Нарушения местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом

Бондарчук, Сергей Валерьевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бондарчук, Сергей Валерьевич Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом

На правахрукописи

БОНДАРЧУК Сергей Валерьевич

НАРУШЕНИЯ МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА И МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук профессор Богданов Александр Николаевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Власенко Александр Николаевич Доктор медицинских наук профессор Ткаченко Евгений Иванович

Ведущее учреждение:

ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ.

Диссертационного Совета Д 215.002.06 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова" МО РФ (194044, г.Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова Автореферат разослан ноября 2004г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук профессор Шуленин СН.

Защита состоится «20» декабря 2004г. в

часов на заседании

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее тяжелых хронических неинфекционных болезней человека [Насонов Е.Л., 2001]. На долю РА приходится около 10% от общего числа ревматических болезней. В России в 2001 г. среди взрослого населения было зарегистрировано более 265500 больных РА. Заболеваемость на 1000 населения составила 2,4, в том числе 0,23 - первичная [Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2001 году (Статистические материалы), 2002].

Эффективность современных болезньмодифицирующих средств в лечении РА основывается на оценке иммуновоспалительной активности и динамики костной деструкции [Насонова В.А., 1997; Мазуров В.И., 2000]. При этом не уделяется должного внимания угнетающему влиянию лекарственных препаратов, в т.ч. цитостатических, на местный иммунитет слизистых оболочек, микробиоту организма.

Иммунная система слизистых оболочек (ИСС) формирует защитный барьер, предохраняющий организм хозяина от болезнетворного воздействия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры [Ройт А., 2000; Денисов Н.Л., 1990]. Общая поверхность иммунной системы слизистых оболочек, ассоциированной с кишечником, составляет 400 м2 [Беляков И.М., 1997; Сапин М.Р., 1996].

В целом эффективна защита слизистой оболочки определяется сбалансированным ответом всех звеньев местного иммунитета, однако ведущим фактором, по мнению всех исследователей, является секреторный иммуноглобулин A (slgA) [Brandtzaeg P., 1987; Fubaгa E.S., 1973]. Этот иммуноглобулин благодаря своим уникальным свойствам обеспечивает иммунное исключение микроорганизмов и различных чужеродных веществ [Банков С.С., 2003]. Соединяясь с ними, он предотвращает адгезию и размножение

сиБлмгекл

С.Лс V о»

лмгекл }

'ЯМ

различных антигенов, нейтрализует микробные токсины, проявляет антивирусную активность. При этом slgA длительно сохраняет свою структуру, так как не расщепляется микробными протеазами [Kalden J.R., 1987]. Таким образом, slgA ограничивает индукцию системного ответа, исключая массивное проникновение антигенов во внутреннюю среду организма. С другой стороны, slgA активирует комплемент по альтернативному пути, ингибирует хемотаксис эозинофилов; рецепторы для него определяются на Т- и В-лимфоцитах, макрофагах [Orrhage К., 1999]. Эти свойства slgA позволяют ему вовлекать в иммунный ответ на уровне слизистой оболочки все звенья местного иммунитета.

Концентрация slgA в секретах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) колеблется в довольно широких границах. В частности, для кишечного содержимого приводятся значения от 0,015 г/л до 2,0 г/л, в среднем же содержание slgA в дуоденальном содержимом равно 0,36±0,045 г/л [Шафер Н.П., 1986]

Актуальность изучения проблемы дисбиоза кишечника обусловлена широкой распространенностью дисбиотических расстройств при различных заболеваниях [Грачева Н.М., 1999; Григорьев П.Я., 2000; Красноголовец В. М., 1989]. Нарушение микрофлоры кишечника характеризуется исчезновением или снижением числа облигатных ее представителей, с одной стороны, и увеличением уровня условно-патогенных микробов (энтеробактерий, стафилококков, грибов рода Candida и др.), отсутствующих или встречающихся в ничтожных количествах в норме, с другой [Блохина И.Н., 1979]. Такие дисбиозные микробные ассоциации не в состоянии выполнять защитные и физиологические .функции кишечника. Заселение тонкой кишки микробами оказывает патогенное влияние на белковый, углеводный и витаминный обмен [Karsenti D., 2001].

В настоящее время ведется активное внедрение в клиническую практику продуктов функционального питания, оказывающих положительное влияние на состояние микробной флоры кишечника у больных и здоровых [Шендеров Б.А., 2001]. Однако в литературе отсутствуют данные по использованию пробиотиков у больных РА для коррекции дисбиотических нарушений, возникающих как в связи с заболеванием, так и на фоне базисной терапии.

Наличие многочисленных побочных эффектов при проведении базисной терапии, в частности поражения ЖКТ у больных РА, требует уточнения патогенетических механизмов этих состояний: изучения микробиоценоза кишечника, состояния местной иммунной системы, их клинических проявлений, дифференцированного подхода к лечению и профилактике возможных осложнений со стороны ЖКТ с помощью продуктов функционального питания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояние местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом, их влияние на качество жизни, разработать способы коррекции дисбиоза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить частоту, характер и степень выраженности нарушений местного иммунитета кишечника у больных РА.

2. Оценить частоту, характер и степень выраженности нарушений кишечного микробиоценоза у больных РА.

3. Исследовать сопряженность между состоянием местного иммунитета тонкой кишки и микробиоценозом толстой кишки у больных РА.

4. Изучить влияние нарушений местного иммунитета и кишечного микробиоценоза на качество жизни больных РА.

5. Оценить эффективность пробиотической диеты для коррекции дисбиотических расстройств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые исследован микробиоценоз кишечника у больных РА до назначения базисной терапии и на фоне лечения.

Установлена взаимосвязь между выраженностью дисбактериоза кишечника и содержанием в^А у больных РА.

Впервые исследованы клинические проявления дисбиотических изменений в кишечнике у больных РА, возникающие в результате проводимой базисной терапии.

Впервые изучено качество жизни у больных РА в зависимости от состояния местного иммунитета и микробиоценоза кишки.

Впервые показано, что продукт питания, содержащий нормальную флору кишечника, способен корригировать дисбиотические нарушения в дистальных отделах ЖКТ, возникающих у больных РА на фоне базисной терапии. Обоснована клиническая целесообразность использования лечебно-профилактического драже «Биламинолакт» в комплексной программе лечения больных ревматоидным артритом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Обоснована необходимость изучения состояния местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных РА.

Динамическая оценка состояния местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных РА позволяет уточнить

особенности клинического течения заболевания и повысить эффективность проводимого лечения.

Изучена роль местной иммунной системы в формировании дисбиотических нарушении кишечника и возникновении клинической симптоматики поражения дистальных отделов ЖКТ на фоне проводимой базисной терапии.

Выявлено положительное влияние продукта питания с пробиотическими свойствами на состояние микробиоценоза толстой кишки в лечении больных РА.

Обоснована возможность повышения качества диагностики поражения кишечной трубки на основании определения уровня в^А в секрете двенадцатиперстной кишки.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У первичных больных ревматоидным артритом до начала базисной терапии имеются нарушения местного иммунитета и микробиоценоза кишечника.

2. Проведение базисной терапии ревматоидного артрита сопровождается угнетением местного иммунитета кишечника.

3. Выраженность нарушений в микробной флоре кишечника у больных ревматоидным артритом зависит от уровня секреторного иммуноглобулина А.

4. Нарушения местного иммунитета и микробиоценоза кишечника ухудшают качество жизни больных ревматоидным артритом.

5. Применение продукта питания с пробиотическими свойствами - лечебно-профилактического драже «Биламинолакт» - у больных ревматоидным артритом позволяет предотвратить дальнейшее нарастание дисбиотических сдвигов в микробной флоре кишечника, улучшает качество жизни пациентов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены на 6-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург - Фармакотерапия-2002»; 4-м российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2002»; юбилейной научной конференции «Современная микробиология - клинической медицине и эпидемиологии» ВМедА, 2003; 3-й Северо-Западной конференции по ревматологии - Псков, 2003; 4-й конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа - Великий Новгород, 2004.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения и результаты исследования используются в практической работе клиники гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы. Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц и 33 рисунка, библиографический указатель включает 285 источников, из которых 120 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Решение поставленных задач проводилось на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования больных, которые находились на лечении в клинике гематологии и клинической иммунологии ВМедА и Городском ревматологическом центре Санкт-Петербурга в 2001-2004г.

Обследовано 159 человек в возрасте от 19 до 83 лет. Среди больных преобладали женщины - 128 человек, мужчин было 31. Соотношение женщины/мужчины - 4,13/1. Средний возраст 55+ 0,86 лет. Диагноз РА во всех случаях был достоверным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов [Агпейе Р., 1988]. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Больных с впервые выявленным РА было 102 человека, в том числе 78 женщин и 24 мужчины; больных ранее получавшие различные варианты базисной терапии - 57 человек (50 женщин и 7 мужчин).

Разделение больных на группы исследования было проведено с целью изучения влияния базисной терапии на микробиоценоз и местный иммунитет кишечника. Выделено 4 группы первичных больных, получавших следующие варианты базисной терапии: цитостатические иммунодепрессанты, аминохинолиновые производные, сульфасалазин, препараты золота.

Микробиоценоз кишечника был изучен у 59 пациентов в соответствие с "Методическими рекомендациями по микробиологической диагностике дисбактериозов кишечника в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота" (1999г).

Состояние местной иммунной системы оценивалось по количеству slgA в содержимом двенадцатиперстной кишки (п=45). Концентрацию в^А определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по

G.Mancini (1965г). Использовалась моноспецифическая сыворотка против секреторного иммуноглобулина А производства ООО «Микрофлора» при ГУ «МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Минздрава России». Группу контроля составили 18 практически здоровых человек. Материал для исследования получали во время фиброгастродуоденоскопии по методике Денисова Н.Л. (1992г) путем активной прицельной аспирации секрета из просвета двенадцатиперстной кишки посредством кишечного одноканального пластмассового зонда ЗКП №8 (ТУ 16-500.026-84). После извлечения секрета для нейтрализации кишечных пептидаз добавляли 50ед. контрикала, после чего пробирку с материалом помещали в жидкий азот, где и хранили его до исследования.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Число больных

первичные больные больные, ранее

Параметры получавшие

базисную терапию

абс. % абс. %

Рентгенологическая I 24 24 0 0

стадия II 68 67 14 25

(по Штейнброкеру) III 10 9 28 49

IV 0 0 15 26

Активность 0 1 .1 1 . 2

воспалительного I 22 22 14 25

процесса (степень) II 55 54 30 52

III 24 24 12 21

Ревматоидный фактор Б + 63 62 49 86

Я- 39 38 8 14

Функциональная 0 I 1 0 0

недостаточность I 23 22 5 9

суставов(степень) II 75 74 44 77

III 3 3 8 14

Общесоматический 0 9 9 2 4

статус ВОЗ 1 54 53 16 28

II 33 32 33 57

III 6 6 6 11

Качество жизни обследованных больных изучалось с использованием опросника Medical Outcomes Study Short Form-36 (MOS SF-36) [Novik A.A., 1999; Penova N.. 1999].

