Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Нарушения гемостаза у больных ювенильными артритами.

На правах рукописи

Суховьёва Ольга Геннадиевна

Нарушения гемостаза у больных ювенильными артритами

Специальность 14.01.08—Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

005052317

005052317

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор медицинских наук Жолобова Елена Спартаковна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ Ботвиньев Олег Константинович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой Педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.

Щербакова Марина Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, зав. научно-консультативным отделением с педиатрической группой ФГБУ НИИ питания РАМН.

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов Министерства образования и науки РФ.

Диссертационного совета Д 208.040.10 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомится в ГЦНМБ и библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (117998, г.Москва, Нахимовский пр., д.49)

Защита состоится

на заседании

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета

к.м.н., доцент Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

На качество жизни больных, страдающих ювенильными артритами( ЮА), как и ревматоидным артритом (РА) и анкилозирующим спондилитом (АС) взрослых у взрослых, оказывает влияние не только наличие суставного синдрома, но и внесуставные проявления, среди которых важная роль принадлежит нарушениям гемостаза [Громов А. А., 1999, Фатхуллина Г.Ф., 2005, Бутунина Н.А. 2005, Накрыжская Т. Л., 1999 и др.]. В развитии этих нарушений, а также системных проявлений заболевания, доказана роль ревматоидного васкулита [Еров Н.К.,1991; Струков А. И., Серов В. В., 1995; Дроздова Т.В., 1998; Rozin A.P.et al, 2010]. Нарушения гемостаза, приводящие к тромбозам и развитию ДВС-синдрома, являются одной из причин смертности при РА [Амосова Е.И., 1993; Suzuki A, et al, 1994; Voskuyl А.Е. et al, 1994; Еров H.K., 1995; Инамова 0.в,2003; Демина А.Б. и др.,2005]. Кроме того, дисбаланс в системе гемостаза является фактором, определяющим хронизацию заболевания [Балабанова P.M., 1990; Сигидин Я. А. и др., 1994; Артеменко Н.А., 1997].

Подавляющее большинство работ, посвященных изучению нарушений гемостаза при РА, проведено у взрослых больных. Исследования, проведенные в педиатрической практике, единичны и выполнены в группах больных ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) в целом. Однако, остается не изученным состояние системы гемостаза у пациентов с разными вариантами течения ЮА. Корреляции нарушений гемостаза с длительностью заболевания были показаны у взрослых больных РА, данных относительно такой зависимости у больных ЮА в литературе нет. Попытки изучения влияния противоревматической терапии на состояние системы гемостаза у больных РА единичны и проводились только у взрослых пациентов. В литературе имеются немногочисленные описания развития венозных

В

тромбозов различной локализации как у взрослых, так и у детей после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном (МП). Однако, работы, посвященные изучению динамики состояния системы гемостаза на фоне пульс-терапии у больных ЮА, единичны и выполнены на отдельных небольших выборках пациентов[Скударнов Е. В.,2005, Соловьев О. Н.,1994]. Исследования маркеров антифосфолипидного синдрома (АФС) у больных ЮРА проводились единичными авторами [129,150, 151, 152].

Цель исследования.

Выявить изменения со стороны системы гемостаза у пациентов с разными формами и вариантами течения ювенильных артритов. Оценить динамику показателей состояния системы гемостаза у пациентов с ювенильными артритами на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном.

Задачи исследования.

1. Изучить состояния системы гемостаза у больных с различными формами и вариантами течения ювенильных артритов (ЮА), определить зависимость нарушений от нозологической группы и диагноза.

2. Изучить зависимость показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза от степени активности, длительности заболевания, терапии у пациентов с разными формами и вариантами течения ЮА.

3. Изучить маркеры антифосфолипидного синдрома у пациентов с ЮА, выявление их связи с формами и вариантами течения ЮА, со степенью лабораторной активности, длительностью заболевания, сопряженности с отклонениями показателей коагулологического исследования.

4. Изучить динамику показателей, отражающих состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также маркеров антифосфолидного синдрома на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка состояния плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных с различными формами и всеми вариантами

4

течения ювенильных артритов. Впервые изучены маркеры антифосфолипидного синдрома у больных всеми формами ювенильных артритов, их зависимость от степени активности и длительности заболевания, и от проводимой терапии. Впервые проведено исследование по оценке влияния пульс-терапии метилпреднизолоном на состояние плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Впервые показана зависимость выраженности и длительности тромбоцитоза от продолжительности пульс-терапии МП у больных с системной и суставной формами ЮРА. Практическая значимость.

Результаты работы показывают важность проведения исследований состояния гемостаза у всех пациентов с ювенильными артритами не зависимо от нозологии, степени выраженности клинических проявлений, лабораторной активности и длительности заболевания.

Показана теоретическая обоснованность использования антиагрегантов и антикоагулянтов на фоне проведения даже коротких курсов пульс-терапии метилпреднизолоном у больных ювенильными артритами.

Показано, что необходимо избегать длительных курсов пульс-терапии, так как они приводят к выраженным и длительным нарушениям системы гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения гемостаза наблюдаются у больных со всеми вариантами течения ювенильных артритов и при различных степенях активности, и степень выраженности отклонений при этом зависит от нозологии и выраженности лабораторной активности.

