Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Нарушения микроциркуляции как контргипотензивный механизм при эссенциальной артериальной гипертензии

005044978

На правах рукописи

ЛОЖАКОВА МАРИНА ВЛАДИМИРОВНА

Нарушения микроциркуляции как контргипотензивный механизм при эссенциальной артериальной гипертензии (клинические, гемодинамические аспекты)

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 Май 2012

Нижний Новгород-2012

005044978

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

Шкарин Владимир Вячеславович, д.м.н., заведующий кафедрой терапии ФПКВ ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России

Официальные оппоненты:

Королева Любовь Юрьевна, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии им В.Г. Вогралика, ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России

Долбин Игорь Валентинович, д.м.н., доцент кафедры внутренних болезней, Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится 6>-% с^ J 2012 г. в /Л. часов на заседании диссертационного совета К. 208.061.05 при ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академии» по адресу: 603005, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 4.

Автореферат разослан

2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

Фомин И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.

Распространенность эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) и связанный с ней высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, ранней инвалидизации и преждевременной смертности больных продолжает увеличиваться. Согласно данным проспективных исследований, вклад ЭАГ в смертность людей среднего возраста от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляет 40%, а от инсульта - 70-80% (ВНОК, 2008 г.).

В тоже время, несмотря на огромные силы и средства, затраченные на борьбу с заболеванием и его осложнениями, до сих пор не удается достичь адекватного популяционного контроля над ЭАГ. По данным Шальной С.А. (2008 г.) в России лишь (только) 21,5% пациентов с ЭАГ лечится эффективно.

В последнее время все больше внимания уделяется проблеме развития «эффекта ускользания» при проведении гипотензивной терапии у пациентов с ЭАГ (Шкарин В.В., Ерышева Е.Г., 2008 г.; Кобзеева М.А, 2006 г.; Трубицына Н.П., 2008 г.; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2010 г.). Предполагается, что возможность развития «эффекта ускользания» у конкретного больного связана с наличием у него контргипотензивных механизмов, к которым, наряду с метаболическими нарушениями, остеохондрозом позвоночника, синдромом обструктивного ночного апноэ-гипопноэ (СОНАГ) и др., относятся и постепенно накапливающиеся изменения артерий и микроциркуляторного русла (Calboun Р., Jones D., 2008 г.; Подзолков В.И., Булатов В.И., 2005 г.). Атеросклеротическое изменение аорты является важным фактором контргипотензивных механизмов с возрастом и на поздних стадиях ЭАГ, а вазоспастические реакции и гипертрофия гладкомышечных клеток стенки резистивных сосудов имеют значение с самого начала формирования заболевания.

В соответствии с современными рекомендациями целью медикаментозной гипотензивной терапии является достижение целевых значений артериального давления (АД) и замедление темпа прогрессирования

поражений органов-мишеней (Подзолков В.И., 2004 г.). Нарушение микроциркуляции может быть главным триггером формирования поражений в органах мишенях, что актуализирует проблему получения объективных данных о состоянии микроциркуляторного русла у пациентов с ЭАГ. Однако принятые в повседневной практике методы оценки центральной и периферической гемодинамики не обеспечивают достаточно достоверного контроля состояния микроциркуляторного русла. В последние годы появилось достаточно большое количество работ, посвященных изучению данной проблемы методом лазерной допплеровской флоуметрии (Маколкин В.И., 2004 г.; Булатов В.А., 2005 г.; Васильев А.П., 2011 г.; Федорович А.А., 2010 г.). Практически отсутствует информация о взаимосвязи между клинической картиной заболевания, показателями центральной и периферической гемодинамики и различными типами нарушений микроциркуляции, нет данных об их влиянии на эффективность медикаментозной гипотензивной терапии и вкладе микроциркуляторных нарушений в развитие «эффекта ускользания» при медикаментозной гипотензивной терапии.

Цель исследования. Изучить влияние различных типов нарушений микроциркуляции на клиническую симптоматику, показатели гемодинамики и результаты медикаментозной гипотензивной терапии при эссенциальной артериальной гипертензии.

Задачи исследования.

1. Изучить распространенность различных гемодинамических типов микроциркуляции при эссенциальной артериальной гипертензии методом лазерной допплеровской флоуметрии.

2. Изучить особенности клинической картины заболевания у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией при различных гемодинамических типах микроциркуляции.

3. Изучить особенности центральной и периферической гемодинамики при различных гемодинамических типах микроциркуляции.

4. Изучить изменения показателей микроциркуляции на фоне медикаментозной гипотензивной терапии.

5. Оценить вклад нарушений микроциркуляции в развитие «эффекта ускользания» при медикаментозной гипотензивной терапии.

Научная новизна исследования.

Установлена тесная взаимосвязь между гемодинамическими типами микроциркуляции и клинической картиной заболевания, факторами сердечнососудистого риска, показателями центральной и периферической гемодинамики.

Впервые определена тесная взаимосвязь между показателями микроциркуляции и относительной организацией системы поддержания АД. Доказано, что при спастическом и застойно-стазическом гемодинамических типах микроциркуляции уровни относительной организации САД и ДАД достоверно ниже, чем при нормоциркуляторном и гиперэргическом гемодинамических типах микроциркуляции.

