Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Микробиоценоз кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами

ДИССЕРТАЦИЯ
Микробиоценоз кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Микробиоценоз кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами - тема автореферата по медицине
Гульнева, Марина Юрьевна Ярославль 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.39
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Микробиоценоз кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами

На правах рукописи

Гульнева Марина Юрьевна

Микробиоценоз кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами

14. 00 39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2007

003061568

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель Доктор медицинских наук,

профессор Шилкина Наталия Петровна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Ананьева Лидия Петровна

Доктор медицинских наук,

профессор Чижов Петр Александрович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им И М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится /'У сентября 2007 года в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 119 01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу 150000, г Ярославль, ул Революционная, 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»

Автореферат разослан «УР» августа 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Зотов А А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ревматические заболевания отличают широкая и все возрастающая распространенность, склонность к хронизации и неуклонному прогрессирова-нию, что существенно снижает общий функциональный статус, трудоспособность и качество жизни больных людей (В А Насонова, Е JI Насонов, 2003) Современные этиологические и патогенетические концепции аутоиммунной патологии человека предполагают участие разнообразных инфекционных агентов в качестве триггерных факторов, инициирующих развитие иммунного воспаления (EJI Насонов и соавт, 1999, 2006, Л П Ананьева,

2002, А И Сперанский и соавт, 2003, А В Петров и соавт, 2004; И В Шестакова и соавт, 2005, Y Kikuchi et al, 2006)

Несмотря на существенный прогресс в изучении этиологии, патогенеза и терапии ревматических заболеваний, остается еще много нерешенных проблем, одной из которых является взаимоотношение микро- и макроорганизма с дисбалансом иммунной системы Наличие аутоиммунного ревматического заболевания и необходимость применения препаратов с иммуносупрессив-ным действием нередко способствуют развитию коморбидных инфекций (Б С Белов и соавт, 2006, М Е Doran et al, 2002, D E Furst et al, 2005)

Обсуждается роль инфекций при ревматических заболеваниях с точки зрения сопутствующей патологии, осложняющей течение основного заболевания (Е В Шекшина, Р М Балабанова, 2003, R Cervera et al, 2004) Инфекционные агенты определяют не только развитие, но и исходы ревматических заболеваний Среди причин летальности инфекции занимают вторую позицию, уступая лишь активности болезни, и относятся к основным предикторам летального исхода ревматических заболеваний (А Б Демина и соавт, 2005, С J Edvards et al, 2003)

В настоящее время наблюдается существенное изменение структуры инфекционных заболеваний возрастает число вновь открываемых инфекций, устанавливается инфекционная природа ряда заболеваний, все большее значение приобретают условнопатогенные микроорганизмы (С Г Пак и соавт,

2003, Р М Балабанова, Б С Белов, 2006) При ревматических заболеваниях условнопатогенные микроорганизмы могут принимать участие в развитии иммунного воспаления (1 Mane et al, 2005, A Michalsen et al, 2005) Колонизация организма условнопатогенными микроорганизмами может происходить при нарушении его нормальной микрофлоры

Нормальная микрофлора организма выполняет ряд важных функций, однако при повышении пороговой величины отрицательно воздействующих различных эндогенных и экзогенных факторов биологическое равновесие нормальной микрофлоры кишечника нарушается, что приводит к доминированию условнопатогенных микроорганизмов (В М Бондаренко и соавт, 2003, 2006) Обнаружены нарушения микрофлоры кишечника у больных постэн-тероколитическим реактивным артритом, анкилозирующим спондилоартри-том (Н 3 Алимова, 2003, А А Аюбов и соавт, 2006, S Stebbmgs et al, 2002)

Изменение микрофлоры кишечника, самого многочисленного биотопа организма, может способствовать нарастанию эндоинтоксикации, прогресси-рованию воспалительных реакций и развитию гнойно-воспалительных осложнений (Б Ф Ефимов и соавт, 2002, Г П Арутюнов и соавт, 2004, С D Yang et al ,2006)

В то же время исследования, касающиеся изучения микрофлоры кишечника при ревматических заболеваниях, немногочисленны, остаются невыясненными вопросы участия представителей кишечной микрофлоры в патологическом процессе при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах, что и послужило предпосылкой для проведения настоящей работы

Цель настоящего исследования:

Изучить микрофлору кишечника больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами, определить закономерности колонизации организма больных условнопатогенными микроорганизмами в зависимости от нозологической формы, течения и активности патологического процесса

Задачи исследования:

1 Выявить наличие клинико-лабораторных проявлений дисбактериоза кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами

2 Изучить количественный и качественный состав микрофлоры толстого кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами, определить биоценотические взаимоотношения в бактериальных сообществах кишечника больных

3 Установить особенности формирования дисбиотических нарушений при ревматических заболеваниях в зависимости от нозологической формы, длительности, течения и активности патологического процесса

4 Исследовать транзиторную микрофлору слизистых оболочек носа и мочевыводящих путей

5 Выявить особенности персистентных свойств и антибиотикорезистент-ности микроорганизмов, наиболее часто контаминирующих организм больных

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено изучение микробиоценоза кишечника и особенностей биоценотических взаимоотношений в бактериальных сообществах при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах Впервые выявлено снижение доминирования основных симбионтов, повышение значимости представителей транзиторной микрофлоры кишечника и развитие дисбактериоза Комплексный подход к оценке кишечной микрофлоры позволил оценить частоту распространения микро-

биологических нарушений микрофлоры кишечника при отдельных нозологических формах ревматических заболеваний

Впервые определены особенности качественного и количественного состава микрофлоры при различной активности, характере 1еченин и длшель-ности системных ревматических заболеваний Выявлено, что применение глюкокортикоидов сопровождается качественными изменениями микрофлоры кишечника больных СКВ При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулигах установлена колонизация слизистых оболочек носа и мочевыводящих путей коагулазоположшельными стафилококками и условнопатогенными энтеробактериями, имеющими выраженный пер-систентный потенциал и полиантибиотикорезистешность

Основные положения, выносимые на защиту

1 При системных заболеваниях соединительной ткани и системных вас-кулитах клинико-лабораторными методами установлено наличие дис-бактериоза кишечника, который проявляется нарушением микрофлоры кишечника I - III степени

2 Количественный и качественный состав микрофлоры кишечника характеризуется уменьшением доминирующего положения анаэробных микроорганизмов и повышением роли условнопаю1енных бактерий; изменения кишечной микрофлоры имеют особенности в зависимости от нозологической формы, активности и характера течения заболевания

3 Условнопатогенные микроорганизмы, колонизирующие организм больных, отличаются полиантибиотикорсзист ен i ностыо, проявляя чувствительность к фторхинолонам, аминогликозидам, карбапенемам и ингиби горозащищенным пенициллинам

Практическая значимость

Проведенные исследования показали значимость и ценность комплексного подхода к оценке состояния микрофлоры толстого кишечника, коюрый позволяет выявить дисбактериоз и определить степень микробиологических нарушений кишечной микрофлоры Установленные изменения нормальной микрофлоры являются основанием для профилактики и лечения дисбакте-риоза у ревматических больных Выполненные исследования свидетельствуют о колонизации различных биотопов организма больных условнопатогенными микроорганизмами, что может повышать риск развития гнойно-воспалительных процессов На основе проведенных исследований определены антибиотические препараты выбора для лечения инфекционных осложнений при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах

Вклад автора в проведенное исследование

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, отборе и ведении пациентов, анализе и обобщении полученных результатов В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования постановке задач, клинико-бактериологическом исследовании, обсуждении результатов в научных публикациях и докладах, внедрении их в практику

Внедрение результатов исследования в практику

Метод микробиологического изучения количественного и качественного состава микрофлоры кишечника внедрен в работу терапевтического отделения Муниципального учреждения здравоохранения клинической больницы № 8 (МУЗ КБ № 8) г Ярославля, кафедры микробиологии с вирусологией и иммунологией Ярославской государственной медицинской академии Результаты исследования используются при чтении лекций для врачей-интернов, ординаторов, слушателей факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на 32 и 33 научно-практических конференциях ординаторов и интернов Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2005, 2006), на Г/съезде ревматологов России (Казань, 2005), на VII Общероссийской конференции «Го-меостаз и инфекционный процесс» (Москва, 2006), на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 10 в центральной печати, 3 опубликованы в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных и методы исследования», четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций Указатель литературы включает 195 источников 109 отечественных и 86 иностранных Диссертация иллюстрирована 63 таблицами, 11 рисунками и содержит 4 клинических примера

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 130 пациентов, среди которых 52 больных системной красной волчанкой (СКВ), 15 - системной склеродермией (ССД), 23 - геморрагическим васкулитом (ГВ), 10 - узелковым полиартериитом (УП) Группу сравнения составили 30 кардиологических больных, находившихся на лечении в том же терапевтическом стационаре, что и ревматические больные Критериями включения лиц в группу сравнения были отсутствие клинических проявлений дисбиоза и соответствие качественных и количественных показателей состава основной микрофлоры кишечника показателям у здоровых людей, определенных приказом Минздрава России № 231 (ОСТ 91500 11 0004-2003)

Клиническая часть работы выполнена на базе терапевтического отделения Муниципального учреждения здравоохранения клинической больницы № 8 (МУЗ КБ № 8) г Ярославля Микробиологическое обследование больных осуществлялось на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Ярославской государственной медицинской академии

Диагностика системных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов проводилась на основании критериев, принятых в ревматологии Диагноз системной красной волчанки устанавливали согласно критериям Американской ревматологической ассоциации (1982) Степень активности заболевания определяли, используя индекс SLEDAI и ECLAM Диагноз системной склеродермии устанавливали согласно диагностическим критериям Американской ревматологической ассоциации (1980) Больные узелковым полиартериитом соответствовали классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (1990) Для диагностики геморрагического васкулита использовали классификационные критерии Американской коллегии ревматологов (1990) Для оценки клинической активности васкулитов применяли балльный подсчет - индекс клинической активности васкулита в баллах (Birminghem Vasculitis Activity Score - BVAS)

Критерии включения больных в исследуемую группу

1 Наличие классификационных критериев для каждого заболевания

2 Больные системной красной волчанкой I и II степени активности с по-дострым и хроническим течением, системной склеродермией I и II степени активности с подострым и хроническим течением, различными формами системных васкулитов

3 Больные, получающие средние дозы глюкокортикоидов не более 15 мг/сутки или не получающие глюкокортикоиды

4 Больные, не получающие антибактериальной терапии и биологических препаратов(про-и пребиотиков)

5 Отсутствие проведения курсов пульс-терапии в течение года до обследования

Кригерии исключения больных из исследования

1. Высокая степень активности и острое течение системной красной волчанки и систем] гой склеродермии

2 Наличие тяжелых интеркуррентных, кишечных и острых респираторных инфекций,

3 Наличие острых или хронических в стадии обострения заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря, поджелудочной железы