Опросник MOS SF-36 содержит восемь концепций здоровья, которые наиболее часто измеряют в популяционных исследованиях и которые более всего подвержены влиянию заболевания и лечения.

При обработке результатов полученные ответы по всем пунктам формируют восемь шкал. Ответы на вопросы выражаются в баллах от 0 до 100. Большее количество баллов шкалы соответствует более высокому уровню КЖ.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере Pentium III в среде Windows с помощью пакета анализа табличного процессора Microsoft Excel 2000 и программы Statistica 6.O. Для оценки достоверности различия показателей между группами применяли программы Microsoft Excel 2000 с вычислением t-критерия Стьюдента.

Для обработки значений при изучении качества жизни использовали алгоритм шкалирования с помощью специального программного обеспечения. Пропуски данных, которые оставались после шкалирования, обрабатывали методом максимизации математического ожидания (ЕМ -Estimation Maximization).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение местного иммунитета кишки первичных больных РА базисной терапии показало повышение уровня slgA в 12-перстной кишке в сравнении с группой контроля (0,356 г/л). Средний уровень slgA составил 0,673+0,178 г/л. Выявлено, что содержание slgA имеет тенденцию к уменьшению в старшей возрастной группе. В сравнении с контролем достоверное увеличение содержания slgA отмечено у больных с

длительностью заболевания от 1 до 5 лет и свыше 5 лет: 0,750г/л и 0,665г/л соответственно (рис. 1).

Среднее содержание slgA у серопозитивных по ревматоидному фактору больных составило 0,717г/л, что статистически достоверно выше, чем у серонегативных больных - 0,407г/л. Наиболее высокая концентрация в^А в тонкой кишке отмечена у первичных больных РА с нормальными показателями микробиоценоза (среднее содержание slgA составило 1,555г/л).

■ ■II

котроль до 1 года от 1 до 5 лет >5 лет

Рисунок 1. Содержание slgA у больных РА в зависимости от длительности заболевания.

Изучено содержание slgA в тонкой кишке больных РА в зависимости от степени дисбиоза толстой кишки. При развитии дисбиоза наблюдалось значительное уменьшение напряженности местного иммунитета (табл.2). У первичных больных с дисбиозом 1 степени содержание slgA составило 0,203 г/л, что было достоверно ниже, чем на фоне базисной терапии - 0,463 г/л (р<0,05). С развитием дисбиоза 2 степени увеличивается содержание slgA до 0,349г/л (у первичных больных) и до 0,492г/л - у получающих базисную терапию. Наиболее высокая концентрация slgA в тонкой кишке отмечена у первичных больных РА с нормальными показателями микробиоценоза, среднее содержание данного иммуноглобулина составило 1,555г/л. На фоне

базисной терапии уровень slgA у пациентов с нормоценозом составил 1,129 г/л, что может быть обусловлено иммунодепрессивным действием принимаемых препаратов. Содержание slgA у пациентов с 1-2 степенью дисбиоза понижается, в том числе в сравнении с практически здоровыми лицами.

Таблица 2

Содержание slgA у больных РА в зависимости от степени дисбиоза

Степень дисбиоза Содержание г/л Р

Первичные больные РА, п=18 Больные РА на фоне базисной терапии, п=27

0 1 1,555±0,35 1,129±0,33 >0,05

1 2 0,203±0 0,463±0,15 <0,05

2 3 0,349±0,11 0,492±0,3б >0,05

Р Р1-2 <0,05 Р 2-з >0,05 Р 1-2 <0,05 Р 2-з >0,05

Установлено, что существует достоверная прямая отрицательная зависимость между продукцией секреторного иммуноглобулина А, отражающей степень напряженности местного иммунитета, и развитием дисбиотических нарушений в толстой кишке (рис.2).

Рисунок 2. Корреляционная связь между уровнем slgA в секрете тонкой кишки и выраженностью дисбиоза толстой кишки.

В группе первичных больных РА выявлена положительная корреляционная связь средней силы между содержанием полноценной кишечной палочки и содержанием slgA в тонкой кишке (г=0,67).. Также выявлена значимая отрицательная корреляционная связь умеренной силы с титром бифидобактерий и условно-патогенных микроорганизмов и г= -0,40 соответственно).

Нарушения кишечного микробиоценоза выявлены у 27 % первичных больных РА. У пациентов, получающих базисную терапию, частота дисбиотических нарушений различной степени составила 77% (рис. 3). У 44% больных диагностирована 1 степень, у 31% - 2 степень и у 2% больных - 3 степень дисбиоза. Наиболее часто встречается дисбактериоз I степени.

При сравнении частоты дисбиотических нарушений у больных РА в зависимости от наличия системных проявлений выявлено, что при суставном варианте дисбактериоз встречается реже. Сравнение групп больных с различной степенью клинико-лабораторной активности показывает нарастание степени нарушения микробиоценоза кишки по мере увеличения активности заболевания.

"(Ж

44%

Рисунок 3. Частота выявления дисбактериоза у больных РА.

1. -нормоценоз,

2. - дисбиоз 1 степени,

3. - дисбиоз 2 степени,

4. - дисбиоз 3 степени.

СИ ■ 2

□ 3

□ 4

У больных с активностью РА 1 степени дисбиоз выявлен у 79,5%. 1 степень дисбактериоза установлена в 54% случаев, 2 степени в 23% и 3 степени в 2,5% случаев. У больных РА 3 степени активности чаще определялась 2 и 3 степени дисбиоза кишки: 44 и 5,5% соответственно. Наибольшая частота дисбиоза 1 степени (54%) отмечена 1 больных РА с 1 степенью активности.

У больных, обследованных через 1 месяц после начала приема базисных препаратов, выявлено снижение титра основных показателей кишечной флоры (табл. 3). Содержание полноценной кишечной палочки уменьшилось почти на порядок с 7,01 до 6,68^ КОЕ/г. Также снизилось количество бифидо- и лактобактерий: с 8,34 до 8,05^ КОЕ/г и с 6,83 до 6,45^ КОЕ/г соответственно. Наблюдалось значительное повышение числа условно-патогенных микроорганизмов: с 2,09 до 3,27^ КОЕ/г.

Таблица 3

Содержание основных представителей микробной флоры

кишечника у больных РА

Микробиологические показатели ^ КОЕ/г

Полноценная кишечная палочка Бифидо-бактерии Лакто-бактерии УПМ

Контроль 7,99±0,17 8,58±0,19 7,07±0,19 0,583

1 точка 7,01 ±0,24 8,34±0,11 6,83±0,13 2,09±0,34

2 точка 6,68±0,41 8,05±0,25 6,45±0,24 3,27±0,72

Изменения микробиоценоза толстой кишки больных РА, принимающих цитостатические препараты, характеризуется уменьшением всех основных показателей кишечной флоры. Титр бифидобактерий у данной группы больных был достоверно снижен в 43 % случаев в сравнении с контролем: средний показатель уровня бифидобактерий составил 8,3331я КОЕ/г. Также выявлено достоверное снижение титра лактобактерий, средний показатель составил 7,165^ КОЕ/г. На фоне угнетения нормальной микрофлоры кишечника наблюдалась

пролиферация условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) в 45% случаев, таких как Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, В -гемолитический стрептококк, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Klebsiella oxytoca, Enterobacter agglomerans.

Через два месяца от начала приема цитостатических препаратов выявлено дальнейшее снижение уровня представителей нормальной микрофлоры. Титр полноценной кишечной палочки оказался сниженным в 75% случаев, средний уровень E.coli составил 7,0071g КОЕ/г. Титр бифидобактерий снизился в 60% случаев и составил 8,llllg КОЕ/г. Соответственно обнаружено снижение количества лактобактерий до уровня 6,4871g КОЕ/мг, что на порядок ниже в сравнении с исходными данными. На фоне угнетения всех основных показателей нормальной кишечной флоры наблюдается менее выраженная пролиферация условно-патогенных микроорганизмов. Уровень УПМ на второй точке даже несколько снизился с 2,153 до 2,0231g КОЕ/г (р-0,61). Таким образом, прием цитостатических препаратов угнетающе действует не только на полезную, но и на условно-патогенную флору.

¡BE.coli В бифидобактерии Илактэбактсрии Я УПМ I

Рисунок 4. Сравнение показателей микробиоценоза толстой кишки в зависимости от вида принимаемой базисной терапии. Обозначения: 1-контроль; 2 - первичные больные; 3 - цитостаткки; 4 - аминохинолиновые препараты; 5 - сульфасалазин; 6 - золото.

Сравнение групп больных, получающих базисную терапию, в сравнении с контролем и исходными данными представлено на рисунке 4. У первичных больных РА до назначения лечения наблюдаются дисбиотические сдвиги в микробиоценозе толстой кишки: уменьшение количества основных групп микроорганизмов, рост УПМ. Содержание полноценной кишечной палочки снижается с 7,99 до 7,0Щ КОЕ/г, бифидобактерий с 8,58 до 8,34^ КОЕ/г, лактобактерий с 7,07 до 6,83^ КОЕ/г. На фоне снижения облигатных представителей кишечной флоры отмечена пролиферация условно-патогенной флоры. Количество УПМ у первичных больных РА достоверно выше, чем в группе контроля - 2,09^ КОЕ/г. Для цитостатических препаратов характерно угнетение как облигатной, так и условно-патогенной флоры. Влияние аминохинолиновых производных на кишечную флору характеризуется умеренным снижением содержания основных представителей микробиоценоза, ростом УПМ. При приеме сульфасалазина отмечено угнетение, в основном, аэробной флоры с выраженным ростом УПМ. Наименьшая степень дисбиотических нарушений наблюдается при использовании препаратов золота.

Анализ полученных данных показывает, что имеется связь между содержанием различных групп микроорганизмов в толстой кишке и клиническими проявлениями, связанными как непосредственно с дисбиозом, так и с различными проявлениями РА, как системного заболевания соединительной ткани.

Отсутствие связи между уровнем полноценной кишечной палочки, бифидобактериями и клинической симптоматикой указывает на устойчивость данной флоры на начальных стадиях развития РА. Количество условно-патогенных микроорганизмов также не имело связи с клинической картиной, что может быть обусловлено более низким уровнем УПМ в дебюте заболевания в сравнении с уровнем на фоне

базисной терапии Наличие симптомов поражения нижних отделов ЖКТ соответствует значительным изменениям в микробной флоре кишечника.

