Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Нарушения когнитивных функций при посттравматической энцефалопатии

На правах рукописи

ВОРОБЬЕВ Сергей Владимирович

НАРУШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ПРИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ (ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА)

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005560611

1 8 МАР 2015

Санкт-Петербург 2015

005560611

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации

Научный консультант:

Емелин Андрей Юрьевич - доктор медицинских наук, доцент Официальные оппоненты:

Помников Виктор Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, ректор ФГБУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации, заведующий кафедрой неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации ФГБУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации

Клочева Елена Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова

Чухловина Мария Лазаревна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры нервных болезней

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «0(» 0& 2015 г. в &^ часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.04 в ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России и на сайте: www.vmeda.org

Автореферат разослан О^_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) рассматривается в качестве одной из наиболее важных проблем клинической неврологии. Ее частота в современном обществе настолько высока, что в настоящее время говорят о «тихой эпидемии» травмы мозга (Rusnak M., 2013). В России количество ЧМТ составляет от 130 до 400 случаев на 100 тысяч населения (Старчен-ко A.A., 2002; Орехова Г.Г., 2008; Шебашева Е.В., 2009; Овсянников Д. М. и со-авт., 2012). В крупных городах эта цифра достигает 8,65 на 1000 жителей (Могучая О.В., 1993). Инвалидность вследствие нейротравматизма выходит на первое место среди других заболеваний, причем в дальнейшем, при проведении медико-социальной экспертизы, до 40-60% пострадавших признаются инвалидами первой и второй групп (Макаров А.Ю., 2001; Гайдар Б.В. и соавт., 2002). Последствия перенесенной травмы мозга имеют как значимую медицинскую, так и социальную составляющую, обусловленную высокими экономическими расходами связанными с одной стороны с лечением больных, и последующей их реабилитацией, а с другой стороны с большими трудопотерями, наблюдающимися после перенесенной травмы (Боева Е.М., Гришина Л.П., 1991; Помников и соавт., 2007; Лихтерман Л.Б. и соавт., 2008). Также огромную роль играет тот факт, что в отдаленном периоде наряду с сохранением имеющихся нарушений, происходит формирование новых неврологических синдромов (Емельянов А.Ю., 2000). Особую значимость имеет развитие когнитивных нарушений, осложняющих течение травматической болезни (Одинак М.М., 1995; Незнамов Г.Г., Телешова Е.С. 2008; Менделевич Е.Г. и соавт., 2009). Во многом именно от состояния высших корковых функций зависят возможности социальной и бытовой адаптации пациентов в современном динамично меняющемся мире (Непомнящий В.П. и соавт., 1998; Живолупов С.А. и соавт., 2009, Парфенов В.А. и соавт., 2012; Esbjömsson Е. et al., 2013). Необходимо отметить, что ЧМТ является одной из основных причин развития когнитивных нарушений в молодом и среднем возрасте. Показано, что более чем у 35% больных, перенесших легкую ЧМТ, в последующем наблюдаются когнитивные нарушения различной степени тяжести (Стародубцев A.A., Стародубцев А.И., 2008). После тяжелой травмы это число значительно выше (Зайцев О.С., 2011). Так по данным литературы, нарушения когнитивных функций выявлены у 68,4% лиц, перенесших тяжелую закрытую ЧМТ (Щербук Ю.А. и соавт., 2009). При этом, в среднем у 3-10% больных, имеющих в анамнезе тяжелую ЧМТ, развивается деменция, а травматические повреждения головного мозга входят в тройку основных причин выраженных когнитивных нарушений у лиц молодого возраста (Дамулин И.В., 2009).

Степень разработанности темы. Несмотря на широкое распространение посттравматических когнитивных нарушений до сих пор отсутствуют единая классификация, общепризнанный методологический поход к их трактовке, отдельные проявления описываются в различных разделах международной классификации болезней.

В настоящее время в рамках комплексной диагностики когнитивных нарушений, наблюдается широкое внедрение в клиническую практику новых методик на основе магнитного резонанса (Труфанов Г.Е., Фокин В.А., 2007; Емелин А.Ю., 2010; Mori Т. et. al., 2012; Gao F., Barker P.B., 2014). Одной из них является функциональная магнитно-резонансная томография, обладающая широкими потенциальными возможностями (Шамрей В.К. и соавт., 2009; Woodard J.L. et al., 2009; Zamboni G. et al., 2013). Этот метод позволяет определить локализацию зон головного мозга задействованных при реализации предъявляемого стимульного задания, уточнить их функциональную активность. В то же время, отсутствие единого алгоритма и общих стандартов использования функциональной магнитно-резонансной томографии, препятствуют анализу имеющихся в литературе результатов исследований, а наличие большого количества применяемых парадигм затрудняет сравнительную интерпретацию полученных данных.

Значительную информацию предоставляет магнитно-резонансная спектроскопия, которая позволяет оценить изменения метаболизма нервной ткани (Фокин В.А, 2008; Семенова H.A. и соавт., 2011; Kubas В. et al., 2010). Однако результаты ее применения зачастую противоречивы. Остается дискутабельным вопрос о характере нарушений метаболизма, выявляемых с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, при различных вариантах когнитивных нарушений (Jones R.S., Waldman A.D., 2004; Tumati, S. et al., 2013). Весьма перспективным является применение магнитно-резонансной (воксельной) морфометрии (Хаймов Д.А. с соавт, 2012; Whitwell J.L., 2009). Она позволяет рассчитать объемные показатели отдельных зон головного мозга, а соответственно определить степень выраженности дегенеративного процесса. Основной областью «интереса» исследователей при использовании магнитно-резонансной морфометрии традиционно остается болезнь Альцгеймера (Busatto G.F et al., 2008; Li J. et al., 2012). В то же время атрофические изменения обнаружены и при других патологических состояниях, в частности у больных с последствиями перенесенной черепно-мозговой травмы. При этом характер этих изменений и их роль в патогенезе заболевания изучены недостаточно (Sidaros A. et al., 2009; Duckworth J.L., Stevens R.D., 2010).

Имеющиеся в литературе данные позволяют рассматривать концепцию посттравматического когнитивного дефицита в рамках полисинаптической недостаточности (Горбачев А.Н., Ковалев В.В., 2006; Селянина Н.В. и соавт., 2013; Merlo L. et al., 2014). Однако исследования в данной области в большей степени носят либо теоретический характер, либо посвящены острой травме и направлены на исследование содержания белков в тканях головного мозга. В то же время в клинической практике является приемлемым изучение обмена ключевых протеинов в ликворе и сыворотке крови.

Таким образом, комплексное изучение клинических особенностей и механизмов развития когнитивных нарушений при посттравматической энцефалопатии представляет собой весьма важную научно-теоретическую и практическую проблему современной неврологии, решение которой позволит устано-

вить патогенетические особенности формирования отдельных клинических симптомов, выработать оптимальную тактику ведения больных, разработать алгоритм диагностики.

Цель исследования

Установить патогенетические закономерности формирования и клинические особенности когнитивных нарушений при посттравматической энцефалопатии, усовершенствовать алгоритм их диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить особенности неврологических и когнитивных нарушений у больных, перенесших черепно-мозговую травму.

2. Установить основные паттерны изменения активаций по результатам применения функциональной магнитно-резонансной томографии, дать им патогенетическую оценку с позиций формирования отдельных симптомов у больных с легкими и умеренными посттравматическими когнитивными нарушениями.

3. Исследовать спектр метаболических нарушений в поясной извилине с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, уточнить их роль в развитии посттравматических когнитивных нарушений.

4. Исследовать характер волюметрических изменений по результатам магнитно-резонансной морфометрии и оценить их значение в развитии когнитивных нарушений у больных, перенесших черепно-мозговую травму.

5. Провести сравнительный анализ результатов применения функциональной магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии и магнитно-резонансной морфометрии у больных с постгравма-тическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами недементных форм когнитивных нарушений.

6. Изучить различия в изменениях концентраций белков синапсина 1 и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных расстройств. Уточнить роль выявленных изменений в развитии си-наптической дисфункции у пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями.

7. Разработать критерии, классификацию и алгоритм ранней диагностики когнитивных нарушений у больных с посттравматической энцефалопатией.

Научная новизна исследования. Впервые на основании проведенного комплексного нейропсихологического и инструментального обследования, с учетом современных подходов к классификации и симптоматологии расстройств высших корковых функций, проведена систематизация и разработаны клинические критерии диагностики когнитивных нарушений у больных с посттравматической энцефалопатией.

С помощью применения функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) определены диагностически значимые паттерны изменения активаций отдельных структур головного мозга, участвующих в реализации про-

цессов зрительного запоминания у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями. Установлена схема функциональной организации когнитивного ответа на предъявляемую мнестическую парадигму, а также показаны возможные варианты ее изменений у больных с перенесенной повторной легкой и тяжелой ЧМТ. Показана взаимосвязь выявленных изменений с наблюдающимися в клинической картине нейропсихологическими симптомами с позиций функциональной нейроанатомии. Выявлены различия в распределении активаций у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных нарушений.

На основе применения магнитно-резонансной спектроскопии (MPC) дифференцированно изучен профиль нарушения метаболизма в различных отделах поясной извилине у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями, перенесшими повторную легкую и тяжелую ЧМТ, проведен сравнительный анализ полученных результатов с данными в группах больных с дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных нарушений (УКН).

С помощью магнитно-резонансной морфометрии (МР-морфометрии) выявлены специфические закономерности распределения дегенеративных изменений характерные для пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями, перенесшими повторную легкую и тяжелую ЧМТ. Установлено, что у больных с повторной легкой черепно-мозговой травмой атрофические изменения не играют значимой роли в формировании расстройств высших корковых функций, в то время как для больных с ушибом головного мозга тяжелой степени тяжести в анамнезе, нейродегенеративный процесс является дополнительным фактором в формировании когнитивного дефицита. Установлены клинические и нейровизуализационные критерии, позволяющие проводить дифференциальную диагностику недементных форм посттравматических когнитивных расстройств с дизрегуляторным и амнестическим вариантами УКН.

Впервые проведен сравнительный анализ изменения концентраций белков пресинаптической терминали синапсина 1 и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами УКН. Проведена дифференцированная оценка выявленных изменений метаболизма с позиций нарушения синаптиче-ской передачи.

Диссертационное исследование выполнялось на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ.

Теоретическая и практическая значимость работы. На основе анализа литературы и собственных данных установлена структура когнитивных нарушений при посттравматической энцефалопатии. С помощью методов нейрови-зуализации выделены значимые паттерны функциональных, морфометрических и биохимических изменений, наблюдающиеся при легких и умеренных посттравматических когнитивных нарушениях у больных с повторной легкой и тя-

желой ЧМТ в анамнезе. Дана оценка найденным нарушениям с позиций патогенеза когнитивных расстройств. Показана значимость оценки изменения содержания синапсина 1 и синтаксина 1А в пробах ликвора для выявления синап-тической дисфункции у больных с посттравматическими, дизрегуляторными и амнестическими УКН.

Определены нейропсихологические методики, наиболее информативные в диагностике посттравматических когнитивных нарушений. Установлен алгоритм нейропсихологического тестирования больных на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи. Для использования в повседневной клинической практике, а также экспертной оценки состояния больных разработаны критерии диагностики и классификация посттравматических когнитивных нарушений. Уточнены возможности комплексного применения функциональной магнитно-резонансной томографии, магнитно-резонансной спектроскопии, магнитно-резонансной морфометрии у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями. Установлены нейровизуализационные маркеры, играющие существенное значение в дифференциальной диагностике постгравматических, дизреуляторных и амнестических вариантах недементных форм когнитивных нарушений.

Методология и методы исследования. Методология исследования основана на системном структурно-функциональном подходе, направленном на определение взаимозависимых факторов, определяющих общие закономерности возникновения посттравматических когнитивных расстройств.

Были обследованы пациенты с посттравматическими когнитивными расстройствами различной степени тяжести, а также больные с дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных нарушений. Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе проводилось изучение отечественной и зарубежной литературы, посвященной теме исследования. Второй этап составлял отбор пациентов с когнитивными нарушениями, имеющих травму мозга в анамнезе и выполнение им неврологического и нейропсихологического обследования. На третьем этапе происходил отбор больных с доде-ментными формами постгравматических, дизрегуляторных и амнестических когнитивных нарушений и проведение им нейровизуализационного обследования. На четвертом этапе осуществлялся отбор пациентов с додементными формами посттравматических, дизрегуляторных и амнестических когнитивных нарушений, проведение им люмбальной пункции и определение содержания синапсина 1 и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови. Пятый этап включал комплексный сравнительный анализ полученных данных в обследованных группах больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение высших корковых функций является одним из основных проявлений посттравматической энцефалопатии и характеризуется преимущественным развитием синдромов легких и умеренных когнитивных нарушений в

виде сочетания нейродинамических, регуляторных и мнестических расстройств.