Все больные были обследованы в 1-2 сутки пребывания в стационаре В таблице 1 представлено распределение пациентов по нозологическим формам, полу, возрасту и длительности заболевания

Таблица 1

Распределение больных по нозологическим формам, полу, возрасту и длительности заболевания

Нозологическая форма Число больных Возраст (годы) (¡\liSD) Длительность заболевании (годы) (М±8Э) Пол

Мужчины абс. (%) Женщины абс (%)

Сиспемнаи красна» волчанка 52 44,9 ±9,2 15,5 ±5,3 3 (5,8) 49 (94,2)

Системная склеродермия 15 55,9 ±9,9 15,9 ±2,4 0(0) 15 (100)

Геморрагический иаскулш 23 42,5 ±10,8 8,7 ±3,9 5 (21,7) 18(78,3)

Узелковый нолиаргершп 10 58,1±7,5 16,3 ±2,1 3 (30) 7(70)

Июю* 100

Группа сравнении 30 48,6 ±7,9 5 (16,7) 25 (83,3)

При обследовании больных для диагностики дисбактериоза руководствовались приказом Минздрава России № 231 (ОСТ 91500 11 0004-2003) Наряду с общепринятым клиническим обследованием больных, по показаниям проводилось исследование желудочно-кишечного тракта рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое Использовались копрологическое исследование (копрограмма, анализ кала на скрытую кровь) и методы биохимического исследования крови билирубин крови, аминотрансферазы (АлАТ, АсАТ), амилаза, щелочная фосфатаза Выявляли наличие клинико-лабораторного синдрома - дисбактериоза кишечника Определяли стадии дисбактериоза кишечника компенсации, субкомпенсации, декомпенсации, фазы дисбактериоза кишечника латентную, клиническую

Для оценки качественного и количественного состава микрофлоры толстою кишечника использовали бактериологический метод в соответствии с методическими указаниями «Бактериологическая диагностика дисбактериоза

кишечника» (2004) и изучали общее количество микроорганизмов, лакто- и бифидобактерии, бактероиды, энтерококки, клостридии, бактерии семейства Entexobactenaceae, стафилококки, дрожжеподобные грибы Определяли количество отдельных представителей микрофлоры кишечника в КОЕ/г испражнений Для установления структуры симбиотических взаимоотношений микроорганизмов, участвующих в формировании микробиоценоза кишечника, изучены показатели постоянства основных представителей (Л В Крамарь, 2001) Наличие и степень микробиологических нарушений микробиоценоза кишечника оценивали в соответствии с приказом Минздрава России № 231 (ОСТ 91500 11 0004-2003)

Исследование микрофлоры слизистой оболочки носа и мочи осуществляли бактериологическим методом, руководствуясь приказом МЗ № 535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений» (1985) Посев мочи осуществляли по методу Gould с определением количества бактерий в 1 мл

Антилизоцимную активность микроорганизмов оценивали фотометрическим методом (О В Бухарин и соавт , 1997) Чувствительность выделенных культур микроорганизмов к антибиотикам определяли диско-диффузионным методом Кирби-Бауэра в соответствии с методическими указаниями МУК 4 2 1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» (Москва, 2004)

Статистическую обработку данных проводили на IBM PC совместимом компьютере с помощью программы STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft) версия 6 0 Результаты исследований представлены в виде средней ± стандартное отклонение (М ± SD) Данные были классифицированы по типу наблюдаемых признаков, проверены на предмет характера распределения Сравнение непрерывных величин с нормальным распределением проводилось с помощью t-критерия. Дискретные величины сравнивались с использованием критерия х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу Для определения взаимосвязи явлений применялся корреляционный анализ, изучение коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена Для выявления характера совокупного влияния группы признаков применён логли-нейный анализ Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторное обследование показало, что у больных системной красной волчанкой подострое течение наблюдалось у 30 (57,69% ) и хроническое - у 22 (43,31%) пациентов, минимальная активность воспалительного процесса (I степень) диагностирована у 24 (46,15%) и умеренная (II степень) - у 28 (53,85%) больных

Кожный синдром выявлен у 50% больных, синдром Рейно - у 16 (30,76%) больных У 73,08% больных имел место суставной синдром У 18 (34,68 %)

человек в патологический процесс вовлекались сосуды головного мозга Грое больных (5,77%) перенесли инсульт Полинейропатия встречалась у 23 (44,23 %) больных, поражение почек - у 28 (53,85%) АФС был выявлен у 6 (11,5%) больных

При изучении клинических проявлений дисбактериоза у 34 (66,38%) больных наблюдались симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, тошнота, боль в живоге, отрыжка, метеоризм, запор, понос) У 65,38% больных установлена стадия субкомпенсации дисбактериоза кишечника (рис 1) Микробиологическими методами нарушения микрофлоры кишечника установлены у 49 (94,2%) больных (рис 2) У 17 (32,7%) больных выявлена I степень, у 24 (46,1%) - II степень и у 8 (15,4%) - III степень микробиологических нарушений микрофлоры толстого кишечника

УП

гв

ссл

w

СКВ

Р----тО 20

40

60

80

100

О компенсации О субкомпенсации

Рис. 1. Стадии дисбактериоза кишечника

При системной склеродермии у 11 (73,33%) больных отмечено хроническое течение заболевания, у 4 больных (26,67%) - подострое течение Диагностированы умеренная - у 9 (60%) и минимальная - у 6 (40%) больных степени активности воспалительною процесса У всех (100%) больных было выявлено поражение кожи, проявлявшееся отеком с развитием ее индурации и атрофии Синдром Рейпо обнаружен у 12 (80%), а синдром Шегрена - у 1 (6,67%) больного Поражение желудочно-кишечного тракта в виде эзофагита диагностировано у 3 (20%) больных Поражение суставов проявлялось поли-аргралгиями у 10 (66,67%) больных Имели место сгибательные контрактуры в 33,33% случаев (5 человек) и остеолиз ногтевых фаланг в 53,35% (8 человек) Базальный пневмосклероз отмечен у 6 (40%) больных Миокардиоскле-роз наблюдался у 5 (33,33%) больных

Наблюдались симптомы, характерные для дисбактериоза, у 6 (40%) больных Па основании клинико-лабораторных исследований у 40% больных установлена стадия субкомпенсации дисбактериоза (рис 1) Количественные и качественные изменения микрофлоры кишечника установлены у 13 (86,7%) больных (рис 2) У 8 (53,3%) больных эти изменения соответствовали I сте-

пени, у 2 (13,3%) — II степени и у 3 (20%) - III (непени микробиологических нарушений микрофлоры толсто! о кишечника

% 60 50 40

30 20 10 О

Рис. 2. С гепень микробиологических нарушений микрофлоры юлстого кишечника

У больных геморрагическим васкулитом наблюдались геморрагические высыпания (сосудистая пурпура) У 11 (47,83%) пациентов высыпания сопровождались болями в суставах Поражение почек имело меыо у 6 (26,09%) больных У 3 (13,04%) больных наблюдалось поражение желудочно-кишечного тракта в виде эрозивною дуоденша вне обострения Индекс клинической активности васкулита составлял 8,17 ± 4,91 балла У 16 (69,56%) больных выявлены клинические проявления дисбакгериоза У 69,56% пациентов диагностирована стадия субкомпенсации дисбакгериоза кишечника (рис.1) Нарушения количественного и качественного состава микрофлоры кишечника установлены у 21 (91,3%) больного (рис 2) У 4 (17,4%) больных выявлена I степень, у 9 (39,1%) - II степень и у 8 (34,8%) - III степень микробиологических нарушений микрофлоры

Наиболее частыми клиническими проявлениями узелкового полиартрита были боли в мышцах голеней (60%), сетчатое ливедо (80%) и полиней-ропатия (70%) У 60% больных наблюдались нолиаргралгии или моно-олигоартрит, у 2 (20%) пациентов - язвенно-некрогические и 1емморрагиче-ские высыпания на коже нижних конечностей Индекс клинической активности составлял 8,30 А 3,10 балла У 8 (80%) больных наблюдались симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, характерные для дисбакгериоза Стадия субкомпенсации дисбакгериоза кишечника установлена у 80% больных (рис 1) У 2 (20%) больных выявлена I степень, у 4 (40%) - II степень и у 4 (40%) - III степень микробиологических нарушений микрофлоры толстого кишечника (рис 2)

СКВ ссд гв уп

ö Отсутствуют изменения в 1-степень о 2-степень в 3-степень

При системных заболеваниях соединительной ткани наблюдались качественные и количественные изменения состава микрофлоры толстого кишечника (рис 3 а и б) Существенно повышалась частота выделения энтерококков (52,24%), клостридий (41,79%), кишечных палочек со сниженной ферментативной активностью (58,21%) и стафилококков (82,09%) Обнаруживались условнопатогенные энтеробактерии у 23,88% и микроорганизмы с гемолитическими свойствами у 50,75% больных В толстом кишечнике снижалось количество бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов, типичных кишечных палочек и повышались титры стафилококков, условнопатогенных энтеробактерий, гемолитических микроорганизмов (р<0,05)

Рис.3. Качественный (а) и количественный (б) состав микрофлоры кишечника у больных СЗСТ

1 - энтерококки, 2- клостридии, 3 - бифидобактерии, 4 - лактобактерий, 5 - бактероиды, 6-кишечные палочки, 7 - кишечные палочки со сниженной ферментативной активностью, 8 - кишечные палочки лактозонегативные, 9 - условнопатогенные энтеробактерии, 10 - стафилококки, 11 - дрожжеподобные грибы рода Candida * - р<0,05

При системных васкулитах (рис 4 а и б) изменения качественного состава микрофлоры проявлялись возрастанием частоты выделения кишечных палочек со сниженными ферментативными свойствами (51,52%), стафилококков (24,24%), дрожжеподобных грибов рода Candida (30,3%) и обнаружением в кишечнике условнопатогенных энтеробактерий (24,24%), микроорганизмов, обладающих гемолитическими свойствами (42,42%) Наряду с этим, в испражнениях больных бифидо- и лактобактерий определялись в меньшем количестве (р<0,001), а число стафилококков, условнопатогенных энтеробактерий, дрожжеподобных грибов рода Candida и гемолитических микроорганизмов существенно возрастало (р<0,05)

В больные СВ о группа сравнения СЗ " Группа сравнения

а б

Рис. 4. Качественный (а) и количественный (б) состав микрофлоры кишечника у больных СВ

1 - энтерококки, 2- клостридии, 3 - бифидобактерии, 4 - лактобактерии, 5 - бактероиды, 6 - кишечные палочки, 7 - кишечные палочки со сниженной ферментативной активностью, 8 - кишечные палочки лактозонегативные, 9 — условнопатогенные эптеробакте-рии, 10 - стафилококки, U - дрожжеподобные грибы рода Candida * - р<0,05