Исследовано влияние нарушений местного иммунитета и микробиоценоза кишечника на качество жизни больных РА (n=144). В качестве популяционных норм использовались данные исследования качества жизни здорового населения Санкт-Петербурга [Сухонос Ю.А., 2003;Tsepkova A.,2000]

Результаты исследования показали, что параметры КЖ больных РА существенно ниже показателей КЖ здорового населения Санкт-Петербурга (рис. 5).

| 120 : jf юо

160 я

| 40 § 20 0

ФФ РФФ РЭФ Б Ж ПЗ СФ 03 шкалы SF-36

■больные РА ■население Санкт-Петербурга

Рисунок 5. Сравнение показателей качества жизни больных РА и здоровых (опросник MOS SF-36). Обозначения: . ФФ - физическое функционирование, РФФ - ролевое физическое функционирование, РЭФ -ролевое эмоциональное функционирование, Б - боль, Ж -жизнеспособность, ПЗ - психическое здоровье, СФ - социальное функционирование, 03 - общее здоровье.

Сравнение групп в зависимости от рентгенологической стадии заболевания не выявило статистически значимого различия между группами. Значимым было только уменьшение качества жизни у больных со второй стадией заболевания, в сравнении с первой, по показателю

шши

социального функционирования. Параметры физического и социального функционирования были недостоверно выше у больных с четвертой стадией болезни, однако показатель психического здоровья был ниже. Объяснением данному наблюдению может служить то, что при четвертой стадии заболевания происходит анкилозирование суставов с ослаблением воспалительной активности, исчезновением болевого синдрома Значимым для больного на этой стадии остается снижение показателя психологического здоровья.

□ нормоценоз Ядисбиоз 1 ст. Я дисбиоз 2 ст. Идисбиоз 3 ст.

Рисунок б. Сравнение показателей качества жизни больных РА в зависимости от выраженности дисбиоза толстой кишки (опросник MOS SF-36). Обозначения: ФФ - физическое функционирование, РФФ -ролевое физическое функционирование, РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование, Б - боль, Ж - жизнеспособность, ПЗ - психическое здоровье, СФ - социальное функционирование, 03 - общее здоровье.

Выявлено, что при наличии дисбиотических нарушений 1-2 степени нет статистически значимых различий по качеству жизни, как между группами, так и в сравнении с нормоценозом. Данный факт согласуется с мнением ряда исследователей [Билибин А.Ф., 1970; Блохина И.Н., 1981] о незначительной выраженности клинических проявлений начальных стадий

.Ю 1. ФФ_ЕФФ_ЕЭФ_Б_* тп га> m

шкалы SF-36

дисбактериоза. Более достоверные различия имелись при сравнении с группой больных, у которых выявлен дисбиоз 3 степени.

С целью коррекции дисбиотических нарушений диета больных обогащалась продуктом питания с пробиотическими свойствами - лечебно-профилактическим драже «Биламинолакт». ■ Прием биламинолакта осуществлялся по 5 драже 3 раза в сутки натощак в течение двух недель. Обследован 21 больной РА, группу сравнения составили 19 пациентов не получавших биламинолакт. Микробиологическое исследование проводилось до начала проведения пробиотической коррекции и после её завершения.

Таблица 4

Динамика основных микробиологических показателей у больных РА на фоне пробиотической коррекции

Количество микроорганизмов КОЕ/г

Полноценная кишечная палочка Бифидо-бактерии Лакто-бактерии УПМ

Первичные больные 6,891±0,33 8,455±0,15 7,044±0,16 2,500±0,50

Коррекция дисбиоза 6,812±0,43 8,448±0,16 б,645±0,24 1,609±0,55

Группа сравнения 7,055±0,33 7,986±0,17 6,515±0,18 2,731±0,54

Р р( 1-2)-0,72; р(1-3)-0,98 1*2-3)-0,15 р(1-2)-0,23 р(1-3)- 0,02 р(2-3)-0,13 р(1-2)<0,05; р(1-?)- 0,54 р(2-3)- 0,91 р( 1-2)-0,43 р( 1-3)-0,71 р(2-3)- 0,83

У пациентов на фоне приема биламинолакта выявлена положительная динамика в составе микробной флоры кишечника (табл. 4). Количество бифидобактерий увеличилось в сравнении с исходным с 8,4551§ КОЕ/г до 8,4481§ КОЕ/г. Титр бифидобактерий в группе контроля снизился до 7,9861§ КОЕ/г, что достоверно ниже в сравнении с исходными данными (р< 0.05).

Соответственно обнаружено снижение количества лактобактерий в обеих группах. Средний титр лактобактерий у больных получавших биламинолакт составил 6,6451§ КОЕ/г. В группе без пробиотической коррекции снижение количество лактобактерий оказалось более выраженным и составило 6,5151§ КОЕ/г. Различия между группами не были достоверными (р - 0.91). На фоне приема биламинолакта содержание условно-патогенных микроорганизмов снизилось с 2,5001§ КОЕ/г до 1,609^ КОЕ/г. Напротив, у больных, не получавших биламинолакт, количество УПМ увеличилось до 2,7311в КОЕ/г.

У больных РА, дополнительно получавших биламинолакт, достоверно меньше были выражены жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. Наибольшее беспокойство больным РА при проведении базисной терапии доставляет болевой абдоминальный синдром. В меньшей степени беспокоят поносы. На фоне пробиотической коррекции отмечается статистически значимое уменьшение выраженности болевого и диспептического синдромов, поносов не отмечалось ни у одного из пациентов.

Сравнение групп больных в зависимости от пробиотической коррекции выявило положительную динамику всех показателей КЖ у пациентов, принимавших биламинолакт (рис. 7).

Статистически достоверным было улучшение по следующим шкалам: ролевое эмоциональное функционирование (р<0,05), боль (р<0,001),- жизнеспособность (р<0,05). Больные, у которых не проводилась пробиотическая коррекция, имели более низкое КЖ в сравнении с исходным по шкалам: боль, жизнеспособность, общее здоровье.

ФФ РФФ РЭФ Б Ж ПЗ СФ 03

В КЖ при поступлении 13 коррекция не проводилась □ коррекция биламинолактом_

Рисунок 7. Сравнение показателей качества жизни больных РА в зависимости от пробиотической коррекции (опросник SF-36). Обозначения: ФФ - физическое функционирование, РФФ - ролевое физическое функционирование, РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование, Б - боль, Ж - жизнеспособность, ПЗ - психическое здоровье, СФ - социальное функционирование, 03 - общее здоровье.

Через 3 месяца от начала базисной терапии РА отмечено ухудшение КЖ по 5 шкалам у больных, у которых не проводилась пробиотическая коррекция. Больные, принимавшие биламинолакт, имели улучшение КЖ по 4 шкалам в сравнении с исходным. Положительная динамика отмечена по следующим показателям: физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, боль, общее здоровье.

ВЫВОДЫ

1. У большинства больных ревматоидным артритом до начала базисной терапии наблюдается повышение концентрации секреторного иммуноглобулина А в содержимом двенадцатиперстной кишки, нарушения кишечного микробиоценоза встречаются у 27% обследованных больных.

2. При проведении базисной терапии ревматоидного артрита содержание секреторного иммуноглобулина А достоверно уменьшается, в большей степени у серонегативных по ревматоидному фактору больных.

3. Установлено существование обратной связи между продукцией секреторного иммуноглобулина А в тонкой кишке и развитием дисбиотических нарушений в толстой кишке. На фоне приема базисных препаратов выявлено снижение титра основных показателей кишечной флоры, повышение титра условно-патогенной микрофлоры. Прием цитостатических препаратов угнетающе действует не только на полезную, но и на условно-патогенную флору. Наименьшая степень дисбиотических нарушений наблюдается при использовании препаратов золота

4. У больных ревматоидным артритом при угнетении местного иммунитета и развитии дисбиоза ухудшается качество жизни по болшинству шкал. Достоверное снижение по шкале физического функционирования наблюдается у больных с 3 степенью дисбиоза (р<0.01).

5. У больных ревматоидным артритом, получающих базисную терапию, на фоне приема лечебно-профилактического драже "Биламинолакт" отмечается снижение выраженности дисбиотических изменений, что свидетельствует о положительном влиянии препарата на микробиоценоз кишечника. Проведение пробиотической коррекции обусловило улучшение качества жизни по следующим шкалам: ролевое физическое функционирование, боль, жизнеспособность, психическое здоровье, общее здоровье.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях ранней диагностики днсбиотических нарушений в кишке целесообразно проводить исследование микробиоценоза кишечника у больных РА до назначения базисной терапии и в ходе лечения.

2. Для оценки состояния местного иммунитета кишки целесообразно исследовать содержание slgA в секрете двенадцатиперстной кишки.

3. Продукт питания с пробиотическими свойствами «Биламинолакт» может быть использован у больных РА на фоне проводимой базисной терапии для профилактики и лечения дисбиотических нарушений, нивелирования побочных эффектов терапии. Для оптимизации состояния кишечной микрофлоры у больных РА применять лечебно-профилактическое драже «Биламинолакт» целесообразно в дозировке по 5 драже 3 раза в сутки.

4. При диагностике дисбиотических нарушений толстой кишки, наряду с традиционно принятым в клинической практике обследованием кала на дисбактериоз, следует оценивать количественный уровень slgA. Содержание slgA может служить надежным показателем дисбиотических сдвигов в толстой кишке.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЬМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бондарчук СВ. Дисбиотические расстройства у больных ревматологическими заболеваниями / АА Новик, Н.Л Денисов // Мат. 6-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург -Фармакотерапия-2002». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. -Ж1.-С23

2. Бондарчук СВ. Использование биламинолакта для коррекции дисбиотических расстройств у больных ревматическими болезнями / А.А Новик, Н.Л Денисов // Маг. 6-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург - Фармакотерапия-2002». Гастроэнтерология Санкт- Петербурга. - 2002. - №.1. - С.23

3. Бондарчук СВ. Пробиотическая коррекция дисбиотических расстройств у больных ревматическими болезнями // Мат. 4-го российского научного форума с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро - 2002». - СПб., - 2002. - С. 30.

4. Бондарчук СВ. Частота встречаемости дисбиоза кишечника при некоторых ревматологических заболеваниях / Т.Г. Макулова // Мат. 4-го российского научного форума с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро - 2002». - СПб., - 2002. - С. 31.

5. Бондарчук СВ. Состояние кишечной микрофлоры у первичных больных ревматоидным артритом / А.А Новик, М.П. Блохин, Т.Г Шемеровская // Мат. юбилейной науч. конф. «Современная микробиология - клинической медицине и эпидемиологии». - СПб., ВМедА,-2003.-С75.

6. Бондарчук СВ. Встречаемость нарушений микробиоценоза толстой кишки у больных ревматическими болезнями / А.А Новик, Е.Н Колобова // Мат. юбилейной науч. конф. «Современная микробиология -клинической медицине и эпидемиологии». - СПб., ВМедА, - 2003. - С. 76.

7. Бондарчук СВ. Эффективность «Биламинолакта» в коррекции дисбиоза у первичных больных ревматоидным артритом / А.А Новик, Н.Л Денисов, Е.Н Колобова // Мат. юбилейной науч. конф. «Современная микробиология - клинической медицине и эпидемиологии».- СПб., ВМедА,-2003.-С75.