2. В основе патогенеза иосправматических когнитивных нарушений лежит изменение функциональной активности специализированных центров в лобных и височных долях, а также базальных ганглиях, развивающихся на фоне изменений метаболизма в поясной извилине. Данные изменения приводят к формированию синаптической недостаточности и, как следствие, расстройству интегративных функций мозга.

3. Комплексное клинико-нейропсихологическое и нейровизуализаци-онное обследование, включающее функциональную магнитно-резонансную томографию, магнитно-резонансную спектроскопию, а также магнитно-резонансную морфометрию, способствует выявлению постгравматических когнитивных нарушений на ранних этапах заболевания, позволяет объективизировать причинно-следственную связь их развития с перенесенной черепно-мозговой травмой, оптимизировать дифференциальную диагностику и повысить эффективность экспертной оценки состояния больного.

Личный вклад автора. Автор разработал план работы, осуществил подбор методик тестирования, а также лично проводил комплексное неврологическое и нейропсихологическое обследование всем пациентам, включенным в исследование. Выполнение нейровизуализационного обследования, а также обработка полученных в ходе этих исследований данных выполнялись совместно с врачом-рентгенологом. Люмбальная пункция была выполнена лично автором всем обследованным больным. Оценка результатов концентраций синапсина 1 и синтаксина 1А в пробах ликвора и сыворотки крови проводились совместно с врачом-лаборантом. Кодирование данных, а также проведение всего объема статистической обработки проводились лично автором. Также автору принадлежит формулирование цели и задач исследования. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Церебральная патология в практике военного невролога» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегене-ративные заболевания XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), научно-практической конференции «Междисциплинарная помощь больным инсультом. Проблемно-ориентированный подход» (Санкт-Петербург, 2010), Российско-французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нерв-

но-психические нарушения» (Москва, 2011), международной научно-практической конференции «Многопрофильная клиника XXI века: передовые медицинские технологии» (Санкт-Петербург, 2011), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «ежегодные Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2012), межрегиональной научной конференции «100 лет саратовской неврологии: достижения и перспективы» (Саратов, 2012), VIII научно-практической конференции «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2012), II симпозиуме «Современные возможности нейровизуализации» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» (Казань, 2013), XXXVII конгрессе международного союза физиологических наук (Бирмингем, 2013), Российской научно-практической конференции «Давиденковские чтения: Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы» (Санкт-Петербург,

2013), Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013), научно-практической конференции в рамках цикла «Бехтеревские чтения» (Санкт-Петербург, 2014), Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ EFNS ENS (Стамбул, 2014), XXX международном конгрессе клинической нейрофизиологии (Берлин, 2014), Европейском конгрессе радиологии (Вена,

2014), Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2014), Международной конференции ассоциации болезни Альцгеймера (Копенгаген, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные высокотехнологичные методы лечения и реабилитации на всех этапах медицинской помощи» (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Давиденковские чтения, посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ профессора B.C. Лобзина» (Санкт-Петербург, 2014), III Российском международном конгрессе «Церебро-васкулярная патология и инсульт» (Казань, 2014).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: нервных болезней, рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации 17.12.2014, протокол №11.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 89 работ, (в том числе 21 работа в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации), получены удостоверения на 6 рационализаторских предложений.

Достоверность и обоснованность результатов исследования. Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что обеспечивается репрезентативностью выборки, использованием комплекса валидных методов исследования, соответствующих поставленным цели и задачам исследования, корректным применением современных медико-статистических методов обработки данных.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, ФГКУ «442 ВКГ» МО РФ. Основные научные положения и практические рекомендации диссертации используются в педагогическом процессе кафедры нервных болезней и кафедры рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ в процессе проведения занятий со студентами, слушателями факультетов подготовки и усовершенствования врачей, ординаторами. Материалы исследования нашли отражение в трудах Военно-медицинской академии, учебниках, научных статьях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста (из них аналитического текста — 245 страниц), состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 157 отечественных и 229 иностранных источников и 12 приложений. Работа иллюстрирована 35 рисунками, 43 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнялась в период с 2006 по 2014 годы. Объем клинических наблюдений составил 510 больных. Среди них было 428 пациентов с ЧМТ в анамнезе, предъявлявших жалобы когнитивного характера, 52 пациента - с дизрегуляторным вариантом УКН, 30 пациентов - с амнестическим вариантом УКН. Все больные с последствиями ЧМТ были разделены на группы в соответствии с классификацией кафедры нейрохирургии Военно-медицинской академии (Гайдар Б.В. и соавт., 1996). Кроме того в отдельную группу были выделены пациенты с последствиями повторной ЧМТ.

Для проведения комплексного МР-обследования, включавшего фМРТ, МРС и МР-морфометрию было отобрано 123 человека. Среди них 41 обследованный (34 мужчины и 7 женщин) составили группу пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями. С момента получения травмы до обследования прошло от 1 года до 7 лет. Эти больные были разделены на 2 группы: с перенесенной повторной легкой ЧМТ в анамнезе в возрасте от 23 до 42 лет (22 пациента) с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) и УКН, и с перенесенной тяжелой ЧМТ в возрасте от 20 до 45 лет (19 пациентов) с УКН.

Для проведения дифференциального анализа результатов методов нейро-визуализации были обследованы 41 больной (29 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 63 лет до 81 года с дизрегуляторным вариантом УКН и 21 больной с амнестическим вариантом УКН (16 мужчин и 5 женщин) в возрастном диапазоне от 61 года до 82 лет.

Для получения сравнительных данных и разработки нормативных значений результатов использованных методов нейровизуализации, была сформирована контрольная группа, которая состояла из 20 практически здоровых лиц в

возрасте от 22 до 36 лет.

У 44 больных, разделенных на 4 группы, было проведено исследование содержания белков синапсина 1и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови. В качестве группы сравнения были обследованы 5 пациентов с перенесенной легкой ЧМТ в анамнезе в возрасте от 19 до 39 лет, не имевших когнитивных нарушений, у которых люмбальная пункция проводилась с целью исключения гипертензионно-гидроцефального синдрома (группа «А»), Группу «Б» составили 10 пациентов с последствиями перенесенной тяжелой ЧМТ с синдромом УКН в возрасте от 21 до 41 года. В группу «В» вошли 15 больных с дизрегуляторным вариантом УКН в возрасте от 52 до 75 лет, в группу «Г» - 14 больных с амнестическим вариантом УКН в возрасте от 59 лет до 81 года. Подробные сведения по обследованным больным представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных групп больных_

Группа Распределение по полу Абсолютное число, п Доля от общего количества больных, %

Больные, перенесшие сотрясение головного мозга Мужчины 150 29,4

Женщины 42 8,2

Всего 192 37,6

Больные, перенесшие повторную черепно-мозговую травму Мужчины 73 14,3

Женщины 13 2,5

Всего 86 16,9

Больные, перенесшие ушиб головного мозга легкой степени тяжести Мужчины 28 5,5

Женщины 11 2,2

Всего 39 7,6

Больные, перенесшие ушиб головного мозга средней степени тяжести Мужчины 43 8,4

Женщины 5 1,0

Всего 48 9,4

Больные, перенесшие ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести Мужчины 53 10,4

Женщины 10 2,0

Всего 63 12,4

Больные с дизрегуляторным вариантом УКН Мужчины 36 7,1

Женщины 16 3,1

Всего 52 10,2

Больные с амнестическим вариантом УКН Мужчины 18 3,5

Женщины 12 2,4

Всего 30 5,9

ИТОГО Мужчины 401 78,6

Женщины 109 21,4

Всего 510 100

Всем пациентам при объективном обследовании выполнено подробное исследование неврологического статуса по стандартной методике (Триумфов A.B.,1996; Михайленко A.A., 2001; Скоромец A.A. и соавт., 2007).

Расширенное нейропсихологическое обследование было выполнено 325 больным с посттравматическими когнитивными нарушениями, а также 52 больным с дизрегуляторным вариантом УКН и 30 больным с амнестическим вариантом УКН. Пациенты с когнитивными нарушениями травматического ге-неза были разделены на пять групп. Первую составили 140 больных с перенесенным сотрясением головного мозга, вторую - 67 больных с повторной ЧМТ, третью - 28 пациентов с перенесенным ушибом легкой степени тяжести, четвертую — 39 пациентов с ушибом средней степени тяжести в анамнезе, пятую — 51 больной с перенесенным ушибом тяжелой степени тяжести. С момента травмы до обследования прошло не менее 1 года.

При нейропсихологическом обследовании были применены следующие методики: 1. Краткая шкала оценки психического статуса (Folstein М. et al., 1975); 2. Батарея исследования лобной дисфункции (Dubois В., et al., 2000); 3. Комплексная шкала оценки деменции Маттиса (Mattis S., 1976); 4. Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Monreal Cognitive Assessment) (Nasreddine Z. et al., 2005); 5. Тест рисования часов (Sunderland Т. et al., 1989); 6. Тест повторения цифр в прямом и обратном порядке (Wechsler, D., 1945); 7. Символьно-цифровой тест (Wechsler D., 1945); 8. Тест слежения (англ. - Trail Making Test), в модификации для использования у пожилых пациентов (Reitan R., 1955); 9. Тест «таблицы Шульте» (Блейхер В. М. и соавт., 2002); 10. Тест «5 слов» (Grober Е. et al., 1988); 11. Тест «10 слов» (Лурия А.Р., 1969); 12. Опросник «Память в ежедневной жизни» (Белова А.Н., 2004); 13. Тест «вербальных ассоциаций» (литеральных и категориальных) (Borkowski J. et al., 1967).

Для исключения из исследования пациентов, у которых развитие когнитивной дисфункции вызвано эмоциональными и/или поведенческими нарушениями были использованы 2 рейтинговых субшкалы Гамильтона, позволяющие определить развитие тревоги и депрессии (М. Hamilton, 1959, 1960).

Методы нейровизуализации (фМРТ, МР-морфометрия, МРС) выполнялись на MP-томографе «Symphony» («Siemens», Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тесла.

Методика проведения функциональной МРТ. Нами была разработана специальная мнестическая парадигма, направленная на изучение активации центров головного мозга, участвующих в запоминании зрительных образов. Она представляла собой тестовые блоки для запоминания («фоновый период»), состоящие из 12 не связанных друг с другом картинок, чередующиеся с блоками образов для воспроизведения («активный период»), также состоящими из 12 картинок. Первоначально пациенту демонстрировались поочередно образы «фоновой» группы, которые он должен был запомнить. Далее представлялась группа картинок «активного» периода, частично состоящая из рисунков первого блока, а частично незнакомая для него. Задача пациента заключалась в «мысленном»

узнавании знакомых («правильных») картинок. Всего производилось 3 последовательных предъявления блоков «фон-активность». При этом количество «правильных» картинок в первом предъявлении составляло 6 (50%), во втором - 4 (33,3%), в третьем - 2 (16,7%). Для объективизации контроля за участием пациента в исследовании и правильности выполнения им задачи было использовано простое двухклавишное периферийное устройство для ввода данных.

Для получения изображения использовали методику эхопланарной томограф™ (echo planar imaging - EPI) - импульсную последовательность ep2d_bold_moco_3DFilter, с получением 36 срезов, толщиной 3 мм, с матрицей 64x64 пикселя, время сканирования одного периода составляло 3,7 сек. В дальнейшем производилась первичная обработка полученных данных, состоявшая из нескольких этапов. Первый: 60 исходных epi-последовательностей, полученных в результате сканирования головного мозга в формате DICOM переводились в формат Neuroimaging Informatics Technology Initiative (NIFTI) при помощи программы конвертора — MRI Convert v. 2.0. Остальные этапы были выполнены посредством использования программного обеспечения Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8) (Functional Imaging Laboratory, Wellcome Trust Centre for Neuroimaging Institute of Neurology, UCL, UK) в программной среде MATLAB v. 7.0 (MathWorks Inc., Sherborn, MA, USA), установленной на персональном компьютере в операционной системе Windows Vista. Второй этап включал коррекцию движения. Третий - пространственную нормализацию. Четвертый - гауссовское сглаживание изображений. В ходе обработки исходные 60 изображений были преобразованы в стандартизированное анатомическое пространство MNI (Montreal Neurological Institute). Пространственную нормализацию изображений осуществляли путем создания стандартного шаблона. Изменения в каждом вок-селе оценивались в соответствии с общей линейной моделью. После этапа первичной обработки производился статистический анализ полученных данных. Первоначально выполнялась визуальная оценка с помощью приложение xjView (SPM8 toolbox). На основании анализа активационных карт в контрольной группе, были определены анатомические зоны, активации в которых имели наибольшую информативность и встречались у значительного числа обследованных лиц. После этого с помощью программы SPM8 выполнялось проведение группового и межгруппового анализа с построением параметрических статистических t-карт с идентификацией анатомических областей головного мозга имевших функциональную статистически значимую активацию в «активном» периоде по сравнению с «фоновым» периодом (Lindquist M.А., 2008).