При отдельных нозологических формах ревматических заболеваний прослеживались общие закономерности изменения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, однако степень выраженности этих изменений была различной (табл 2) Количественный состав микрофлоры кишечника больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами характеризовался снижением числа бактероидов, бифидо- и лактобактерий, выделением условнопатогенных энтеробактерий, гемолитических микроорганизмов У больных ССД энтерококки были выделены в количестве lg 5,20 ± 1,15 КОЕ/г Снижалось количество типичных кишечных палочек у больных СКВ до lg 5,89 ± 1,29 КОЕ/г, у больных ССД -до lg 6,47 ± 1,38 КОЕ/г, у больных УП - до lg 6,00 ± 0,67 КОЕ/г При ГВ дрожжеподобные грибы рода Candida выделялись в количестве lg 4,00 ± 1,05 КОЕ/г

Сравнительный анализ показал, что степень активности патологического процесса, характер течения и длительность заболевания имели значение в проявлении количественных и качественных изменений микрофлоры кишечника Так, при I степени активности СКВ существенно в больших титрах высевались лактозонегативные кишечные палочки, условнопатогенные энте-робактерии и грибы рода Candida, а при II степени активности СКВ возрастало количество гемолитических бактерий (р<0,05) При II степени активности ССД лактозонегативные кишечные палочки были обнаружены в большем

Таблица 2

Количественный состав микрофлоры кишечника больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами

Микроорганизмы Группы обследованных

Больные СКВ 1 Больные ССД (п=52) (п=15) Больные УП (п=10) Больные ГВ (п=23) Группа сравнения! (п=30)

Количество микроорганизмов lg КОЕ / г

М± SD М± SD М ± SD М ± SD М ± SD

Бифидобактерии 7,03 ± 0,98* 6,85 ±0,81* 7,00 ± 0,82* 6,04 ±0,81* 9,37 ± 0,64

Лактобактерии 6,55 ± 1,33 6,18 ±0,57* 6,25 ± 0,46 6,35 ± 0,93 7,47 х 0,97

Бактероиды 7,98 ±0,87* 7,33 ± 0,82* 7,00 ± 0,82* 6,93 х 0,73* 9,20 х 0,63

Энтерококки 3,83 ± 0,85 5,201 1,15* 4,40 * 0,54 3,33 ± 0,58 3,50x0,57

Клостридии 6,71 ± 1,16 6,12 ±0,57 6,50 ± 0,55 6,67 ± 0,57 5,50= 1,00 i

Кишечные палочки типичные 5,89 ± 1,29* 6,47 ± 1,38* 6,00 х 0,67* 6,90 ± 0,77 8,30 ±0,91

Кишечные палочки со сниженной ферментативной активностью 6,72 ± 1,58 7,37 ± 0,58* 7,00 ± 0,82* 7,17 ±0,66* 5,43 ± 0,53

Кишечные палочки лактозонегативные 4,31 ±0,56 5,00 ±0,71* 4,00 ± 1,41 3,67 ±0,58 3,00 ±0,81

Условнопато генные энтеробактерии 5,50 ±0,97* 5,40 ±0,58* 4,25 ± 0,50* 5,00 ± 0* 0

Стафилококки 5,30 ±0,58* 5,37 ± 1,27* 4,37 ±0,92* 4,31 х 0,56* 2,75 х 0,46

Дрожжеподобные грибы рода Candida 3,50 ±0,71 3,80 ±0,57 0 4,00 х 1,05* 2,50x0,58

Микроорганизмы гемолитические 3,84 ± 1,37* 3,00 ± 0,71* 3,67 ±0,82* 3,25 ±0,71* 0

* - достоверность различий (р<0,051 с группой сравнения

титре (lg 5,33 ± 0,57 КОЕ/г), чем при I степени акшвносш (lg 4,0 КОНЛ) При подостром сечении СКВ уровень бифидобаюерий был существенно ниже, чем при хроническом течении (соответственно lg 6,28 f- 0,41 КОНЛ и lg 7,89 ± 0,79 КОЕ/r) Возрастало количество кишечных палочек со сниженной фер менгативной активностью до lg 9,00 ± 1,17 КОЕ/г и лакюзонешгивных эше рихий до lg 4,50 ± 0,71 КОЕ/г При хроническом течении ССД сущеавепно повышался уровень бактероидов, клостридий, стафилококков и лакгсшшаa тивных кишечных палочек, а при подостром течении ССД возрасоли шфы гемолитических микроорганизмов и грибов рода Candida (р<0,05)

При СКВ с длительностью заболевания до 5 лет определялся пмсокии уровень стафилококков, достигавший титров lg 7,25 ± 0,50 KOE/i Дальнейшее течение заболевания, свыше 5 лет, сопровождалось уменьшением коли чества стафилококков до lg 4,58 ± 0,75 КОЕ/г Одновременно возрастало число кишечных палочек с измененными ферментативными свойствами и микроорганизмов с гемолитической активностью При длительное!и заболевании свыше 10 лет их титры достигали значений соответственно lg 8,00 у 2,4? КОЕ/г и lg 4,80 Jt 0,67 КОЕ/г При давности ГВ свыше 5 ле1 ишже сушссл венно увеличивалось количество кишечных палочек с ишеиенпыми ферментативными свойствами Так, у больных IВ с длительностью заболевания до 5 лет уровень кишечных палочек со сниженной ферменташвпой активно стью был равен lg 4,20 ± 0,45 КОЕ/г Дальнейшее течение заболевания сопровождалось существенным увеличением их титров, и при длшельиосж 1 В более 10 лет количество кишечных палочек со сниженной фермешатвпой активностью достигало значений lg 9,20 ± 0,45 КОЕ/г

Рис. 5. График связи частот степени нарушения микрофлоры кишечника в представлении лучшей адекватной модели в I руппе больных СЗС Г по признаку применения преднизолона.

При проведении логлинейного анализа изучен характер совокупною влияния степени активности системных поражений, характера течения, дли тельности заболевания и проводимого лечения на выявленные нарушения кишечной микрофлоры У больных СЗС Г установлено влияние I (0 53) и II (0,37) степени ак1ивности, хроническою (0,28) и иодосгрою (0,25) Iсменил

заболевания на степень микробиологических нарушений микрофлоры толстою кишечника Изменения кишечной микрофлоры находились под влиянием длительности течения СЗСТ При длительности СЗСТ более 10 лет существенно реже выявлялась I степень микробиологических нарушений микрофлоры кишечника (-0,24) Наряду с этим, изменения микрофлоры толстого кишечника у больных СЗСТ и СВ находились под выраженным влиянием применения глюкокортикоидов У больных СЗСТ, не получавших преднизо-лон, существенно реже формировалась III степень микробиологических нарушений микрофлоры кишечника (рис 5)

Транзиторная микрофлора слизистых оболочек носа у больных СЗСТ и СВ характеризовалась выраженным представительством S aureus, уменьшением частоты выделения основной кокковой флоры и выделением представителей семейства Enterobactenaceae (рис б)

Enterobactenaceae spp

Micrococcus spp

МЩ1ЩМ1ЩЩ|1|Ф11ЩЦ™42,4

96,7

80 100 %

□ больные СЗСТ ш больные СВ о группа сравнения

Рис. 6. Качественный состав микроорганизмов на слизистых оболочках носа

При СЗСТ и СВ повышалась частота выявления бактериурии При СКВ частота обнаружения микроорганизмов в моче достигала 71,15%, при ССД -86,67%, при ГВ - 65,22% и при УП - 70% У лиц группы сравнения бактериу-рия установлена у 16,67% обследованных При этом качественный состав микрофлоры мочи характеризовался выделением бактерий семейства Enterobactenaceae, фибов рода Candida и снижением частоты выделения Е coli (рис 7)

грибы рода Candida

Staphylococcus spp

Enterobacteriaceae spp

E coll

N больные C3CT m больные CB и группа сравнения Рис. 7. Качественный состав микроорганизмов п моче

При проведении корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи нарушений микрофлоры толстого кишечника и обнаружения на слизистых оболочках условнопатогенных микроорганизмов Наблюдалась связь II степени микробиологических нарушений кишечной микрофлоры больных СЗСТ и носительства S auicus (г = 0,39), микроорганизмов семейства Rnteto bacteriaceae (г = 0,44) III степень микробиологических нарушений микро флоры коррелировала с носительством S aureus (г - 0,41) При СВ уже при I степени микробиологических нарушений кишечной микрофлоры прослеживалась взаимосвязь с носительством микроорганизмов семейства Enterobacteuaceae (г = 0,31), а III степень микробиологических нарушений микрофлоры коррелировала с обнаружением па слизистой оболочке носа S aureus, условнопатогенных энгеробактерий и грибов рода Candida (coomei ственно г = 0,42, г = 0,42 и г = 0,29) В группах больных СЗСТ и СВ выявлена взаимосвязь развития I степени микробиологических нарушений кишечной микрофлоры и бактериурии (соответственно г = 0,49, i - 0,42) Исходя из полученных данных, можно предположить, что при РЗ нарушение нормальной микрофлоры в толстом кишечнике взаимосвязано с контаминацией слизистых оболочек носа и мочевыводящих nyieii условнопатогенными микроор1 анизмами

Микроорганизмы, выделенные у больных при ревмашческих тболсва ниях, отличались выраженной антилизоцимной активностью Кулыуры грамположительных и грамотрицательных бактерий, выделенные при СЗСГ и СВ, в 100% случаев имели антилизоцимную активность, в го время как коагупазоотрицательные стафилококки и энтеробактерии, выделенные у лиц группы сравнения, имели данный признак в 50% и 62,5% случаев Уровень AJIA также был существенно выше у бактерий, изолированных у больных

998081

Так, штаммы S aureus, выделенные у больных, имели АЛА 10,10 ± 2,17 мкг/мл, а культуры, полученные у лиц группы сравнения, 4,40 ±1,12 мкг/мл Имея высокую антилизоцимную активность, условнопатогенные микроорганизмы способны противостоять защитным силам организма больных Колонизация организма больных условнопатогенными микроорганизмами с выраженными персистентнычи характеристиками свидетельствует о затруднении элиминации повреждающих инфекционных агентов при СЗСТ и СВ

Микроорганизмы, выделенные при СЗСТ и СВ, отличались выраженной полиантибиотикорезистентностью (рис 8) Коагулазололожительные стафилококки и грамотрицательные бактерии были чувствительны к фторхиноло-нам (100% штаммов) и аминогликозидам (более 90% штаммов) Более 80% культур золотистого стафилококка и 50% культур энтеробактерий были чувствительны к ингибиторозащищенным пенициллинам, карбапенемам, глико-пептидам и цефалоспоринам III-IV поколений

120

•!ПП I-

Рис. 8.Чувствительность к антибиотикам микроорганизмов, выделенных при СЗСТ и СВ

Проведенное исследование позволило охарактеризовать изменения микрофлоры организма больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами

- у больных системной красной волчанкой, системной склеродермией, геморрагическим васкулитом и узелковым полиартериитом качественные нарушения микрофлоры кишечника проявлялись снижением частоты выделения лактобактерий, повышением частоты обнаружения кишечных палочек с

измененными ферментативными свойствами, условнопатогенных энтеробак-терий и стафилококков,

- частота выделения бифидобактерий и лактозопозитивных кишечных палочек сохранялась на уровне частоты их обнаружения у лиц группы сравнения, что свидетельствовало об отсутствии элиминации доминирующих представителей микрофлоры кишечника при ревматических заболеваниях,

- количественные изменения микрофлоры кишечника наблюдались при всех нозологических формах РЗ и характеризовались снижением уровня бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов, кишечных палочек, повышением количества кишечных палочек с измененными ферментативными свойствами, условнопатогенных энтеробактерий и стафилококков, при этом формировались микробиологические нарушения микрофлоры кишечника I - III степени,

- у больных СЗСТ и СВ на слизистых оболочках носа и в моче обнаруживались представители семейства Enterobacteriaceae и возрастало число условнопатогенных микроорганизмов, что может свидетельствовать о транслокации кишечных бактерий в несвойственные для них биотопы и системном характере нарушения нормальной микрофлоры организма больных

Таким образом, при СЗСТ и СВ наблюдаются изменения количественного и качественного состава нормальной микрофлоры организма больных, которые в сочетании с клиническими проявлениями соответствуют синдрому -дисбактериоз кишечника Возможными причинами данных нарушений могут быть системный характер патологического процесса при РЗ, применение лекарственных средств с иммуносупрессивным действием и нарушающих проницаемость слизистых Увеличение на слизистых оболочках числа условнопатогенных энтеробактерий, эндотоксин которых проникает во внутреннюю среду организма, может приводить к мультифокальной активации иммунной системы Дисбактериоз, развивающийся в условиях изменений в системе иммунитета больных, может сопровождаться нарушением пищеварения и всасывания питательных веществ, усугубляя воспалительные и дегенеративные процессы на слизистых и вызывая гиперактивацию иммунной системы с повышением уровня провоспалительных цитокинов

ВЫВОДЫ

1 У больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами имеет место клинико-лабораторный синдром - дисбактериоз кишечника, который диагностируется у 92% больных и клинически проявляется стадиями компенсации и субкомпенсации

2 При системных заболеваниях соединительной ткани и системных вас-кулитах изменения микробиоценоза кишечника соответствуют I - Ш степени микробиологических нарушений микрофлоры толстого кишечника Степень микробиологических нарушений кишечного микробиоценоза зависит от активности процесса (индекс ECLAM) при СКВ (г = 0,44) и характера течения при ССД (г = 0,57)

3 При сис!емных заболеваниях соединительной ткани изменения коли-чесшенною и качес!венного сосгава просвегной микрофлоры толстого кишечника имеют особенности в зависимости oi нозологической формы, степени акшвносш, характера хечения и давности заболевания При СКВ повышаем 4acioia выделения стафилококков (88,5%), а при ССД преобладает выделение клосфидий (53,3%), энтерококков (66,7%) и гемолитических мик-poopi анизмов (66,7%) Микрофлора толстого кишечника находится под выраженным влиянием применения глюкокортикоидов, при СКВ их использование сопровождается качес! венными нарушениями микрофлоры без существенною изменения ее количественного состава повышается частота выделения зшерококков (78,9%) и микроорганизмов с гемолитической активно-cibio (68,4%)

4 XapaKiep изменений кишечного микробиоценоза имеет особенности при разных нозологических формах системных васкулитов При ГВ увели-чиваеюи носигельсизо дрожжеподобных грибов рода Candida до 43,5% и стафилококков до 100%, а при УГ1 преобладают грамотрицательные микроорганизмы кишечной группы, стафилококки обнаруживаются у 80% боль-пых, 1 рибы рода Candida не выделяются В группе больных СВ не выявлено влияния характера течения и акшвности заболевания на степень микробио-ло1 ических нарушений микрофлоры кишечника

5 Качес1венный состав транзиторной микрофлоры слизистых оболочек носа у больных СЗС'1 и СВ характеризуется уменьшением основной кокковой флоры, формированием носшельсгва S aureus, грибов, бактерий се-мейсп» bnteiobactenaceae, Bacillaceae, которое взаимосвязано с нарушением микрофлоры юле 1 ого кишечника Контаминация слизистых оболочек носа условпонагоюнными микроорганизмами указывает на необходимость раннею выявления и санации носителей условнопатогенных микроорганизмов

6 При сис!емных заболеваниях соединительной ткани и системных вас-кулшах прослеживаю 1ся общие закономерности, характеризующие микрофлору мочи больных повышается частота выделения микроорганизмов до 7?%, увеличиваемся количество микроорганизмов в моче до lg 4,77 КОЕ/мл В моче больных обнаруживаются условнопатогенные бактерии кишечной ■ руины У 50% больных СКВ, 85,71% больных ССД и у 44,44% больных СВ ошечаеюя выделение микроорганизмов в количестве, превышающем 105 КОЕ/мл Разните баюериурии взаимосвязано с нарушением микрофлоры юле 101 о кишечника у больных СЗСТ (г = 0,49) и СВ (г = 0,42)

7 Условнонатошшые микроорганизмы, колонизирующие организм больных, имею1 выраженный персистентный потенциал и отличаются поли-ап1ибио1икорезис1ен1ностыо Антилизоцимная активность обнаружена у 100% культур сшфилококков и энтеробактерий, выделенных у больных Слепень резис rem нос i и к ашибиотикам различна у отдельных видов грам-ноложиюльпых и грамофицаюльных микроорганизмов Более 80% культур коагулазоноложит ельных стафилококков и более 70% культур энтеробактерий, выделенных у больных, чувствительны к фторхинолонам, аминоглико-зидам, ит ибиюрозащищепным пенициллинам и карбапенемам

Практические рекомендации

1 Для комплексной оценки клинических особенностей системных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов целесообразно проводить изучение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, слизистых оболочек носа и мочевыводящих путей

2 Фармакотерапия больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами должна предусматривать профилактику и лечение дисбактериоза кишечника в зависимости от степени его проявления и данных бактериологического исследования просветной микрофлоры кишечника больных

3 При системных заболеваниях соединительной ткани и системных вас-кулитах можно повысить эффективность профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений, определяя видовую принадлежность и чувствительность выделенных культур условнопатогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам При этом препаратами выбора могут быть фторхинолоны, аминогликозиды, ингибиторозащищенные пенициллины и карбапенемы

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Резистентность к антибактериальным препаратам стафилококков, выделенных при дисбиозах у студентов-медиков Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА Ярославль, 2001 18-19 (Соавторы Ломова Ю А , Шевьева Л В )

2 Микробная экология кишечника больных при системной красной волчанке Материалы Всероссийской научно-практической конференции '(Экологические проблемы уникальных природных и антропогенных ландшафтов» Ярославль, 2004 273-277 (Соавторы Малафеева Э В , Шевьева Е Н , Тирахова С Ю)

3 Характеристика микробного биоценоза слизистой оболочки носа у больных системной красной волчанкой Материалы Ш Международной научно-практической конференции «Динамжа наукових дослщжень, 2004» Медицина - Днепропетровск, 2004 42-43 (Соавторы Шевьева Л В )

4 Пребиотики в комплексном лечении системной красной волчанки Сборник научных трудов конференции с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммунно- и экстренной профилактики актуальных инфекций» СПб, 2004 182-183

5 Влияние лактулозы на микробную экологию толстого кишечника Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА Ярославль, 2004 14-15 (Соавторы Шитов Л Н )

6 Бактериурия при системных заболеваниях соединительной ткани Журнал РАЕ «Фундаментальные исследования» 2004, 4 63

7 Антибиотикорезистентность стафилококков, выделенных у больных при системных заболеваниях соединительной ткани Тезисы докладов Российской научно-практической конференции «Роль клинической микробиоло-

гии в профилактике внутрибольничных инфекций» Москва, 2004 36 (Соавторы Шевьева JI В)

8 Микробиоценоз кишечника при некоторых системных заболеваниях соединительной ткани Научно-практическая ревматология 2005, 3 33

9 Характеристика микрофлоры толстого кишечника при системных васкулитах Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» Волгоград, 2005 36 - 37

10 Антилизоцимная активность стафилококков как фактор их перси-стенции у больных Сборник научных работ студентов и молодых ученых Ярославль, 2005 8-10 (Соавторы Шевьева JIВ )

11 Особенности микробиоценоза кишечника здоровых людей, проживающих в Ярославской области Тезисы докладов 5-ой межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической лабораторной диагностики» Ярославль, 2005 73-75 (Соавторы Романов В А , Малафеева Э В , Шевьева Е Н , Монахова С И , Терехина JI М)

12 Микроэкология кишечника при системной склеродермии Журнал РАЕ «Фундаментальные исследования» 2005, 5 95

13 Количественный и качественный состав микрофлоры кишечника при некоторых ревматических заболеваниях Материалы I Национального конгресса терапевтов Москва, 2006 51 (Соавторы Шилкина Н П)

14 Микробная экология кишечника при некоторых системных заболеваниях соединительной ткани Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2007, 4 38-41 (Соавторы Романов В А , Шилкина Н П)

15 Микробиоценоз кишечника при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах Клиническая медицина 2007, 8 5054 (Соавторы Шилкина Н П, Малафеева Э В)

Список сокращений

АКР - Американская коллегия ревматологов

АЛА - антилизоцимная активность

АРА - Американская ревматологическая ассоциация

ГВ - геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха)

КОЕ - колониеобразующие единицы

РЗ - ревматические заболевания

СВ - системные васкулиты

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СКВ - системная красная волчанка

сед - системная склеродермия

УП - узелковый полиартериит

BVAS - Birmingem Vasculitis Activity Score - оценка активности вас-

кулитов

ECLAM - European Consensus Lupus Activity Measurement - Европейское

соглашение по определению активности волчанки SLED AI - systemic lupus erythematosus disease activity index - индекс активности системной красной волчанки

 
 

Оглавление диссертации Гульнева, Марина Юрьевна :: 2007 :: Ярославль

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Роль инфекции при ревматических заболеваниях.

1.2 Естественная микрофлора организма человека.

1.3 Естественная микрофлора организма при ревматических заболеваниях

Глава II. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

11.1 Клиническая характеристика больных.

11.2 Методы исследования.

Глава III. Клинико-лабораторная характеристика больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами . . 42 III .1 Характеристика больных системной склеродермией, системной красной волчанкой.

III. 2 Характеристика больных геморрагическим васкулитом, узелковым полиартериитом.

Глава IV. Микробиоценоз кишечника при системных заболеваниях соединительной ткани.