8. Бондарчук СВ. Клиническая эффективность биламинолакта в коррекции дисбиотических нарушений у первичных больных

ревматоидным артритом / А.А Новик, М.П. Блохин, Е.Н Колобова // Маг. 3-й Северо-Западной конференции по ревматологии.- Псков, - 2003. - С.50

9. Бондарчук СВ. Состояние кишечной микрофлоры у первичных больных ревматоидным артритом / А. А Новик, М П. Блохин, Т.Г Шемеровская // Мат. 3-й Северо-Западной конференции по ревматологии,- Псков, - 2003. - С. 51.

10. Бондарчук СВ. Сопряженность нарушений местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом / А.Н. Богданов, МП. Блохин, Е.Н.Колобова, Т.Г Шемеровская, Г.К. Мациевская, СЕ Лазарева // Мат. 4-й конференции по ревматологии Северо-западного федерального округа. Под ред. ВИ. Мазурова, Е.Г. Зоткина.- Великий Новгород, - 2004. - С. 20-21.

11. Бондарчук СВ. Состояние местного иммунитета кишечника у больных ревматоидным артритом / А.Н. Богданов, В.Н. Акимов, А.М. Першко, Т.Г. Шемеровская, И.В. Белявская // Мат. 4-й конференции по ревматологии Северо-западного федерального округа. Под ред. ВИ.Мазурова, Е.Г. Зоткина.- Великий Новгород, - 2004. - С 27-29.

Подписано в печать »«•*"•в * Формат 60x84'/,

Объем 1'/ пл._Тираж 100 экз._Заказ № МЭв

1 Типография ВМедА,

194044, СПб, ул. Академика Лебедева, 6

»25385

Оглавление диссертации Бондарчук, Сергей Валерьевич :: 2004 :: Санкт-Петербург

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта человека и её значение для организма человек.

1.2. Проблема дисбиоза кишечника в современной медицине.

1.3. Структура и функции местной иммунной системы слизистых.

1.3.1. Иммунное исключение.

1.3.2. Иммунная регуляция.

1.3.3. Иммунная элиминация.

1.4. Качество жизни - интегральная характеристика состояния больного.

1.5. Коррекция нарушений кишечного микробиоценоза.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Микробиологические методы исследования кишечного микробиоценоза

2.2.2. Иммунологическое исследование содержимого двенадцатиперстной кишки.

2.2.3. Исследование качества жизни.

2.3. Методы статистической обработки результатов исследований.

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

3.1. Показатели секреторного иммуноглобулина А в двенадцатиперстной кишке у больных ревматоидным артритом.

3.2. Сопряженность нарушений местного иммунитета и микробиоценоза кишки.

3.3. Клинические проявления нарушений местного иммунитета.

3.4. Характеристика взаимосвязи общего и местного иммунитета у больных РА.

Глава 4. КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

4.1. Частота встречаемости нарушений кишечного микробиоценоза у больных ревматоидным артритом.

4.2. Характеристика микробной флоры кишечника у больных ревматоидным артритом.

4.3. Нарушения микробной флоры толстой кишки у больных ревматоидным артритом на фоне базисной терапии.

4.4. Клинические проявления нарушения микробиоценоза у больных ревматоидным артритом.

4. 5. Пробиотическая коррекция дисбиоза толстой кишки.

Глава 5. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

5.1. Качество жизни больных обусловленное ревматоидным артритом.

5.2. Изменение качества жизни у больных с нарушением местного иммунитета.

5.3. Изменение качества жизни у больных с нарушением микробиоценоза толстой кишки.

5.4. Изменение качества жизни у больных в зависимости от вида получаемой базисной терапии.

5.5. Изменение качества жизни больных на фоне пробиотической коррекции дисбиотических нарушений.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Бондарчук, Сергей Валерьевич, автореферат

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее тяжелых хронических неинфекционных болезней человека [111]. Этиология РА неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. На долю РА приходится около 10% от общего числа ревматических болезней. В России в 2001 г. среди взрослого населения было зарегистрировано более 265 500 больных РА. Заболеваемость на 1000 населения составила 2,4 в том числе 0,23 - первичная [72]. Заболевают преимущественно лица молодого трудоспособного возраста, инвалидизация происходит часто на ранних сроках болезни [221; 230].

Актуальность изучения проблемы дисбиоза кишечника у больных РА обусловлена широкой распространенностью^ дисбиотических расстройств у этих пациентов. Эффективность современных болезньмодифицирующих средств в лечении РА основывается на оценке иммуновоспалительной активности, динамики костной деструкции. При этом не уделяется должного внимания угнетающему влиянию лекарственных препаратов, в т.ч. цитостатических, на микробиоту организма.

Нарушение микрофлоры кишечника характеризуется исчезновением или снижением числа облигатных ее представителей, с одной стороны, и увеличением уровня условно-патогенных микробов (энтеробактерий, стафилококков, грибов рода Candida и др.), отсутствующих или встречающихся в ничтожных количествах в норме, с другой. Такие дисбиозные микробные ассоциации не в состоянии выполнять защитные и физиологические функции кишечника. Ведущая роль в формировании дисбактериоза принадлежит нарушению популяционного уровня анаэробов, в том числе бифидо- и лактобактерий, пропионовокислых и эубактерий и др. Заселение тонкой кишки микробами оказывает патогенное влияние на белковый, углеводный и витаминный обмен.

Вне поля зрения исследователей оставалось решение следующих вопросов:

1) о степени депрессии секреторного иммуноглобулина A (slgA), составляющего 1 -ую линию защиты слизистых оболочек, у больных РА на фоне базисной терапии;

2) о частоте, выраженности и механизмах развития дисбиоза кишечника у данной категории пациентов.

В настоящее время ведется активное внедрение в клиническую практику продуктов так называемого функционального питания, оказывающих положительное влияние на состояние микробной флоры кишечника у больных и здоровых [225]. Однако в литературе отсутствуют данные по использованию пробиотиков у больных РА для коррекции дисбиотических нарушений, возникающих как в связи с заболеванием, так и на фоне базисной терапии. В связи с этим представляется актуальным изучить влияние продукта питания с пробиотическими свойствами на состояние микробиоценоза кишечника у больных РА на фоне базисной терапии.

Таким образом, наличие многочисленных побочных эффектов при проведении базисной терапии, в частности поражения ЖКТ у больных РА, требует уточнения патогенетических механизмов этих состояний: изучения микробиоценоза кишечника, состояния местной иммунной системы, их клинических проявлений, дифференцированного подхода к лечению и профилактике возможных осложнений со стороны ЖКТ с помощью продуктов функционального питания.

Цель исследования.

Задачи исследования.

1. Оценить частоту, характер и степень выраженности нарушений местного иммунитета кишечника у больных РА.

2. Оценить частоту, характер и степень выраженности нарушений кишечного микробиоценоза у больных РА.

3. Исследовать сопряженность между состоянием местного иммунитета тонкой кишки и дисбиозом толстой кишки у больных РА.

4. Изучить влияние нарушений местного иммунитета и кишечного микробиоценоза на качество жизни больных РА.

5. Оценить эффективность пробиотической диеты для коррекции дисбиотических расстройств.

Научная новизна.

Впервые исследован микробиоценоз кишечника у больных РА до назначения базисной терапии и на фоне лечения.

Установлена взаимосвязь между выраженностью дисбактериоза кишечника и содержанием slgA у больных РА.

Впервые показано, что продукт питания, содержащий нормальную флору кишечника, способен корригировать дисбиотические нарушения в дистальных отделах ЖКТ, возникающих на фоне базисной терапии, у больных РА. Обоснована клиническая целесообразность использования лечебно-профилактического драже «Биламинолакт» в комплексной программе лечения больных ревматоидным артритом. Проведение исследования с использованием продукта питания обогащенного полезной микрофлорой- драже «Биламинолакт» у больных РА одобрено комитетом по вопросам этики при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость изучения состояния местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных РА.

Динамическая оценка состояния местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных РА позволяет уточнить особенности клинического течения заболевания и повысить эффективность проводимого лечения.

Изучена роль местной иммунной системы в формировании дисбиотических нарушений кишечника и возникновении клинической симптоматики поражения дистальных отделов ЖКТ на фоне проводимой базисной терапии.

Изучено положительное влияние продукта питания с пробиотическими свойствами на состояние микробиоценоза толстой кишки в лечении больных РА.

Обоснована возможность повышения качества диагностики поражения кишечной трубки на основании определения уровня секреторного иммуноглобулина А в секрете двенадцатиперстной кишки.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены на 6-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург - Фармакотерапия-2002»; 4-м российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург- Гастро- 2002»; юбилейной научной конференции «Современная микробиология- клинической медицине и эпидемиологии» ВМедА, 2003; 3-й Северо-Западной конференции по ревматологии - Псков, 2003; 4-й конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа - Великий Новгород, 2004.

Внедрение в практику.

Основные положения и результаты исследования используются в практической работе клинике гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Объём и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом"

158 ВЫВОДЫ:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях ранней диагностики дисбиотических нарушений в кишке целесообразно проводить исследование микробиоценоза кишечника у больных РА до назначения базисной терапии и в ходе лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Бондарчук, Сергей Валерьевич

1. Абратенко С.М. Особенности течения бронхиальной астмы, ассоциированной с дисбактериозом кишечника: Автореф. дис.канд. мед. наук. Челябинск, 2000. - 23 с.

2. Анисимова Т.И., Гвелесиани Г.А., Журахова А.И и др. Бактерийные, вирусные и сывороточные лечебно-профилактические препараты. Аллергены. Дезинфекционно-стерилизационные режимы- поликлиник. -СПб.: Фолиант, 1998. 512с.

3. Ардатская М.Д. Диагностическое значение содержания короткоцепочечных жирных кислот при синдроме раздражённого кишечника //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2000.-№3.-С. 36-41.

4. Арискина М.А. Бронхиальная астма и дисбактериоз кишечника: (клиническо-бактериологические и биохимические аспекты): Автореф. дис. канд. мед. наук. Самара, 1999.-21 с.

5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., "Триада-Х", 1998. - 496 с.

6. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В., Кондракова О.А. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры //Рос. хим. журн. (ЖРХО им. Д.И. Менделеева). 1994. - Т.38, № 6. - С.66-78.

7. Бабин В.Н., Минушкин О.Н., Дубинин А.В. и др. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора //Российский журналгастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - Т.8, №6. - С.76-82.

8. Байгузина Ф.А., Насыров Х.М. Действие пиобактериофага комбинированного на дисбактериоз кишечника в эксперименте на животных //Тез. докл. VI Росс. Итал. науч. конф. «Инфекционные болезни: Диагностика, лечение, профилактика». - СПб., 2000. - С.20.

9. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника (2-е изд.). СПб.: Питер, 2002. - 224с.