Методика проведения протонной MPC. Нами была использована мно-говоксельная водородная MP-спектроскопия головного мозга с применением CSI-последовательности - Chemical Shift Imaging (визуализация химического сдвига) со значением время-эхо (ТЕ) 30 мс. Размер одного вокселя составлял 10x10x15 мм, при объеме 1,5 см3 соответственно. Применение такого подхода, способствовало значительному улучшению соотношения сигнал-шум и построению наиболее оптимального спектра (Фокин В.А., 2008). Результаты, полу-

ченные при выполнении MP-спектроскопии, оценивали в ходе постпроцессин-говой обработки «сырых» данных с помощью программного обеспечения (Spectroscopy Application на базе оболочки Syngo 2002В, Siemens), установленного на томографе. При этом проводилось построение и последующий анализ спектров метаболитов для каждого вокселя, и оценивались параметрические карты распределения содержания метаболитов, наложенных на контрольное изображение. Также результаты исследования отображались с помощью карт цветного картирования. Полученные данные заносились в электронные таблицы для дальнейшего анализа относительного содержания метаболитов и их соотношений в зонах интереса.

Было изучено содержание следующих метаболитов: NAA, Cho, Cr, Lac, Ins, Glx. Также были рассчитаны соотношения метаболитов к Cr.

В качестве «зоны интереса» при проведении MPC была выбрана поясная извилина условно разделенная на три отдела - передний, средний и задний, в соответствии с обозначением анатомических областей, принятым в программе SPM8.

Методика проведения МР-морфометрии. В качестве исходных данных использовались полученные при сканировании головного мозга Т1-взвешенные МРТ-изображения (MPRAGE), с толщиной среза 1 мм и изотропным вокселем. Дальнейшая обработка полученных данных состояла из 3 стадий. На первой стадии полученные файлы в формате DICOM переводились в формат NIFTI при помощи программы конвертора - MRI Convert v. 2.0. На второй стадии обработка проводилась с помощью программного обеспечения SPM8 в программной среде MATLAB v. 7.0. При этом она включала в себя несколько этапов: 1. Сегментация (Segmentation); 2. Аффинная регистрация (Affine registration); 3. Нелинейная свертка (сглаживание - Nonlinear wraping). После этого выполнялось проведение межгруппового анализа с построением параметрических статистических t-карт и идентификацией анатомических областей головного мозга имевших статистически значимые различия объемных показателей. Для визуальной оценки использовалось приложение xjView (SPM8 toolbox). На третьей стадии проводилось наложение на индивидуальные стандартизованные изображения «масок» различных областей головного мозга в программе MRICroN с последующим подсчетом объемов в см3. Нами были использованы маски из атласа WFU PickAtlas Tool Version 2.4 (SPM8 toolbox), соответствующие участкам мозга, приведённого в стандартное стереотаксическое пространство на основе базы данных Talairach. Полученные результаты заносили в электронную базу данных для дальнейшего статистического анализа.

Методы определения концентрации синапсина 1 (SYN1) и синтакси-на 1А (STX1A) в парных пробах ликвора и сыворотки крови.

Люмбальная пункция выполнялась по стандартной методике (Лобзин C.B., 2007) в рамках реализации основного комплекса лечебно-диагностических мероприятий. Определение концентрации белков проводилось методом имму-ноферментного анализа (ИФА) в соответствии с протоколом, описанным в ин-

струкции поставляемой вместе с лабораторными наборами. В работе использовались коммерческие наборы фирмы Cusabio Biotech Co. Ltd. (Китай), предназначенные для определения специфических человеческих антител к SYN1 и STX1A в биологических средах.

Проведение ИФА включало в себя несколько этапов: 1. Приготовление реагентов; 2. Приготовление стандартов; 3. Проведение анализа; 4. Оценка полученных результатов. Расчет концентраций производился на основании калибровочной кривой, построенной по данным оптической плотности образцов стандартных разведений установленных при постановке реакции. Оптическую плотность определяли при длине волны 450 нм с помощью спектрофотометра Sunrise Тесап, Австрия.

Методы математической обработки и статистического анализа результатов исследования. Результаты, полученные в ходе исследования, заносились в электронные таблицы при помощи редактора Excel (MS Office 2007). На каждого пациента была оформлена стандартизованная карта обследования. Для статистического анализа применялся пакет программ Statistica for Windows 8.0, для формирования баз данных и подготовки графического материала - MS Office 2007.

Были применены следующие методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий средних значений количественных показателей в независимых выборках по t-критерию Стьюдента; оценка соответствия эмпирического и теоретического законов распределения случайных количественных переменных по критерию Колмогорова-Смирнова; оценка значимости различий показателей в независимых выборках при помощи непараметрического U-критерию Манна-Уитни (Mann-Whitney U Test); корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента Спирмена. Статистическая обработка проводилась по стандартным методикам в соответствии с рекомендациями по анализу результатов медико-биологических исследований (Реброва О.Ю., 2002; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002).

Для оценки результатов фМРТ и МР-морфометрии в ходе постпроцессорной обработки использовался блок статистической обработки данных программы SPM8. Проводился групповой и межгрупповой анализ с построением параметрических статистических t-карт с идентификацией анатомических областей головного мозга имевших статистически значимую активацию (для фМРТ) и с идентификацией анатомических областей головного мозга, имевших статистически значимые различия объемных показателей (для МР-морфометрии) (Ashburner J. et al., 2011).

Математический расчет концентраций результатов стандартных разведений и проб ликвора и крови, для оценки содержания в них синапсина 1 и син-таксина 1А, выполняли в программе CurveExpert 1.4 (Microsoft Corporation), рекомендованной для ИФА-исследований.

Результаты собственных исследований

Результаты клинико-неврологического обследования пациентов

Анализ данных клинико-неврологического обследования позволил установить, что для пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями, характерно наличие разнообразных жалоб как общего, так и когнитивного характера. При этом необходимо отметить, что их частота возрастала в группах лиц, перенесших более тяжелую ЧМТ, однако не всегда эти различия были достоверны. Так частота встречаемости жалоб на нарушения памяти статистически не различалась при сравнении больных с сотрясением головного мозга (первая группа) с больными, перенесшими повторную ЧМТ (вторая группа) и ушиб головного мозга легкой степени тяжести (третья группа) (р>0,05). В то же время она была достоверно выше у пациентов, перенесших травму мозга средней (четвертая группа) и тяжелой (пятая группа) степеней тяжести (р<0,001). Нарушение концентрации внимания достоверно реже встречалось у лиц, имевших в анамнезе сотрясение головного мозга по сравнению с больными, перенесшими повторную ЧМТ (р<0,01), а также ушиб головного мозга средней (р<0,001) и тяжелой (р<0,001) степеней тяжести. Достоверное различие частоты жалоб на нарушение ориентировки отмечено между первой и пятой (р<0,01), а также второй и пятой (р<0,05) группами больных.

Эмоционально-волевые и поведенческие нарушения также были более характерны для лиц с тяжелой ЧМТ в анамнезе. При этом обнаружены достоверные различия в частоте возникновения эмоциональных расстройств между больными перенесшими сотрясение головного мозга и пациентами с ушибом средней (р<0,05) и тяжелой (р<0,001) степеней тяжести, а также между группой лиц с повторно ЧМТ и группой с тяжелым ушибом головного мозга в анамнезе (р<0,05).

При клинико-неврологическом обследовании у больных, перенесших ЧМТ, преобладали мозжечковые расстройства и нарушения функции пирамидной системы. Поражения других отделов ЦНС встречались значительно реже. При этом, по сравнению с пациентами с сотрясением головного мозга в анамнезе, достоверно чаще мозжечковая симптоматика наблюдалась у лиц, перенесших повторную ЧМТ (р<0,05), а также ушиб головного мозга средней (р<0,05) и тяжелой (р<0,01) степеней тяжести. Отмечено наличие достоверной корреляционной связи между частотой возникновения симптомов поражения мозжечка и тяжестью предшествующей травмы (г5=0,19; р<0,05).

Выявление симптомов орального автоматизма прогрессивно увеличивалось в группах с более тяжелой ЧМТ (п=0,17; р<0,05). Наиболее часто в данной группе рефлексов встречались ладонно-подбородочный симптом Маринеску-Радовичи и хоботковый симптом Бехтерева.

У значительного количества больных была обнаружена асимметрия глубоких рефлексов и повышение рефлекторного фона. При этом наиболее часто изменения глубоких рефлексов наблюдались у больных с тяжелой ЧМТ в анамнезе.

Патологические кистевые рефлексы выявлены в достаточно высоком проценте наблюдений во всех группах больных. Наиболее часто встречался кистевой симптом Россолимо. При этом в большинстве случаев он наблюдался в моноварианте. Патологические стопные рефлексы наблюдались существенно реже. Они были установлены преимущественно у больных, перенесших ушиб головного мозга средней и тяжелой степеней тяжести. Наиболее часто определялся симптом Бабинского. Нужно отметить, что как для патологических кистевых, так и стопных рефлексов отмечено наличие достоверной прямой корреляционной связи с тяжестью перенесенной травмы (г5=0,32 и г5=0,42 соответственно; р<0,05).

У ряда больных были выявлены лобные симптомы в виде хватательного рефлекса, феномена противодержания, а также диспраксии ходьбы. Частота их обнаружения также зависела от тяжести перенесенной травмы. Установлено наличие прямой корреляционной связи между развитием лобных симптомов и тяжестью перенесенной ЧМТ (г5=0,25; р<0,05).

Результаты нейропсихологического обследования больных с посттравматическими когнитивными нарушениями

В ходе проведения нейропсихологического тестирования установлена взаимосвязь между уровнем расстройств высшей нервной деятельности и тяжестью перенесенной травмы мозга. Так в группе пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени тяжести в анамнезе наблюдались наиболее существенные изменения в когнитивной сфере, в то же время у больных, перенесших сотрясения головного мозга, эти изменения были значительно менее выражены. Повторная ЧМТ способствовала углублению неврологического дефицита. Необходимо отметить, что тесты, применяющиеся в обычной скрининговой практике, не всегда демонстрировали необходимую чувствительность. Это объяснялось достаточно большим количеством больных с легкими и умеренными когнитивными расстройствами. Наиболее эффективным оказалось применение тестов, выполнение которых лимитировалось по времени, требовало устойчивой и длительной концентрации внимания, высокой скорости мыслительных процессов, переключаемости.

Результаты нашего исследования, позволили определить профиль расстройств функций высшей нервной деятельности, определяющих клиническую картину посттравматических когнитивных нарушений. Среди них можно выделить следующие составляющие: 1. Нейродинамические расстройства; 2. Нарушения регуляторных функций; 3. Нарушения памяти, преимущественно вторичного характера; 4. Иные когнитивные нарушения (зрительно-пространственные, речевые), носящие слабо выраженный характер и присутствующие только у больных, перенесших ушиб головного мозга средней и/или тяжелой степени тяжести.

Сводные данные результатов нейропсихологического тестирования по основным шкалам представлены в Таблице 2.

Таблица 2

Результаты комплексного нейропсихологического тестировании пациентов с

постгравматическими когнитивными нарушениями (М±Б)

Тест Группа

Первая Вторая Третья Четвертая Пятая

Симв-цифр. тест 41,1±3,5 38,2±4,5* 36,6±2,4 33,9±4,3 30,1±5,4" °

Тест 10 слов 7,8±1,0 7,3±1,3* 7,1±1,2 6,7±1,2 5,8±1,4" °

Тест 10 слов отсроченный 7,6±0,8 7,1±1,2* 7,0±0,6 6,5±0,8 5,5±1,2" °

МоСА 24,7±1,0 23,4±1,2* 23,8±0,8 22,2±1,1 19,8±1,7" °

Тест слеж А 39,5±5,6 39,4±6,7 45,6±5,7 45,2±8,2 50,7±12,2" °

Тест слеж В 43,9±6,1 44,0±7,4 49,3±6,7 50,9±8,8 57,3±16,6" °

Называние цифр прямо 4,1±0,7 3,6±0,8* 3,3±0,6 3,2±0,6 2,7±0,8" °

Называние цифр обратно 3,5±0,6 2,9±0,6* 2,9±0,4 2,5±0,6 2,1±0,6"°

Литеральные ассоциации 14,2±1,1 13,6±1,5* 13,1±0,9 12,5±1,1 11,2±1,8" °

Категориальные ассоциации 18,3±2,6 16,9±2,2* 15,8±1,5 15,3±1,6 13,8±2,4" °

Примечание: различия достоверны: * - между 1 и 2 группами; " - между 1 и 5 группами; 0 - между 2 и 5 группами.

Согласно шкале СОЯ, все пациенты с легкой, а также повторной ЧМТ, соответствовали критериям «О» или «0,5» балла. При этом максимальное количество оценок в «0» баллов было выставлено в первой группе. У ряда больных в четвертой и пятой группах нарушения когнитивных функций соответствовали «1» баллу (Таблица 3).