IV. 1 Микробиоценоз кишечника при системной красной волчанке . .58 IV. 2 Микробиоценоз кишечника при системной склеродермии.

IV. 3 Статистический анализ результатов исследования.

Глава V. Микробиоценоз кишечника при системных васкулитах.

V.! Микробиоценоз кишечника при узелковом полиартериите . 102 V.2 Микробиоценоз кишечника при геморрагическом васкулите

V.3 Статистический анализ результатов исследования.

Глава VI. Характеристика транзиторной микрофлоры открытых биотопов при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

VI.! Транзиторная микрофлора слизистых оболочек носа.

VI.2 Качественная и количественная характеристика микрофлоры мочи.

VI.3 Антилизоцимная активность, и антибиотикорезистентность микроорганизмов, выделенных при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

Глава VII. Обсуждение результатов.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Ревматология", Гульнева, Марина Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Ревматические заболевания отличают широкая и все возрастающая распространенность, склонность к хронизации и неуклонному прогресси-рованию, что существенно снижает общий функциональный статус, трудоспособность и качество жизни больных людей (82). В связи с этим большое значение имеет изучение особенностей развития патологического процесса у ревматических больных. Современные этиологические и патогенетические концепции аутоиммунной патологии человека предполагают участие разнообразных инфекционных агентов в качестве триг-герных факторов, инициирующих развитие иммунного воспаления (15, 74, 85, 95, 108, 149). Несмотря на существенный прогресс в изучении этиологии, патогенеза и терапии ревматических заболеваний, достигнутый в конце прошлого века, остается еще много нерешенных проблем, одной из которых является взаимоотношение микро- и макроорганизма с дисбалансом иммунной системы (15). Получены убедительные данные об участии бактериальных, вирусных, паразитарных и грибковых инфекций в развитии ревматических заболеваний (6, 49, 71, 90, 94, 97, 118, 120, 159). Наличие аутоиммунного ревматического заболевания и необходимость применения препаратов с иммуносупрессивным действием нередко способствуют развитию коморбидных инфекций (22, 23, 135, 128). Обсуждается роль инфекций при ревматических заболеваниях с точки зрения сопутствующей инфекции, осложняющей течение и курацию основного заболевания (105, 106, 119).

Инфекционные агенты определяют не только развитие, но и исходы ревматических заболеваний. В качестве причин летальности инфекции занимают вторую позицию, уступая лишь активности болезни, и относятся к основным предикторам летального исхода ревматических заболеваний (15, 46, 129). При ревматических заболеваниях, наряду с патогенными, условнопатогенные представители естественной микрофлоры организма могут принимать участие в развитии иммунного воспаления (82, 159; 163). Колонизация организма больных условнопатогенными микроорганизмами может происходить при нарушении его нормальной микрофлоры. С современных позиций нормальная микрофлора рассматривается как качественное и количественное соотношение популяций микробов отдельных органов и систем, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунное равновесие организма, необходимое для сохранения здоровья человека (4, 103, 190). Микробиоценоз кишечника является индикатором состояния макроорганизма (29).

Нормальная микрофлора организма выполняет ряд важных функций, однако при повышении пороговой величины отрицательно воздействующих различных эндогенных и экзогенных факторов биологическое равновесие нормальной микрофлоры кишечника может нарушаться, что приводит к доминированию условнопатогенных микроорганизмов (29). У больных постэнтероколитическим реактивным артритом, анкилозирую-щим спондилоартритом обнаружены изменения, которые охарактеризованы как дисбактериоз кишечника (5, 12, 186). Изменение микрофлоры кишечника, самого многочисленного биотопа организма, может способствовать нарастанию эндоинтоксикации, прогрессированию воспалительных реакций и развитию гнойно-воспалительных осложнений (9, 50, 193). Важной отправной точкой в диагностике ревматических заболеваний служат данные об инфекционном статусе больного (96, 168).

В то же время исследования, касающиеся изучения микрофлоры кишечника при ревматических заболеваниях, немногочисленны, остаются невыясненными вопросы участия представителей кишечной микрофлоры в патологическом процессе при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах, что и послужило предпосылкой для проведения настоящей работы.

Цель настоящего исследования

Изучить микрофлору кишечника больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами, определить закономерности колонизации организма больных условнопатогенными микроорганизмами в зависимости от нозологической формы, течения и активности патологического процесса.

Задачи исследования

1. Выявить наличие клинико-лабораторных проявлений дисбактерио-за кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами.

2. Изучить количественный и качественный состав микрофлоры толстого кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами, определить биоценоти-ческие взаимоотношения в бактериальных сообществах кишечника больных.

3. Установить особенности формирования дисбиотических нарушений при ревматических заболеваниях в зависимости от нозологической формы, длительности, течения и активности патологического процесса.

4. Исследовать транзиторную микрофлору слизистых оболочек носа и мочевыводящих путей.

5. Выявить особенности персистентных свойств и антибиотикорези-стентности микроорганизмов, наиболее часто контаминирующих организм больных.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено изучение микробиоценоза кишечника и особенностей биоценотических взаимоотношений в бактериальных сообществах при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах. Впервые выявлено снижение доминирования основных симбионтов, повышение значимости представителей транзиторной микрофлоры кишечника и развитие дисбактериоза. Комплексный подход к оценке кишечной микрофлоры позволил оценить частоту распространения микробиологических нарушений микрофлоры кишечника при отдельных нозологических формах ревматических заболеваний.

Впервые определены особенности качественного и количественного состава микрофлоры при различной активности, характере течения и длительности системных ревматических заболеваний. Выявлено, что применение глюкокортикоидов сопровождается качественными изменениями микрофлоры кишечника больных СКВ. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах установлена колонизация слизистых оболочек носа и мочевыводящих путей коагулазопо-ложительными стафилококками и условнопатогенными энтеробактерия-ми, имеющими выраженный персистентный потенциал и полиантибио-тикорезистентность.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали значимость и ценность комплексного подхода к оценке состояния микрофлоры толстого кишечника, который позволяет выявить дисбактериоз и определить степень микробиологических нарушений кишечной микрофлоры. Установленные изменения нормальной микрофлоры являются основанием для профилактики и лечения дисбактериоза у ревматических больных. Выполненные исследования свидетельствуют о колонизации различных биотопов организма больных условнопатогенными микроорганизмами, что может повышать риск развития гнойно-воспалительных процессов. На основе проведенных исследований определены антибиотические препараты выбора для лечения инфекционных осложнений при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах клинико-лабораторными методами установлено наличие дисбактериоза кишечника, который проявляется нарушением микрофлоры кишечника I - III степени.

2. Количественный и качественный состав микрофлоры кишечника характеризуется уменьшением доминирующего положения анаэробных микроорганизмов и повышением роли условнопатогенных бактерий; изменения кишечной микрофлоры имеют особенности в зависимости от нозологической формы, активности и характера течения заболевания.

3. Условнопатогенные микроорганизмы, колонизирующие организм больных, отличаются полиантибиотикорезистентностью, проявляя чувствительность к фторхинолонам, аминогликозидам, карбапене-мам и ингибиторозащищенным пенициллинам.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на 32 и 33 научно-практических конференциях ординаторов и интернов Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2005; 2006), на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005), на VII Общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Москва, 2006), на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 10 в центральной печати, 3 опубликованы в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК.

Внедрение результатов исследования в практику

Метод микробиологического изучения количественного и качественного состава микрофлоры кишечника внедрен в работу терапевтического отделения Муниципального учреждения здравоохранения клинической больницы № 8 (МУЗ КБ № 8) г. Ярославля, кафедры микробиологии с вирусологией и иммунологией Ярославской государственной медицинской академии. Результаты исследования используются при чтении лекций для врачей-интернов, ординаторов, слушателей факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных и методы исследования», четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 195 источников: 109 отечественных и 86 иностранных. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами, 11 рисунками и содержит 4 клинических примера.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Микробиоценоз кишечника у больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами"

Выводы

1. У больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами имеет место клинико-лабораторный синдром -дисбактериоз кишечника, который диагностируется у 92% больных и клинически проявляется стадиями компенсации и субкомпенсации.

2. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах изменения микробиоценоза кишечника соответствуют I - Ш степени микробиологических нарушений микрофлоры толстого кишечника. Степень микробиологических нарушений кишечного микробиоценоза зависит от активности процесса (индекс ECLAM) при СКВ (г = 0,44) и характера течения при ССД (г = 0,57).

3. При системных заболеваниях соединительной ткани изменения количественного и качественного состава просветной микрофлоры толстого кишечника имеют особенности в зависимости от нозологической формы, степени активности, характера течения и давности заболевания. При СКВ повышается частота выделения стафилококков (88,5%), а при ССД преобладает выделение клостридий (53,3%), энтерококков (66,7%) и гемолитических микроорганизмов (66,7%). Микрофлора толстого кишечника находится под выраженным влиянием применения глюкокортикои-дов, при СКВ их использование сопровождается качественными нарушениями микрофлоры без существенного изменения ее количественного состава: повышается частота выделения энтерококков (78,9%) и микроорганизмов с гемолитической активностью (68,4%).

4. Характер изменений кишечного микробиоценоза имеет особенности при разных нозологических формах системных васкулитов. При ГВ увеличивается носительство дрожжеподобных грибов рода Candida до 43,5% и стафилококков до 100%, а при УП преобладают грамотрицатель-ные микроорганизмы кишечной группы, стафилококки обнаруживаются у 80% больных, грибы рода Candida не выделяются. В группе больных

СВ не выявлено влияния характера течения и активности заболевания на степень микробиологических нарушений микрофлоры кишечника.

5. Качественный состава транзиторной микрофлоры слизистых оболочек носа у больных СЗСТ и СВ характеризуется уменьшением основной кокковой флоры, формированием носительства S. aureus, грибов, бактерий семейств Enterobacteriaceae, Bacillaceae, которое взаимосвязано с нарушением микрофлоры толстого кишечника. Контаминация слизистых оболочек носа условнопатогенными микроорганизмами указывает на необходимость раннего выявления и санации носителей условнопато-генных микроорганизмов.

6. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах прослеживаются общие закономерности, характеризующие микрофлору мочи больных: повышается частота выделения микроорганизмов до 72%, увеличивается количество микроорганизмов в моче до lg 4,77 КОЕ/мл. В моче больных обнаруживаются условнопатогенные бактерии кишечной группы. У 50% больных СКВ, 85,71% больных ССД и у 44,44% больных СВ отмечается выделение микроорганизмов в количестве, превышающем 105 КОЕ/мл. Развитие бактериурии взаимосвязано с нарушением микрофлоры толстого кишечника у больных СЗСТ (г = 0,49) и СВ (г = 0,42).