10. Баранская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori //Русск. мед. журн. 2000. - № 1. - С. 8-14.

11. Бардых И. Д., Кругликов В. Д., Мазрухо Б. Л. и др. Экспериментальная оценка эффективности лактобацилл для профилактики и лечения холеры //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 2. — С. 68-71.

12. Барзашка-Попова С.Н. Коррекция микрофлоры и местного иммунитета кишечника при дисбактериозах с помощью лактобацилл: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1990. -24 с.

13. Бацков С.С., Лапаев И.Б. Иммунопатология болезней органов пищеварения (руководство для врачей). СПб.: ВМедА, 2003. - 72с.

14. Белобородова Н.В., Белобородов С.М. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма // Антибиотики и химиотерапия 2000. — № 2. - С. 28-36.

15. Белобородова Н.В., Осипов Г.А. Гомеостаз малых молекул микробного происхождения и его роль во взаимоотношениимикроорганизмов с организмом хозяина //Вестник Российской академии медицинских наук.- 1999.- №7. С.25-32.

16. Беляков И.М. Иммунная система слизистых: Обзор //Иммунология.- 1997.-№4.-С.7-14.

17. Билёв А.Е. Нарушения микробной экологии при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите (эпидемиологические и клинические аспекты): Автореф. дис.д-ра мед. наук. — СПб, 2003. 40 е.: ил.

18. Билибин А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии и клинике человека //Клинич. медицина. 1970. - №.2. - С.7-12.

19. Билибин» А.Ф., Маркова Е. А., Двуреченская Г. С. Эндогенные инфекционные заболевания и перспективы их лечения //Тер. архив.- М., 1975.-№8.-С. 9-18.

20. Блохина И.Н. Дисбактериоз и его профилактика //Педиатрия. М.,1981. -№Ю-С.6-9.

21. Блохина И.Н., Дорофейчук В.Г. Дисбактериозы. JL: Медицина, 1979. - 175с.

22. Бойцов А.Г., Лифляндский В.Г. Как победить дисбактериоз у детей и взрослых. СПб.: Издательский дом «Нева»; М.: «ОЛМА-ПРЕСС», 2002. -128с.

23. Болотовский Г.В. Дисбактериоз: симптомы, лечение, профилактика.

24. ИК «Невский проспект». СПб.: 2002. - 160 с.

25. Бондаренко В.М. Дисбактериоз: современные возможности профилактики и лечения. М.: АО "Партнёр", 1994. — 21 с.

26. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры //Вестн. РАМН. М., 1997. - №3. - С.7-10.

27. Бондаренко В.М., Рубакова Э.И., Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие бактерий, используемых в качестве основыпрепаратов пробиотиков //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998.-№ 5.-С. 107-112.

28. Борисов Л.Б. Эволюция микробного паразитизма и происхождение патогенных микроорганизмов //Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. -М.: Медицина, 1994. С. 165-168.

29. Боровиков В. STATISTIKA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. (+CD). СПб.: Питер, 2003. -688с.: ил.

30. Бредихина Н.А., Митрохин С. Д., Орловский А.А. Современные подходы к лечению и профилактике дисбактериоза кишечника // Российский гастроэнтерологический журнал. М., 1998. - № 2. - С. 18-27.

31. Брунтланд Г.Х. Открытие заседания научной группы ВОЗ по ущербу при мышечно-скелетных заболеваниях (The Bone and Joint Decade 2000-2010) //Науч. практ. ревматол. -2001. - №1. - С.5-7.

32. Буряк И.С. Влияние цитостатической терапии на состояние местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных гемобластозами: Дис.канд. мед. наук. СПб, 2001. - 136 с.

33. Бухарин О.В., Валышев А.В. Факторы персистенции кишечной микрофлоры при дисбиозе //Вестн. РАМН. М., 1997. - №3. - С. 19-22.

34. Бухарин О.В., Валышев А.В., Перунова Н.Б. и др. Бактериально-грибковые ассоциации кишечника в условиях колонизации дрожжеподобными грибами рода Candida //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - №.5. - С.45-48.

35. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Хуснутдинова Л.М. Межбактериальные взаимодействия //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №.4. - С.3-8.

36. Волосникова И.В., Шендеров Б.А Холестеринмодифицирующая активность лактобацилл и продукта питания направленного действия in vitro и in vivo //Дисбактериозы и эубиотики. М., 1996. - С.9.

37. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериоз актуальная проблема медицины //Вестник Российской академии медицинских наук. - 1997. - № 3. - С. 4-7.

38. Воробьёв А.А., Лыкова Е.А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. — № 6. - С. 102-105.

39. Воробьев А. А., Несвижский Ю.В., Буданова Е.В. и др. Популяционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека //Журн. микробиол. 1995. - № 4. - С. 30-35.

40. Воробьев А. А., Несвижский Ю.В., Зуденков А.Е. и др. Сравнительное изучение пристеночной и просветной микрофлоры толстой кишки в эксперименте на мышах //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - №.1. - С.62-67.

41. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Липницкий Е.М. и др. Исследование пристеночной микрофлоры кишечника человека //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №.1. - С.60-63.

42. Габриэлян Н.И., Горская Е.М., Снегова Н.Д. Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последствия её нарушений после хирургических вмешательств //Антибиотики и химиотерапия. 2000. - №9. -С. 24-29.

43. Гайдар Ю.А. Иммунорегуляция морфодинамических процессов в слизистых оболочках желудка и кишок //Гастроэнтерология. — Киев, 1988. -Вып. 20. -с.11-16.

44. Гастроэнтерология. / Под ред. B.C. Чадвика, С.Ф. Филлипса Пер. с англ. - 2-е изд. // М.: Медицина, 1988'. - 384 с

45. Гинцбург А.Л., Ильина Т.С., Романова Ю.М. «Quorum sensing» или социальное поведение бактерий //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №.5. - С.86-93.

46. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. -459 с.

47. Гончарова Г.И., Семёнова Л.П., Лянная A.M. и др. Бифидофлора человека, её нормализующие и защитные функции //Антибиотики и мед. биотехнол. 1987. - № 3. - С. 179-183.

48. Горская Е.М. Адгезия микробов к эпителиальным клеткам кишечника //Антибиотики и микроэкология человека и животных. М., 1988. - С.79-82.

49. Грачева Н.М. Дисбактериозы и суперинфекции, причины их возникновения, диагностика, лечение //Лечащий врач. 1999. - № 1. - С.18-21.

50. Грачёва Н.М. Клинические особенности различных форм дисбактериозов //Лечащий врач. 1999. - № 2-3. - С. 17-21.

51. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии). — М.: Медицина, 1994. 400 с.

52. Григорьев П.Я. Фармакотерапия болезней органов системы пищеварения //Тр. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». — М.,2000.-С. 407-421.

53. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии (методическое пособие). — М., «Ферросан Интернейшнл А/с». — 2000. 16 с.

54. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. и др. Отчет об изучении эффективности препарата Бифиформ фирмы «Ферросан» (Дания) ввосстановлении нормальной кишечной микрофлоры у больных хроническими заболеваниями органов пищеварения. — М., 1999. — 14 с.

55. Денисов H.JI Клинико-иммунологические аспекты патогенеза, диагностики и лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника (хронического энтерита и хронического колита): Дисс. . канд. мед. наук. -Л., 1990.-178 с.

56. Денисов Н.Л. Причины возникновения и пути коррекции дисбактериоза кишечника. СПб., 1997. - 16 с.

57. Денисов Н.Л., Буряк И.С. Биламинолакт в коррекции дисбиоза кишечника //Мат. 2-й Объединенной Всеросс. конф. "СПб. Гастро 2000". -С.20.

58. Денисов Н.Л., Буряк И.С. Иммуностимулирующий эффект пробиотиков //Мат. 2-й Объединенной Всеросс. конф. "СПб. Гастро 2000". -С.21.

59. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2003. - 604 е.: ил.

60. Дубинин А.В., Бабин В.Н., Раевский П.М. Трофические, регуляторные связи кишечной микрофлоры и макроорганизма (к патогенезусиндрома раздражённой толстой кишки) //Клиническая медицина. — 1991. — №7. С.24-31.

61. Ефимов Б.А., Володин Н.Н., Кафарская Л.И. и др. Характеристика микроорганизмов, колонизирующих кишечник человека //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - №.5. - С.98-104.

62. Жуков Н.Л., Гусаров А.И. Иммунологические аспекты кишечного дисбактериоза//Тер. арх. 1980. - Т.52, №2. - С.82-86.

63. Загороднева Е.А. Факторы персистенции энтеробактерий при дисбактериозе различной этиологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 2000. 21 с.

64. Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. М., 2001. - 32 с.

65. Захаренко С.М, Лобзин Ю.В., Шустрова Т.А. и др. Антибиотикоустойчивость некоторых современных эубиотиков //Тез. докл. науч. конф. Рос. Воен.-мед. акад. «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней». СПб., 1999. - С.84-86.

66. Захарченко М.М. Диагностика и коррекция нарушений кишечного микробиоценоза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки неосложненного течения: Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2003. - 24 с.

67. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2001 году (Статистические материалы). М.: МЗ РФ, 2002.

68. Зиновьев А.С., Кононов А.В. Хроническое воспаление слизистых оболочек: интеграция иммунитета и регенерации //Арх. патологии. — 1997. -№.3. С.18-24.

69. Златкина А.Р., Исаков В.А., Иваников И.О. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтерологии //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. — Т.11, №6. - С.33-39.

70. Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И. Справочник практического врача по гастроэнтерологии. -М., 1999. С.254-258.

71. Ионова Т.И., Новик А.А., Гандек Б. и др. Качество жизни здорового населения Санкт-Петербурга //Мат. науч. конф. "Исследование качества жизни в медицине". СПб., 2000. - С.54-57.

72. Калашникова С.А. Функциональная система «лизоцим-антилизоцим» в формировании микробиоценоза кишечника человека: Автореф. дис. канд. мед. наук. Волгоград, 1999. - 22 с.

73. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике. Учебно-методическое пособие. СПб., 2003. -36 с.

74. Клинические реакции на пищу /Под. ред. М.Х. Лессофа.: Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

75. Ковальчук В. К. Структурный аспект микроэкологии пристеночной зоны толстой кишки //Журн. микробиол. 1982. - № 2. - С. 41-48.

76. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней: Методические рекомендации /Под ред. Минушкина О.Н., Минаева В.И. М., 1997. - 45 с.

77. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. - № 3. - С. 86-91.

78. Коршунов В.М., Поташник Л.В., ЕфимовБ.А. и др. Качественный состав нормальной микрофлоры кишечника у лиц различных возрастных групп //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2001. -№.2. — С.57-62.

79. Коршунов В.М., Поташник Л.В., Ефимов Б.А. и др. Микроэкология кишечника взрослого населения Монголии, Швейцарии и России //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - №.1. - С.71-73.

80. Кочурко Л.И., Лиходед В.Г., Лобова Е.А. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1998. №5. -С.25-27.