Таблица 3

Распределение пациентов по тяжести наблюдаемых когнитивных

нарушений в соответствии с рейтинговой шкалой деменции СРЯ

Балл по шкале С1Ж Группы, с указанием относительного количества пациентов о общего числа обследованных лиц, %

Первая (п=140) Вторая (п=67) Третья (п=28) Четвертая (п=39) Пятая (п=51)

0 12,9 9 7,1 2,6 0

0,5 87,1 91 92,9 89,7 72,6

1 0 0 0 7,7 21,5

2 0 0 0 0 5,9

Результаты распределения пациентов в соответствии со стадиями шкалы СББ также показали, что у больных с перенесенной тяжелой ЧМТ, наблюдается более выраженная симптоматика, способствующая нарушениям реализации

задач повседневной деятельности (Таблица 4).

Таблица 4

Распределение пациентов по тяжести наблюдаемых когнитивных

Стадия по шкале СББ Группы, с указанием относительного количества пациентов от общего числа обследованных лиц, %

Первая (п=140) Вторая (п=67) Третья (п=28) Четвертая (п=39) Пятая (п=51)

2 15,0 22,4 14,3 7,7 0

3 85,0 71,6 78,6 12,8 5,9

4 0 6,0 7Д 71,8 66,7

5 0 0 0 7,7 27,4

Применение общепринятых критериев оценки тяжести когнитивных нарушений показало, что уровень расстройства высших корковых функций, у значительного большинство больных, соответствует ЛКН и УКН. Деменция наблюдалась только в группах лиц перенесших ушиб средней и тяжелой степеней тяжести. При этом деменция легкой степени тяжести отмечена у 7,7% больных четвертой группы и 21,5% больных пятой группы. Деменция средней степени тяжести была диагностирована только в группе с последствиями перенесенного ушиба тяжелой степени тяжести (5,9% наблюдений) (Таблица 5).

Таблица 5

Распределение пациентов по тяжести когнитивных нарушений в

обследованных группах больных

Степень тяжести когнитивных нарушений Группы, с указанием относительного количества пациентов от общего числа обследованных лиц, %

Первая (п=140) Вторая (п=67) Третья (п=28) Четвертая (п=39) Пятая (п=51)

ЛКН 85,7 37,3 17,9 5,1 0

УКН 14,3 62,7 82,1 87,2 72,5

Деменция легкой степени тяжести 0 0 0 7,7 21,6

Деменция средней степени тяжести 0 0 0 0 5,9

Нами разработан алгоритм применения нейропсихологических методик в условиях амбулаторно-поликлинического звена. При его составлении учитывались как особенности нарушения высших корковых функций травматического генеза, так и специфика организации работы врача поликлиники. Алгоритм состоит из трех последовательных уровней. На начальном (первом) уровне диагностики посттравматических когнитивных нарушений в качестве базового может быть рекомендован следующий набор тестов: 1.Тест 10 слов; 2. Ориентировка во времени и в пространстве; 3. Повторение цифр в прямом и обратном

порядке; 4. Отсроченное воспроизведение теста 10 слов; 5. Вербальные ассоциации. Данный этап тестирования может проводить специалист любого профиля, предварительно прошедший краткий ознакомительный курс по методике работы. При наличии у пациента отклонений от имеющихся референтных значений необходимо применение более тщательного нейропсихологического тестирования. В этом случае проводится второй этап тестирования, который включает в себя следующие тесты: 1. Краткая шкала оценки психического статуса; 2. Батарея тестов лобной дисфункции; 3. Тест 5 слов; 4. Символьно-цифровой тест; 5. Таблицы Шульте; 6. Монреальская шкала оценки когнитивных функций. 7. Тест слежения; 8. Оценка интеллектуальных процессов, таких как дифференци-рованность и направленность суждений путем определения правильности трактовки 2-3 пословиц и поговорок на выбор в свободном варианте. Проведение второго этапа тестирования требует наличия определенных навыков и может проводиться врачами неврологами, психиатрами или клиническими психологами. При выявлении отклонений от общепринятых нормативов при использовании данных тестов, выносится заключение о наличии когнитивных нарушений у испытуемого. Это служит основанием для направления такого пациента в специализированный центр для проведения третьего уровня диагностики, в котором имеются возможности проведения всестороннего нейропсихологического тестирования с применением трудоемких методик.

Результаты применения методов нейровизуализации

Результаты применения функциональной МРТ

По результатам визуального анализа в контрольной группе (группа I) были выделены анатомические области, имевшие наибольшее информативное значение. При сравнительной оценке результатов визуального анализа в группах больных с посттравматическими JIKH и УКН, перенесшими как повторную легкую (группа II), так и тяжелую ЧМТ (группа III), отмечено уменьшение количества активаций в данных областях. Однако статистически достоверные изменения зарегистрированы только в области поясной извилины. Уменьшение количества активаций в других областях было недостоверным, что не позволяет говорить о значимом влиянии этих изменений на формирование клинической картины нарушений высших корковых функций (Таблица 6).

Таблица 6

Частота активаций функционально значимых областей головного мозга при

визуальной оценке с использованием приложения xjView (в %)

область Группа I Группа II Группа III

Поясная извилина 95*" 68,2* 63,2"

гиппокамп/парагиппокамп 70 45,5 47,4

6 поле Бродмана 85 68,2 63,2

40 поле Бродмана 80 59,1 73,7

21, 3 7 и 38 поля Бродмана 80 63,6 68,4

Примечание: * - наличие достоверных различий между I и II группами (р<0,05); " - наличие достоверных различий между I и III группами (р<0,05).

Сравнительный анализ данных визуального анализа у больных с посттравматическими ЛКН и УКН и дизрегуляторными УКН (группа IV) не выявил статистически достоверных различий у этих групп больных. При сопоставлении результатов, полученных у пациентов с посттравматическими ЛКН и УКН и амнестическим вариантом УКН (группа V), в последней группе установлено статистически достоверное уменьшение количества активаций в 6 поле Брод-мана (при сравнении с пациентами, перенесшими повторную легкую ЧМТ) и 40 поле Бродмана (при сравнении с больными, перенесшими ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести).

Сопоставление результатов группового анализа, выполненного в программе БРМБ, позволило выделить зоны, активация которых была характерна для определенной группы обследованных лиц. При этом обращает на себя внимание определенное перераспределение участков активаций как в группе больных перенесших повторную легкую ЧМТ, так и ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести по отношению к контрольной группе (Таблица 7).

Таблица 7.

Групповой анализ данных фМРТ_

Область Группа I Группа П Группа1П

Лобная доля срединная извилина (Л) средняя извилина (П) 6 ПБ (П) средняя извилина (П,Л) нижняя извилина (П) верхняя извилина (П) средняя извилина (П,Л) нижняя извилина (П,Л)

Теменная доля предклинье (П) верхняя долька (Л) предклинье (П) 7 ПБ (П) нижняя долька (П) предклинье(П) надкраевая извилина (П)

Височная доля 37 ПБ (Л) верхняя извилина (22 ПБ) (П,Л) 37 ПБ (П) 38 ПБ (Л) средняя извилина (Л) верхняя извилина (Л) средняя извилина (21 ПБ) (П,Л)

Островко-вая доля островок (Л) 13 ПБ (П)

Поясная извилина передняя часть (П) задняя часть (П) передняя часть (Л) 23 ПБ (П) 32 ПБ (Л) 31 ПБ(Л)

Базальные ганглии ограда (П) медиальный бледный шар (П) скорлупа (П,Л)

Таламиче-ская область таламус (П,Л)

Примечания: Уровни статистической значимости различий активаций в зонах, указанных в таблице: Ршког^О.ОО 1 (достоверность наличия активации в исследуемых вокселях); рг<1г<0,05 (достоверность ложноположительных результатов в исследуемых вокселях); П - правая сторона, Л - левая сторона.

В целом, количество областей, имевших значимые активации, обнаруженные при групповом анализе у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями, было выше, чем у лиц контрольной группы. При сравнении групп больных с посттравматическими УКН и пациентов с дизрегулятор-ным и амнестическим вариантами УКН также обнаружены определенные особенности топической локализации активаций. Наибольшие различия были установлены в островковой доле, поясной извилине, а также в области базаль-ных ганглиев и таламуса.

На основании данных, полученных в ходе группового анализа, были выделить зоны, активация которых характерна только для определенной когорты обследованных лиц, и не встречалась в других группах (Таблица В).

Таблица 8

Распределение областей имеющих специфичные групповые _ _ _ _активации _ _

Группа Зоны индивидуальной активации

I - Медиальная лобная извилина (Л); - Веретенообразная извилина (Л); - Передний отдел поясной извилины (П); - Ограда (П); - Медиальный бледный шар (П)

II - Верхняя теменная долька (Л); - Веретенообразная извилина (П); - Островковая доля (Л); - Скорлупа (П,Л)

III - Нижняя лобная извилина (Л); - Островковая доля (П); - Задний отдел поясной извилины (Л); - Таламус (П,Л)

IV - Верхняя лобная извилина (Л); - Нижняя височная извилина (Л)

V - Средний отдел поясной извилины (П,Л); - Парапшпокампальная извилина (П)

Примечание: П - правая сторона; Л - левая сторона.

При проведении межгруппового анализа установлено, что у пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями, перенесших как повторную легкую, так и тяжелую ЧМТ имеется значительное большее количество таких зон, по отношению к группе контроля. Так при сравнении I и II групп, у лиц, не имеющих когнитивных нарушений, отмечалась статистически достоверная более высокая активация в правой медиальной лобной извилине, 6 поле Бродмана, правой средней височной извилине, а также левой язычной извилине. У П группы превалирование уровня активаций определялось в левой верхней и левой нижней лобных извилинах, левом предклинье и левом 21 поле Бродмана, а

также левом переднем отделе поясной извилины. При сравнении I и III групп у пациентов с УКН, перенесших тяжелую ЧМТ, отмечается наличие статистически значимого увеличения активаций в 39 поле Бродмана (теменная доля), левом 22 поле Бродмана (височная доля), а также правом заднем отделе поясной извилины (31 поле Бродмана). У испытуемых контрольной группы повышение активации отмечалось только в правой средней затылочной извилине. При сравнении пациентов II и III групп основные различия были отмечены в лобной доле. Так для больных с последствиями повторной легкой ЧМТ было характерно усиление активности в области левой верхней лобной извилины, а для пациентов с последствиями тяжелой ЧМТ - в верхней правой лобной извилине и правой медиальной лобной извилине. Также у пациентов III группы отмечено наличие статистически значимого увеличения активации в левом 35 поле Бродмана.

Сравнительный анализ результатов фМРТ, проведенный между группой больных перенесших повторную легкую ЧМТ, и пациентов, с дизрегуляторны-ми УКН позволил выявить зоны повышенной активации в IV группе в левой парагиппокампальной извилине, правом 8 поле Бродмана, правом предклинье, левом 17 поле Бродмана и правой средней височной извилине. Похожая картина наблюдалась и при сравнении пациентов с тяжелой ЧМТ в анамнезе и больных с дизрегуляторными УКН. Так у пациентов, перенесших ЧМТ, зон гиперактивации найдено не было. В то же время у больных с дизрегуляторными УКН к зонам с повышенной активностью относились правый средний отдел поясной извилины, левое 21 и правое 43 поля Бродмана, а также левая медиальная лобная извилина.

Межгрупповой анализ, проведенный у пациентов с когнитивными нарушениями, перенесших повторную легкую ЧМТ и амнестическим вариантом УКН позволил установить у больных с постгравматическими когнитивными расстройствами наличие зон гиперактивации в правой верхней лобной извилине, левой средней лобной извилине, правом 6 поле Бродмана, правой нижней теменной дольке. У пациентов с амнестическим вариантом УКН к таким областям относились левые 21 и 35 поля Бродмана, и правое 10 поле Бродмана. Сравнение пациентов с УКН, перенесших ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести и больных с амнестическим вариантом УКН также позволило установить наличие гиперактивации в ряде зон. У пациентов с постгравматическими УКН они были локализованы в левой средней лобной извилине, левой нижней теменной дольке, левом и правом 6 поле Бродмана, правом 40 поле Бродмана. У пациентов с амнестическим вариантом УКН - в правом среднем отделе поясной извилины.

Таким образом, полученные данные с учетом современных сведений в области функциональной нейроанатомии позволяют сделать выводы как об организации когнитивного ответа, при предъявлении разработанной нами парадигмы, так и о характере функциональных изменений при посттравматических JIKH и УКН. Результаты свидетельствуют о вовлечении в работу нескольких

центров головного мозга, участвующих в реализации выбранного стимульного задания. Это в полной мере соответствует современному представлению о динамической локализации высших корковых функций, согласно которому их реализация возможна только при сочетанной работе определенной совокупности функциональных центров (Лурия А.Р., 1969). Обнаруженное нами вовлечение в процессе выполнения задания дополнительных областей головного мозга, носит компенсаторный характер, вследствие недостаточной активности специфичных анатомических зон, участвующих в реализации парадигмы, выявленных по результатам исследования здоровых испытуемых. Такая компенсация характерна как для больных с посттравматическими, так и дизрегуляторными когнитивными нарушениями. У пациентов с амнестическим вариантом УКН отмечается истощение механизмов компенсации, что выражается в уменьшении количества зон, имеющих достоверные активации.