При достижении стабильных уровней относительной организации САД и ДАД на фоне гипотензивной медикаментозной терапии приводит к улучшению следующих показателей микроциркуляции при их исходных нарушениях: повышение значений показателя микроциркуляции и индекса эффективности микроциркуляции, увеличение количества

нормоциркуляторного гемодинамического типа микроциркуляции.

Доказана роль нарушений микроциркуляции как одного из контргипотензивных механизмов, приводящих к развитию «эффекта ускользания» при медикаментозной гипотензивной терапии.

Практическая ценность. 1. Длительное течение эссенциальной артериальной гипертензии, наличие сочетаний факторов сердечно-сосудистого риска приводит к более выраженным изменениям в микроциркуляторном русле, которые в свою очередь определяют прогрессирование заболевания и интенсивность поражения органов-мишеней.

2. Одной из причин нарушения суточного профиля АД у пациентов с ЭАГ является наличие патологических гемодинамических типов микроциркуляции.

3. Нарушения микроциркуляции являются одним из факторов, ухудшающих относительную организацию системы поддержания АД.

4. Отсутствие улучшения показателей микроциркуляции на фоне медикаментозной гипотензивной терапии приводит к развитию «эффекта ускользания».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У пациентов с ЭАГ 1 и 2 степени по сравнению со здоровыми достоверно чаще встречаются спастический (40,2%) и застойно-стазический (20,6%) гемодинамические типы микроциркуляции. Параллельно определяется значительное снижение числа пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции (14,9% против 57,9% у здоровых).

2. Выявлены достоверные различия в клинической картине заболевания у пациентов с эссенциалыюй артериальной гипертензией в зависимости от гемодинамического типа микроциркуляции.

3. Повышенные минутный и ударный объемы ЛЖ характерны для нормоциркуляторного и гиперэргического гемодинамических типов микроциркуляции, тогда как при спастическом и застойно-стазическом гемодинамических типах микроциркуляции выявлены высокие показатели общего периферического сосудистого сопротивления и скорости пульсовой волны.

4. При спастическом и застойно-стазическом гемодинамических типах микроциркуляции достоверно снижены значения относительной организации системы поддержания АД по сравнению с нормоциркуляторным и гиперэргическим.

5. Нарушения суточного профиля АД по типу «найт-пикер» и «нон-диппер» достоверно чаще встречаются при застойно-стазическом и спастическом гемодинамических типах микроциркуляции.

6. При наличии спастического и застойно-стазического гемодинамических типов микроциркуляции достоверно чаще возникает «эффект ускользания» при медикаментозной гипотензивной терапии у больных АГ 1 и 2 степени.

Внедрение результатов исследования.

Методы исследования, использованные в работе, и результаты исследования внедрены в практическую деятельность Центра лечения патологии сердечно-сосудистой системы НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Горький ОАО РЖД», 7-го кардиологического и терапевтических отделений ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 13 Автозаводского района», в качестве учебного материала представлены в курсе лекций на кафедре терапии ФПКВ ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ.

Апробация.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ. Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» и кафедры терапии ФПКВ ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития РФ 27.03.2012 г. Основные положения диссертации доложены на V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2006), на Х-ом Межрегиональном кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (Н. Новгород, 2006).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе три в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем н структура диссертации.

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 131 источников, из которых 55 отечественных авторов и 76 зарубежных. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 12 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

В исследование включены данные 145 амбулаторных и стационарных пациентов, проходивших обследование и лечение на базе кардиологического отделения Дорожной клинической больницы на ст. Горький ОАО РЖД и кафедры терапии ЦГЖ и ППС за период 2004-2008 гг.

Основную группу составили 107 пациентов с ЭАГ 1 и 2 степени по классификации ВНОК 2004г., 49 (45,8%) мужчин и 58 (54,2%) женщин. Средний возраст обследуемых составил 48,87±9,86 лет. Ни один пациент основной группы до исследования не получал регулярной гипотензивной терапии. Группу контроля составили 38 практически здоровых добровольцев, 17 (44,7%) мужчин и 21 (55,3%) женщина (средний возраст 46,53+12,39 лет). Подтверждение ЭАГ проводилось на основании трехкратного офисного измерения АД и данных СМАД. Диагноз ЭАГ исключался, если средний уровень АД при трехкратном офисном измерении не превышал 130/80 мм рт.ст., по данным СМАД среднесуточные показатели АД не превышали 130/80 мм рт.ст. и индексы времени САД и ДАД за сутки не превышали 25%.

Критериями исключения являлись: наличие у пациентов ассоциированных клинических состояний, симптоматической АГ, хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, СОНАГ, истинной полицитемии, симптоматического эритроцитоза, облитерирующих поражений магистральных сосудов, нарушений ритма сердца высоких градаций, выраженного вертеброгенного болевого синдрома, обострения любой соматической патологии в момент исследования. Диагноз сопутствующих

заболеваний устанавливался на основании результатов общеклинического обследования пациентов и, при необходимости, дополнительных методов исследования.

Исследование проводилось в 2 этапа. За 3 дня до проведения обследования пациентам основной группы были отменены гипотензивные лекарственные средства (72-часовой wash-out период). В случае резкого повышения АД или угрозы возникновения гипертонического криза назначались препараты короткого действия (капотен или нифедипин сублингвально). На первом этапе всем обследуемым проводилось:

1. Форматированное структурированное интервью - стандартизованная форма осмотра пациентов с АГ, разработанная на кафедре терапии ФПКВ НижГМА [Шкарин В.В., 1999г.], включающая в себя жалобы, данные анамнеза и клинического осмотра пациента. Особое внимание уделялось выявлению факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Забор крови и мочи на лабораторные исследования (определение липидного спектра крови, уровня микроальбуминурии).

3. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось по стандартной методике с помощью монитора «A&D - ТМ2124» (Япония). По данным СМАД анализировали усредненные показатели систолического (САД), диастолического (ДАД), пульсового (пульсАД), среднего (срАД) АД за сутки, степень ночного снижения САД и ДАД.

С целью оценки исходного состояния системы поддержания АД и стабильности гипотензивного эффекта, проводился энтропийный анализ результатов СМАД. Сущность метода заключается в подсчете вероятности пребывания системы поддержания АД в каждом из возможных состояний. Относительная организация (00) системы рассчитывается по формулам К. Шеннона и Г. Ферстера следующим образом: ОО CAfl=l-ENS/HS, ОО ДАД= 1-END/HD, где: 00 САД - 00 системы; ENS - энтропия системы и HS - сложность системы, рассчитываемые по САД; ОО ДАД - ОО системы; END - энтропия системы и HD - сложность системы, рассчитываемые по

ДАД. По данным ряда авторов, оптимальным для функционирования системы АД в условиях обычной жизнедеятельности пациента является значение ее ОО около 0.382 («золотое сечение») [Шкарин В.В., 1999г.].

4. Эхокардиография (ЭХОКГ) проводилась на аппарате ультразвуковой диагностики РН11ЛР5-НБ1 1500 по стандартной методике, с последующим расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по формуле Тейхольца и относительной толщины стенок (ОТС).

5. Показатели центральной и периферической гемодинамики исследовали методом объемной компрессионной осциллометрии с помощью аппарата КАП ЦГосм-«Глобус» (Глобус, Россия). Анализировались такие показатели, как ударный объем (УО), минутный объем кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПС), скорость распространения пульсовой волны (СПВ). Проводилось 3 измерения с интервалом в 5 минут с последующим расчетом средних величин изучаемых показателей.

6. Состояние микроциркуляции изучали методом лазерной допплеровской

флоуметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 (НПП "Лазма", Россия) в зоне Захарьина-Геда. Исследование проводилось в дневные часы через 2 часа после приема пищи с предварительной адаптацией к температуре в помещении 20-22°С при положении пациента сидя, левое предплечье расположено на столе на уровне сердца. Производилась запись показателей микроциркуляции в состоянии покоя в течение 3 минут, затем выполнялась окклюзионная проба. Исходная ЛДФ-грамма подвергалась компьютерной обработке, в ходе которой вычислялись средний показатель микроциркуляции (ПМ), амплитуды колебаний в отдельных частотных диапазонах, рассчитывался индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ). Окклюзионная проба проводилась следующим образом: датчиком на конечности регистрировался исходный ПМ, после чего накачивался воздух в предварительно наложенную на плечо манжетку сфигмоманометра. Сила сдавления составляла не менее 250 мм рт.ст.,

продолжительность окклюзии - 3 мин. После чего регистрировалось изменение ПМ в течение 6 минут. По результатам окклюзионной пробы определялся гемодинамический тип микроциркуляции (ГТМ) [Маколкин В.И., Подзолков В.И др., 2004].

На 2 этапе всем пациентам с ЭАГ была назначена медикаментозная гипотензивная терапия с учетом патогенетического варианта течения заболевания. При наличии гиперкинетического типа гемодинамики, нарушений ритма сердца назначались бета-адреноблокаторы (БАБ), при наличии гипертрофии левого желудочка в терапии применялись ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензинуП (БРА), при признаках гиперволемии назначались диуретики. В 38% случаев исходно назначались фиксированные низкодозовые комбинации лекарственных препаратов, в 22% - монотерапия иАПФ, в 16% - монотерапия БРА, в 18% - монотерапия БАБ и в 6% - монотерапия диуретиками. Через 2 и 4 недели от начала терапии анализировались динамика клинической симптоматики пациентов и данные дневников самоконтроля (контрольных карт) с коррекцией при необходимости гипотензивной терапии (увеличение дозы гипотензивного препарата или переход на комбинированную терапию). К 8 неделе от начала лечения 62% пациентов находились на комбинированной гипотензивной терапии (40% - иАПФ + диуретик, 11% - иАПФ + антагонист кальция, 6% - иАПФ + БАБ, 5% - БРА + диуретик).

Через 8 недель от начала терапии всем пациентам с ЭАГ повторно проводилось СМАД с анализом данных в соответствии с дизайном, исследование показателей периферической гемодинамики и микроциркуляции.

После получения результатов обследования все данные заносились в специально разработанную форму на бумажных носителях и в электронную базу данных MICROSOFT EXCEL 2003. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы STATGRAPHICS PLUS 5.1.1 с использованием принципов DATA MINING. Полученные результаты представлены в виде средней величины и ее стандартного отклонения (M+Sd).

Достоверность различий двух сравниваемых величин определялась с помощью критерия Вилкоксона. Использовались корреляционный анализ (коэффициент корреляции Пирсона), кластерный анализ (метод Варда).

Результаты и обсуждение.

Первый этап исследования.

Основная и контрольная группы достоверно различались по показателям уровней АД, центральной и периферической гемодинамики (таблица 1).

Таблица 1.

