышение концентрации в крови лептина - гормона гипертрофированных адипоцитов.

6. Дифференцированная гипотензивная терапия АГ, ассоциированная с ожирением: при повышенной активности САС — агонисты 1г имидазолиновых рецепторов (Моксонидин), при выраженной ИР — бигуаниды (Метформин), способствует более эффективному достижению целевых уровней АД (<140/90 мм рт. ст.), со снижением ИМТ и нормализацией гликемического и липидного спектров крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Больным АГ, ассоциированной с ожирением и симпатикотонией (по данным СМАД), уровня ИР (по данным HOMO-IR) назначить дифференцированную гипотензивную терапию: Моксонидин 0,4-0,5 мг/сут (при «Non diper» тип СМАД), Метформин 1,0-2,0 г/сут (HOMO-IR при >2,8).

3. Всем больным АГ, сочетающейся с избыточной массой тела л

ИМТ>25 кг/м"), к комплексной гипотензивной терапии в целях более эффективной коррекции ИР и «дефицита магния» необходимо курсовое назначение препаратов магния (Магнерот 3 г/сут) до 1 мес под контролем уровня магния в крови или волосах.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Марковский, Владимир Борисович

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. и др. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб: Изд-во СпбГМУ, 1999. С. 3-208.

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания // Тер. арх. 2001; 8: 69-72.

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Рос. кардиол. журн. 2004; 5: 39-46.

4. Беленков Ю.Н. Новые маркеры сердечно-сосудистого риска: роль пульсовой волны. Пленум // Сердце (Прилож.). 2006; 5(5): 5-8.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Серд. недост. 2002; 3: 20-24.

6. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Плеотропные эффекты микронизированного фенофибрата. Обзоры клинической кардиологии. Приложение №1. 2007. 37-44.

7. Беркович О.А., Беляева О.Д., Сергеева Е.Г. Фибраты в лечении пациентов с диабетом. Липидные и плейотропные эффекты (научный обзор) //Lancet. 2005; 1-14.

8. Болдина Н.В., Михин В.П., Чернятина М.А. Эффективность некоторых кардиоцитопротекторов у больных артериальной гипертонией, осложненной острым ишемическим инсультом // Эффект, фармакотер. в кардиол. и ангиол. 2008; 2: 10-15.

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рус. мед. журн. 2001; 2: 56-60.

10. Быстрова М.М., Бритов А.Н., Горбунов В.М. Применение бетаксолола у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе // Тер. арх. 1999; 6: 67-69.

11. Гендлин Г.Е. Статины в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. 2005; 4(3): 170.

12. Гиляревский С.Р., Кузьмина И.М. Современная тактика снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний с помощью применения метформина // Леч. врач. 2010; 4: 92-94.

13. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома // Профилактика и лечение. 2002: 39-47.

14. Горбунов В.М. Использование СМАД для оценки эффективности антигипертеизивной терапии. Н. Новгород: ДЕКОМ, 2006. С. 3-48.

15. Дедов И.И., Александров А.А. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции. Качество жизни. М.: Медицина, 2003. С. 16-22.

16. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М., 2000. С. 3-486.

17. Дедов И.И. Болезни органов эндокринной системы. М., 2000. С. 151-152.

18. Демидова Т.Ю. Актуальные проблемы оптитмизации и индивидуализации управления сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2009; 17(10X349): 698-701.

19. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Динамика гормональных нарушений функционального характера на фоне выраженной регрессии висцеральной жировой ткани при лечении пациентов с ожирением // РМЖ. 2009; 17(10)(349): 702-705.

20. Дощицин В.Л., Драпкина О.М. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме // Рос. кардиол. журн. 2006; 5(61): С. 64-67.

21. Драпкина О.М. Чем лучше осуществить блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Системн. гипертензии. 2008; 2: 3-6.

22. Есенова И.И. Эффективность бисопролола и лизиноприла в лечении артериальной гипертонии у молодых мужчин с ожирением: Дис. . канд. мед. наук. 2009: 3-128.

23. Жданова И.В., Барац С.С., Цвиренко С.В. и др. Влияние различных гиполипидемических препаратов на показатели гемостаза и микроциркуляцию при лечении атеросклероза // Кардиология. 2001; 4: 34-37.

24. Задионченко B.C., Хруленко С.Б. Антигипертензивная терапия у больных с артериальной гипертензией с метаболическими факторами риска // Клин, фармакол. и тер. 2001; 3: 28-32.

25. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Consilium medicum. 2005; 7(9): 725-723.

26. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2002. Статистические материалы МЗ РФ. М., 2003.