Характер распределения активаций свидетельствует о нарушении работы первого функционального блока у больных с посттравматическими ЛКН и УКН. Об этом говорит изменение активности в области базальных ганглиев и таламуса. Также наблюдается снижение эффективности организации сложных двигательных актов при выполнении заданий по инструкции. Об этом свидетельствует значительное перераспределение активности в области верхней и средней лобных извилин, а также нижней теменной дольки. Изменение активации в области верхней и средней височных извилин, а также веретенообразной извилины говорит о снижении эффективности комплексного восприятия сложных зрительных стимулов. Изменения активации в височной доле и поясной извилине, наряду с дополнительными значимыми активациями в области нижней теменной дольки, свидетельствуют о нарушении зрительной памяти. При посттравматических ЛКН и УКН наблюдается нарушение функциональной взаимосвязи различных отделов головного мозга, что следует из выявленного перераспределения активаций в области поясной извилины. Для больных с посттравматическими ЛКН и УКН характерно снижение мотивации и излишнее эмоциональное реагирование при выполнении предъявляемого задания. Об этом свидетельствует наличие значимых активаций в области островковой доли и нижней лобной извилины, принимающих участие в корректировке эмоциональных реакций при выполнении задания, планировании, принятии решений. Характер изменений указывает на наличие более выраженных расстройств у больных, перенесших ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести.

На основании результатов фМРТ, установлено, что у пациентов с дизрегуляторными УКН более значимые изменения обнаружены в структурах, отвечающих за организацию комплексного восприятия сложных зрительных стимулов, нейродинамическую составляющую когнитивных процессов, а также функциональную взаимосвязь различных отделов головного мозга. Результаты сравнительного анализа позволили установить, что у пациентов с амнестическим вариантом УКН более выражены изменения активности в структурах, отвечающих за организацию зрительной памяти, комплексное восприятие зри-

тельных стимулов, а также осуществление функциональной связи различных отделов головного мозга.

Результаты применения протонной MPC

Проведенная нами протонная MPC поясной извилины позволила выявить существенные изменения метаболизма при посттравматических когнитивных нарушениях (Таблица 9).

Таблица 9

Распределение содержания метаболитов по данным водородной

МР-спектроскопии в различных отделах поясной извилины (M±SD)

Передний отдел

метаболит Группа I Группа II Группа III

NAA 6,6±0,99 5,39±1,27* 5,24±1,39«

Cho 2,74±0,39 2,94±0,79 3,05±0,45»

Cr 3,61±0,34 3,26±0,66» 3,11 ±0,76*

Lac 0,28±0,12 1,19±0,58* 1,43±0,55*

Ins 1,63±0,33 1,24±0,49« 1,73±0,37"

Glx 0,71±0,29 0,58±0,24« 0,49±0,19*"

Средний отдел

NAA 6,49±0,49 5,77±1,13* 5,69±1,04«

Cho 2,89±0,38 2,96±0,61 3,01 ±0,51

Cr 3,54±0,42 3,24±0,78* 3,21±0,75«

Lac 0,3±0,19 0,7±0,36* 0,86±0,47«"

Ins 1,84±0,33 1,56±0,46« 1,97±0,39*"

Glx 0,69±0,18 0,53±0,26» 0,49±0,16«

Задний отдел

NAA 6,64±0,75 5,63±1,49- 5,54±1,44»

Cho 2,93±0,57 2,76±0,81 3,25±0,43«"

Cr 3,49±0,36 2,92±0,69* 2,57±0,71«"

Lac 0,12±0,07 0,5±0,33« 0,81±0,46*"

Ins 1,34±0,32 0,83±0,47« 0,88±0,39-

Glx 0,54±0,15 0,35±0,14« 0,29±0,15-"

Примечание: межгрупповое попарное сравнение по U-критерию Манна-Уитни: • - между I и II, I и III группами;" - между II и III группой.

При изучении распределения ЫЛЛ отмечено достоверное снижение его содержания как у больных с повторной легкой, так и тяжелой ЧМТ в анамнезе по сравнению с результатами в группе сравнения. Наиболее выраженные отличия наблюдались в передних отделах поясной извилины. При сопоставлении результатов содержания ЫЛЛ у больных с посттравматическими ЛКН и УКН и дизрегуляторными УКН, установлена лишь тенденция уменьшения концентра-

ции метаболита в заднем отделе в группе пациентов с цереброваскулярной патологией. В то же время у больных с амнестическим вариантом УКН обнаружено достоверное уменьшение содержания NAA в заднем отделе поясной извилины по сравнению с пациентами, перенесшими ЧМТ.

При исследовании распределения Cho у пациентов, перенесших повторную легкую ЧМТ, не выявлено достоверных отличий содержания метаболита от результатов, полученных в контрольной группе. В то же время у пациентов с УКН, перенесших ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести было выявлено статистически достоверное повышение Cho в переднем и заднем отделах. Сравнительный анализ данных, полученных у больных с посттравматическими JIKH и УКН и дизрегуляторными УКН показал достоверное увеличение содержания Cho в среднем и заднем отделах поясной извилины у больных с цереброваскулярной патологией. Аналогичные различия зафиксированы и при сравнении результатов у больных с посттравматическими JIKH и УКН и амнестиче-скими УКН.

При анализе уровня Cr отмечается уменьшение его содержания как у больных перенесших повторную легкую, так и тяжелую ЧМТ. Наиболее значимые изменения зафиксированы в заднем отделе поясной извилины у больных, перенесших ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести. У пациентов с дизрегуляторным вариантом УКН достоверное уменьшение содержания Cr обнаружено в заднем отделе поясной извилины, только по сравнению с больными, перенесшими повторную легкую ЧМТ. Наименьшие показатели содержания Cr отмечались в группе пациентов с амнестическим вариантом УКН. При этом достоверные различия уровня метаболита, по сравнению с результатами в группах пациентов с посттравматическими УКН, выявлены также в заднем отделе поясной извилины.

При анализе содержания Lac достоверные отличия результатов в группе здоровых лиц от результатов в группах больных с посттравматическими JIKH и УКН, получены во всех областях поясной извилины. При этом наибольшее увеличение уровня метаболита наблюдалось в переднем поясном отделе. Для пациентов с дизрегуляторным вариантом УКН было характерно наличие более высокого уровня Lac по сравнению с больными, перенесшими ЧМТ. Особенно эти различия были заметны в заднем отделе поясной извилины. Наибольшие различия отмечены при сравнении пациентов с посттравматическими JIKH и УКН и амнестическими УКН, для которых были характерны более высокие цифры содержания Lac во всех отделах поясной извилины.

Исследование содержания Ins выявило разнонаправленные изменения в группах больных с посттравматическими когнитивными нарушениями. У пациентов перенесших повторную легкую ЧМТ отмечалось снижение уровня метаболита во всех отделах поясной извилины по сравнению с группой здоровых лиц. В то же время для больных с последствиями тяжелой ЧМТ характерным являлось увеличение содержания Ins в переднем и среднем отделах и уменьшение в заднем отделе поясной извилины.

При исследовании Glx, установлено снижение его содержания во всех отделах поясной извилины у больных с посттравматическими JIKH и УКН по сравнению со здоровыми лицами. При сопоставлении результатов в группах больных, перенесших ЧМТ, более низкие значения Glx выявлены у пациентов, перенесших в анамнезе ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести.

Для объективизации оценки уровня метаболитов в поясной извилине нами были рассчитаны коэффициенты соотношения метаболитов к Cr. У больных с посттравматическими когнитивными нарушениями наиболее значимыми являлись изменения следующих коэффициентов: при сравнении с результатами обследования в контрольной группе: повышение Cho/Cr и Lac/Cr, понижение Glx/Cr; при сравнении с результатами у больных с дизрегуляторными УКН: уменьшение Ins/Cr и Lac/Cr - для больных с повторной легкой ЧМТ; увеличение Ins/Cr в переднем и среднем отделе и уменьшение в заднем, а также уменьшение Lac/Cr - для больных с тяжелой ЧМТ; при сравнении с результатами у больных с амнестическим вариантом УКН: уменьшение Cho/Cr, Ins/Cr, Lac/Cr и увеличение Glx/Cr - для больных с повторной легкой ЧМТ; увеличение Cho/Cr в переднем отделе и уменьшение в среднем и заднем отделах, уменьшение Lac/Cr и увеличение Glx/Cr - для больных с тяжелой ЧМТ.

Таким образом, выявленные нами изменения уровня отдельных соединений в поясной извилине у больных с посттравматическими когнитивными расстройствами позволяют говорить о наличии многовекторных нарушений метаболизма, приводящих к стойкому снижению функциональной активности нейронов. В первую очередь они заключаются в развитии энергодефицита, активации анаэробного гликолиза с накоплением молочной кислоты, формировании глута-матергической нейромедиаторной недостаточности, опосредованном запуске реакций эксайтотоксичности. Данные изменения были сильнее выражены у пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ. Сравнительный анализ результатов обследования в группах пациентов с посттравматическими JIKH и УКН и дизрегуляторными УКН, показал наличие более выраженных нарушений метаболизма при цереброваскулярной патологии, особенно в заднем отделе поясной извилины. Характер этих изменений свидетельствовал о превалировании дисфункции клеточных мембран, большей степени активации анаэробного гликолиза и нарушении работы вторичных посредников у пациентов с дизрегуляторными УКН. У пациентов с амнестическим вариантом УКН метаболические нарушения были также выражены в большей степени, чем у больных с посттравматическими JIKH и УКН. Основные различия зафиксированы в заднем и среднем отделах поясной извилины. Они заключались в большей интенсивности нарушений глутаматер-гической передачи и работы вторичных посредников, усилении эксайтотоксичности и анаэробного гликолиза у больных с амнестическим вариантом УКН.

Результаты применения магнитно-резонансной морфометрии

При проведение МР-морфометрии расчеты, произведенные в программе MRICroN, показали отсутствие значимых уменьшений объема во всех основных исследуемых областях у больных с повторной легкой ЧМТ по сравнению с

результатами, полученными в контрольной группе (Таблица 10).

Таблица 10

Значения объемных показателей в контрольной группе и у больных,

Область «интереса» Группа

I II III

Серое вещество 438,3±7,5 436,95±12,7" 417,1±22,9*

Белое вещество 682,9±13,2 675,3±12,0 668,6±21,2

Лобные доли 422,4±8,6 420,9± 11,3" 408,5±14,8*

Височные доли 214,8±3,2 215,1±4,2" 208,3±8,3*

Теменные доли 166,1 ±3,9 166,9±4,7" 160,4±8,8

Затылочные доли 123,6±2,9 124,2±3,2 121,4±5,04

Поясная извилина передняя часть 19,1±0,3 19,1±0,5" 18,3±0,97*

Поясная извилина средняя часть 28,7±0,6 28,6±0,7" 27,7±1,3

Поясная извилина задняя часть 4,8±0,2 4,8±0,1 4,7±0,2

Гиппокампы 13,1±0,2 13,2±0,2" 12,6±0,8*

Примечание: достоверные различия: * - между I и 1П группами, " - между П и 1П группами.

При исследовании более локальных областей уменьшение объема удалось выявить только в нижней височной извилине. В то же время для пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени тяжести в анамнезе было характерно наличие атрофических изменений в сером веществе, лобной и височной долях, переднем отделе поясной извилине, гиппокампе, а также ряде других зон в различных долях головного мозга.

Дополнительные расчеты, выполненные с помощью методов параметрического картирования, позволили провести более тонкий дифференцированный анализ анатомической локализации участков атрофии. При этом у пациентов с ЛКН и УКН, перенесших повторную легкую ЧМТ было найдено несколько участков атрофии преимущественно лобной и височной локализации. У больных с УКН, перенесших ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести, количество зон, в которых наблюдалось достоверное уменьшение объемных показателей, было значительно больше. Эти зоны также находились преимущественно в лобной и височной областях.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволяют утверждать, что у пациентов с ЛКН и УКН, перенесших повторную легкую ЧМТ отсутствуют признаки выраженного атрофического процесса. Существует лишь определенная тенденция в уменьшении объемов вещества в ограниченных зонах. К ним в частности относятся средняя лобная и височная извилины. У пациентов, с тяжелой ЧМТ в анамнезе, были выявлены достоверные отличия

в объеме в целом ряде зон, по сравнению с результатами, полученными как в группе контроля, так и у больных, перенесших повторную легкую ЧМТ. Выявленные нами преимущественные изменения в лобных и височных долях головного мозга согласуются с имеющимися в литературе данными, что именно эти отделы в большей степени подвержены травматическому воздействию (Одинак М.М. и соавт., 2000; Валунов O.A. и соавт., 2005).