Показатели суточного мониторирования АД, центральной и периферической гемодинамики у пациентов с ЭАГ в сравнении с здоровыми добровольцами.

Показатель Пациенты с ЭАГ Группа контроля Р

САД, мм.рт.сг. 141,62±9,12 112,50+10,65 0,0001

ДАД, мм.рт.ст. 88,37+8,22 69,39±6,90 0,0015

ООСАД 0,345±0,009 0,446+0,011 0,0001

00 ДАД 0,354±0,012 0,428+0,010 0,0010

срАД, мм.рт.сг. 106,12±7,98 83,76±6,31 0,0010

пульсАД, мм.рт.ст. 53,25±9,66 43,11+5,74 0,0051

УО, мл 77,86+13,14 65,83±9,93 0,0028

МОК, л/мин 5,92+1,21 4,43±0,65 0,0011

ОПССлин*см':>*с 2 020,71±427,98 1 391,34+116,03 0,0001

СПВ, см/мин 966,35±224,03 646,03±72,08 0,0034

При исследовании состояния микроциркуляторного русла были выявлены

достоверные различия показателей микроциркуляции в основной и контрольной группах (таблица 2). В группе пациентов с ЭАГ достоверно ниже значения ПМ, амплитуды медленных колебаний, индекса миогенной активности, ИЭМ, а индексы респираторных и пульсовых флаксомоций выше, чем в группе контроля. Кроме того, при ЭАГ достоверно чаще встречаются патологические гемодинамические типы микроциркуляции - спастический (СГТМ) и застойно-стазический (ЗСГТМ) (рисунок 1). Полученные результаты обусловлены как структурными (ремоделирование сосудистой стенки, процессы рарефикации), так и функциональными (снижение роли активных механизмов регуляции сосудистого тонуса) изменениями в микроциркуляторном русле. Повышение сосудистого тонуса при ЭАГ связано с влиянием патологических прессорных факторов на эндотелий

микроциркуляторных сосудов и формированием компенсаторно-приспособительных процессов в ответ на повышение АД.

Таблица 2.

Показатели суточного мониторирования АД, центральной и периферической гемодинамики у пациентов с ЭАГ в сравнении со здоровыми добровольцами.

Показатель Пациенты с ЭАГ Группа контроля Р

ПМ, перф.ед. 4,02±1,95 5,78±2,12 0,0021

ALF, перф.ед. 0,50+0,29 0,89±0,45 0,0001

ACF, перф.ед. 0,24+0,12 0,31 ±0,06 0,0038

AHF, перф.ед. 0,14+0,06 0,11+0,04 нд

Индекс нейрогенной активности 0,78±0,20 0,59±0,21 0,0025

Индекс миогенной активности 0,14+0,03 0,17±0,04 0,0042

Индекс респираторных флаксомоций 0,57+0,12 0,35±0,08 0,0015

Индекс пульсовых флаксомоций 0,72±0,37 0,67±0,21 0,0020

ИЭМ 1,42+0,54 2,02±0,61 0,0000

ПМок.макс., перф.ед. 9,19±2,60 13,47±1,83 0,0002

РКК, % 241,25±85,06 253,81+77,58 нд

Рисунок 1.

Распространенность различных гемодинамических типов микроциркуляции в основной и контрольной группах.

60,0

57,9

40.2*

14.9*

24,3 23,7

-.....Ü J ... 6»

18,4

20.6*

äl

0,0

ггтм сггм

i Пациенты с ЭАГ У Группа контроля

В зависимости от исходного нарушения микроциркуляции у больных ЭАГ установлены определенные различия в клинической симптоматике заболевания. Пациенты с установленным ЗСГТМ достоверно чаще предъявляли жалобы на одышку (67%), головные боли (49,2%), наличие отеков (75%). При гиперэргическом (ГГТМ) преобладали жалобы на сердцебиение (57%) и

кардиалгии (52%). Пациенты с СГТМ чаще других предъявляли жалобы на наличие головокружений (60%).

Наличие абдоминального ожирения (45,5%), метаболического синдрома (65,2%) достоверно чаще ассоциировано с ЗСГТМ. У курящих пациентов в 76,5% определялся СГТМ. При наличии дислипидемии в 40,9% выявлен СГТМ, в 30,3% - ЗСГТМ, что подтверждается отрицательной корреляционной связью между уровнем липопротеидов высокой плотности, триглицеридов и ГТМ (г=-0,432, р=0,0023 и г=-0,593, р=0,0002 соответственно). Полученные результаты, по всей видимости, объясняются прогрессированием эндотелиальной дисфункции под влиянием высокого уровня атерогенных липидов. При наличии эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка в 78% выявлен ЗСГТМ, при концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка в 50% случаев, а при концентрическом ремоделировании левого желудочка в 62% определяется СГТМ (рисунок 2).

Рисунок 2.

Профили ремоделирования левого желудочка при различных

гемодинамических типах микроциркуляции.

130 110 90 70

- эксцент р ическа я гипертрофия + концентрическая ~ х гипертрофия ® ж >...........4.......................................................-

«- * . 78,0% ЗСГТМ* ♦ ' * * 1- * * ? * * . * $ * 50,0% СГТМ* -.{* . ♦

переходная „ 8 * ♦ " зона 1 „ * * о * % X « * ♦ * 1 • > * * * 1 х 62,0% СГТМ*

. ' " К ' * * < * * . " норма * «! • Концентрическое -рвиюделтюваиив

♦ СГТМ

* ггтм

* нгтм

♦ ЗСГТМ

0.3 0.35

0.4

0.45 0.5 0.55

отс

Микроальбуминурия с одинаковой частотой встречается при ГГТМ, СГТМ, ЗСГТМ (32,1%, 28,6%, 32,1%) и достоверно реже при НГТМ (7,2%).