2. Проведение пульс-терапии метилпреднизолоном у ряда больных приводит к усугублению имевшихся исходно нарушений гемостаза, требующих медикаментозной коррекции.

Внедрение результатов работы в практику.

Рекомендации по проведению коагулологического обследования и

5

коррекции выявленных нарушений используются в клинической практике специализированного детского ревматологического Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, 3 из них -в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены на ежегодной Научно-практической конференции "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" (Москва, ноябрь 2008г., декабрь 2009г., ноябрь 2010г., ноябрь 2012г.), клинической конференции УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Москва, ноябрь 2009г)., заседании кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова 5 октября 2012г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация представлена на 184 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, включающих методы исследования и характеристику больных, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 124 отечественных и 115

зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 29 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проведена на базе специализированного ревматологического отделения Университетской Детской Клинической Больницы Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Н. А. Геппе, главный врач - доцент Ф. И. Кирдаков, руководитель отделения - д.м.н., профессор Е. С. Жолобова, заведующая отделением - О. С. Розвадовская). Проведено про- и ретроспективное исследование 226 историй болезни пациентов, находившихся в стационаре в период с 2004 по 2011 гг.

Диагноз ЮРА устанавливался на основании критериев ILAR, 2001г. Диагноз псориатического артрита (ПсА) устанавливался при наличии характерных высыпаний на коже и/или специфического поражения ногтей, сочетающихся с артритом. Группу серонегативных спондилоартропатий (ССА) составили дети с ЮСА и ЮХА. Диагноз ЮСА устанавливался на основании клиссификационных критериев Гармиш-Партенкирхен (1987 г). Диагноз реактивного артрита устанавливался по критериям, принятым на III Международном совещании по реактивным артритам в Берлине в 1996 г.

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, общепринятое в детской ревматологии.

I этап работы включал изучение состояния плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, для чего проводилось коагулологическое исследование с оценкой АЧТВ, ПИ, ТВ, активности AT III, содержания фибриногена, РКФМ, Д-димера, времени лизиса эуглобулиновых сгустков, тесты на выявление волчаночного антикоагулянта (ингибиция тканевого тромбопластина (ИТТ), ВА-скрининг с ядом гадюки Рассела, АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом, антитела к кардиолипину классов М и G). Определялось общее количество тромбоцитов, их

7

агрегационная активность (индуцированная коллагеном и АДФ), оценивалось ВСК. Исследование проводилось с использованием полностью автоматизированного селективного анализатора гемостаза STA-Compact компании Rosh с применением реактивов компаний Rosh (Швейцария) и Dade Berhing Inc. (Германия). Исследование агрегационной активности тромбоцитов проводилось на оптическом агрегометре фирмы "Солар" (Белоруссия), по классической методике Born.

В исследование было включено 226 пациентов с ЮА: ЮРА, системная форма - 85 человек (37,6%), ЮРА, суставная форма, полиартрит - 56 (24,8%), ЮРА, суставная форма, олигоартрит - 27 (11,9%), ПсА - 7 (3%), ЮСА - 40 (17,3%), ЮХА - 12 человек (5,3%). Среди обследованных было 137 девочек (60,6%) и 89 мальчиков (39,4%). Средний возраст детей составил 11 лет±4 года 5 мес, минимальный - 1год 3 мес, максимальный - 18 лет. Средняя длительность заболевания составила 5 лет 1 мес±4 года, минимальная-1 мес, максимальная-14 лет 9 мес. Минимальный период наблюдения составил 3 мес, максимальный - 4 года.

На II этапе исследования проводилась оценка влияния пульс-терапии МП на систему гемостаза. Для этого до и после пульс-терапии, проведенной 83 пациентам с ЮА (системная форма - 55 детей, суставная форма - 20 детей (полиартрит - 16, олигоартрит - 4), ПсА - 2, группа ССА - 6 детей), оценивались показатели общего и коагулологического анализов крови, проводилась оценка корреляций показателей лабораторной активности и показателей гемостаза друг с другом. Забор крови для исследования осуществлялся до начала пульс-терапии и на следующие сутки после окончания пульс-терапии метилпреднизолоном (в течение 24 часов). Исследование количества тромбоцитов на фоне пульс-терапии проводилось трижды: на 1-3 сутки, 4-7 сутки и 7-14 сутки от начала пульс-терапии МП. Исследование количества тромбоцитов после окончания пульс-терапии

также проводилось в периоды: 1-3 сутки, 4-7 сутки и 7-13 сутки после окончания внутривенного введения МП.

Статистическая обработка материала проводилась в программе "Статистика - б" с расчетом средних величин (М), средней ошибки средней арифметической (м), среднеквадратичного отклонения ср.- арифметического (о). Достоверность по параметрическим критериям (X,2, МП-Х,2, Пирсона X,2)-Различия признаков определялась по параметрическим критериям (X,2 и 1-критерий Стьюдента) и считались достоверными при уровне р< 0,05.

Также применялись критерии Колмогорова-Смирнова и Лиллиефорса и Шапира-Уилка, для дисперисионного анализа - Левена и Браун-Форсайта. При наличии условий, не позволяющих проводить обсчет при помощи методов параметрической статистики, применялись критерии непараметрической статистики: критерий знаков, Вилкоксона, Мана-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования была выявлена зависимость частоты и степени выраженности отклонений от варианта течения заболевания.