При проведении сравнительного анализа результатов полученных в группах пациентов с посттравматическими и дизрегуляторными когнитивными нарушениями, установлено, что у больных с последствиями повторной легкой ЧМТ показатели объема большинства зон «интереса» были достоверно выше, чем при дизрегуляторном варианте УКН. Это позволяет говорить о значительно большей выраженности морфологических изменений, носящих диффузный характер у сосудистых больных, по отношению к пациентам с последствиями повторной легкой травмы мозга. При сравнении результатов обследования больных, перенесших ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести, с данными, полученными у пациентов с дизрегуляторным вариантом УКН, было выявлено меньше различий. У пациентов с дизрегуляторными УКН уменьшение объемных показателей было больше выражено в лобной доле. Такой характер атро-фических изменений находит свое отражение в особенностях клинической картины как посттравматических, так и дизрегуляторных УКН, при которых является характерным наличие регуляторных нарушений, а мнестические расстройства менее выражены и носят вторичный характер (Rockwood К., 2000).

При сравнении данных в группах больных с перенесенной ЧМТ и ам-нестическим вариантом УКН выявлены существенные различия объемных характеристик в исследованных нами анатомических областях. Обращает на себя внимание, что уровень атрофических изменений был значительно выше у пациентов с амнестическим вариантом УКН. Проведение межгруппового анализа методами параметрического картирования также позволило установить большое количество зон, имевших статистически достоверно сниженные объемные показатели в данной группе пациентов. При этом значительное количество участков, подвергшихся атрофии было локализовано в области височной доли. Полученные результаты в полной мере соотносятся с имеющимися в литературе данными, согласно которым, для начальной стадии болезни Альцгеймера характерно развитие дегенеративных изменений именно в височной доле (Гаври-лова С.И., 2003).

Результаты исследования содержания синапсипа 1 и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови

При исследовании содержания SYN 1 и STX 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови у больных с посттравматическими, дизрегуляторными и ам-нестическими УКН установлено изменение концентрации обоих белков во всех группах пациентов, по сравнению с результатами, полученными в контрольной выборке (Рисунок 1).

SYN 1

STX 1A

nh

гЗл

I-

>14,8 Щ

rH

177J1

ft

груша поспрсшштнческие дшрегуляторные ¡шнеешческие контроля УКН УКН ЯП

ipyjuiu шкпрявмшпческш: .ипраушорныс а контроля УИ 1 УК} 1

Рисунок 1. Соотношение концентрации в ликворе и сыворотке крови: -концентрация в ликворе,Н - концентрация в сыворотке крови.

Эти изменения позволяют говорить о наличии нарушений в механизмах секреции медиаторов в синаптическую щель, приводящих к развитию нейро-трансмиттерной недостаточности. Установлено, что для дизрегуляторного варианта УКН было характерно увеличение концентрации как синапсина 1, так и синтаксина 1А в ликворе и сыворотке крови. Эти результаты могут отражать нарушения функции гематоэнцефалического барьера (Вознюк И.А., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Кроме того, подобные изменения следует рассматривать как компенсаторную попытку со стороны нервной системы восстановить функцию подвергшихся разрушению за счет апоптоза и некроза одних нейронов гиперфункцией других. Для амнестического варианта УКН было характерно снижение концентрации обоих протеинов в исследованных биологических образцах. Эти изменения являются отражением процессов нейродегене-рации, которые развиваются уже в начальной стадии болезни. Для больных с посттравматическими УКН было характерно наличие другого вида изменений, отличающегося от описанных выше. Так, при исследовании синапсина 1 было установлено увеличение его содержания в ликворе. В то же время в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации белка. Изменения уровня синтаксина 1А носили противоположный характер. При этом в ликворе отмечено снижение его концентрации и увеличение в сыворотке крови. Исходя из роли исследованных нами белков в синаптической передаче, выявленное снижение концентрации синтаксина 1А в ликворе у пациентов с посттравматичекими УКН может быть показателем нарушения процессов локирования и слияния синаптических везикул с пресинаптической терминалью, наблюдающихся на фоне энергетического дефицита и внутриклеточных изменений метаболизма. Уменьшения количества синтаксина 1А создает предпосылки к нарушению прикрепления синаптического пузырька к пресинаптической мембране, затруднению последующего слияния их мембран, что приводит к угнетению экзоци-тоза (Jahn R. et al., 2003). В этих условиях изменение концентрации синапсина 1 следует рассматривать как попытку устранения формирующихся изменений везикулярного цикла. Повышение концентрации синапсина 1 на фоне увеличен-

ного биогенеза еинаптичееких пузырьков способствует осуществлению процессов внутриклеточного транспорта везикул и включения их в соответствующие везикулярные пулы, что повышает вероятность осуществления экзоцитоза (ОгепЬисЬ А. е1 а1., 2012).

Таким образом, результаты нашего исследования, позволяют утверждать, что в ответ на воздействие ЧМТ в нейронах развивается каскад сложных, взаимосвязанных патологических процессов, приводящих к формированию синап-тической недостаточности. Вследствие этого возникает нарушение функциональной активности областей, участвующих в формировании высших корковых функций, что и приводит к появлению когнитивных расстройств.

Выводы

1. Основу клинической картины изменения когнитивных функций при посттравматической энцефалопатии составляют нейродинамические и регуля-торные нарушения в сочетании с мнестическими расстройствами, носящими вторичный характер. В структуре посттравматических когнитивных нарушений преобладают легкие и умеренные расстройства, при этом степень их выраженности зависит от тяжести предшествующей черепно-мозговой травмы. Демен-ция имеет небольшой удельный вес и встречается преимущественно у пациентов, перенесших ушиб головного мозга средней и тяжелой степени тяжести.

2. В реализации мнесплеской парадигмы, направленной на запоминание зрительных образов, у здоровых лиц участвует несколько анатомических областей головного мозга (верхняя и средняя лобные извилины, верхняя височная извилина, поясная извилина, предклинье, нижняя височная долька 22 и 37 поля Бродмана, ограда, медиальный бледный шар), что подтверждает современные представления о динамической локализации высших корковых функций. У больных с постгравматическими когнитивными нарушениями установлена недостаточная активность этих анатомических образований, вследствие чего формируются активации в ряде дополнительных областей (нижняя лобная извилина, нижняя теменная долька, средняя височная извилина, островок), носящие компенсаторный характер.

3. Характер изменений распределения активаций у пациентов с посттравматическими легкими и умеренными когнитивными расстройствами указывает на развитие нарушений нескольких составляющих когнитивных функций. К ним относятся недостаточный уровень произвольного внимания, снижение эффективности организации сложных двигательных актов при выполнении заданий по инструкции при неопределенном ответе, ухудшение зрительной памяти и комплексного восприятия сложных зрительных стимулов, а также нарушение функциональных взаимосвязей различных отделов головного мозга.

4. При проведении сравнительного анализа у пациентов с дизрегуля-торными когнитивными нарушениями наиболее значимые изменения активации выявлены в структурах, отвечающих за организацию нейродинамических процессов и восприятие сложных зрительных стимулов. Для больных с ам-нестическими умеренными когнитивными нарушениями также характерными

являются изменения в анатомических областях, функционально связанных с комплексным восприятием зрительных стимулов и организацией зрительной памяти. При посттравматических когнитивных нарушениях наиболее выражены изменения в областях, ответственных за осуществление сложных двигательных актов и формирование мотивации и инициативы.

5. Выявленные изменения содержания соединений в поясной извилине свидетельствуют о многовекторном характере нарушений метаболизма у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями, приводящих к стойкому снижению функциональной активности нейронов. Для пациентов с перенесенной повторной легкой черепно-мозговой травмой характерным являлось снижение уровня креатина, Ы-ацетиласпартата, инозитола, глутама-та/глутамина и повышение содержания лактата во всех отделах поясной извилины. Принципиальное отличие изменений у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой в анамнезе, заключалось в разнонаправленных колебаниях содержания инозитола (повышение в среднем отделе и понижение - в заднем), а также повышении уровня холина в переднем и среднем отделах поясной извилины.

6. Сравнительный анализ результатов обследования показал наличие более выраженных изменений метаболизма при дизрегуляторных и амнестиче-ских умеренных когнитивных нарушениях, по сравнению с больными с посттравматическими легкими и умеренными когнитивными расстройствами. Для пациентов с дизрегуляторным вариантом умеренных когнитивных нарушений характерно относительное увеличение содержания холина, лактата и инозитола в заднем отделе поясной извилины. У больных с амнестическим вариантом умеренных когнитивных нарушений установлено относительное повышение И-ацетиласпартата, глутамата/глутамина, лактата и инозитола в заднем и среднем отделах поясной извилины.

7. У больных с легкими и умеренными когнитивными нарушениями, перенесших повторную легкую черепно-мозговую травму, развитие атрофиче-ского процесса не является характерным признаком, играющим значимую роль в развитии когнитивной дисфункции. В то же время у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой в анамнезе, выявлено достоверное снижение объема ряда анатомических образований, локализованных преимущественно в лобной и височной долях, сочетающееся с выраженными регуляторными и мнестиче-скими нарушениями.

8. По сравнению с больными, перенесшими черепно-мозговую травму, у пациентов с дизрегуляторными умеренными когнитивными расстройствами наблюдаются более выраженные атрофические изменения, локализованные преимущественно в лобных долях. Наибольшая степень атрофии вещества мозга установлена у пациентов с амнестическим вариантом умеренных когнитивных нарушений, для которых характерным являлось максимальное уменьшение объемных характеристик в височных долях.

9. У больных с посттравматическими умеренными когнитивными нарушениями обнаружено уменьшение содержания синтаксина 1А и увеличение концентрации синапсина 1 в ликворе. При амнестическом варианте умеренных когнитивных нарушений установлено уменьшение уровня обоих белков в ликворе, при дизрегуляторном - их увеличение. Выявленное при посттравматических когнитивных нарушениях уменьшение содержания синтаксина 1А в ликворе отражает нарушение процессов локирования и слияния синаптических везикул с пресинаптической терминалью. В этих условиях увеличение концентрации синапсина 1 следует рассматривать как компенсаторную попытку повышения эффективности экзоцитоза путем оптимизации внутриклеточного транспорта синаптических пузырьков. Изменения содержания белков в сыворотке крови не имеют специфичных для посттравматического, дизрегуляторно-го и амнестического вариантов умеренных когнитивных расстройств особенностей, и не позволяют достоверно говорить о характере нарушений синаптиче-ской передачи.

10. Использование единого методологического подхода при анализе клинических, нейропсихолошческих и нейровизуализационных проявлений, позволяет установить степень тяжести, характер течения заболевания и ведущий клинический синдром, оценить влияние имеющихся изменений на функции повседневной деятельности, определить наиболее оптимальную лечебно-диагностическую тактику и дать качественную экспертную оценку выявленным нарушениям у больных с посправматическими когнитивными расстройствами.

Практические рекомендации

1. Алгоритм диагностики у больных, перенесших черепно-мозговую травму, должен включать комплекс нейропсихологических тестов, направленных на выявление когнитивных нарушений. При этом на стадии амбулаторно-поликлинического звена минимальный набор методик должен состоять из теста 10 слов, оценки ориентировки в пространстве и времени, повторения цифр в прямом и обратном порядке, теста на вербальные ассоциации.

2. При наличии прогрессирующего характера течения когнитивных нарушений необходимо проведение комплексного неврологического и соматического обследования, направленного на исключение альтернативного заболевания (нейродегенеративного, сосудистого), способного приводить к развитию расстройств высших корковых функций.

3. При отсутствии характерных изменений в клинической картине, а также данных структурной нейровизуализации, способных объяснить причину возникновения наблюдающихся когнитивных нарушений необходимо выполнение функциональной магнитно-резонансной томографии с использованием мнестической парадигмы. Обязательным является учет активности в лобной, височной и островковой долях, поясной извилине и базальных ганглиях. Кроме того, ее применение целесообразно для оценки реабилитационного «когнитивного» потенциала у больных, перенесших травму мозга при проведении экс-

пертной оценки заболевания.

4. Магнитно-резонансная морфометрия должна проводиться у больных, перенесших черепно-мозговую травму, при наличии выраженных мнести-ческих расстройств или быстрого их прогрессирования, для оценки степени выраженности атрофического процесса. Основной акцент должен быть сделан на исследование височных областей головного мозга. При этом комбинированный анализ полученных результатов (качественный - с помощью программного обеспечения SPM, количественный - в программе MRICroN) существенно повышает точность полученных данных.

5. Проведение магнитно-резонансной спектроскопии поясной извилины показано больным с посттравматическими умеренными и выраженными когнитивными нарушениями. Минимальный набор исследуемых метаболитов должен включать: N-ацетиласпартат, холин, креатин, лактат. Кроме того, обязательным является расчет отношений химических веществ к креатину.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Воробьев, C.B. Реабилитация пациентов с черепно-мозговыми травмами: организационно-методические аспекты / А.П. Коваленко, C.B. Воробьев, А.Ю. Емельянов // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2009. - № 5. - С. 6-8.