При анализе данных СМАД, выявлено, что нарушения суточного профиля АД по типу нон-диппер достоверно чаще встречаются при СГТМ, а по типу найт-пикер - при ЗСГТМ. Также при ЗСГТМ выше значения среднесуточного САД, ПАД (таблица 3). Так же выявлена выраженная отрицательная корреляция между ГТМ и относительной организации системы поддержания АД по САД и ДАД (г=-0,504 р=0,0016 и г=-0,472, р=0,0025 соответственно). При анализе показателей центральной и периферической гемодинамики выявлено, что при СГТМ и ЗСГТМ по сравнению с НГТМ и ГГТМ достоверно выше значения ОПСС, СПВ, а УО, МОК значительно снижены. Эти данные подтверждает выраженная отрицательная корреляционная взаимосвязь между ГТМ и ОПСС, СПВ (г=-0,624, р=0,0004 и г=-0,597, р=0,0010 соответственно).

Таблица 3.

Показатели суточного мониторирования АД, центральной и периферической гемодинамики при различных гемодинамических типах микроциркуляции.

Показатели НГТМ ГТТМ СГТМ ЗСГТМ

САД, мм.рт. ст. 132,92 ±6,52 140,25 ±9,31 141,90 ±8,74 149,02 ±10,11*

ДАД, мм.рт. ст. 83,97 ±6,14 88.96 ±5,67 88,62 ±6,27 90,61 ±8,43*

Пульс АД, мм.рт. ст. 48,96 ±3,54 51.29 ±3,47 53,28 ±4,02 58,41 ±5,46*

«диппер» по САД, % 26,2 38,1 26,9 9,5

«нон-диппер» по САД, % 8,0 12,0 58,0* 22,0

«овер-диппер» по САД, % 11,1 44,5* 22,2 22,2

«найт-пикер» по САД, % 0,0 0,0 16,7 83,3*

«диппер» по ДАД, % 18,4 36,7 30,6 14,3

«нон-диппер» по ДАД, % 10,3 3,5 69,0* 17,2

«овер-диппер» по ДАД, % 17,3 30,5 30,5 21,7

«найт-пикер» по ДАД, % 0,0 0,0 16,7 83,3*

УО, мл 86,25 ±23,22 86,10 ±14,31 78,60 ±18,15# 64,57 ±15,80#

МОК, л/мин 6,57 ±1,73 6,73 ±1,15 5,81 ±1,24# 4,82 ±0,95#

ОПСС,дии*см"5*с 1666,41 ±231,96 1819,88 ±363,56 2079,26 ±375,53# 2425,59 ±350,04#

СПВ, см/мин 808,75 ±122,47 831,15 ±134,36 995,46 ±215,55# 1183,82 ±188,07#

* р<0.01 в сравнении между ГТМ. # рО.О! СГТМ и ЗСГТМ в сравнении с НГТМ и ГТТМ

При длительном воздействии высокого сердечного выброса на капиллярную сеть происходит уменьшение просвета сосудов вплоть до полного его закрытия за счет сокращения прекапиллярных сфинктеров, демпфирующих давление на стенки капилляров. В последующем происходит процесс запустевания и разрежения (рарефикации) капилляров и мелких артериол (вначале функциональный, затем структурный). Этот процесс выражается в снижении ПМ, ALF, ПМок.макс., PO, РКК, формированием СГТМ и ЗСГТМ по данным ЛДФ и повышением ОПСС и СПВ в сочетании со снижением УО и МОК.

Второй этап исследования.

По результатам 8 недельной гипотензивной терапии в группе пациентов с ЭАГ был достигнут положительный результат: выявлено достоверное снижение средних показателей САД и ДАД за сутки, пульсового и среднего АД. По данным энтропийного анализа, показатели относительной организации, как по САД, так и по ДАД через 8 недель терапии повысились, однако не достигли целевого значения 0,382 (таблица 4).

Таблица 4.

Изменение показателей суточного мониторирования АД, центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляции на фоне 8 - недельной _гипотензивной терапии.__

Показатель исходно ч/з 8 нед терапии Р

САД, мм.рт.ст. 141,62+9,12 123,72±7,28 0,0012

ДАД, мм.рт.ст. 88,37±8,22 76,06±6,70 0,0032

ДСАД, % 12,64 -

ДДАД, % 13,93 -

срАД, мм.рт.ст. 106,12±7,98 91,95+6,40 0,0043

пульсАД, мм.рт.ст. 53,25±9,66 47,66±6,01 0,0054

ОО САД 0,345±0,009 0,361 ±0,011 0,0087

ОО ДАД 0,354±0,012 0,366+0,017 0,0096

УО, мл 77,86+13,14 61,17±11,84 0,0030

МОК, л/мин 5,92+1,21 4,38±0,74 0,0021

ОПСС,дин*см":>*с 2 020,71±427,98 1 560,78+251,64 0,0001

СПВ, см/мин 966,35±224,03 748,44±141,61 0,0003

ПМ, перф. ед 4,02±0,54 5,16+2,12 0,0025

ИЭМ 1,42±0,54 1,83±0,61 0,0031

НГТМ,% 14,9 53,3 0,0001

ГГТМ,% 24,3 12,1 0,0068

СГТМ,% 40,2 20,6 0,0054

ЗСГТМ,% 20,6 14,0 0,0031

Достоверно улучшились показатели центральной и периферической гемодинамики (снижение значений УО, МОК, ОПСС, СПВ), микроциркуляции (увеличение значений ПМ, повышение доли НГТМ, снижение частоты выявления ГГТМ, СГТМ, ЗСГТМ.