27. Зелинский Б.А. Синдром «X»: клинико-патогенетичиские проявления и лечение. Подельський культурно-просветительский центр им. М.К. Рериха. Винница, 2000.

28. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор) // Тер. арх. 1998; 10: 15-20.

29. Зилов А.В. Метформин — патогенетический препарат первой линии в лечении сахарного диабета типа 2 // Фарматека. 2009; 3(177): 38-42.

30. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. О гиполипидемической терапии при метаболическом синдроме // Сердце. 2006; 5(7)(31): 356-359.

31. Кириченко А.А. Место бисопролола в терапии артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца// Фарматека. 2009; 8: 10-17.

32. Кобалава Ж.Д. Новое во взглядах на артериальную гипертонию // Леч. врач. 2008. Август. Юбил. вып. С. 15-19.

33. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии // Клин, фармакол. и тер. 2001;3:59-63.

34. Конгресс на Американской Ассоциации Сердца (AHA). MetS incongress. 2008. Спец. вып. С. 1-15.

35. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. Дис. . канд. мед. наук. 2007; 1-161.

36. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Особенности течения артериальной гипепртензии у пациентов с метаболическим синдромом // Кардиоваскул. тер. и профил. (прилож.). 2006; 5(6): 190.

37. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности // Рос. кардиол. журн. 2006; 5(61): 100-103.

38. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Влияние метформина на показатели абдоминального ожирения и инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом // Рос. мед. вести. 2009; XIV(l): 6975.

39. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии // Сердце. 2005, 4(5): 236-241.

40. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии // Врач. 2008; 3: 13-18.

41. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Гусейнзаде М., Шакурова М.Ю. Фармакодинамические эффекты локрена (бетаксолола) при трехмесячном лечении артериальной гипертонии у пожилых больных // Тер. арх. 1998; 6: 44-47.

42. Лукьянчиков B.C., Зверева И.В. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа // РМЖ. 2009; 17(10)(349): 717-719.

43. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф // РМЖ. 2003; 11(5): 45-49.

44. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертония и метаболический синдром // Consilium medicum. 2004; 6(5): 3-7.

45. Мамедов М.Н. Дебаты о целесообразности применения фибратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений // Обзоры клинической кардиологии (прилож. 1). 2007; 25-35.

46. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: от разногласий к компромиссу // Бол. сердца и сосуд. 2006; 4: 18-23.

47. Метаболический синдром. Отчет Национального института сердца, легких и крови Американской ассоциации сердца // Клин, фармакол. и тер. 2004; 13(4): 66-68.

48. Метаболический синдром. М.: «МЕДпрес-информ», 2007.

49. Мкртумян A.M. Тиазолидиндионы: действительно ли много шума из ничего? // Эффект, фармакотер. в эндокринол. 2008; 1: 28-30.

50. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Гарбузова М.А. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома // РМЖ. 2009; 17(19)(9349): 692-697.

51. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома // Consilium medicum. 2006; 8(5): 54-57.

52. Мычка В.Б. Артериальная гипертония и ожирение // Consilium provisorum. 2002; 5: 18-21.

53. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Особенности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме и сахарном диабете // Фарматека. 2009; 11(185): 22-27.

54. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения (Подготовлено на основе рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома.) 2008; 1-16.

55. Нестеров Ю.И., Иванова И.В., Гольдберг Г.А. Сравнение эффективности и переносимости престариума и ломира при длительном лечении больных с артериальной гипертензией // Клин. мед. 1998; 3: 41-43.

56. Ольбинская Л.И., Железных Е.А. Влияние периндоприла, индапамида и их комбинации на стратификацию риска у больных гипертонической болезнью // Тер. арх. 2001; 9: 22-24.

57. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний // Межд. мед. журн. 2001;7(3):6-10.

58. Подзолков В.И., Булатов В.А. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии // РМЖ. 2008; 16(11): 15171523.

59. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Новые горизонты комбинированной терапии артериальной гипертензии // Леч. врач. 2008; 6: 31-38.

60. Рациональный выбор комбинации антигипертензивных препаратов — залог повышения эффективности лечения артериальной гипертензии // Врач. 2008; 11:26-29.

61. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии // Рац. фармакотер. в кардиол. 2008; 1-2 (прилож.). 2-76.

62. Савенков М.П., Иванов С.Н., Сафонова Т.Е. и др. Применение дилтиазема длительного действия для лечения артериальной гипертонии у пожилых больных // Кардиология. 2000; 10: 34-37.

63. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., Рогоза А.Н., Кухарчук В.В. Влияние бета-блокатора пролонгированного действия бетаксолола на суточный профиль артериального давления // Кардиология. 1997; 5: 26-30.

64. Сидоренко Б.А., Романова Н.Е. Место диуретиков в гипотензивной терапии больных артериальной гипертензией с сопутствующими заболеваниями // Кардиология. 2000; 5: 83-96.

65. Стаценко М.Е., Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией при терапии препаратом амлотоп (амлодипин) // Фарматека. 2006; 13: 70-75.

66. Талызин П.А., Затейщиков Д.А. Блокада эндокканнабиноидных рецепторов — новый подход к лечению основных факторов риска атеросклероза // Фарматека. 2006; 8: 10-15.

67. Физиотенз (Моксонидин) — селективный агонист имидазолиновых рецепторов. Гипертензия и избыточный вес после наступления менопаузы. 2008. Solvay Pharma. 1-8.

68. Физиотенз селективный агонист имидазолиновых рецепторов. Научная монография. 2004. Solvay Pharma. 1-40.

69. Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический контроль у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование ALMAZ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006; 8: 456-465.

70. Черникова H.A. Практические аспекты рационального питания при сахарном диабете//РМЖ. Эндокринология. 2009; 17(10)(3439): 702-705.

71. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. М.: «Реофарм», 2006.

72. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Сердечнососудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции // Рус. мед. журн. 2002; 10(11): 480-485.

73. Шилов A.M. Бета-блокатор второго поколения в практике лечения артериальной гипертонии // Фарматека. 2008; 7: 8-12.

74. Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Марковский В.Б. и др. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с избыточной массой тела, сочетающейся с артериальной гипертензией, и их коррекция // РМЖ. Эндокринология. 2009; 17(10)(3439): 678-683.

75. Шилов A.M., Мельник М.В. Артериальная гипертония и реологические свойства крови. М.: «БАРС», 2005. С. 3-193.

76. Шилов A.M., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е., Соколинская И.Ю. Эффективность и переносимость эналаприла и индапамида при коррекции артериальной гипертензии // РМЖ. 2004; 12(5)(205): 357-361.

77. Шляхто Е.В., Шварц Е.И., Нефедова Ю.Б. и др. Диастолическая дисфункция у больных гипертонической болезнью: распространенность, гемодинамические, демографические и генетические детерминанты // Серд. недост. 2003; 4: 187-189.

78. Шубина А.Т. Стратегия выбора сахароснижающей терапии: ренессанс бигуанидов // РМЖ. 2005; 13(19): 1278-1281.

79. Ajjan R.A., Grant P.J. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: The role of oral anti-diabetic agents // Diab. Vase. Dis. Res. 2006; 3(3): 147-158.

80. Alessi M.C., Juhan-Vague I. PAI 1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006; 26(10): 2200-2207.

81. Alpert M., Hashimi M. Obesity and the heart // Am. J. Med. Sci. 1993; 306: 117-123.

82. American Diabetes Association // Diabetes Care. 2004; 27 (Suppl. 1): 1143.

83. An D., Kewalramani G., Chan G.K. et al. Metformin influences cardiomyocyte cell death by pathways that are dependent and independent of caspase-3 // Diabetologia. 2006; 49(9): 2174-2184.

84. Assali A. Insulin resistance in obesity: body-weight or energy balance? // J. Endocrinol. 2001; 171: 293-298.

85. Astrup A., MacDonald I.A. Sympathoadrenal system and metabolism // Handbook of Obesity Marcel Dekker. New York, 1998. P. 491-511.

86. Baker J.G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta 1, beta 2 and beta 3 adrenoceptors // Br. J. Pharmac. 2005; 144 (3): 317-322.

87. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. et al. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome // J. Physiol. Heart. Circ. 2005; 289: 228-236.

88. Bartre E. Managing diabetic dyslipidaemia beyond LDL-C: HDL-C and triglycerides // Atherosclerosis. 2006 (Suppl. 7): 17-21.

89. Bravo E.L. Secondary Hypertension: Mineralocorticoid excess states: In: Black H.R., Elliott W.J. editors: A companion to Braunwald's Heart diseases. Amsterdam, 2007. P. 25-35.

90. Bray G. Obesity: a time bomb to be defused // Lancet. 1998; 352(18): 160-161.

91. Burns K.D. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney // Am. J. Kidney Dis. 2000; 36(3): 446-467.

92. Butler J., Rodondi N., Figaro K. Metabolic Syndrome and the Risk of cardiovascular disease in older adults // J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(8): 15951602.

93. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease // Obes. Res. 2003; 11: 1278-1289.

94. Cheer S.M., McClellan K. Manidipine: a review of its use in hypertension // Drugs. 2001; 61(12): 1777-1799.

95. De Aquiar L.G., Bahia L.R., VillelaN. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patients with Metabolic Syndrome and normal glucose tolerance // Diabetes Care. 2006; 29(5): 1083-1089.

96. De Luca N., Izzo R., Fontana D. et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine // Hypertens. 2000; 18(10): 15151522.

97. Desideri G., De Simone M., Iughetti I. et al. Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children // J. Clinic. Endocrinol. Metabolic. 2005; 90(6): 3145-3152.

98. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complication in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009; 360: 129-139.

99. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I:

100. Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. 2006; 114: 2850-2870.

101. Felber J. P. et al. Insulin and blood pressure in the obesity // Diabetologia. 1995; 1220-1228.

102. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R., Giorico M.A. Insulin resistance in essentional hypertension // N. Engl. J. Med. 1987; 317: 370-377.

103. Ford A. Metabolic syndrome // Всемирные нов. 2002.

104. Ford E.S. The Metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study // Atherosclerosis. 2004; 173: 309-314.

105. Frithz G. Influense on plasma — insulin and blood — glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients // J. Clin. Basic. Cardiol. 2001; 4: 229-230.

106. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2003; 348: 383-393.

107. Goran M.I., Ball G.D., Cruz M.L. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2003; 88: 1417-1427.

108. Goyal R.K. Hyperinsulinemia and insulin resistance in hypertension: differential effects of antihypertensive agents // Clin. Exp. Hypertens. 1999; 21(1-2): 167-179.

109. Graham Т.Е., Yang Q., Bluher M. et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistence in lean, obese, and diabetic subjects // N. Engl. J. Med. 2006; Lun. 15; 354 (24): 2552-2563.

110. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2000; 342(13): 905-912.

111. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo- controlled trial // Lancet. 2002; 360: 7-22.

112. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial//Lancet. 2003; 361: 2005-2016.

113. Hong Y., Jn X., Mo J. Metabolic syndrome, its preeminent clusers, incident coronary heart disease and all-cause mortality resuls of prospective analysis for the Atherosclerosis Risk in Communities study // J. Intern. Med. 2007; 262(1): 113-123.

114. Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. 2000; 106: 473-481.

115. Kannel W. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension // J. Hum. Hypertens. 2000; 14(2): 83-90.

116. Karpe F., Frayn K.N. The nicotinic acid receptor a new mechanism for an old drug // Lancet. 2004; 363: 1892-1894.

117. Keller U. A new class of lipid-lowering drugs: Ezetimibe // Heart Drug. 2003;3:214-8.

118. Kim Y.W., Park S.Y., Kim J.I. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Syntase in High Fat-Fed Obese Rats // J. Andr. 2007; 26(3): 34-38.

119. Kirpichnikor D., McFarlane S.I., Soivers J.R. Metformin: An Update // Ann. Intern. Med. 2002; 137: 25-33.

120. Kuperstein R., Sasson Z. Effects of antihypertensive therapy on glucose and insulin metabolism and on left ventricular mass: A randomized, double-blind, controlled study of 21 obese hypertensives // Circulation. 2000; 102(15): 18021806.

121. Lean M.E. Clinical handbook of weight management. Martin Dunitz. 1998; 1-113.

122. Leonetti G. Clinical positioning of indapamide sustained release 1.5mg in management protocols for hypertension // Drugs. 2000; 59 (Suppl. 2): 27-38.

123. Low M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2003; 326: 1423-1427.

124. Mendelsohn M.E. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system//Am. J. Cardiol. 2002; 89 (suppl. 12): 12-17.

125. Ogawa Y. Cns mediators of leptin action.presented at the 60 the scientific sessions of the american diabetes assosiation. June 13. San-Antonio, Texas, 2000.

126. Okopien В., Cwalina L., Heberka M. et al. Pleotropic effects of micronized fenofibrate in patients with combined hyperlipidaemia // Pol. Merkuriusz. Lek. 2002; 13: 465-469.

127. Opie L.H. Metabolic Syndrome // Circulation. 2007; 11530: 32-35.

128. Owada A., Suda S., Hata Т., Miyake S. The effects of bisoprolol, a selective betal-blocker, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2001; 23 (4): 305-316.

129. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct Metformin effect on pancreatic beta-cells // Diabetes. 2001; 49(5): 735-740.