2. Воробьев, C.B. Особенности клинической диагностики посттравматических когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, А.П. Коваленко // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2009. - № 5. — С. 15-17.

3. Воробьев, C.B. Возможности позитронной эмиссионной компьютерной томографии в дифференциальной диагностике деменций / А.Ю. Емелин, М.М. Одинак, Г.Е., Г.Е. Труфанов, И.В. Бойков. C.B. Воробьев, A.B. Кашин, В.Ю. Лобзин, В.Н. Киселев, М.В. Резванцев II Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 4 (32).-С. 46-51.

4. Воробьев, C.B. Клинические особенности формирования и возможности терапии посттравматических когнитивных нарушений / И.В. Литвиненко, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 12. - С. 60-66.

5. Воробьев, C.B. Тактика комплексной терапии и реабилитации больных с посттравматическими когнитивными нарушениями / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, А.П. Коваленко, В.Ю. Лобзин // Воен.-мед. журн. -2011.-Т. 332,№ 1.-С. 17-23.

6. Воробьев, C.B. Алгоритм диагностики вторичных когнитивных нарушений в амбулаторно-поликлиническом звене / C.B. Воробьев, А.П. Коваленко, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Воен.-мед. журн. - 2011. - Т. 332, № 6. - С. 38-42.

7. Воробьев, C.B. Современные возможности терапии постгравмати-

ческих когнитивных нарушений / М.М. Одинак, C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, № 9. - С. 73-76.

8. Воробьев, C.B. Функциональная магнитно-резонансная томография как метод оценки состояния когнитивных функций / М.М. Одинак, C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, A.B. Кудяшева, A.B. Соколов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - № 4 (36). - С. 7-13.

9. Воробьев, C.B. Возможности медикаментозной коррекции функциональных нарушений при постгипоксической энцефалопатии / М.М. Одинак,

A.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 2. - С. 83-87.

10. Воробьев, C.B. Особенности диагностики когнитивных нарушений у лиц репродуктивного возраста / C.B. Воробьев // Журналъ акушерства и жен-скихъ болЬзней. - 2012. - T. LXI, вып. 4. - С. 40-44.

11. Воробьев, C.B. Современные возможности нейровизуализации в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, В.Н. Кисилев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - Спецвыпуск № 2. - С. 51-55.

12. Воробьев, C.B. Возможности фармакологической модуляции церебральной глутаматергической системы в терапии сосудистых когнитивных нарушений / И.В. Литвиненко, C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 9. - С. 29-35.

13. Воробьев, C.B. Применение магнитно-резонансной спектроскопии в рамках патогенетической диагностики посправматических когнитивных нарушений / C.B. Воробьев, В.А. Фокин, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева, И.А. Лупанов, A.B. Соколов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 3 (43). - С. 11-15.

14. Воробьев, C.B. Применение магнитно-резонансной морфометрии в диагностике болезни Альцгеймера и сосудистых когнитивных нарушений /

B.Ю. Лобзин, В.Н. Киселев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов, A.B. Соколов, А.Ю. Ефимцев // Вест. Рос. воен-мед. акад. - 2013. - № 3 (43). - С. 48-54.

15. Воробьев, C.B. Постинсультные расстройства когнитивных функций (клинико-нейровизуализационное исследование) / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, О.В. Дмитриев, И.А. Лупанов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - Спецвыпуск: инсульт № 2. - С. 9-15.

16. Воробьев, C.B. Метаболические изменения головного мозга при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак, В.А. Фокин, C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, И.А. Лупанов, A.B. Кудяшева, A.B. Соколов // Medline.ru. - 2013. - Т.14, неврология. - С. 1085-1099.

17. Воробьев, C.B. Патогенетические особенности когнитивных нарушений при постгравматической энцефалопатии по результатам данных функци-

ональной магнитно-резонансной томографии / C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, И.А. Лупанов, A.B. Соколов, A.B. Кудяшева // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - № 1 (45). - С. 29-35.

18. Воробьев, C.B. Нарушение синаптической передачи в патогенезе по-справматических когнитивных нарушений / C.B. Воробьев // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - № 2 (46). - С. 67-72.

19. Воробьев, C.B. Магнитно-резонансная морфометрия в дифференциальной диагностике посттравматических когнитивных нарушений / М.М. Оди-нак, C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, A.B. Соколов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - № 2. - С. 13-18.

20. Воробьев, C.B. Современные подходы к диагностике, профилактике и терапии когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. — № 2. - С. 51-56.

21. Воробьев, C.B. Критерии диагностики и классификация постграв-матических когнитивных нарушений / М.М. Одинак, C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, И.В. Литвиненко, A.A. Юрин // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2014. - № 4 (48).-С. 12-17.

Другие научные публикации

22. Воробьев, C.B. Использование шкалы «общее клиническое впечатление о динамике состояния, основанное на беседе» в комплексной диагностике когнитивных нарушений / C.B. Воробьев // Материалы научно-практической конференции «Церебральная патология в практике военного невролога». - М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 2007. - С. 36-38.

23. Воробьев, C.B. Применение методов психоневрологического тестирования для диагностики когнитивных нарушений в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы / C.B. Воробьев // Материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА им. С.М. Кирова и 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии». - СПб., 2007. - С. 188.

24. Воробьев, C.B. Частная неврология / Учебное пособие, под ред. М.М. Одинака. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 576 с.

25. Воробьев , C.B. Деменция при поражении зрительного бугра / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, A.B. Кашин // Вест. Рос. воен.-мед. акад. -2009. - № 1 (25), прилож. 4.2. - С. 438.

26. Воробьев, C.B. Функциональная нейровизуализация при таламиче-ской деменции / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, A.B. Кашин // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - № 1 (25), прилож. 2. - С. 440.

27. Воробьев, C.B. Посттравматические когнитивные нарушения: клинические варианты течения / А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, Е.А. Юркина // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - № 1 (25), прилож. 2. - С. 714.

28. Воробьев, C.B. Возможности нейропсихологического тестирования для оценки выраженности когнитивных нарушений у больных, перенесших черепно-мозговую травму / C.B. Воробьев, Е.А. Юркина // Материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Ежегодные Давиден-ковские чтения. Актуальные проблемы клинической неврологии». - СПб., 2009. -С. 176-177.

29. Воробьев, C.B. Оценка церебрального метаболизма у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, В.Н. Киселев // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 4 (32), прилож. -С. 16-17.

30. Воробьев, C.B. Изменения церебрального метаболизма у больных со смешанной деменцией / А.Ю. Емелин, И.В. Бойков, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, A.B. Кудяшева. // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 4 (32), прилож. - С. 24.

31. Воробьев, C.B. Применение метода функциональной магнитно-резонансной томографии в диагностике посттравматических когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, C.B. Воробьёв, В.Ю. Лобзин, В.А. Фокин, A.B. Кудяшева // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 4 (32), прилож. - С. 24-26.

32. Воробьев, C.B. Применение позитронно-эмиссионной томографии в диагностике метаболических нарушений при болезни Альцгеймера / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, Ю.А. Колчева // Вест. Рос. воен.-мед. акад. -2010. -№ 4 (32), прилож. - С. 26.

33. Воробьев, C.B. Трактография как новый метод изучения патогенеза и дифференциальной диагностики деменций / А.Ю. Емелин, В.А. Фокин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, А.Ю. Ефимцев, В.Н. Киселев // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 4 (32), прилож. - С. 26-27.

34. Воробьев, C.B. Применение акатинола (мемантина) в патогенетической терапии посттравматических когнитивных нарушений / И.В. Литвиненко,

A.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. -№ 4 (32), прилож. - С. 44-46.

35. Воробьев, C.B. Сосудистая деменция: основные принципы лечения и ведения пациентов (медицинские и юридические аспекты) / А.Ю. Емелин,

B.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев // Материалы научно-практической конференции «Междисциплинарная помощь больным инсультом. Проблемно-ориентированный подход». - СПб., 2010. - С. 65-67.

36. Воробьев, C.B. Лечение и профилактика когнитивных нарушений при цереброваскулярной болезни / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев // Медлайн-Экспресс. - 2011. - № 1 (207). - С. 52-56.

37. Воробьев, C.B. Применение Ноопепта у больных с легкими когнитивными нарушениями посттравматического генеза / М.М. Одинак, C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева // Справочник поликлинического врача. - 2011. - № 2. - С. 3-6.

38. Воробьев, C.B. Использование функциональной магнитно-резонансной томографии для визуализации центров, участвующих в реализации зрительного запоминания / C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, В.А. Фокин, A.B. Соколов, A.B. Кудяшева // Материалы Российско-французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения». - М.: изд-во 1 МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011. - С. 23-25.

39. Воробьев, C.B. Позитронно-эмисионная компьютерная томография в оценке метаболических изменений при сосудистых когнитивных расстройствах / В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.В. Бойков, В.Н. Киселев // Материалы Российско-французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения». - М.: изд-во 1 МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011. - С. 64-65.

40. Воробьев, C.B. Стратегия диагностики посттравматических нарушений высших корковых функций / C.B. Воробьев, А.П. Коваленко, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Материалы международной научно-практической конференции «Многопрофильная клиника XXI века: передовые медицинские технологии». - СПб., 2011. - С. 40.

41. Воробьев, C.B. Применение функциональной магнитно-резонансной томографии в комплексной диагностике когнитивных нарушений / C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. — Н. Новгород, 2012. — С. 470.

42. Воробьев, C.B. Применение позитронно-эмисионной компьютерной томографии при болезни Альцгеймера / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Н. Новгород, 2012. - С. 482-483.

43. Воробьев, C.B. Применение водородной магнитно-резонансной спектроскопии в комплексной диагностике болезни Альцгеймера / А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев, В.А. Фокин, В.Ю. Лобзин, A.B. Соколов, И.А. Лупанов,

A.B. Кудяшева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные Давиденковские чтения». - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012. - С. 40-41.

44. Воробьев, C.B. Позитронно-эмисионная томография в комплексной диагностике умеренных когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, C.B. Воробьев, A.B. Кудяшева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные Давиденковские чтения». -СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012. - С. 41-42.

45. Воробьев, C.B. Сравнительная характеристика результатов нейро-психологического исследования в диагностике когнитивных нарушений цереб-роваскулярного и постгравматического генеза / А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева,

B.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные Давиденковские чтения». - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012. - С. 80-81.

46. Воробьев, C.B. Применение комплекса нейропсихологических методов исследования в диагностике когнитивных нарушений цереброваскуляр-ного генеза / А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные Давиденковские чтения». - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012.-С. 81-82.

47. Воробьев, C.B. К вопросу о прогнозе прогрессировать умеренных когнитивных расстройств / А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные Давиденковские чтения». - СПб.: изд-во «Человек и его здоровье», 2012. - С. 82-83.

48. Воробьев, C.B. Сравнительный анализ результатов нейропсихоло-гического исследования в диагностике когнитивных нарушений цереброваску-лярного и нейродегенеративного генеза / A.B. Кудяшева, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Материалы межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию образования кафедры нервных и душевных и болезней медицинского факультета Императорского Николаевского Саратовского университета: "100 лет саратовской неврологии: достижения и перспективы. - Саратов, 2012. - ID: 2012-09-23-Т-1645. - URL: http://www.medconfer.com/node/1645.

49. Воробьев, C.B. Оптимизация нейропсихологической диагностики умеренных когнитивных нарушений цереброваскулярной этиологии / A.B. Кудяшева, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Материалы межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию образования кафедры нервных и душевных и болезней медицинского факультета Императорского Николаевского Саратовского университета: "100 лет саратовской неврологии: достижения и перспективы. - Саратов, 2012. - ID: 2012-09-23-Т-1644. - URL: http://www.medconfer.com/node/1644.

50. Воробьев, C.B. Использование водородной магнитно-резонансной спектроскопии у больных пожилого и старческого возраста с синдромом сосудистых умеренных когнитивных нарушений / C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, A.B. Кудяшева, И.А. Лупанов, В.А. Фокин, A.B. Соколов // VIII научно-практическая конференция «Пушковские чтения» и симпозиум «Полиморбид-ность в гериатрической практике: пожилой пациент в общеврачебной практике» под ред. Е.Г. Зоткина. - СПб, 2012. - С. 27-28.

51. Воробьев, C.B. Позитронно-эмиссионная томография в ранней диагностике когнитивных нарушений у пожилых / И.А. Лупанов, В.Ю. Лобзин, И.В. Бойков, C.B. Воробьев, A.B. Кудяшева // VIII научно-практическая конференция «Пушковские чтения» и симпозиум «Полиморбидность в гериатрической практике: пожилой пациент в общеврачебной практике» под ред. Е.Г. Зоткина. - СПб., 2012. - С. 59-61.

52. Воробьев, C.B. Функциональная магнитно-резонансная томография в диагностике сосудистых умеренных когнитивных нарушений / C.B. Воробьев,

A.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, A.B. Кудяшева, В.А. Фокин, A.B. Соколов, И.А. Лупанов // Нейроиммунология. - 2013. - Т.11, № 1-2. - С. 34.