Пациенты с ЭАГ методом кластерного анализа были разделены на 7 кластеров (рисунок 3). В основу кластеризации были положены данные о показателях САД, ДАД, ПМ, МОК, УО, ОПСС, СПВ до и после 8 недельной гипотензивной терапии. Кластеры были объединены в 3 группы. Как критерий достаточности гипотензивного эффекта использовались абсолютные значения изменений САД и ДАД за сутки (ЛСАД и ДДАД более 15% - достаточный гипотензивный эффект, ДСАД и ДДАД менее 10% - недостаточный гипотензивный эффект), как критерий стабильности гипотензивного эффекта -значения ОО (ОО САД и ОО ДАД более 0,382 - стабильный эффект, ОО САД и ОО ДАД менее 0,382 - нестабильный эффект).

Рисунок 3.

Дендрограмма распределения пациентов с ЭАГ на кластеры.

Dendrogram

Ward's Method,Squared Euclidean 1500 -j---------------------------

i it го ;

1200 -IL

CD

g 900 -ш :

„со бОО --

0 :

зоо -

0 -1

1 - 7 - номера кластеров, I - III - номера групп.

1 группа (1 и 2 кластеры. 32 пациента) исходно характеризовалась стабильным состоянием системы, самыми высокими показателями УО, МОК при отсутствии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) (ИММ 70,73±2,27 г/м2, ОТС 0,45±0,01), нормальных значениях ОПСС, СПВ. В этой группе был достигнут достаточный и стабильный гипотензивный эффект:

Dendrogram

Ward's Method,Squared Euclidean

i Г.....u.........".............................. hi

значительно увеличилась доля НГТМ (с 31,3% до 81,3%), ЗСГТМ и СГТМ не выявлены (таблица 5).

Таблица 5.

Результаты 8 - недельной гипотензивной терапии по группам._

I группа II группа III группа

исходно через 8 недель терапии исходно через 8 недель терапии исходно через 8 недель терапии

САД, мм.рт.ст. 136,56 ±8,23 113,02 ±6,37* 141,66 ±7,18 124,27 ±7,52* 146,69 ±9,95 133,86 ±7,52

ДАД, мм.рт.ст. 81,49 ±8,98 65,82 ±6,63* 88,86 ±6,75 75,08 ±6,83* 94,76 ±9,08 87,33 ±6,83

ДСАД, % 17,24 12,28 8,75

ДДАД, % 19,23 15,51 7,84

ОО САД 0,406 ±0,061 0,394 ±0,051* 0,343 ±0,045 0,371 ±0,051* 0,288 ±0,031 0,318 ±0,039

ОО ДАД 0,400 ±0,063 0,390 ±0,052* 0,357 ±0,051 0,374 ±0,046* 0,307 ±0,043 0,335 ±0,033

УО, мл 90,53 ±2,40 60,06 ±1,81* 86,48 ±2,49 59,79 ±1,68* 59,71 ±2,26 63,67 ±2,04

МОК, л/мин 7,08 ±0,16 4,27 ±0,10* 6,33 ±0,15 4,02 ±0,12* 4,51 ±0,16 4,85 ±0,12

ОПСС,дин*см" 5*с 1688,97 ±34,00 1229,04 ±27,53* 1811,77 ±30,80 1251,95 ±26,47* 2556,81 ±32,06 2197,71 ±29,95

СПВ, см/мин 789,25 ±12,90 523,91 ±9,42* 839,33 ±11,69 574,34 ±10,11* 1261,36 ±12,16 1146,96 ±12,38

НГТМ,% 31,3 81,3* 10,3 71,8* 5,5 11,1

ГГТМ,% 65,6 18,7 7,7 5,1 5,5 11,1

СГТМ,% 0,0 0,0 69,2 20,5* 44,6 38,9

ЗСГТМ,% 3,1 0,0* 12,8 2,6* 44,6 38,9

* р<0,01 по сравнению с показателями до начала терапии

Во II группу отнесены 4 и 5 кластеры (39 пациентов), у которых установлено относительно стабильное состояние системы, умеренное снижение значений УО и МОК при преобладании концентрической ГЛЖ (ИММ 92,86±2,06 г/м2, ОТС 0,48±0,01) и умеренно повышенных значениях ОПСС и СПВ. Гипотензивный эффект в этой группе оказался достаточно и относительно стабильный (значения 00 повысились, но не достигли значения 0,382). Так же отмечается рост числа НГТМ, но остается достаточным количество СГТМ.