При системной форме ЮРА отмечается более высокая (р=0,028) частота отклонений АЧТВ: укорочение - в 1,4%, удлинение - в 35,8%. Удлинение АЧТВ у всех больных сопровождалось повышением уровня Д-димера, у 91,7% - повышением фибриногена (в 86,4% на фоне тромбоцитоза; в 75% - повышения РКФМ, у единичных больных выявлялось ускорение и замедление ТВ, ускорение времени лизиса эуглобулиновых сгустков). Снижение ПИ выявлялось в 8,2%, в большинстве случаев на фоне удлинения АЧТВ и описанных выше отклонений. Ускорение ТВ было выявлено в 6%, замедление - в 13,4%. Ускорение ТВ сопровождалось повышением уровня фибриногена, РКФМ, в 75% - тромбоцитозом. При замедлении ТВ У 60% выявлялось повышение Д-димера, у 50%-повышение активности АТШ, в 44%-тромбоцитоз, в 25% - повышение уровня фибриногена. Повышение активности АТ III наблюдалось в 15,2%, у всех было выявлено повышение Д-

9

димера, в 60% - тромбоцитоз, в 40% - повышение концентрации фибриногена и замедление ТВ. Повышение уровня фибриногена отмечалось в 66,2% (р<0,00001), в 50% из них отмечалось удлинение АЧТВ. Повышение концентрации РКФМ отмечалось в 49,2% (р=0,00001), снижение - в 16,4% случаев. Повышение уровня Д-димера определялось в 79,4% (р=0,00007); укорочение времени лизиса эуглобулиновых сгустков -в 13% случаев. У 70,6% больных системной формой выявлен тромбоцитоз, в 1 случае (1,2%) -тромбоцитопения, отмечавшаяся на фоне повышения уровня фибриногена, РКФМ. Тромбоцитоз в большинстве случаев (63-83%) сопровождался повышением уровня фибриногена, РКФМ, Д-димера, в 10%- ускорением времени лизиса эуглобулиновых сгустков. У большинства больных было выявлено снижение коллагенинуцированной агрегации тромбоцитов. В единичных случаях - повышение агрегационной активности в тесте с АДФ и коллагеном.

Таблица А. Значения показателей гемостаза при различных нозологиях ЮЛ.

Диагноз ЮРА, системна ЮРА, суставная форма (п =83) Серонегативные спондилоартропатин (п =60)

Показатель я форма (и=85) полиартрит п=56 олигоартрит п=27 ЮСА п =39 ЮХА п =12 ПсА п =7

АЧТВ, сек (норма 0,75-1,25) ; 1,20±0,21 * (0,6-1,72) , 1,15±0,14 (0,83-1,66) , 1,16±0,14 (0,87-1,45) 1,16±0,14 (0,97-1,59) 1,14±0,08 (0,99-1,26) 1,1±0,12 (0,94-1,21)

ПИ, % (норма 86-110) 94,59±6,93 (80-110) 96,3±5,7 (88-114) 95,3*5,89 (82-106) 92,3±6,8* (76-110) 99,3±5,7 (93-112) 95,1±6,2 (88-106)

ТВ, сек (норма 27-33) 30,2±2,7 (26-39) 31,7±3,0 (26-38) 31,8±2,9 (26-37) 31,9±3,3 (25-42) 31,9±3,1 (27-37) 31,9±2,1 (29-35)

Фибриноген,г/л (норма 1,8-4,0) 4,81±1,73" (1,85-9,6) 3,40±1,29 ; (1,8-8,64) 2,94±0,71 (1,33-4,33) 3,23±1,31 (1,65-7,0) 3,40±0,83 (2,3-5,1) 3,06±0,91 (1,33-4,6)

РКФМ, Ед.экст. (норма 0,35-0,47) 0,52±0,22" (0,23-1,5) 0,39±0,15 (0,19-0,86) : 0,37±0,09 (0,24-0,6) 0,34±0,11«« (0,2-0,7) 0,39±0,07 (0,3-0,52) 0,42±0,14 (0,33-0,62)

АТ III, % (норма 80-120) 108,5±11,2 (90-133) 112,4±11,7* (85-131) 113±9 (91-130) 103,2±12,6» (70-116) 104,1±7,1 (94-114) 108,8±8,3 (102-120)

акл Там, МЕ/мл (норма 0-7) 2,5±2,5 (0-11,02) 2,28±1,85 (0-8,7) 2,27±2,09 (0-7,73) 1,78±1,15 (0-3,61) 1,33±1,25 (0-2,44) 3,97±2,5 (2,42-8,29)

аКЛ ДО, МЕ /мл (норма 0-10) 2,98±3,07 (0-15,02) 2,53±2,02 (0-8,1) 1,91±1,55 (0-4,5) 1,94±2,4 (0-8,02) 3,2±5,78 (0-11,86) 4,32±2,42 (2,42-8,04)

ИТТ, сек (норма 0,8-1,2) 1,09±0,12 (0,85-1,4) 1,08±0,12 (0,8-1,38) 1,07±0,08 (0,95-1,2) 1,04±0,08 (0,95-1,21) 1,03±0,11 (0,89-1,2) 1,0±0,15 (0,89-1,17)