81. Краснов В.В. Микрофлора кишечника и иммунитет: Клиническая лекция. Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. - 46 с.

82. Красноголовец В. М. Дисбактериоз кишечника. М.: Медицина, 1989.-208 с.

83. Крылов В.П., Орлов В.Г., Малышева Т.В. Принципы комбинированной терапии кишечного дисбактериоза //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998. - №4. — С.64-66.

84. Куваева И.Б., Ладо до К.С. Микробиологические и иммунные нарушения у детей. М.: Медицина, 1991. - 178 с.

85. Лиходед В.Г., Каверина К.Г., Кочурко Л.И., Лобова Е.А. Микробиологическая характеристика дисбактериозов кишечника у детей и взрослых в г. Москве //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. — № 4. — С.65-67.

86. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Байгузина Ф.А и др. Бактериофаги и комплексные бактериопрепараты в терапии инфекционных больных //Тез. докл. VI Росс.-Итал. науч. конф. "Инфекционные болезни: Диагностика, лечение, профилактика". СПб., 2000. - С. 136-137.

87. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Плотников К.П. Дисбактериоз, или полезны ли антибиотики. СПб.: СпецЛит, 2002. - 190 с.

88. Лобзин Ю.В., Макарова В.Г., Корвякова Е.Р., Захаренко С.М. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение): Руководство для врачей. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. - 256с.

89. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Добрынин В.М., Захаренко С.М. Дисбактериозы при острых кишечных инфекциях: учебное пособие / ВМедА.- СПб, 1997. 78 с.

90. Логинов^А.С. Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

91. Мазо В.К., Конышев В.А., Шатерников В.А. Всасывание в кишечнике белковых молекул и их крупных фрагментов //Вопр. питания. -1982.-№4.-С.З-10.

92. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). СПб., «Мед Масс Медиа», 2000. - 96 е., ил.

93. Малкина В.Д. Применение пшеничных экструзионных отрубей для обогащения хлебных изделий пищевыми волокнами //Мат. 2-й. междунар. науч.-практ. конф. "Питание и здоровье: биологически активные добавки к пище". Москва, 1996.- С.89-90.

94. Малов В.А., Несвижский Ю.В., Лиенко А.Б. и др. Антибиотико-ассоциированные колиты: современное состояние проблемы //Мат. науч. -практ. конф. «Инфекционные болезни на рубеже XXI века». М., 2000. -С.80.

95. Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - №2. - С.61-64.

96. Методические рекомендации по микробиологической диагностике дисбактериозов кишечника в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота: Утв. нач. ГВМУ МО РФ. СПб., 1999. - 35 с.

97. Мечников И.И. Этюды оптимизма. М.: Наука, 1987. — 327с.

98. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н и др. Дисбактериоз кишечника// Российский медицинский журнал. 1999. - №3. - С.40-44.

99. Митрохин С.Д., Никушкин Е.В. Современная система мониторинга за микробной экологией кишечника человека //Практикующий врач. 1998. - №13. - С.42-43.

100. Модестова Е.В. Клинико-иммунологические и иммуно-морфологические исследования при хронических заболеваниях кишечника: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1977. - 24 с

101. Морозов И.А., Лысиков ЮА, Питран В.В. Всасывание и секреция в тонкой кишке. -М.: Медицина, 1988. 221 с.

102. Мурашова А.О., Лисицин О.Б., Абрамов Н.А. Бифидогенные факторы как лекарственные препараты //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1999. - №5. - С.56-61.

103. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии //Русский медицинский журнал. 2000. - №9. - С.372-376.

104. Насонов Е.Л. Современные проблемы глюкокортикоидной терапии //Избранные лекции по клинической ревматологии. — М.: Медицина, 2001. -С.203-214.

105. Насонов Е.Л., Клюкина Н.Г., Решетняк Д.В. и др. Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы //Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 11, № 1. - С.65-71.

106. Насонов Е.Л., Соловьев С.Н. Применение метотрексата в ревматологии. -М., 2000. — 156 с.

107. Насонова В.А., Бунчук И.В. Ревматические болезни. — М.: Медицина, 1997. 519 с.

108. Несвижский Ю.В., Воробьёв А.А., Белоносов С.С. и др. Анализ простых межмикробных взаимоотношений в микробиоценозе толстой кишки человека //Вестник Российской академии медицинских наук. М., 1997. -№3. - С.23-26.

109. Никитин И.Г., Сторожанов Г.И., Федоров И.Г. и др. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.2002. Т.12, №5. - С.40-44.

110. Новик А.А., Денисов H.JL, Ионова Т.И. и др. Качество жизни больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки //Мат. науч. конф. «Исследование качества жизни в медицине». СПб., 2000. -С.97-98.

111. Новик А.А., Довгань И.А. Ревматоидный артрит: Учебное пособие. — СПб.: ВМедА. 16с.

112. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: Издательский Дом «Нева»; «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир», 2002. — 320 с.

113. Новик А.А., Ионова Т.И., Денисов H.JL Концепция и стратегия исследования качества жизни в гастроэнтерологии (обзор) //Тер. архив.2003. Т.75, № 10. - С.42-46.

114. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: Элби, 1999. - 140 с.

115. Новик А.А., Ионова Т.И., Шемеровская Т.Г. и др. Качество жизни больных ревматоидным артритом //Мат. науч. конф. «Исследование качества жизни в медицине». — СПб., 2000. С. 108-111.

116. Нормальная микрофлора кишечника, дисбактериоз и их лечение /Методические рекомендации.- М: Изд. РГМУ, 1994. — 12 с.

117. Онищенко А.Н., Коробкова Е.С., Коваленко Н.К. и др.> Роль углеводного состава гликокаликса некоторых видов молочнокислых бактерий в проявлении их адгезивных свойств //Микробиологический журнал. 1999. - №6. - С.20-28.

118. Парфенов А.Н., Осипов Г.А., Богомолов П.О. Дисбактериоз кишечника: новые подходы к диагностике и лечению //Consilium-medicum. -2001. — Т.З, №6. С.270-273.

119. Педь В.И. Состояние иммунного статуса и его коррекция при хронических заболеваниях кишечника (хроническом энтерите хроническом колите, неспецифическом язвенном колите): Дисс. канд. мед. наук. — JL, 1989.- 130 с.

120. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. М.: Медгиз, 1955. - 436 с.

121. Петровская В. Г., Марко О. П. Микрофлора человека в норме и патологии. — М., 1976. 231 с.

122. Плейфер Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 96 с.

123. Погожева А.В. Пищевые волокна в лечебно-профилактическом питании'//Вопр. питания. 1998. - № 1. - С. 39-42.

124. Пфлегер Б. Оценка глобального бремени костно-мышечных заболеваний //Науч. практ. ревматол. - 2001. - №4. - С.4-9.

125. Резолюция Всероссийской научно-практической конференции "Дисбактериозы и эубиотики" //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. -№ 5. - С. 124-125.

126. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 592 е., ил.

127. Румянцев В.Г. Дисбактериоз кишечника: • клиническое значение и принципы лечения //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. -Т.8, №3. - С.61-63.

128. Самедов Б.Х., Яковлев Н.А., Яровенко И.И. и др. Влияние флемоксина солютаба на микрофлору кишечника //Тез. докл. VI Росс.-Итал. науч. конф. "Инфекционные болезни: Диагностика, лечение, профилактика". СПб., 2000. - С.224.

129. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996. - 304 с. ил.

130. Секачева М.И. Роль бактериальных токсинов и инвазивных бактерий в патогенезе болезней желудочно-кишечного тракта //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. — №5. -С. 16-20.

131. Совершенствование методов диагностики дисбактериоза толстого кишечника: Информационное письмо /Авт.-сост.: В.П. Иванов, А.Г. Бойцов, А.Д. Коваленко и др. СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2002. - 31 с.

132. Софронов Г.А. Актуальность исследований качества жизни в медицине //Мат. науч. конф. "Исследование качества жизни в медицине". -СПб., 2000. — С.130-131.а

133. Суворов А.Н. Дисбактериоз: микробиолог-врачу. (Лекция для врачей). СПб., 2001. - 28с.

134. Суворов А.Н., Алехина Г.Г. Ламинолакт пробиотик выбора //Новые санкт-петербургские врачебные ведомости. - 2002. — №4. - С.57.

135. Сухонос Ю.А. Особенности популяционного исследования качества жизни: Дис.канд. мед. наук. СПб, 2003. - 92 с.

136. Ткаченко Е.И. Новые подходы к терапии патологии внутренних органов. //Мир медицины. 1999. - № 9-10. - С. 8-9.

137. Токийский манифест //Науч.- практ. ревматол. 2002. - №4. -С.4-5.

138. Тутельян В.А., Попова Т.С. Новые стратегии в лечебном питании. -М.: Медицина, 2002. 144 с.

139. Угол ев A.M. Мембранное пищеварение: полисубстратные процессы, организация и регуляция. Л., 1972. - 358 с.

140. Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология /АН СССР. СПб.: Наука, 1991.-270 с.

141. Уолкер П.Д. Взаимодействие микрофлоры и организма хозяина // Гастроэнтерология: В 3 ч. /Под. ред. Чадвика B.C., Филлипса С.Ф.; Пер. с англ. 2-е изд., стер. - М.: Медицина, 1988. - Ч. 2. - С.155-175.

142. Фаломеева О.М., Дубинина Т.В., Логинова Е.Ф. и др. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия //Тер. архив. 2003. - Т.75, №5. - С.5-9.

143. Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит и микробиоценоз кишечника //Тер. арх. 1994. -Т.66, №5. -С.17-21.

144. Хаитов Р.М:, Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции //Иммунология. 2000. — №1. - С.61-64.

145. Шафер Н.П. Динамика содержания секреторных иммуноглобулинов у больных с различными формами хронического колита //Тез. Материалов пленума правления ВНОГ МЗ СССР. Рига, 1986. -С.417-419.

146. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и про,биотические продукты. Современное состояние вопроса //Вопр. питания. 1999. - № 2. -С. 32-39.

147. Шевченко Ю.Л., Онищенко Г.Г. Микроорганизмы и человек. Некоторые особенности их взаимосуществование на современном этапе //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - №2. — С.94-104.

148. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I: Микрофлора человека и животных и её функции. М.: Издательство ГРАНТЪ, 1998. - 288 с.

149. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том II: Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. М.: Издательство ГРАНТЪ, 1998. - 416 с.

150. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том III: Пробиотики и функциональное питание. -М.: Издательство ГРАНТЪ, 2001. 288 с.

151. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1998. — Т.8, №1.-С.61-65.

152. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. Функциональное питание и пробиотики: микробиологические аспекты //В помощь практикующему врачу. -М.: «Агар», 1997. 24 с.

153. Шендеров Б.А., Манвелова М.А., Степанчук Ю.Б., Скиба Н.Э. Пробиотики и функциональное питание //Антибиотики и химиотерапия. -1997. №7. — С.30-34.

154. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1999. Т.9, №5. - С.51- 54.

155. Шульпекова Ю.О. Избыточный бактериальный рост в кишечнике: патогенетические особенности и лечебные подходы //Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №5. - С.281-284.

156. Щербакова Э.Г., Баранов А.А., Дорофейчук В.Г. и др. Бифилиз, в комплексном лечении и профилактике дисбактериоза кишечника: Пособие для врачей. М., 2000. - 44с.

157. Эссель А.Е., Скляренко Г.Г., Васильева Л.И., Соболева Е.М. Общие вопросы кишечного дисбиоза у взрослых. Тбилиси: "Сабчота Сакартвелло", 1985. - 68 с.

158. Adamsson I., Edlund С., Nord С.Е. Microbial ecology and treatment of Helicobacter pylori infections: review //J. Chemother. 2000. - Vol.12, №1. -P.5-16.

159. Ahmad M.S., Krishnan S., Ramakrishna B.S. et al. Butirate and glucose metabolism by colonocytes in experimental colitis in mice //Gut. 2000. - Vol.46. - P. 493-499.

160. Anderson R. The Significance and Potential Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Barrier Homeostasis //Scand. J. Gastroenterol. 1997. Vol 32. № 1. -P.1073-1083.

161. Andre C., Lambert R., Bazin H., Heremans J.F. Interference of oral immunization with the intestinal absorption of heterologous albumin //Eur. J. Immunol. 1974. - Vol.4, №10. - P.701-704.

162. Arnette F., Edworthy S., Blohc D. el at. The American Rheumatism Association 1987 Revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis //Arthritis and Rheumatism 1988. - Vol.31. - P.315-324.

163. Ashar M.N., Prajapati J.B. Intestinal microflora, fermented milks and their role in human health // Everyman's Sci. 1999. - Vol. 34, №1. - P. 4-7.

164. Baklien K., Brandtzaeg P. Immunohistochemical localisation of component in intestinal mucosa//Lancet. 1974. - Vol.2, №7888. -P.l087-1088.

165. Bardhan P.K., Feger A., Kogon M. et al. Urinary choloyl-PABA excretion in diagnosing small intestinal bacterial overgrowth: evaluation of a new noninvasive method //Dig. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45, № 3. - P.474-479.

166. Barker P.J., Sheehan R., Teillol-Foo M., Palmgren A.C., Nord C.E. Impact of gemifloxacin on the normal human intestinal microflora //J. Chemother. -2001.-Vol.13. №1.-P.47-51.

167. Barlett J. G. Management of Clostridium difficile infection and other antibiotic associated diarrheas //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol.8, N11.- P.1054 - 1061.

168. Barrett Т., Potter M., Wochsmuch I. Continuous peritoneal infusion of Shiga-like toxin II (SLT II) as a model for SLT II-induced diseases //J. Infect. Dis. 1989. Vol.159, №4. - P.774-777.

169. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics //Am. J. Gastroenterol. -2000. Vol.95, suppl. - P.5-7.

170. Berg R.D. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract //Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol.473. - P. 11-30.

171. Biennenstock J., Ernst P.B., Underdown B.J. The gastrointestinal tract as an immunologic organ-state of the art //Ann. allergy. 1987. - Vol. 59, № 5. Pt. 2. -P. 17-20.

172. Bjerke K., Brandtzaeg P. Lack of relation between expression of HLA-DR and secretory component in follicle-associated epithelium of human peyer's patches //Clin. Exp. Immunol. 1988. - Vol.71, №3. - P.502-507.

173. Bjorksten В.*, Naaber P., Sepp E. et al. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children //Clin. Exp. Allergy 1999. -Vol. 29. -P.32-346.

174. Blum S., Haller D., Pfeifer A.M.A. et al. Luminal flora and the immune system //Gut. 1999. - Vol.45, suppl. V. - P. A48.

175. Bodey G.H., Rodriguez S., Fainstein V., Elting L.S. Clostridial bacteremia in cancer patients: A 12 — year experience //Cancer — 1991. — Vol. 67, № 7. — P.42-1928.

176. Bouhnik Y., Riottot M., Telotte A. et al. Lactulose ingestion increases fecal bifidobacterial counts. A randomised double blind study in healthy humans // Gut. 1999. - Vol. 45, suppl. V. - P. A288.

177. Bowling A. Measuring Disease: a review of disease-specific quality of life measurement scales. Buckingham: Open University Press: Philadelphia, 1996.-208 p.

178. Brandtzaeg P. History of oral tolerance and mucosal immunity //An. N.Y. Acad. Sc.- 1996.-Vol. 778.-P. 1-27.

179. Brandtzaeg P. Immunobarrieren der schleimhaut der oberen lufit-und speisewege // Laryngol. Rhinol. Otol. 1987. - Vol.66, № 5. - P.225-236.

180. Brandtzaeg P., Bjerke K. Human peyer's patches: lympho-epithelial relationships and characteristics of immunoglobulin-producing cells // Immunol. Investigation. 1989. - Vol. 18, № 1-4. - P.29^15.

181. Bytzer P. Eradication of Helicobacter pylori compared with Long-Term Acid Supression in Duodenal Ulcer Disease Scand // J. Gastroenterology 2000. -V.35. — P.1023-1032.

182. Cebra J.J. Influences of microbiota on intestinal immune system development //Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol.69. - P.1046S-1051S.

183. Chandra R.K, Wadhwa M. Nutritional modulation of intestinal mucosal immunity //Immunol. Invest. 1989. - Vol.18. - P.l 19-126.

184. Chatham W, Casebeer L, Kristofco R: Advances in the management of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. A CME program. <http: //www. cme. erep. uab. edu/online Courses/arthritis/arthritis.htm> February 2002.

185. Cohen S.B., Woolley J.M., dallas W.W.C. et al. IL 1-ra improves health-related quality of life as measured by the health assessment questionnaire //Arthritis and Rheumatism Suppl. 2000. -Vol 9. - P.744.

186. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut //Am. J! Clin. Nutr. 1999. - Vol.69, suppl. - P.1052S-1057S.

187. Cooperating Clinics Committee of the American Rheumatism Association. A seven day variability study of 4994 patients with peripheral rheumatoid arthritis //Arthitis and Rheumatism. Vol.8. - P.302-34.

188. Cronbach LJ. Coefficient alpha- and the internal structure of tests //Psychometrica.-1951. Vol.16, №3. - P.297-334.

189. Cunningham-Rundles S., Ahrne S., Bengmark S. et al. Probiotics and immune response //Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. - Suppl. 1. — S.22-25.

190. Dai D., Walker W.A. Protective nutrients and bacterial colonization in the immature human gut //Adv. Pediatr. 1999. - Vol.46. - P.353-382.

191. Danis V.A., Heatley R.V. Evidence for regulation of human colonic mucosal immunoglobulin secretion by intestinal lymphoid cells //J. Clin. Lab. Immunol. 1987. - Vol.22, № 1. - P.7-11.

192. Deitch E.A. Infection in compromised host //Surg. Clin. North America. 1988. - Vol. 68, №1. - P. 181-197.

193. Diebel L.N., Liberati D.M., Diglio C.A. et al. Synergistic effects of Candida and Escherichia coli on gut barrier function //J. Trauma 1999. - Vol. 47, № 6. — P.1045-1050.

194. Doreacute J., Sghir A., Hannequart-Gramet G. et al. Design and evaluation of a 16S rRNA-targeted oligonucleotide probe for specific detection andquantitation of human faecal Bacteroides populations //Syst. Appl. Microbiol. -1998.-Vol. 21.-P. 65-71.

195. Edlund C., Nord C.E. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infections //J. Antimicrob. Chemother. -2000. Vol. 46. - Suppl. 1. - P.41-48.

196. Ehrlich G. E. Social, economic, psychological, and sexual outcomes in rheumatoid' arthritis //The American Journal of Medicine. 1983. - Vol.30. -P.27-34.

197. Elmer G.W., McFarland V., Surawicz C.M. Biotheraputic Agents and Infection Diseases. Humana Press, 1999. - 316 p.

198. Enck P., Dubois D. Marquis P. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms: results from the DIGEST //Scand. J. Gastroenterology. 1999. - V.34. - suppl.231. - P.48-54.

199. Evaldson G., Heimdahl A., Kager L., Nord C.E. The normal human anaerobic microflora //Scand. J. Infect. Dis. 1982. - Vol.35. - P.9-15.

200. Farthing M. Bacterial overgrowth of the small intestine. Gastroenterology. Misiewicz J. (ed). //New York. 1993. Vol. 104. №1. - P.45.

201. Fein M., Fuchs K.H., DeMeester T.R. et al. Evaluation of the intestinal microflora in the rat model for esophageal adenocarcinoma //Dis. Esophagus — 2000.-Vol. 13, №1. -P.39-43.

202. Felson, D.T., Anderson, J.J., Boers, M. et al. The American College of Rheumatology core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. //Arthritis and Rheumatism. 1993. - Vol.36. - P.729-739.

203. Feltis B.A., Garni R.M., Wells C.L. Clostridium difficile Toxins and Enterococcal Translocation in Vivo and in Vitro //J. Surg. Res. 2001. - Vol.97, № 1. - P.97-102.

204. Fubara E.S., Fretter R. Protection against enteric bacterial infection by secretory IgA antibodies //J. Immunol. 1973. - Vol.l 11, № 2. - P.395-^103.

205. Fuller R. Probiotics in human medicine //Gut. 1991. - Vol.32. - P.439-442.

206. Fuller R., Gibson G.R. Modification of the intestinal flora using probiotics and prebiotics //Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1997. -Vol. 32, suppl. 222. - P. 28-31.

207. Fuller R., Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microflora management for improved gut health //Clin. Microbiol. Infect. 1998. - Vol.4. - P.477-480.

208. Furst D.E., Lindsley H., Baethge B. et al. Dose-loading with hydroxychloroquine improves the rate of response in early, active rheumatoid arthritis //Arthritis and Rheumatism. 1999. - Vol.42, №2. - P.357-365.

209. Gibson G.R., Fuller R. Aspects of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use //J. Nutr. 2000. - Vol.130, №2, suppl. - P. 391S-395S.

210. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Colonic microbiota, nutrition and health. Dordrecht: Kluwer Academic, - 304 p.

211. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics //J. Nutr. 1995. - Vol.125, -P.1401-1412.

212. Goldring SR, Gravallese EM: Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis //Curr. Opin. Rheumatol. 2000. Vol.l2, №3. - P. 195-199.

213. Haneberg В., Endresen G. Fragments of immunoglobulins in luman faeces // Acta Path. Microbiol. Scand. 1976. - Vol.84, №1. - P.31-36.

214. Hold G.L., Pryde S.E., Flint H.J. Molecular methods for bacterial community profiling in the gut //Reprod. Nutr. Dev. 2000. - Vol.40. -P.176-177.