III группа включала 3, 6 и 7 кластеры (36 пациентов): установлено нестабильные состояние системы, резкое снижение значений УО и МОК при

преобладании эксцентрической ГЛЖ (ИММ 92,26±2,14 г/м:, ОТС 0,41±0,01) и резко повышенных значениях ОПСС, СПВ. Гипотензивный эффект в этой группе по средним значениям САД и ДАД можно расценить как недостаточный (снижение на 8,75% и 7,84% соответственно), показатели 00 остаются резко сниженными, что свидетельствует о нестабильности системы, что сопровождалось отсутствием улучшения показателей МЦ.

Учитывая отсутствие достаточного и стабильного гипотензивного эффекта в Ш-ей группе, был проведен анализ результатов гипотензивной терапии отдельно по кластерам 3, 6 и 7. Пациенты, относящиеся к этим кластерам, оказались сопоставимы по демографическим и анамнестическим данным, наличию поражения органов-мишеней, исходным показателям АД, центральной и периферической гемодинамики (таблица 6).

Таблица 6.

Сравнительная характеристика пациентов, входящих в 3, б и 7 кластеры.

3 кластер** 6 кластер** 7 кластер**

Возраст, лет 52,89±2,11 53,31±1,76 54,51+1,69

Длительность заболевания, лет 11,22±1,46 12,92±1,21 10,79+1,17

Курение,% 44,4 46,1 42,8

Абдоминальное ожирение,% 33,3 30,7 28,6

МАУ, % 11,1 15,3 14,3

Дислипидемия, % 77,7 76,9 71,4

ИММЛЖ, г/ч" 102,87±3,83 91,89+3,19 85,78±3,07

САД, мм.рт.ст. 146,72 ±9,49 147,99 ±13,01 145,36 ±6,08

ДАД, мм.рт.ст. 93,20 ±8.22 96,06 ±9,89 95,04 ±8,01

УО, мл 55,18±4,46 60,85 ±3,71 61,55+3,57

МОК, л/мин 4,34 ±0,31 4,57 ±0,26 4,56 ±0,25

ОПСС,дин*см "3*с 2546,33 ±55,70 2592,77 ±46,35 2530,14 ±44,66

СПВ, см/мин 1225,22 ±23,23 1279,23 ±19,33 1268,01 ±18,63

** р>0,05 в сравнении между кластерами

Но по сравнению с 3 кластером, пациенты 6 и 7 кластеров исходно имели более выраженные нарушения МЦ (в 6 кластере преобладает ЗСГТМ, в 7 -СГТМ). На фоне гипотензивной терапии в 6 и 7 кластерах не произошло нормализации микроциркуляции, а значения ОО как до, так и после терапии оставались на низком уровне (таблица 7). Таким образом, нарушения микроциркуляции выступают в качестве фигуранта в развитии

контргипотензивного механизма, что приводит к «эффекту ускользания» медикаментозной гипотензивной терапии.

Таблица 7.

Результаты 8 - недельной гипотензивной терапии в 3, 6 и 7 кластерах.

3 кластер 6 кластер 7 кластер

исходно через 8 недель терапии исходно через 8 недель терапии исходно через 8 недель терапии

САД, мм.рт.ст. 146,72 ±9,49 131,85 ±5,79* 147,99 ±13,01 135,37 ±8,46 145,36 ±6,08 134,17 ±7,43

ДАД, мм.рт.ст. 93,20 ±8,22 83,40 ±5,05* 96,06 ±9,89 90,01 ±6,48 95,04 ±8,01 88,59 ±7,03

ДСАД, % 10,13 8,53 7,70

АДАД, % 10,52 6,30 6,79

ОО САД 0,305 ±0,036 0,376 ±0,057* 0,264 ±0,026 0,274 ±0,021 0,295 ±0,033 0,304 ±0,038

ОО ДАД 0,334 ±0,055 0,372 ±0,054* 0,261 ±0,031 0,291 ±0,029 0,327 ±0,041 0,344 ±0,040

нгтм,% 22,2 44,4* 0 0,0 0,0 0,0

ггтм,% 22,2 22,2 0 7,7 0,0 7,1

сгтм,% 33,4 22,2 69,2 61,5 28,6 28,6

зсгтм,% 22,2 11,2* 30,8 30,8 71,4 64,3

* р<0,01 по сравнению с показателями до лечения

Выводы.

1. При эссенциальной артериальной гипертензии 1 и 2 степени в 60,8% случаев обнаружены патологические гемодинамические типы микроциркуляции; из них 40,2% - спастический и 20,6% - застойно-стазический.

2. Для застойно-стазического гемодинамического типа микроциркуляции характерен симптомокомплекс, включающий одышку, отеки нижних конечностей, головные боли, для гиперэргического - сердцебиение и кардиалгии, для спастического - головокружение. Среди 76,5% пациентов со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции выявлено курение и среди 49,5% - дислипидемия. Среди 63,3% исследуемых со застойно-стазическим гемодинамическим типом микроциркуляции диагностирован метаболический синдром, а так же среди 43,6% -эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка.

3. Суточный профиль «найт-пикер» ассоциирован с застойно-стазическим гемодинамическим типом микроциркуляции, а профиль «нон-диппер» - со спастическим. Выявлена достоверная отрицательная взаимосвязь между патологическими типами микроциркуляции и уровнем относительной организации системы поддержания артериального давления (г=-0,504 р=0,0016 по САД и г=-0,472, р=0,0025 по ДАД), которые сопровождаются достоверно более высокими значениями общего периферического сосудистого сопротивления и скорости пульсовой волны.