Скрининг с ядом гадюки Рассела (норма 0,8-1,2) 1,12±0,20 (0,83-1,68) 1,09±0,2 (0,89-1,72) 1,05±0,10 (0,85-1,27) 1,04±0,12 (0,8-1,32) 1,03±0,08 (0,95-1,17) 1,14±0,30 (0,94-1,47)

АЧТВ с ВА-чув.реактивом (норма 0,8-1,2) 1,19±0,24 (0,8-1,8) 1,16±0.2 (0,93-1,82) ; 1,08±0,16 (0,8-1,37) 1,07±0,15 (0,92-1,5) 1,14±0,10 (1,0-1,29) 1,28±0,25 (1,03-1,53)

Количество тромбоцитов (норма 180-450) 508±165 (165-868) 390±121 (216-729) 465±151 (185-834) 379±178 (225-1187) 393±127 (222-573) 410±153 (240-618)

Агр.тр., инд. АДФ, % (норма 26-86) 53,9±18,3 (28-91) 49,7±22,3 (26-100) 58,5±16,4 (26-92) 49,7±15,2 (28-85) 46,8±18,9 (28-94) 40±13,3 (28-65)

Агр.тр, ин коллагеном, % (норма 80-100) 76,8±11,4 (61-100) 76,4±8,8 (60-100) 75,7±9,5 (60-93) 78,3±10,1 (60-100) 71,7±8,7 (60-87) 65,7±21,4 (26-93)

*р<0,05, **<0,01

При суставной форме удлинение АЧТВ отмечалось в 20% случаев: при олигоартрите - в 21,4% при полиартрите - в 19,2%. При олигоартрите на фоне повышения АЧТВ в 33% наблюдалось снижение ПИ. При полиартрите у 44% детей удлинение АЧТВ сопровождалось повышением уровня фибриногена, а у 50% - повышением уровня РКФМ, чего не наблюдалось при олигоартрите. При обоих вариантах отмечалось замедление ТВ; ускорение ТВ в сочетании с удлинением АЧТВ наблюдалось только при олигоартрите. Отклонения ПИ при поли- и олигоартикулярном вариантах носили разнонаправленный характер. При полиартрите в единичных случаях (2%) выявлено повышение, при олигоартрите - снижение ПИ (у 7,1%) -на фоне тромбоцитоза, повышения уровня Д-димера и активности АТШ у части детей. Ускорение ТВ при полиартрите выявлялось в 2%, при олигоартрите - в 7,4%. Удлинение ТВ при полиартикулярном варианте наблюдалось в 30%, при олигоартикулярном - в 37%, при обоих вариантах сопровождалось снижением уровня РКФМ у большинства больных. Уровень фибриногена при полиартрите был повышен в 17,7% случаев, при олигоартрите в 10,7%, при олигоартрите выявлялась гипофибриногенемия - у 3,6%. Повышение концентрации РКФМ при полиартрите отмечалось в 22,7%, при олигоартрите - в 12%. Повышение концентрации фибриногена и РКФМ у большинства

11

детей сопровождалось тромбоцитозом, в части случаев - повышением концентрации Д-димера. Повышение Д-димера при суставной форме определялось в 67,9%: при полиартрите в 79,4% (р=0,00007), при олигоартрите - в 47,4%. Степень повышения более выражена при полиартрите. Ускорение времени лизиса эуглобулиновых сгустков наблюдалось с одинаковой частотой при поли- (в 16%) и олигоартрите (в 15% случаев). Повышение активности AT III при суставной форме выявлялось в 20,4%: при полиартрите в 26,7% (р=0,03), при олигоартрите-в 10,5%случаев. При полиартрите при этом в 63% отмечалось повышение уровня Д-димера, в 25%-РКФМ. В большинстве случаев при обоих вариантах повышение активности AT III наблюдалось на фоне тромбоцитоза. Значения AT III отражены в табл. А. Тромбоцитоз отмечался в 41% при полиартрите, в 63% - при олигоартрите (значения отражены в табл. А). У больных с тромбоцитозом выявлялось повышение уровня Д-димера (в 75% при поли-, 45% - при олигоартрите), в части случаев (от 17 до 35%) - удлинение АЧТВ, замедление ТВ, повышение уровня фибриногена, РКФМ. При обоих вариантах у большинства детей отмечалось снижение агрегации в тесте с коллагеном; в единичных случаях тромбоцитоз сопровождался повышением АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов; только при полиартрите -коллагениндуцированной агрегации.

При ПсА значения АЧТВ, ПИ и AT III не выходили за пределы референсных (представлены в табл.А). Отмечалось замедление ТВ- в 28,6% случаев. Повышение уровня фибриногена при ПсА наблюдалось в 14,3% - на фоне повышения концентрации РКФМ и тромбоцитоза. Повышение и снижение уровня РКФМ при ПсА выявлялось с одинаковой частотой - в 25%, при этом был выявлен тромбоцитоз. Повышение концентрации Д-димера при ПсА отмечалось 33,3% случаев. Активация фибринолиза в тестах лизиса эуглобулиновых сгустков при ПсА выявлялась в 33,3%. Тромбоцитоз

выявлялся у 43% больных, у всех обследованных отмечалось снижение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов.