53. Воробьев, C.B. Функциональная магнитно-резонансная томография у пациентов с сосудистыми и посттравматическими умеренными когнитивными нарушениями / C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, A.B. Кудяшева,

B.А. Фокин, A.B. Соколов // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 120-летию научно-медицинского общества неврологов республики Татарстан «Актуальные вопросы неврологии» под ред. Э.И. Богданова. - Казань, 2013. - С. 510.

54. Воробьев, C.B. Перспективы применения методов функциональной нейровизуализации в диагностике когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов, A.B. Кудяшева // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 120-летию научно-медицинского общества неврологов республики Татарстан «Актуальные вопросы неврологии» под ред. Э.И. Богданова. - Казань, 2013. - С. 167-173.

55. Vorobyev, S. Localization of cortical areas activated by visual memory task using functional magnetic resonance imaging / A. Sokolov, V. Fokin, A. Efimcev, S. Vorobyev // XXXVII Congresses International Union of Physiological Sciences. Abstract book. - Birmingham, UK, 2013. - P. 937.

56. Воробьев, C.B. Метаболические изменения в поясной извилине по результатам магнитно-резонансной спектроскопии у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями / C.B. Воробьев, В.А. Фокин, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, A.B. Кудяшева, И.А. Лупанов, A.B. Соколов // Сборник материалов XV юбилейной Российской научно-практической конференции «Да-виденковские чтения. Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы», посвященной 120-летию первой в России каф. для усовершенствования врачей-неврологов. - СПб. - 2013. - С. 76-77.

57. Воробьев, C.B. Синаптическая дисфункция в патогенезе посттравматических когнитивных нарушений / C.B. Воробьев // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 45-46.

58. Воробьев, C.B. Визуальная оценка результатов функциональной магнитно-резонансной томографии у пациентов с постгравматическими когнитивными нарушениями / C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, A.B. Кудяшева, В.А. Фокин, A.B. Соколов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 46.

59. Воробьев, C.B. Биохимические аспекты патогенеза посттравматических когнитивных нарушений по результатам водородной магнитно-резонансной спектроскопии / C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, В.А. Фокин, A.B. Соколов, И.А. Лупанов, A.B. Кудяшева // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 46-47.

60. Воробьев, C.B. Изменения мозговой перфузии и метаболизма у пациентов с таламическим инфарктом / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 51-52.

61. Воробьев, C.B. Особенности нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярной болезнью / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Вест. Рос. во-ен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 52-53.

62. Воробьев, C.B. Магнитно-резонансная морфометрия в диагностике болезни Альцгеймера и сосудистых когнитивных нарушений / В.Н. Киселев, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, И.А. Лупанов, A.B. Соколов, А.Ю. Ефимцев // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2.-С. 60.

63. Воробьев, C.B. Оценка прогрессирования нейродинамических расстройств у больных с умеренными когнитивными нарушениями различного ге-неза / A.B. Кудяшева, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 65.

64. Воробьев, C.B. Динамика мнестических расстройств у больных с умеренными когнитивными нарушениями различной этиологии / A.B. Кудяшева, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, И.А. Лупанов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. - № 4 (44), прилож. 2. - С. 65-66.

65. Воробьев, C.B. Магнитно-резонансная спектроскопия как метод ранней диагностики болезни Альцгеймера / И.А. Лупанов, В.Ю. Лобзин, C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.А. Фокин, A.B. Соколов // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. _ № 4 (44), прилож. 2. - С. 79-80.

66. Воробьев, C.B. Оценка метаболитов поясной извилины как метод ранней диагностики болезни Альцгеймера / C.B. Воробьев, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, А.Ю. Емелин, В.А. Фокин, A.B. Соколов // Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские чтения») «Психоневрология сегодня (от науки к практике)». - СПб.: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2014. - С. 49-50.

67. Воробьев, C.B. Оценка результатов функциональной магнитно-резонансной томографии при постгравматическом и амнестическом вариантах умеренных когнитивных нарушений / И.А. Лупанов, C.B. Воробьев, В.А. Фокин, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, A.B. Соколов, A.B. Кудяшева // Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых (в рамках цикла «Бехтеревские чтения») «Психоневрология сегодня (от науки к практике)». - СПб.: СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2014. - С. 51-52.

68. Vorobyev, S. Combined use of functional magnetic resonance imaging and voxel-based morphometry in assessment of memory impairment in patients with cognitive disorders / A. Sokolov, S. Vorobyev, V. Fokin, A. Efimtcev, I. Lupanov, V. Lobzin // 30th International Congresses of Clinical neurophysiology. Abstract Book. - Berlin, Germany, 2014. - P. 375-376.

69. Vorobyev, S. Voxel-based morphometry and fMRI in comprehensive diagnostics of Alzheimer's disease / A. Sokolov, V. Fokin, A. Efimtsev, S. Vorobyev // European Congress of Radiology. - Vienna, Austrian, 2014. - DOI: 10.1594/ecr2014/C-0673. - DOI-Link: http:// dx.doi.org/10.1594/ecr2014/C-0673.

70. Воробьев, C.B. Групповой анализ данных функциональной магнитно-резонансной томографии при посттравматических когнитивных нарушениях / С.В. Воробьев, В.А. Фокин, А.В. Соколов, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, А.В. Кудяшева // Сборник материалов конференции «Невский радиологический форум-2014» под ред. А. Ю. Васильева. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014. -С. 90.

71. Воробьев, С.В. Сравнительная оценка результатов функциональной магнитно-резонансной томографии у пациентов с посггравматическим и амнести-ческим вариантом умеренных когнитивных нарушений / С.В. Воробьев, В.А. Фокин, А.В. Соколов, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, А.В. Кудяшева // Сборник материалов конференции «Невский радиологический форум-2014» под ред. А. Ю. Васильева. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014. - С. 91.

72. Воробьев, С.В. Современные методы исследования церебрального метаболизма в ранней диагностике когнитивных нарушений / И.А. Лупанов, И.В. Бойков, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, С.В. Воробьев, А.В. Соколов // Сборник материалов конференции «Невский радиологический форум-2014» под ред. А. Ю. Васильева.-СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014,- С. 186-187.

73. Vorobyev, S. Comparative evaluation of functional MRI in patients with post-traumatic and amnestic mild cognitive impairment / S. Vorobyev, I. Lupanov, V. Lobzin, A. Emelin, V. Fokin // European Journal of Neurology. - 2014. - Vol. 21, suppl. 1: abstr. of the joint congress of European neurology. - P. 323.

74. Vorobyev, S. Complex assessment of cerebral metabolism in early diagnosis of cognitive impairment / I. Lupanov, V. Lobzin, A. Emelin, S. Vorobyev, I. Boykov // European Journal of Neurology. - 2014. - Vol. 21, suppl. 1: abstr. of the joint congress of European neurology. - P. 640.

75. Воробьев, С.В. Способ оценки нарушения синаптической передачи при различных формах умеренных когнитивных расстройств / С.В. Воробьев, А.Ю. Емелин // Труды всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в вооруженных силах Российской Федерации». -СПб.: ВАС, 2014. - С. 61-62.

76. Воробьев, С.В. Способ комбинированной оценки результатов магнитно-резонансной морфометрии у больных с умеренными когнитивными нарушениями / С.В. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, А.В. Соколов, В.А. Фокин // Труды всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в вооруженных силах Российской Федерации». - СПб.: ВАС, 2014. - С. 62-63.

77. Воробьев, С.В. Способ оценки функциональной активности структур, ответственных за организацию зрительной памяти у больных с постгравматиче-скими когнитивными нарушениями / С.В. Воробьев, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин,

И.А. Лупанов, A.B. Соколов, В.А. Фокин // Труды всеармейской научно-практической конференции «Инновационная деятельность в вооруженных силах Российской Федерации». - СПб.: ВАС, 2014. - С. 64-65.

78. Vorobyev, S. Combined 18F-FDG PET and 1H-MRS evaluation of cerebral metabolic changes in mild cognitive impairment / V. Lobzin, S. Vorobyev, I. Lupanov, A. Emelin, V. Fokin, I. Boikov, A. Sokolov // The Journal of the Alzheimer's Association. - 2014. - Vol. 10, Issue 4. - P. 825.

79. Vorobyev, S. Morphological and functional investigation of memory impairment in Alzheimer's disease: combined fMRI and voxel-based morphometry study /

A. Sokolov, S. Vorobyev, V. Fokin, I. Lupanov, A. Efimtcev, V. Lobzin // The Journal of the Alzheimer's Association. - 2014. - Vol. 10, Issue 4. - P. 55-56.

80. Воробьев, C.B. Нервные болезни: учебник для студентов медицинских вузов / под ред. М.М. Одинака. - СПб.: СпецЛит, 2014. - 526 с.

81. Воробьев, C.B. Нейропсихологическое обследование при посттравматических когнитивных нарушениях / C.B. Воробьев // Сборник материалов Всеросской научно-практической конференции с международным участием «Современные высокотехнологичные методы лечения и реабилитации на всех этапах медицинской помощи» — СПб., 2014. - С. 62-63.

82. Воробьев, C.B. Сравнительный анализ содержания синапсина 1 и синтаксина 1а в ликворе и сыворотке крови у больных с умеренными когнитивными нарушениями / C.B. Воробьев, А.Ю. Емелин // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Давиденковские чтения», посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ проф.

B.C. Лобзина. - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. - С. 31-32.

83. Воробьев, C.B. Функциональная магнитно-резонансная томография как метод изучения патогенеза посттравматических когнитивных нарушений /

C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, A.B. Соколов, И.А. Лупанов // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Давиденковские чтения», посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ проф. B.C. Лобзина. - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. - С. 32-34.

84. Воробьев, C.B. Использование магнитно-резонансной морфометрии у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями / C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, A.B. Соколов, И.А. Лупанов // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Давиденковские чтения», посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ проф. B.C. Лобзина. - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014.-С. 34-36.

85. Воробьев, C.B. Особенности когнитивных нарушений, прогрессиро-вания атрофии головного мозга и церебрального гипометаболизма у больных-носителей аллеля е4 гена аполипопротеина Е / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Давиденковские чтения», посвященной 90-летию со

дня рождения заслуженного деятеля науки РФ проф. B.C. Лобзина. - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. - С. 136-137.

86. Воробьев, C.B. Влияние гипергомоцистеинемии на прогрессирова-ние цереброваскулярной патологии, нейродегенерацию и тяжесть когнитивных нарушений у больных с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной де-менцией / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Давиденков-ские чтения», посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ проф. B.C. Лобзина. - СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2014. -С. 137-139.

87. Воробьев, C.B. Рациональный алгоритм диагностики когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, И.А. Лупанов, C.B. Воробьев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (материалы 1П Российского международного Конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт»). -2014,-№8, Т. 114.-С. 125-126.

88. Воробьев, C.B. Комплексная оценка изменений церебрального метаболизма у пациентов с когнитивными нарушениями сосудистого и нейродегене-ративного генеза / И.А. Лупанов, М.М. Одинак, В.Ю. Лобзин, И.В. Бойков, А.Ю. Емелин, C.B. Воробьев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (материалы III Российского международного Конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт»), - 2014. - № 8, Т. 114. - С. 144-145.

89. Воробьев, C.B. Оценка результатов функциональной MPT у пациентов с сосудистыми и посттравматическими умеренными когнитивными нарушениями / C.B. Воробьев, В.А. Фокин, А.Ю. Емелин, И.А. Лупанов, A.B. Соколов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (материалы III Российского международного Конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт»), - 2014. - № 8, Т. 114. - С. 175-176.

Список сокращений

ИФА - иммуноферментного анализа

KT - компьютерная томография

ЛКН - легкие когнитивные нарушения

МР-морфометрия - магнитно-резонансная морфометрия

MPC - магнитно-резонансная спектроскопия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПБ - поле Бродмана

УКН - умеренные когнитивные нарушения

фМРТ - функциональная магнитно-резонансная томография

ЦНС - центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

CDR - (Clinical Dementia Rating) - клиническая рейтинговая шкала деменции Cho - (choline) - холин Cr - (creatine) - креатин

GDS - (Global Deterioration Scale) - шкала общих нарушений когнитивных функций

Glx - (glutamate/glutamine) - глутамат/глутамин Ins - (inositol) - инозитол Lac - (lactate) - лактат

MNI - (Montreal Neurological Institute) - Монреальский неврологический институт

NAA - (N-acetylaspartate) - п-ацетиласпартат

NIFTI - (Neuroimaging Informatics Technology Initiative) - инициатива информационных технологий в нейровизуализации

SPM - (statistical parametric mapping) - статистическое параметрическое картирование

STX1A- (Syntaxin 1А) - синтаксин 1А SYN1 - (Synapsin-1) - синапсин 1

Подписано в печать 19.02.2015 Формат 60x84 'Лб Цифровая Печ. л. 2.0 Тираж 120 Заказ №32/02 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)