7. Условнопатогенные микроорганизмы, колонизирующие организм больных, имеют выраженный персистентный потенциал и отличаются полиантибиотикорезистентностью. Антилизоцимная активность обнаружена у 100% культур стафилококков и энтеробактерий, выделенных у больных. Степень резистентности к антибиотикам различна у отдельных видов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Более 80% культур коагулазоположительных стафилококков и более 70% культур энтеробактерий, выделенных у больных, чувствительны к фтор-хинолонам, аминогликозидам, ингибиторозащищенным пенициллинам и карбапенемам.

Практические рекомендации

1. Для комплексной оценки клинических особенностей системных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов целесообразно проводить изучение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, слизистых оболочек носа и мочевыводящих путей.

2. Фармакотерапия больных системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами должна предусматривать профилактику и лечение дисбактериоза кишечника в зависимости от степени его проявления и данных бактериологического исследования просветной микрофлоры кишечника больных.

3. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах можно повысить эффективность профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений, определяя видовую принадлежность и чувствительность выделенных культур условнопатогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. При этом препаратами выбора могут быть фторхинолоны, аминогликозиды, ингибиторозащи-щенные пенициллины и карбапенемы.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Гульнева, Марина Юрьевна

1. Абельдяев Д.В., Шостак H.A., Кузьмина H.H. и др. Постстрептококковый артрит как одна из форм моносиндромного течения острой ревматической лихорадки (OPJI): нозологическая диагностика, исходы. Научно-практ. ревматол. 2005; 3: 3.

2. Абельдяев Д.В., Шостак H.A., Тимофеев В.Т. и др. Постстрептококковый артрит попытка нозологической диагностики. Научно-практ. ревматол. 2002; 2: 3.

3. Абельдяев Д.В., Шостак H.A., Тимофеев В.Т. и др. Нозологическая диагностика и исходы артрита, ассоциированного со стрептококковой инфекцией (ААСИ). Научно-практ. ревматол. 2006; 2: 73.

4. Авдеев В.Г. Пробиотики и пребиотики в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. Клин, фармакология и терапия. 2006; 15: 36-40.

5. Алимова Н.З. Микробиоциноз кишечника и подходы к антибактериальной терапии при реактивных артритах. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 6.

6. Ананьева Л.П. Инфекция и молекулярная (эпитопная) мимикрия. В кн.: Материалы научно-практ. конф. Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний. Москва; 2002: 58-61

7. Андрианова И.А., Иванова М.М. Причины сохранения активности у больных системной красной волчанкой (СКВ). Научно-практ. ревматол. 2005; 3 : 8.

8. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Былова H.A. Качественные и количественные показатели микрофлоры толстого кишечника при различных функциональных классах хронической сердечной недостаточности. Журн. Сердечная недостаточность. 2005; 5: 176-180.

9. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления. Журн. Сердечная недостаточность. 2004; 5: 256-260.

10. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Савелов H.A. и др. Хроническая сердечная недостаточность: структурные и микробиологические изменения в толстой кишке. Тер. архив. 2007; 2: 31-37.

11. П.Ахмедов В.А., Винжегина В.А., Судакова А.Н. и др. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики. Тер. архив. 2007; 2: 81-85.

12. Аюбов A.A., Алимова Н.Э., Юсупалиева Г. и др. Клинико- реабилитационное значение пробиотиков при рецидивирующих постэнтероко-литических реактивных артритах. Научно-практ. ревматол. 2006; 2: 75.

13. Бабикова И.В., Макарова В.И., Людкевич О.М. Роль стрептококко- ' вой инфекции в генезе некоторых ревматических болезней у детей. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 104.

14. Бажина О.В., Баранов A.A., Василевская O.A. Диагностическая роль антинейтрофильных цитоплазматических антител в поражении почек. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 11.

15. Балабанова P.M., Белов Б.С. XXI век: инфекция и ревматические заболевания. Научно-практ. ревматол. 2006; 3: 4-6.

16. Балабанова P.M., Братских Е.В. Клинико-иммунологические особенности РА, ассоциированные с вирусами гепатита В, С и криогло-булинемией. В кн.: Материалы научно-практ. конф. Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний. М.: 2002. 62-64.

17. Балабанова P.M., Братских Е.В. Эффективность комплексной терапии ревматоидного артрита с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом С. Научно-практ. ревматол. 2003; 3: 74-76.

18. Балабанова P.M., Братских Е.В., Оспельникова Т.П. и др. Система интерферона у больных ревматоидным артритом, инфицированных вирусами гепатита В и С. Научно-практ. ревматол. 2003; 4: 15-18.

19. Баранов A.A., Насонов Е.Л., Кирдянов С.Ю. и др. Антитела к про-теиназе 3 и миелопероксидазе при системных васкулитах. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 17.

20. Белов Б.С. Болезнь Уиппла. Русский мед. журнал. 2003; 23: 12911295.

21. Белов Б.С. Бактериальные (септические) артриты. Русский мед. журнал 2004; 12(20): 1137-1142.

22. Белов Б.С., Балабанова P.M., Манукян С.Г и др. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: современное состояние проблемы. Научно-практ. ревматол. 2006; 3: 62-66.

23. Белов Б.С., Балабанова P.M., Манукян С.Г. и др. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. Тез. Докладов междунар. конф. ревматологов. Чимкент, 2006, 17.

24. Белов Б.С., Шубин C.B., Тарасова Г.М. и др. Ципрофлоксацин в ревматологии. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 11.

25. Билимова С.И. Характеристика факторов персистенции энтерококков. Журн. микробиол. 2000; 4:104-105.

26. Богданов А.Н., Блохин М.П., Бондарчук C.B. и др. Сопряженность нарушений местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у больных ревматоидным артритом. Материалы 6 конф. по ревматологии Сев.-Зап. Федерального округа. Вел. Новгород. 2004: 20-21.

27. Бондаренко В.М. Прикладные аспекты молекулярной биологии бифи-добактерий и лактобацилл. Журн. микробиол. 2006; 2: 89-97

28. Бондаренко В.М.,Воробьев A.A. Дисбиозы и препараты с пробиоти-ческой функцией. Журн. микробиол. 2004; 1: 84-92.

29. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М. 2003.

30. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Воробьев A.A. Иммунорегуляция численности грамотрицательной микрофлоры кишечника. Журн. микробиол. 2004; 4: 90-93.

31. Бондаренко В.М., Лыкова Е.А., Мацулевич Т.В. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в аспекте дисбактериоза кишечника. Журн. микробиол. 2006; 6: 57-63.

32. Блинкова Л.П., Дорофеева Е.С., Калягина С.Ю. Изучение бактериоци-ногении клинических штаммов. Материалы IX съезда Всеросс. науч-но-практ. общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М. 2007; 290-291.

33. Брико Н.И., Малышев H.A., Покровский В.И. Инвазивная стрептококковая (группы А) инфекция: взгляд на проблему. Тер. архив 2004; 11:65-68.

34. Буторова Л.И., Каменин A.B. Возможности коррекции нарушения кишечного микробиоценоза лактулозой. Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001; 1: 79-83.

35. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий: теория и практика. Журн. микробиол. 2000; 4: 4-7.

36. Бухарин О.В., Валышев A.B., Елагина H.H. и др. Фотометрическое определение антилизоцимной активности микроорганизмов. Журн. микробиол. 1997; 4: 117-120.

37. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А. Дисбактериоз и иммунопатологический процесс. Журн. микробиол. 2005; 2: 89-92.

38. Воробьев A.A., Пак С.Г. Дисбактериозы у детей. М., 1998.

39. Вороненко В.А., Гуляев C.B. Хронические воспалительные поражения кшечника и серонегативные спондилоартриты. Научно-практ. ревматол. 2005; 5: 67-70.

40. Воропаева Е.А., Афанасьева С.С., Алешкин В.А. и др. Микробиологические и иммунологические характеристики дисбиотических нарушений биотопов слизистых оболочек респираторного и урогениталь-ного трактов. Вестник Росс. Академии мед. наук. 2006; 1: 3-5.

41. Глазунова А.В., Жиляев Е.В., Мирина Е.Ю. и др. Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов в лечении реактивного артрита. Клин, медицина. 2003; 3: 51-54.

42. Горячев Д.В., Егорова О.Н., Балабанова P.M. Системная красная волчанка и вирусные инфекции (обзор литературы). Научно-практ. ревматол. 2000;3:45-54.

43. Горячев Д.В., Егорова О.Н., Балабанова P.M. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита. Тер. архив 2001;2:72-78.

44. Гусева И.А., Самаркина Е.Ю., Лучихина У.Л. и др. Изучение значимости полиформизма генов FCGR3A и IL-10 при системной красной волчанке в русской популяции. Научно-практ. ревматол. 2006; 3: 715.

45. Давлетшин Р.А., Сафина А.З., Давлетшина Г.К. и др. Роль вирусов семейства Herpesviridae при ревматоидном артрите. Актуальные проблемы современной ревматологии. Волгоград. 2003; 36-37.

46. Демина А.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Причины смерти пациентов с ревматоидным артритом (РА) в ГУ институте ревматологии (ИР) РАМН. Научно-практ. ревматол. 2005; 3: 36.

47. Домарадский И.В., Хохоев Т.Х., Кондракова О.А. Противоречивая микроэкология. Российский химический журнал. 2002; 46(3): 80-89.

48. Егорова О.Н., Балабанова P.M. Клинико-иммунологические особенности ревматоидного артрита (РА) и системной красной волчанки (СКВ), осложненных хронической вирусной инфекцией семейства Herpesviridae (НУ). Научно-практ. ревматол. 2005; 3: 39.

49. Ефимов Б.А., Володин H.H., Кафарская Л.И. и др. Характеристика микроорганизмов, колонизирующих кишечник человека. Журн. мик-робиол. 2002; 5: 98-104.51.3апруднов A.M., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. М. 2001.

50. Зигангирова Н.Ф., Токарская Е.А., Народицкий Б.С. и др. Роль молочнокислых бактерий в распространении генов лекарственной устойчивости среди здоровых людей. Журн. микробиол. 2006; 2: 106-109.

51. Иванов В.П., Нилова Е.А., Бойцов А.Г. Повышение точности лабораторной диагностики дисбактериоза. Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2003; 1: 75-76.

52. Иванов Д.В., Шилкина Н.П., Романов В.А. Аутомикрофлора поверхностных биотопов при некоторых ревматических заболеваниях. Науч-но-практ. ревматол. 2001; 3: 10.

53. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М: Литтерра; 2003.

54. Ивашкин В.Т., Горбатенкова C.B., Драпкина О.М. и др. Современное течение инфекционного эндокардита. Клин, медицина. 2002; 6: 13-17.

55. Иливанова Е.П., Лила A.M. Инфекция мочевыводящих путей у больных ревматоидным артритом. Материалы 6 конференции по ревматологии Сев.-Зап. Федерального округа. Вел. Новгород. 2004: 57-58.