При ЮСА отмечалось удлинение АЧТВ - в 18% (до 1,5 сек) (табл. А)-чаще на фоне повышения уровня фибриногена, в 28,5% при этом отмечалось ускорение ТВ и тромбоцитоз, в 14% - замедление ТВ; у единичных больных -ускорение лизиса эуглобулиновых сгустков, повышение и снижение РКФМ. Снижение ПИ выявлено в 15,4% случаев (р=0,04), у всех на фоне снижения уровня РКФМ; в единичных случаях -замедления ТВ, снижения активности ATIII. Ускорение ТВ выявлялось в 5% - с удлинением АЧТВ, повышением уровня РКФМ, ускорением лизиса эуглобулиновых сгустков, тромбоцитозом. Замедление ТВ отмечалось в 25% в единичных случаях - с удлинением АЧТВ, снижением ПИ, активности ATIII, уровня РКФМ, гипер- и гипофибриногенемией, повышением Д-димера, тромбоцитозом. При ЮСА, в отличие от других нозологии (р=0,03), отмечалось снижение активности AT III (в 11% случаев), при этом определялось снижение ПИ и ТВ, что можно расценивать, как активацию тромбообразования и, вероятно, наличие тромбозов. Повышение уровня фибриногена выявлялось в 20%, в большинстве случаев сопровождалось повышением уровня РКФМ, в 50% -тромбоцитозом, в единичных случаях - ускорением времени лизиса эуглобулиновых сгустков, снижением РКФМ. Гипофибриногенемия наблюдалась в 2,5%, на фоне снижения уровня РКФМ и замедления ТВ. Повышение уровня РКФМ при ЮСА выявлялось в 13,5%, снижение-в 70,3% (р=0,00001) (табл.А). Уровень Д-димера был повышен в 21%, ускорение лизиса эуглобулиновых сгустков - в 12,5%. Тромбоцитоз был выявлен у 28% больных ЮСА, в 43% отмечалось снижение агрегации в тесте с коллагеном, в 1 случае - ее повышение.

При ЮХА удлинение АЧТВ (до 1,59 сек) и повышение ПИ (до 112%) (табл. А) наблюдалось в 9% для каждого теста. Удлинение АЧТВ

сопровождалось повышением Д-димера, снижением РКФМ, замедлением ТВ.

13

Повышение ПИ отмечалось наряду с тромбоцитозом. Было выявлено замедление ТВ - в 27,3%, сопровождавшееся повышением уровня Д-димера, в единичных случаях - повышением фибриногена, РКФМ и тромбоцитозом; ускорения лизиса эуглобулиновых сгустков. Повышение концентрации фибриногена наблюдалось в 2 из 11 случаев. Повышение уровня РКФМ определялось в 9%, снижение - в 36,4% случаев. Повышение уровня Д-димера отмечалось в 77,8%, у 55,6% из них уровень соответствовал 0,5-3,0 мкг/мл. Ускорение времени лизиса эуглобулиновых сгустков выявлялось в 2 из 8 случаев, в обоих отмечалось снижение уровня РКФМ, в одном из них -тромбоцитоз, повышение уровня Д-димера, в другом - на фоне замедления ТВ. Отклонений активности АТП1 выявлено не было.

Тесты на наличие маркеров АФС. При системной форме ЮРА (количество обследованных (п) = 28) частота выявления положительных результатов в тестах ИТТ (в 21,4%), ВА-скрининга с ядом гадюки Рассела (в 14,3%) и АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом (32,1%) была недостоверно более высокой в сравнении с остальными нозологиями ЮА. Значения аКЛ ^М и аКЛ (п=41) были повышены в 7,3% и 5% соответственно. У большинства больных с выявленными отклонениями отмечалось удлинение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, РКФМ и Д-димера, тромбоцитоз. В единичных случаях выявлялось нормальное АЧТВ с умеренным повышением концентрации Д-димера, замедлением ТВ, повышением активности АТ III, снижением уровня РКФМ и агрегации тромбоцитов, в тесте с коллагеном при нормальном их количестве. При суставной форме (п=36) положительные результаты в тестах с ИТТ выявлялись только у детей с полиартритом (п=23) -в 8,7% случаев; в тестах с ядом гадюки Рассела при полиартрите - в 17,4%, при олигоартрите (п=13) - в 7,7%. Удлинение АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом: при полиартрите в 21,7%, при олигоартрите - в 23,1%. Повышение уровня аКЛ ^М выявлялось и при поли- (в 4,2%) и при олигоартрите (в 9% случаев). Повышения аКЛ