130. Parati G., Bilo G., Lombardi C. et al. Secondary hypertension: Sleep Apnea. In: Black H.R., Elliott W.J. editors Hypertension: A companion to Braunwald's Heart diseases. Amsterdam, 2007. P. 134-143.

131. Park J.H., Kwon H.M., Roh J.K. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis then extracranial atherosclerosis // Eur. J. Neurol. 2007; 14(4): 379-386.

132. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. 2001; 19(8): 1429-35.

133. Rabmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. et al. Obesity associated Hypertension. New insights into mechanisms // Hypertension. 2005; 45: 9-14.

134. Reneland R., Alvarez E., Andersson P.E. et al. Induction of insulin resistance by beta-blockade but not ACE-inhibition: long-term treatment with atenolol or trandolapril //J. Hum. Hypertens. 2000; 14(3): 175-180.

135. Rosano G.M.C. The metabolic syndrome in women: implicathions for therapy//Int. J. Clin. Pract. 2004 (suppl.) 139: 20-25.

136. Saad M.E., Kowler W.C., Pettitt D.J. et al. // Diabetes. 1990; 39: 14301435.

137. Sawicki Т., Siebenhofer A. Betablocker treatment in diabetes mellitus // J. Intern. Med. 2001; 250(1): 11-17.

138. Schiffrin E.L., Hayoz D. Angiotensin II Receptor antagonists. Eds. M. Epstein, H.R. Brunner. Philadelphia: Hanley Belfus INC, 2001. P. 279-289.

139. Seelig M.S. Metabolic Sindrom-X. A complex of common diseases -diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium // Mineral. Res. Intern. Tech. Prod. Infor. 2003; 1-11.

140. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S36-43.

141. Shephard J., Blauw G.J., Murphy M.B., et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial // Lancet. 2002; 360: 1623-30.

142. Sourgens H., Schmidt J., Derendorf H. Comparison of talinolol and atenolol effects on blood pressure in relation to lipid and glucose metabolic parameters. Results from the TALIP study // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003; 41(1): 22-29.

143. Spence J.D., Huff M., Barnett P.A. Effects of indapamide versus hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins in hypertensive patients: a direct comparison // Can. J. Clin. Pharmacol. 2000; 7(1): 32-37.

144. Standards of Medical Care in Diabetes 2010 // Diabetes Care. 2010; 33 (suppl. 1): 11-61.

145. Supiano M.A., Hodikyan R.V., Marrow L.A. et al. Hypertension and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity // Am. J. Physiol. 1992; 363: 935-942.

146. Svischenko E.L., Bezrodnaya L.V., Mischenko L.A., Matova E.A. Effect of indopress (indapamide) on daily arterial pressure character and neurohumoral factors of its regulation. Borschagovsky chemical pharmaceutical plant. 2002.

147. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L, Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension // Medicographia. 1999; Issue 59(21): 22-29.

148. The IDF concensus worldwide definition of the metabolic syndrome. (http://w\v\v. idf.org).

149. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. (Adult Treatment Panel III). NIH // Publication. 2001; 5: N01-3670.

150. Topcu S., Ток D., Caliskan M. Metformin therapy improves coronary microvascular function in patient with polycystic ovary syndrome and insulin resistence // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2006; 65(1): 75-80.

151. Ueshiba H., Tsuboi K., Miyachi Y. Effects of amlodipine on serum levels of adrenal androgens and insulin in hypertensive men with obesity // Horm. Metab. Res. 2001; 33(3): 167-169.

152. Viviani G.L. Lercanidipine in type II diabetic patients with mild to moderate arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002; 40(1): 133-139.

153. Vrecer M., Turk S., Drinovec J., Mrhar A. Use of statins in primary and secondary prevention of coronary heart disease and ischaemic stroke. Metaanalysis of randomized trials // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003; 41: 567-77.

154. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension: data from three randomised double-blind studies // Drug. Saf. 2001; 24(15): 1155-1165.

155. Yildiz A., Hursit M., Celik A.V. et al. Doxazosin, but not amlodipine decreases insulin resistance in patients with chronic renal failure: a prospective, randomized-controlled study// Clin. Nephrol. 2002; 58(6): 405-410.

156. Zang S.L., Chen X., Hsieh T.J. et al. Hyperflycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells // J. Endocrinol. 2002; 172(2): 333-334.

157. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view // Diabetic medicin. 2003; 20(9): 693-702.

158. Zirlik A., Leugers A., Lohrmann J. et al. Direct attenuation of plasminogen activator inhibitor type-1 expression in human adipose tissue by thiazolidinediones // Thromb. Haemost. 2004; (4): 674-682.