56. Иливанова Е.П., Лила A.M. Частота выявления инфекции мочевыводящих путей. Научно-практ. ревматол. 2005; 3:51.

57. Каневская М.З., Варшавский В.А. К проблеме ревматоидной нефро-патии. Тер. архив 2003; 5: 24-29.

58. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. архив 2004; 2: 79-82.

59. Климко H.H. Кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей: врачебная тактика. Инфекции и антимикробная терапия. 2002; 3: 71-76.

60. Конев Ю.В. Дисбиоз в пожилом и старческом возрасте. Consilium medicum. 2004; 12: 906-909.

61. Крамарь JI.B. Экологическое ранжирование территории города Волгограда на основе изучения резидентного носительства S. aureus. Реабилитация в медицине и иммунореабилитация: Сб. научных трудов VII Международного конгресса. Нью-Йорк. 2001: 51.

62. Леванова JI.A., Алешкин В.А., Воробьев А.А. Особенности биологических свойств условнопатогенных бактерий, определяющих характер дисбиотических нарушений в составе нормальной микрофлоры толстой кишки. Журн. микробиол. 2002; 5: 48-53.

63. Лысенко Г.И., Теслюк Л.В., Никольская О.И. Состояние микробиоценоза кишечника и его коррекция у больных с артритом. Украинский ревматологический журнал. 2005; 3: 14.

64. Малеев В.В., Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения. Тер. архив 2004; 4: 5-9.

65. Моисеев С.В. Практические рекомендации по антибактериальной терапии и профилактике инфекций мочевыводящих путей с позиций доказательной медицины. Инфекции и антимикробная терапия. 2003; 3: 89-92.

66. Муравьев Ю.В., Лебедева В.В., Мазо В.К. и др. Проницаемость защитного барьера кишечника у больных ревматическими заболеваниями, длительно получающих нестероидные противовоспалительные препараты. Клин, фармакология и терапия. 2003; 12: 23-26.

67. Мухин Н.А. Некоторые клинические аспекты проблемы этиологии внутренних болезней. Клин, медицина 2000; 8: 7-11.

68. Мухин Н.А., Гуляев С.В., Кривошеев О.Г. и др. Клиническое и прогностическое значение поражения желудочно-кишечного тракта при системных сосудистых пурпурах. Тер. архив 2003; 2: 50-54.

69. Мухин H.A., Козловская JI.B., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулине-мический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер. архив 2000; 6: 5-9.

70. Насонов Е.Л. Патогенетические механизмы системных васкулитов. Врач. 2000; 5: 14-15.

71. Насонов Е.Л., Баранов A.A. Современные представления об этиологии и патогенезе системных васкулитов: роль аутоантител и нарушений клеточного иммунитета. Клин, медицина 1998; 8 : 4-9.

72. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопа-тии. Ярославль: Верхняя Волга; 1999.

73. Насонов Е.Л., Быковская С.Н. Т-регуляторные клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. Вестник Росс. Академии мед. наук. 2006; 9-10:74-81.

74. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Русс. Медицинский журнал. 2006; 14(25): 1769-1777.

75. Насонова В.А. Ревматическая лихорадка (ревматизм) в XX веке. Тер. архив 1998; 9: 41-44.

76. Насонова В.А. Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез. Врач. 2000; 9: 3-5.

77. Насонова В.А. Ревматология: взгляд в XXI век. Вестник РАМН. 2003; 7: 3-6.

78. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М: Медицина; 1997.

79. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. М: «Медицина»; 2001.

80. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М: Литтерра; 2003.

81. Онищенко Г.Г., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. М: 2002.

82. Пак С.Г., Малов В.А., Горобченко А.Н. Инфекционные болезни: расширяя традиционные представления. Тер. архив 2003; 11:5-10.

83. Петров A.B., Дударь JI.B., Малый К.Д. Персистенция различных инфекционных агентов в мононуклеарных лейкоцитах крови в дебюте ревматоидного артрита. Тер. архив 2004; 5: 32-35.

84. Покровский А., Зотиков А. Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу). Врач. 2000; 5: 21-23.

85. Раденска-Лоповок С.Г. Клинико-морфологическая характеристика микроциркуляторного русла при некоторых ревматических заболеваниях: Автореф. диссертации д-ра мед. наук. Москва; 2001.

86. Раймуев К.В., Попович A.M. Особенности терапии ревматических заболеваний, протекающих в сочетании с лимфотропными вирусными инфекциями. Материалы 6 конференции по ревматологии Северо-зап. федерального округа. Вел. Новгород. 2004; 2: 139.

87. Семенкова Е. Этиология системных васкулитов и перспективы лечения. Врач. 2000; 5: 4-5.

88. Сорока Н.Ф., Воронько И.А., Семенов Г.В. Клиническая, серологическая и иммуногенетическая гетерогенность реактивных хламидия-индуцированных артропатий. Научно-практ. ревматол. 2005; 3: 116.

89. Сорока Н.Ф., Дубень С.А. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при первичном синдроме Шегрена и системной склеродермии. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 92.

90. Сорока Н.Ф., Полещук Н.Н., Варонько И.А. Наш опыт диагностики хламидийной инфекции у больных реактивными артритами. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 91.

91. Сперанский А.И., Иванова С.М., Мелкумова K.JI. и др. Постинфекционные РА, связанные с бэта-гемолитическим стрептококком группы А и Chlamidia trachomatis. Научно-практ. ревматол. 2002; 4: 126.

92. Сперанский А.И., Мелкумова К.Л., Иванова С.М., Мач Э.С. Постстрептококковый реактивный артрит. Научно-практ. ревматол. 2003; 2:93.

93. Сучков С.В., Хитров Ф.Н., Наумова Т.Е. и др. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике. Тер. архив 2004; 12: 83-87.

94. Сырцев А.В., Котовская М.А., Соловьев С.К. и др. Молекулярно-биологические маркеры HLTV-1 у пациентов ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ) в России. Научно-практ. ревматол. 2005; 3: 121.

95. Ткаченко Е.И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни. Современный взгляд на проблему их взаимосвязей. Тер. архив 2004; 2: 67-71.

96. Ушакова М.А., Муравьев Ю.В., Ванеева Н.П., Ястребова Н.Е. Антибактериальные антитела у больных ревматоидным артритом. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 99.

97. Ушакова М.А., Муравьев Ю.В., Лебедева В.В. К вопросу о возможной роли протеус мирабилис в развитии ревматоидного артрита. Научно-практ. ревматол. 2001; 5: 52-57.

98. Харлашина Л.Я., Смирнов А.В., Марчук Н.В. и др. Генодиагностика Chlamydia trachomatis. 2002; 2: 104.

99. Хромова С.С., Ефимов Б.А., Тарабрина Н.П. и др. Иммунорегуля-ция в системе микрофлора-интестинальный тракт. Журн. Аллергология и иммунология. 2004; 5 (2): 256-271.

100. Циммерман Я.С. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника и/или «синдром избыточного бактериального роста». Клин, медицина. 2005; 4: 14-22.

101. Чернуха М.Ю., Алексеева Г .В., Аветисян JI.P. и др. Микробиологические аспекты дисбактериоза кишечника у амбулаторных больных различных возрастных групп г. Москва. Журн. микробиол. 2005; 4: 69-73.

102. Шекшина Е.В., Балабанова P.M. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения. Инфекция и антимикробная терапия. 2003; 3: 80-81.

103. Шекшина Е.В., Балабанова P.M. Характеристика РА, ассоциированного с вирусами гепатита В, С и криоглобулинемией. Научно-практ. ревматол. 2003; 2: 111.

104. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М: Гранд; 2001.

105. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В. и др. О формировании иммунопатологии у больных иерсиниозом. Тер. архив 2005; 11: 7-10.

106. Шифрин О.С., Андросова JI.H. Антибиотикоассоциированная диарея: новые возможности лечения и профилактики. Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 2003; 5: 82-86.

107. Amoli М.М., Thomson W., Hajeer A.H. et al. Henoch-Schonlein pur-pera and cutaneous leucocytoclastic angiitis exhibit different HLA-DRBI associations. J.Rheum. 2002; 29 (5): 945-947.

108. Arend W.P., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu's arteritis. Arthr. Rheum. 1990; 33: 1129-1134.

109. Balandraud N., Meynard J., Auger I. et al. Epstein-barr virus load in the perifiral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using real-time polymerase chain reaction. Arthr. Rheum. 2003; 48(5): 1223-1228.

110. Barile-Fabris L., Ariza-Andraca R., Olguin-Ortega L. et al. Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2004; 64(4): 620-625.

111. Bergeys Manual of Systematic Bacteriology. 9th Ed. J.G. Holt. Baltimore. 1996: Vol.1; 1998: Vol.2.

112. Bombardier C., Gladman D.D., Urowits M.B. et al. The development and validation of the SLE disease activity index (SLE DAI). Arthr. Rheum. 1992; 35: 630-640.

113. Bron P.A., Grangette C., Mercenier A. et al. Identification of Lactobacillus plantarum genes that are induced in the gastrointestinal tract of mice. J. Bacteriol. 2004; 186(17): 5721-5729.

114. Cacoub P., Lidove O., Maisonsbe T. et al. Interferon-alfa and ribaverin in patient with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthr. Rheum. 2002; 46 (12): 3317-3326.

115. Cervera R., Asherson R.A., Acevedo M.L. et al. Antiphospholipid syndrome associated with infections: clinical and microbiological characteristics of 100 patients. Ann. Rheum Dis. 2004; 63(10): 1312-1317.

116. Chandesris M.O., Gayet S., Schleinitz N. et al. Infliximab in the treatment of refractory vasculitis secondary to hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia. Rheumatology. 2004; 43 (4): 532-533.

117. Choudhry M., Fazal N., Namak S. et al. PGE2 suppresses intestinal T cell function in thermal injury: a cause of enhanced bacterial translocation. Shock 2001; 16: 183-188.

118. Christensen H.R., Fmkiaer H., Pestka J.J. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells. J. Immunol. 2002; 168: 171-178.

119. Costa-Ribeiro H., Ribeiro T., Mattos A. et al. Limitations of probiotic therapy in acute, severe dehydrating diarrhea. J.Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003; 36: 112-115.

120. Cummings J.H., Macfarlane G.T., Englyst H.N. Prebiotics digestion and fermentation. Ibid. 2001; 73: 415-420.

121. Cunnane G., Doran M., Bresnihan B. Infections and biological therapy in rheumatoid arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2003; 17 (2): 345363.

122. De Preter V., Raemen H., Vanhoutte T. et al. Lactulose administration in healthy volunteers is associated with a reduced beta-glucuoronidase activity and an increase in fecal bifidobacteria. Gut, 2005; 54: A17.

123. Doran M.E., Crowson C.S., Pond G.R. et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. Arthr. Rheum. 2002; 46(9): 2287-2293.