14

при суставной форме не выявлено. У большинства детей на фоне положительных результатов тестов лабораторная активность отсутствовала, значения АЧТВ, ПИ, ТВ, концентрации фибриногена и агрегации тромбоцитов не выходили за пределы нормы. В единичных случаях отмечалось замедление ТВ, повышение активности АТШ, тромбоцитоз и снижение агрегации в тесте с коллагеном, повышение концентрации фибриногена Д-димера, снижение и повышение уровня РКФМ. При ЮСА (п=15) отклонения ИТТ обнаруживались в 6,7% случаев, в тесте с ядом гадюки Рассела и АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом - у 13,3% больных. При этом у части детей отмечалось удлинение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, РКФМ и тромбоцитоз, у части - снижение уровня РКФМ, замедление ТВ при нормальных значениях остальных показателей коагулограммы. Отклонений показателей аКЛ ^М и аКЛ у 16 обследованных с ЮСА детей выявлено не было. При ЮХА (п=7) отклонений в тестах с ИТТ, ядом гадюки Рассела и повышения аКЛ 1§М выявлено не было. Удлинение АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом обнаружено в 1 из 7 (14,3%) случаев - при этом отмечалось удлинение АЧТВ, активация фибринолиза в тесте лизиса эуглобулиновых сгустков, повышение концентрации Д-димера, замедление ТВ, снижение РКФМ и агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном при нормальном их количестве. Повышение уровня аКЛ было выявлено у 1 из 5 больных, при этом отмечалось повышение Д-димера, снижение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов при нормальном их количестве; остальные показатели коагулограммы и тестов на наличие маркеров АФС - без отклонений.

При анализе сопряженностн отклонений между показателями коагулограммы у больных ЮА были получены следующие результаты.

Повышение уровня фибриногена (р<0,00001) коррелировало с удлинением АЧТВ. Следует отметить, что при укорочении АЧТВ активации

15

фибринолиза обнаружено не было, что также создает предпосылки развития тромбозов.

Удлинение АЧТВ коррелировало с повышением РКФМ (в 44%; р=0,00027) и с наличием маркеров АФС, что позволяет думать о циркуляции ингибиторов свертывания, преимущественно сопровождающейся активацией свертывания и фибринолиза (что описано при АФС). Но результаты работы показали, что и при нормальных значениях РКФМ данную патологию исключить нельзя.

На фоне снижения уровня РКФМ с достоверно (р<0,00001) более высокой частотой наблюдалось замедление ТВ-в 40%. Соответственно, снижение уровня РКФМ также имеет диагностическую ценность, поскольку отражает гипокоагуляцию по ТВ. Повышение уровня РКФМ коррелировало с повышением уровня фибриногена (р<0,000001) и Д-димера (р=0,03) (при этом в большинстве случаев (в 66,7%) было обнаружено удлинение АЧТВ).

Сопряженность коагулологических изменений со степенью лабораторной активности По мере нарастания лабораторной активности увеличивалась частота выявления удлинения АЧТВ (р=0,00001), ускорения ТВ (р=0,006), увеличения уровня РКФМ (р<0,000001), Д-димера (р=0,049), тромбоцитов (р<0,00001) и уровня AT к нат. ДНК (р=0,05).

Активность AT III у пациентов с ЮА в нашей работе не зависела от степени лабораторной активности, что противоречит литературным данным [Скударнов Е.В., 2005].

Корреляция отклонений показателей гемостаза с клиническими проявлениями. Капиллярит ладоней и подошв, который встречался у 16 больных (в 7,1%) ассоциировался с ускорением АЧТВ (в 100%), удлинением АЧТВ (р<0,0001) (в 42%), с тромбоцитозом (р=0,0001) и положительными результатами тестов с ядом гадюки Рассела (в 75%; р=0,001) и АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом (в 100%; р=0,0004).

Снижение коронарного кровотока, встречавшееся у 12 больных (5,4%) ассоциировалось с повышением значений ИТТ (в 50%; р=0,03), уровня аКЛ 1йМ (в 40%; р=0,02). Носовые кровотечения, наблюдавшиеся у 9 детей (в 4% случаев) - с гипофибриногенемией (в 14,3%; р=0,001) и укорочением времени лизиса эуглобулиновых сгустков (в 60%; р=0,005). Наличие экхимозов (выявлявшихся у 9 детей (в 4%) было сопряжено с ускорением ТВ (в 22,2%; р=0,03) и повышением аКЛ ^М (в 28,6%; р=0,04).

Таким образом, у пациентов с ЮА мы наблюдаем клиническую симптоматику, свидетельствующую о течении васкулитов мелких сосудов и риске развития тромбозов с последующими ишемическими повреждениями тканей и органов. У части больных наблюдается повышенная кровоточивость. Однако, у большинства больных клинические проявления не сопровождаются изменением показателей стандартного коагулологического исследования. В связи с этим все больные ЮА нуждаются в проведении коагулологического обследования с использованием широкого спектра маркеров и последующей коррекции выявленных нарушений.

Зависимости отклонений показателей гемостаза от длительности заболевания, вопреки существующим мнениям, нами выявлено не было.

Динамика показателей гемостаза у больных ЮА на фоне пульс-терапии метилиреднизолоном. Как видно из таблицы С, после проведения пульс-терапии отмечалось достоверное (р=0,000026) снижение значений АЧТВ, в большинстве случаев - их нормализация. Отклонения после пульс-терапии с большей частотой (удлинение - в 11,5%, укорочение - в 3,9%), выявлялись и в большей степени были выражены при системной форме ЮРА; у единичных больных наблюдалась отрицательная динамика. При суставной форме после пульс-терапии практически у всех детей значения АЧТВ нормализуются. При ПсА, с исходно нормальным АЧТВ, после пульс-терапии отмечалось его удлинение.

Таблица С. Значения показателей гемостаза до и после пульс-терапии метилпреднизолоиом у больных с разными нозологиямн ЮЛ.