215. Hooper L.V., Wong M.H., Thelin A. et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine //Science — 2001. — Vol.291.-P.881-884.

216. Jalkanen S., Nash G., De los Toyos J. et. al. Human lamina propria lymphocytes bear homing receptors and bind selectively to mucosal lymphoid high endothelium //Eur. J. Immunol. 1989. - Vol. 19, № 1. - P.63-68.

217. Jumaa P., Wren В., Tabaqchali S. Epidemiology and typing of Clostridium difficille //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996 - Vol.8., №11. -P.1035—1040.

218. Kalden J.R. Immunologic des Magen-Darm-Traktes HZ. Rheumatol. -1987. Bd.46, - H. № 1.-S.10-13.

219. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial //Lancet -2001. Vol.357. - P.1076-1079.

220. Kaneko M, Tomita T, Nakase T, et al.: Expression of proteinases and inflammatory cytokines in subchondral bone regions in the destructive joint of rheumatoid arthritis //Rheumatology. 2001. - Vol.40, №3. - P.247-255.

221. Karsenti D., Bechade D., Fallik D. et al. Small intestine bacterial overgrowth: six case reports and literature Review //Rev. Med. Interne -2001. -Vol.22.-№l.-P.20-29.

222. Kayama S., Mitsuyama M., Sato N., Hatakeyama K. Overgrowth and translocation of Escherichia coli from intestine during prolonged enteral feeding in rats //J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35, № 1. - P. 15-29.

223. Kennedy M.J., Volz P.A. Ecology of Candida albicans gut colonization: inhibition of Candida adhesion, colonization, and dissemination from thegastrointestinal tract by bacterial antagonism // Infect. Immun. 1985. - Vol. 49. -P. 654-663.

224. Knoke M., Bernhardt H. The impact of microbial ecology on the clinical problems //Infection. 1989. - Vol.17, №4. - P. 255-258.

225. Kremer JM: Rational use of new and existing disease modifying agents in rheumatoid arthritis //Ann. Intern. Med. 2001. - Vol.134. - №8. - P.695-706.

226. Kvien Т. K., Kaasa S., Smedstad L. M. Performance of the Norwegian SF-36 health survey in patients with rheumatoid arthritis. II. A comparison of the SF-36 with disease-specific measures //J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol.51, №11.- P.1077-1086.с

227. Levy J. The effects of antibiotic use on gastrointestinal function //Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. - Suppl. 1. - S.8-10.

228. Lilly D.M., Stillwell R.M. Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms //Science. 1965. - Vol.47. - P.747-748.

229. Loonen H. J. Do doctors know what issues are important to children with inflamatory bowel disease? //Qual. Life Research. 2000. - Vol.9, №3. - P.248.

230. Lowell G.A., Smith L.F., Griffiss J.M., Brandt B.L. IgA-dependent monocyte-mediated, antibacterial activity //J. Exp. Med. 1980. - Vol.152, №2. -P.452^457.

231. Macfarlane G. Т., Macfarlane S. Human colonic microflora: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria //Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol.32, suppl.222. - P.3-9.

232. Macfarlane G.T., Cummings J.H. Probiotics and prebiotics: can regulating the activities of intestinal bacteria benefit health? //Br. Med. J. — 1999. -Vol.318.-P.999-1003.

233. Macfarlane S., McBain A.J., Macfarlane G.T. Consequences of biofilm and sessile in the large intestine //Adv. Dent. Res. 1997. - №11. - P.59-68.

234. Mayer L., Shlien R. Evidence for function of la molecules on gut epithelial cells in man //J. Exp. Med. 1987. - Vol. 166. - № 5. - P. 1471-1483.

235. Meyers J.S., Ehrenpreis E.D., Craig R.M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome //Current treatment options in gastroenterology. 2001. -Vol.4. -№1.-P. 7-14.

236. Mikuls Т., Moreland L. The treatment of rheumatoid arthritis: A review of recent clinical trials //Current Rheumatology Reports. 1999. - Vol.l. - P.135-138.

237. Moran B.J., Jackson A.A. Function of the human colon // Br. J. Surg. -1992. Vol. 79. - P. 1132-1137.

238. Morris A., Perez D., McNoe B. The use of quality of life data in clinical practice //Qual. Life Research. 1998. - Vol.7. - P.85- 91.

239. Morrow J., Nelson L., Watts R., Isenberg D. Autoimmune Rheumatic disease. Oxford, University Press, 1998. — 277p.

240. Nissle A. Uber die Grundlagen einer e neuen ursachlichen Bekampfung der pathologishen Darmflora // Dtsch. med. Wschr. 1916. - Bd. 42. - S. 11811184.

241. Novik A.A., Ionova T.I., Maximov A.G. et al. Quality of Life assement in rheumatoid arthritis patients using MOS SF-36 //MAPI Qual. Life Newsletter. -1999. -№22. -P.2.

242. Novik A.A., Ionova T.I., Tzepkova A.A. et al. Quality of Life in the population of St. Petersburg //Qual. Life Research. 2000. - Vol.9, №3. - P.308.

243. Orrhage K., Nord C.E. Factors controlling the bacterial colonization of the intestine in breast-fed infants //Acta Paediatr. 1999. - Vol.430. - Suppl. P.47-57.

244. Otto H., Gebbers J.O., Laissue J.A. Zur funktionellen bedeutung des intestinalen immunsystems, eine ubersicht. 2. Teil: pathologie //Z. Gastroenterol. -1982. Bd.20, H.3. - S.125-138.

245. Otto H;F., Gebbers J.O., Laissue J;A. Zur funktionellen bedeutung des intestinalen immunosystems, eine ubersicht. 2. Tell: pathologie //Z. Gastroenterol. 1982. -Bd. 20, H 5. - S. 245-256.

246. Ouwehand A., Salminen S. Prebiotics and probiotics; safety aspects and risk assessment //Microb. Ecol. Health and Disease. — 1999. Vol.11, №2. -P.109.

247. Petrova N.N., Varshavsky S., Vasilyeva I. Translation of a quality of life questionnaire //2-th Congress ISOQOL, October 14-17, Montreal, Canada; 1995. -P.498.

248. Petrova N., Kutuzova A., Nedoshivin A. Quality of life survey in assessment of treatment efficacy of life research //6 Annual Conference of the International Society for Quality of Life Research. Barselona, November 3-6th. — 1999.-P. 47.

249. Petrova N., Neznanov N. Quality of Life as a Measure of Patient Rehabilitation// Russian Studies on Rehabilitation, Quality of Life, and other aspects of mental health care /Ant. J. Mental Health. Vol. 31, №1. - 2002. -P.38^18.

250. Pimentel M., Chow E.J., Lin H.C. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome //Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. - №12. - P.3503-3506.

251. Pishak O.V. The colonization resistance of the mucous membrane of the large intestine in patients with rheumatoid arthritis in a period of exacerbation //Mikrobiol-Z.-1999.-Vol.61. №5.-P.41^17.

252. Pubara E.S., Prefer R. Protection against enteric bacterial infection by secretory IgA antibodies //J. Immunol. 1973. - Vol.l 11, № 2. - P.395-403.

253. Pulverer G., Lioe К. H., Beuth J. Microflora associated defense stimulating factors. //Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - P. 107-111.

254. Quality of life assessment in clinical trials /Ed. M.J. Staquet, R.D. Hays,- Oxford University Press: Oxford, New York, Tokyo, 1998. 360 p.

255. Reis J.C., de Morais M.B., Fagundes Neto U. Breath hydrogen test to evaluate lactose absorption and small bowel bacterial overgrowth in children //Arq. Gastroenterol. 1999. - Vol. 36, № 4. P.l69-176.

256. Riordan S.M., Mclver C.J., Duncombe V.M. et al. Evaluation of the rice breath hydrogen test for small intestinal bacterial overgrowth' //Am. J. Gastroenterol. -2000. Vol.95, №10. -P.2858-2864.

257. Riordan S.M., Mclver C.J., Wakefield D. et al. Small intestinal mucosal immunity and morphometry in luminal overgrowth of indigenous gut flora //Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.96, № 2. - P.494-500.

258. Rognum Т.О., Kelt K., Fausa Q. et al. Raised number of jejunal IgG producing cells in untreated adult coeliac disease compared with food allergy //Gut. 1989. - Vol.30, № 11. - P. 1574-1580.

259. Rolfe R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health //J. Nutr. 2000. - Vol.130. - 2S Suppl. - P.396-402.

260. Rowland J. Gut microflora metabolism what can the microbes do? //Microb. Ecol. Health and Disease. - 1999. - Vol.l 1. - № 2. - P.l05-106.

261. Salminen S. Gut mucosal barrier: role of probiotics and prebiotics //Gut.- 1999. Vol.45, suppl. V. - P.A47.

262. Saltman J., Kowdley K., Pedrosa M. Bacterial overgrowh without clinical malabsorbtion in elderly hypochlorhydric subjects //Gastroenterology. 1994. Vol. 106. -№ 3. — P.615-623.

263. Sanders M.E., Klaenhammer T.R. Invited review: the scientific basis of Lactobacillus acidophilus NCFM functionality as a probiotic //J. Dairy Sci. — 2001. -Vol.84. № 2.-P.319-331.

264. Savage D.C. Microorganisms associated with epithelial surfaces and stability of the indigenous gastrointestinal microflora //Nahrung — 1987. Vol.31. - P.383-395.

265. Sirisinha S., Suskind R., Edelman R. et al. Secretory and serum IgA in children with protein-caloric malnutrition //Pediatries. 1975. - VoL55, №2. -P. 166-170.

266. Spiker B. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. 2nd ed: Philadelphia; New York: Lippincott- Raven; 1996. P.24.

267. Steizner A., Werle M. Die immunologishe und klinische Bedeutung des Lysozyms //Z. Klin. Med. 1989. - Bd.44, H.4. - S.261-264.

268. Stotzer P.O., Kilander A.F. Comparison of the 1-gram (14)C-D-xylose breath test and the 50-gram hydrogen glucose breath test for diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth //Digestion 2000. - Vol.61, № 3. - P. 165-171.

269. Tancrede C. Role of human interflora in health and disease //Eur. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1992. - Vol. 11. - P. 1012-1015.

270. Thornton G., O,Sullivan M., O, Sullivan D. Human intestinal probiotic bacteria production of antimicrobial factors /Яг. J. Med. Sci. - 1993. — Vol.162. -P.366.

271. Tsepkova A., Ionova Т., Novik A. et al. Quality of life of the population of St.Petersburg //Qual. Life Res. 2000. - Vol. 9, №3. - P.308.

272. Tsepkova A., Shemerovskaya Т., Kishtovich A. et al. Quality of life and age relationship in rheumatoid arthritis patients //Qual. Life Res. 2001. - Vol.10, №3. - P.288.

273. Velanovich V., Long-term quality of life outcome after treatment for Helicobacter pylori gastric infection //Am. Surg. 1997. - Vol.63, №6. - P. 551554.