124. Edvards C.J., Lian T.Y., Badsha H. et al. Hospitalization of individuals with systemic lupus erythematosus: characteristics and predictors of outcome. Lupus. 2003; 12(9): 672-676.

125. Etienney I., Beaugerie L., Viboud C. et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs as a risk factor for acute diarrhea: a case crossover study. Gut 2003; 52: 260-263.

126. Faniqliulo L., Comparato G., Araqona G. et al. Role of gut microflora and probiotic effects in the irritable bowel syndrome. Acta Biomed. 2006; 77(2): 85-89.

127. Farrell R.J., LaMont J.T. Microbial factors in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002; 31 (1): 41-62.

128. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003; 423 (6937): 356-361.

129. Forte W.C., Almeida R.M., Bizuti Gda S. et al. Fagocitose por neutro. filos no Lupus Eritematoso Sistemico. Rev. Assoc. Med. Bras. SaoPaulo.2003; 49 (1): 74-75.

130. Gevers D., Danielsen M., Huys G. Molecular characterization of tet (M) genes in Lactobacillus isolates from different types of fermented dry sausage. Appl. Environ. Microbiol. 2003; 69 (2): 1270-1275.

131. Gill H.S., Rutherfurd K.J., Gross M. L. et al. Enhancement of immunity in the erderly by diktary supplementation with the probiotic Bifidumbacte-rium lactis HN019. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 74 (6): 833-839.

132. Gonzales-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. Echocardio-grafic and Doppler findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease. Semin. Arthr. Rheum. 2004; 33 (4): 231-238.

133. Hamidou M., Fradet G., Kadi A.v. et al. Systemic vasculitis with lymphocytic temporal arteritis and Toxcara canis infection. Arch. Intern. Med. 2002; 162 (13): 1521-1524.

134. Hamilton-Miller J. The role of probiotics in the treatment and prevention of Helicobacter pylori infection. Int. J. Antimicrob. Agents. 2003; 22: 360366.

135. Hawkey C., Jackson L., Harper S. et al. Review article: the gastrointestinal safety profile of rofecoxib, a highly selective inhibitor of cyclooxy-genase-2 in humans. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001; 15: 1-9.

136. Hayashi Y., Yamamoto H., Kita H. et al. Non-steroidal antiinflammatory drug-induced small bowel injuries identified by double-balloon endoscopy. J. Gastroenterol. 2005; 11 (31): 4861-4864.

137. Hughes L.B., Criswell L.A., Beasley T.M. et al. Genetic rise factors for infection in patients with early rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2004; 5(8): 641-647.

138. Hunauchi O., Serizawa I., Araki Y. et al. Germinated barley foodstuff, a prebiotic product, ameliorates inflammation of colitis through modulation of the enteric environment. J. Gastroenterol. 2003 ;38: 134-141.

139. Jarvis J.N., Petty H.R., Tang Y. et al. Evidence for chronic, peripheral activation of neutrophils in polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2006; 8(5): 154.

140. Karassa F.B., Trikalinos T.A., Ioannidis J.P. The Fc gamma RIIIA-F158 allele is a risk factor for the development of lupus nephritis: a metaanalysis. Kidney Int. 2003; 63: 1475-1482.

141. Kendirli T., Yuksel S., Oral M. et al. Fatal polyarteritis nodosa with gastrointestinal involvement in a child. Pediatr. Emerg. Care. 2006; 22 (12): 810-812.

142. Kerr J.R. Pathogenesis of human parvovirus B19 in rheumatic disease. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 672-683.

143. Kikuchi Y., Yoshizawa N., Oda T. et al. Streptococcal origin of a case of Henoch-Schoenlein purpura nephritis. Clin. Nephrol. 2006; 65 (2): 124128.

144. Kim D.H., Bae E.A., Han M.J. et al. Metabolism of kalopanaxsaponin К by human intestinal bacteria and antirheumatoid arthritis activity of their metabolites. Biol. Pharm. Bull. 2002; 25 (1): 68-71.

145. Koitabashi A., Shimada t., Fuji Y. et al. Indometacin up-regulates TFF2 expression in gastric epithelial cells. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20 (1): 171-176.

146. Kravitz M.S., Shoenfeld Y. Autoimmunity to protective molecules: is it the perpetuum mobile (vicious cycle) of autoimmune rheumatic diseases Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2006; 2 (9): 481-490.

147. Lamarque D., Nhieu J.T., Breban M. et al. Lymphocytic infiltration and expression of inducible Nitric Oxide Synthase in human duodenal and colonic mucosa is a characteristic feature of ankylosing spondulitis. J. Rheumatol. 2003; 30, (11): 2428-2436.

148. Lammers К., Helwig U., Swennen E. et al. Effect of probiotic strains on interleukin 8 production by HT29/19A cells. Am. J. Gastroenterol.2002; 97: 1182-1186.

149. Lawyer C., Henkle J., Bakir H. Nasal carriage of staphylococcal infection in Wegener's granulomatosis. Ann. Intern. Med. 1994; 121: 74-75.

150. Lightfoot R.W., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthr. Rheum. 1990; 33: 1088-1093.

151. Lloret P., Redondo P., Molano E. Klebsiella pneumoniae and leukocyto-clastic vasculitis. Lancet 2002; 360 (9339): 1062.

152. Luqmani R.A., Bacon P.A., Moots R.J. et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotising vasculitis. Q.J.Med. 1994; 87: 671-678.

153. Marie I., Hachulla E., Cherin P. et al. Opportunistic infections in polymyositis and dermatomyositis. Arthr. Rheum. 2005; 53 (2): 155-165.

154. Марри П.Р., Шей И.Р. Клиническая микробиология. М: Мир: 2006.

155. McKay D.M., Watson J.L., Wang A. et al. PI-3K is a critical mediator of interferon-{gamma}-induced increases in enteric epithelial permeability. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 18

156. Mckelvie P., Collins S., Thygarajan D. et al. Meningoencephalomyelitis with vasculitis due to varicella zoster virus: a case report and review of the literature. Pathology. 2002; 34 (1): 88-93.

157. Mills J.A., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification of Henoch-Schonlein purpura. Arthr. Rheum. 1990; 33: 1114-1120.

158. Mok C.C., Lau C.S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J. Clin. Pathol. 2003; 56: 481-490.

159. Murai C., Munakata Y., Takeda R. Et al. Rheumatoid arthritis after human parvovirus B19 infection. Ann. Rheum. Dis. 1999; 58 (2): 130-131.

160. Oddis C.V., Eisenberg C.H., Reidbold H.E. et al. The 1980 revised criteria for classification of systemic sclerosis. Arthr. Rheum. 1980; 19: 745752.

161. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity. Curr. Drug Targets Allerg. 2003; 2(3): 232-241.

162. Ooi H., Suzuki E. Vasculitis and collagenous-vascular involvement in association with sarcoidosis. Nippon Rinsho. 2002; 60 (9): 1772-1777.

163. Perez C., Monies M. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis and encephalitis associated with Mycoplasma pneumonia infection. Arch. Intern. Med. 2002; 162(3): 125-153.

164. Pochard P., Gosset P., Grangette C. et al. Lactic acid bacteria inhibit Th2 cytokine production by mononuclear cells from allergic patients. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110 (4): 617-623.

165. Rafter J. Probiotics and colon cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 849-859.

166. Ranford J.C., Henderson B. Chaperonins in disease: mechanisms, models and treatments. Mol. Pathol. 2002; 55 (4): 209-213.

167. Rayes N., Seehofer D., Muller A. et al. Influence of probiotics and fibre on the incidence of bacterial infections following major abdominal surgery results of a prospective trial. J. Gastroenterol. 2002; 40: 869-876.

168. Resta-Lenert S., Barrett K. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive Escherichia coli (EIEC). Gut. 2003; 52: 988-997.

169. Rose D.M., Liu-Bryan R. Innate immunity in triggering and resolution of acute gouty inflammation. Curr. Rheumatol. 2006; 8 (3): 209-214'.

170. Scheiwiller J., Arrigoni E., Brouns F. et al. Human faecal microbiota develops the ability to degrade type 3 resistant starch during weaning. J. Pedi-atr. Gastroenterol. Nutr. 2006; 43 (5): 584-591.

171. Schley P., Field C. The immune-enhancing effects of dietary fibres and prebiotics. Br. J. Nutr. 2002;v87: 221-230.

172. Sebbag M., Chapuy-Regaud S., Auger I. et al. Clinical and pathophysiological significance of the autoimmune response to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Joint. Bone Spine. 2004; 71 (6): 493-502.

173. Sendi P., Wolf A., Graber P. et al. Multiple opportunistic infections after high-dose steroid therapy for giant cell arteritis in a patient previously treated with a purine analog. Scand. J.Infect. Dis. 2006; 38 (10): 922-924.

174. Shoenfeld Y., Blank M., Cervera R. et al. Infectious origin of the an-tiphospholipid syndrome. An. Rheum. Dis. 2006; 65: 2-6.

175. Smecuol E., Bai J., Sugai E. et al. Acute gastrointestinal permeability responses to different non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut. 2001; 45 (5): 650-655.

176. Solga S. Probiotics can treat hepatic encephalopathy. Med. Hypotheses. 2003;61:307-313.

177. Spellberg B., Edwards J.E. Type 1/type 2 immunity in infectious diseases. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 76-102.

178. Srinivasan M., Eri R., Zunt S.L. Suppression of immune responses in collagen-induced arthritis by a rationally designed CD80-binding peptide agent. Arthritis Rheum. 2007; 56 (2): 498-508.

179. Stebbings S., Munro K., Simon M.A. et al. Comparison of the faecal microflora of patients with ankylosing spondylitis and controls using molecular methods of analysis. Rheumatol. 2002; 41(12): 1395-1401.

180. Stein G. Funjstuck R. Asymptomatic bacteriuria what to do. Nephrol. Dial Transplant. 1999; 14: 1618 - 1700.

181. Sullivan R.E., Jawad A.F., Piliero L.M. et al. Analysis of polymorphisms affecting immune complex handling in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2003; 42: 446-452.

182. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.F. et al. The 1982 revised criteria for classification of systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum. 1982; 25: 1271-1277.

183. Walker H. Role of Nutrients and Bacterial Colonization in the development of intestinal Defence. J. Ped. Gastro. Nutr. 2000; 30: 2-7.

184. Xu Q. Infection heat shock proteins and atherosclerosis. Curr. Opin.Cardiol. 2003; 18 (4): 245-252.

185. Yang C.D., Wang X.D., Ye S. et al. Clinical features, prognostic aUci risk factors of central nervous system infections in patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Rheumatol. 2006; 5.

186. Yli-Kerttula T., Luukkainen R., Yli-Kerttula U. et al. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62 (9): 880-884.

187. Zuckerman E., Yeshurun D., Rosner I. Management of hepatitis C virus-related arthritis. Bio. Drugs. 2001; 15 (9): 573-584.