Диагноз Показатель ЮРА, ei форма (п до стемная =26) после Суставш полиартр до 1Я форма ит (п=9) после (п=13) олигоарт до зит(п=4) после ССА (п= до 7) после

АЧТВ, сек (норма 0,75-1,25) 1,26±0,22 (0,86-1,68) 1,06±0,2 (0,69-1,71) 1.22±0,23 (0,83-1,66) 1,0±0,13 (0,85-1,26) 1,21±0,07 (1,13-1,28) 1,09±0,11 : (0,96-1,22) 1,18±0,05 : (1,13-1,28) 1,1±0,15 (1,02-1,32)

ПИ, % (норма 86-110) 94,1±7,8 (83-108) 98,82±6,6 (88-110) ; 97,8±7,6 (90-114) 103,1±4,5 (96-109) 100,5±4,1 (96-106) 103,3±1,1 (101-105) 98,7±7,1 (87-106) 99,2±9,97 (84-110)

ТВ, сек (норма 27-33) 29,1 ±2,4 (26-36) 31,6±3,2 (27-36) 30±2,5 (27-35) 32,1 ±3,1 (28-36) 32,8±2,6 (30-35) 34,5±1,7 ; (32-36) 31,4±2,6 (29-35) 31,4±2,8 (27-35)

AT III, % (норма 80-120) i 103±12,9 (91-130) Ю7±10,8 (93-124) 112±17,5 (85-130) 118±18,4 (88-133) 112±0,70 (112-113) 115±3,53 (113-118) 103±24,4 (75-120) 117±19,3 (102-139)

Фибриноген,г/ л (норма 1,8-4,0) 5,57 ±1,9 (2,4-9,6) 3,85±0,9 (2,1-5,9) 5,09±1,8 (3.6-8,6) 3,61±1,2 (2,2-6,3) 3,36±0,6 (2,5-3,9) 2,95±0,7 : (2,5-3,6) 3,82±1,7 (1,8-6,7) 3,66±1,1 (1,8-4,5)

РКФМ,ед.экст (норма 0,35-0,47) 0,56±0,26 (0,23-1,5) 0,4±0,1 0,18-0,56) 0,57±0,15 (0,4-0,86) ),38±0,14 0,26-0,66) 0,45±0,12 (0,32-0,6) 0,35±0,04 0,29-0,39) ),43±0,16 0,23-0,62) 0,4±0,12 (0,23-0,52)

Тромбоциты (норма 180-450) : 544 ±153 (239-868) 638±230 (216-1278) 446±144 (216-729) 543±220 (234-1116) 429±146 (283-618) 402±72 (328-501) 417±139 (223-611) ; 473±159 (543-618)

Агр.тр,ннд. АДФ, % (норма 26-86) 59,0±19,3 (31-91) 56,2±18,5 (30-84) 62,0±24,7 (28-100) 59,7±20,1 (30-81) 51,7±13,6 (41-67) 52,0±4,36 (49-57) 41,6±10,2 (28-53) 45±31,1 (24-100)

Агр.тр.,инд. коллагеном (норма 80-100) 76,4±11,7 (61-93) 75,9±10,5 : (56-98) 75,3±10,3 (60-91) 86,9±11,1 (71-100) 73,0±9,6 (62-80) 72,7±4,0 (69-77) 65,8±23,2 (26-84) 67,0±30,7 (18-100)

После пульс-терапии МП у больных ЮА наблюдается достоверное (р=0,015) повышение значений ПИ. У всех пациентов с исходно сниженным ПИ, после пульс-терапии отмечается его нормализация. У больных ЮСА, напротив, ПИ снижается, что отражает развитие гиперкоагуляции при данной патологии.

На фоне пульс-терапии у больных ЮА также отмечается достоверное (р=0,001) удлинение ТВ (ускорение до пульс-терапии отмечается в 18,8%, после - в 4,6%; замедление - до пульс-терапии - в 15,9%, после - в 40,9% случаев). При этом, максимальные значения ТВ, как видно из таблицы 4, наблюдаются при системной и суставной формах ЮРА, а минимальные - при системной форме ЮРА и ПсА. Следует

отметить, что при ПсА, в отличие от остальных нозологии, отмечается снижение значений ТВ.

Уровень фибриногена на фоне пульс-терапии МП в целом, практически при всех нозологиях ЮА, с высокой степенью достоверности (р=0,00001) снижается.

Отмечается достоверное (р=0,00005) снижение уровня РКФМ после пульс-терапии МП. Исходно повышенные значения РКФМ нормализуются (в большей степени, при системной форме), а исходно нормальные после пульс-терапии снижаются за пределы нижней границы нормы (что боле выражено при полиартрите).

Активность AT III на фоне пульс-терапии МП у больных ЮА достоверно (р=0,03) возрастает (при полиартрите, ЮХА и ЮСА).

После пульс-терапии МП отмечается снижение значений теста с ядом

гадюки Рассела (р=0,03) и АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом (р=0,002).

Но в части случаев при системной и суставной формах после пульс-терапии

продолжали выявляться положительные результаты в данных тестах.

Таблица Д. Значения маркеров АФС до и после пульс-терапии метнлнредннзолоном у больных с разными позологиями ЮА.