4. При достаточном и стабильном гипотензивном эффекте медикаментозной терапии происходит нормализация показателей микроциркуляции при их исходных нарушениях.

5. «Эффект ускользания» при медикаментозной гипотензивной терапии связан с наличием патологических типов микроциркуляции, что можно рассматривать как один из контргипотензивных механизмов.

Практические рекомендации.

1. В комплексное обследование пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией целесообразно включить исследование показателей микроциркуляции методом лазерной допплеровской флуометрии в целях определения стабильности эффективного контроля АД на фоне медикаментозной гипотензивной терапии.

2. При наличии патологических типов микроциркуляции у пациентов с АГ можно ожидать выраженные поражения органов-мишеней.

3. При отсутствии достижения достаточного и стабильного гипотензивного эффекта медикаментозной терапии следует дополнительно дообследовать тип нарушений микроциркуляции, что позволит более эффективно избежать развития «эффекта ускользания».

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ложакова, М.В. Особенности микроциркуляции у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / М.В. Ложакова, И.А. Бодриевская, Н.С. Пегова // Сборник тезисов. У-ая Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине. - Тула. - 2006. - С. 149-152.

2. Бодриевская, И.А. Энтропийный анализ данных суточного мониторирования артериального давления / И.А. Бодриевская, М.В. Ложакова, Н.С. Пегова // Сборник тезисов. У-ая Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине. - Тула. - 2006. - С. 32-34.

3. Бодриевская, И.А. Оценка гипотензивного эффекта с помощью энтропийного метода / И.А. Бодриевская, М.В. Ложакова, Н.С. Пегова // Сборник тезисов. У-ая Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине. - Тула. - 2006. -С. 34-35.

4. Ложакова, М.В. Исследование показателей гемодинамики методом объемной компрессионной осциллометрии у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / М.В. Ложакова и др. // Сборник тезисов. II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога». - Москва. - 2006. - 72 с.

5. Ложакова, М.В. Соотношение объемных и микроциркуляторных показателей кровотока у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / М.В. Ложакова // Сборник статей X Межрегионального кардиологического форума «Неделя здорового сердца».- Н. Новгород. -2006.-С. 103-105.

6. Ложакова, М.В. Изменения показателей периферической гемодинамики и микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией под влиянием монотерапии бисопрололом /

М.В. Ложакова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -Т. 7.-№6.-С. 14-17.

7. Ложакова, М.В. Клинические, гемодинамические и микроциркуляторные параллели у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / М.В. Ложакова, В.В. Шкарин // Тезисы докладов. Российская конференция «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы». - Ярославль. -2009.-С. 50-51.

8. Ложакова, М.В. Микроциркуляторные нарушения у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / М.В. Ложакова, В.В. Шкарин // Тезисы докладов. Российская конференция «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы». - Ярославль. - 2009. - С. 51-52.

9. Шкарнн, Вл.В. Значения нарушений микроциркуляции как контргипотензивного механизма при эссенциальной артериальной гипертензии / Вл.В. Шкарин, М.В. Ложакова // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 4. - С. 89-94.

10. Шкарин, Вл.В. Нарушения микроциркуляции при эссенциальной артериальной гипертензии: клинические и гемодинамические аспекты / Вл.В. Шкарин, М.В. Ложакова // Медицинский альманах. - 2012. - Т. 20.-№ 1.-С. 179-183.

Список сокращений.

АД Артериальное давление

АГ Артериальная гипертензия

АНБ Максимальная амплитуда быстрых колебаний

АЬБ Максимальная амплитуда медленных колебаний

АСН Максимальная амплитуда кардиоритма

БА Бронхиальная астма

БАБ Бета-адреноблокаторы

БРА Блокаторы рецепторов к ангиотензинуП

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

гтм Гемодинамический тип микроциркуляции

ггтм Гиперэргический гемодинамический тип микроциркуляции

ДАД Диастолическое артериальное давление

зсгтм Застойно-стазический гемодинамический тип микроциркуляции

иАПФ Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

имм Индекс массы миокарда левого желудочка

иэм Индекс эффективности микроциркуляции

ЛДФ Лазерная допплеровская флоуметрия

мок Минутный объем кровообращения

НГТМ Нормоциркулярный гемодинамический тип микроциркуляции

ООДАД Относительная организация по диастолическому артериальному

давлению

ООСАД Относительная организация по систолическому артериальному

давлению

опсс Общее периферическое сосудистое сопротивление

отс Относительная толщина стенок

пм Показатель микроциркуляции

ПМок.макс. Максимальный показатель гиперемии в окклюзионной пробе

Пульс АД Пульсовое артериальное давление

РКК Резерв капиллярного кровотока

сгтм Спастический гемодинамический тип микроциркуляции

СМАД Суточноемониторирование артериального давления

СОНАГ Синдром обструктивного ночного апноэ-гипопноэ

СПВ Скорость пульсовой волны

СрАД Среднее артериальное давление

ссз Сердечно-сосудистые заболевания

УО Ударный объем

чсс Частота сердечных сокращений

ХОБЛ Хроническая обструктивная болезнь легких

ЭАГ Эссенциальная артериальная гипертензия

ЭХОКГ Эхокардиография

Подписано в печать 27.04.2012. формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. I. Заказ № 301. Тираж 100.

Отпечатано в Центре цифровой печати Нижегородского госуниверситета им. Н.И. Лобачевского 603905, г. Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23