Диагноз ЮРА, системная форма (п=10) ЮРА, суставная форма (п=8) ССА (п=3)

Показатель ДО после до |после ДО после

ИТТ, сек (норма 0,8-1 Д) 1,14±0,13 (0,98-1,4) 1,16±0,31 (0,84-1,93) 1,1±0,06 -1,01*0,13 (1,03-1,21) ¡(0,8-1,23) 1,1±0,1 (1,0-1,21) 1,15±0,2 (0,97-1,37)

Скрининг с ядом гад. Расела, сек (норма 0,8-1,2) 1,27±0,25 (0,93-1,68) 1,15±0,16 (1,0-1,56) 1,22±0,26 (1,03-1,72) 0,98±0,30 (0,29-1,21) 1,15±0,34 (0,8-1,47) 1,04±0,04 (1,0-1,08)

АЧТВ с ВА-чув. реак-ВОМ, сек (норма 0,8-1,2) 1,36±0,26 (1,0-1,8) 1,15±0,20 (0,86-1,53) 1,26±0,27 (1,03-1,82) 1,07±0,17 (0,8-1,34) 1,23±0,28 (0,97-1,53) 1,00±0,10 (0,89-1,06)

аКЛ 1йМ, МЕ/мл (норма 0-7) 3,06±3,06 (1,09-11,02) 3,03±2,95 (0,49-10,6) 2,12±1,09 (0,53-3,62) 1,85±1,44 (0,39-4,23) - -

аКЛ в, МЕ/мл (норма 0-10) 2,94±2,42 (0-8,39) 2,23±2,95 (0-6,3) 1,76±1,11 (0-2,63) 1,85±1,44 (0-3,52) - -

У пациентов с ЮА после пульс-терапии отмечалось повышение (р=0,000003) количества тромбоцитов в сравнении с исходным. В

19

наибольшей степени это касается системной формы и полиартрита. У пациентов и системной и суставной формой заболевания, которым пульс-терапия МП проводилась курсами не более 3 дней, степень выраженности тромбоцитоза была достоверно более низкой (р=0,01), чем при более длительном лечении, что позволяет дать рекомендации по ограничению продолжительности курса пульс-терапии МП.

Количество тромбоцитов у больных системной формой достоверно снижалось после 7 дня от окончания пульс-терапии. Однако, несмотря на значительное снижение, среднее значение в сроки 8-13 дня от окончания пульс-терапии составило 448±141х103, а максимальное - 701х103.

Сохраняющийся в течение длительного времени после окончания пульс-терапии МП тромбоцитоз определяет необходимость назначения антиагрегантов при системной форме ЮРА на период не менее 3 недель, а при суставной - не менее 1 недели после окончания курса пульс-терапии.

Что касается клинической симптоматики, после пульс-терапии метилпреднизолоном у 7 пациентов (в 15,2%) развились симптомы, свидетельствующие о нарушениях в системе гемостаза, которые до пульс-терапии не выявлялись. У 2 - капиллярит, у 2 - геморрагическая сыпь; у 2 появились рецидивирующие носовые кровотечения; у 1 - петехии на слизистой полости рта; у 1 по данным ЭКГ появилось транзиторное снижение коронарного кровотока. Практически все дети с выявленными клиническими проявлениями страдали системной формой ЮРА, за исключением 1 больной, у которой был диагностирован олигоартикулярный вариант суставной формы ЮРА.

ВЫВОДЫ

1. У больных ЮА отклонения различных показателей гемостаза наблюдаются с частотой от 4,5% до 63% случаев в разных тестах. При этом, с достоверно более высокой частотой признаки активации свертывания и

20

фибринолиза отмечаются при системной форме ЮРА (в 79,4%), в то время как маркеры активации свертывания без признаков активации фибринолиза обнаруживаются у больных с ЮСА (в 22,5%).

2. Частота и выраженность отклонений ряда показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза с высокой достоверностью коррелирует со степенью лабораторной активности, в меньшей степени с формой заболевания, проводимой терапией, и не зависит от длительности заболевания

3. Маркеры АФС выявляются при всех нозологиях ЮА. Наиболее часто и в большей степени отклонения выражены при системной форме ЮРА (до 32%), полиартикулярном варианте суставной формы ЮРА (21,7%) и на фоне максимальной активности (до 54,5%). В меньшей степени и с меньшей частотой - при олигоартикулярном варианте суставной формы ЮРА и пациентов с ЮСА и ЮХА (р>0,05), а также на фоне отсутствия лабораторной активности при других вариантах течения ЮА (р<0,05).

4. Повышение концентрации РКФМ достоверно коррелирует с положительными маркерами АФС: ингибиции тканевого тромбопластина (ИТТ) (р=0,01), в тесте с ядом гадюки Рассела (р=0,004), АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом (р=0,0015).

5. Клинические проявления нарушений гемостаза у больных ЮА достоверно коррелируют с отклонениями лабораторных показателей (преимущественно при системной форме и у единичных больных с суставными вариантами ЮРА, а также ЮСА и ПсА): Капиллярит ассоциируется с отклонениями АЧТВ (в 41,7%), тромбоцитозом (в 87,5%), наличием маркеров АФС (в 75% случаев). Носовые кровотечения сопряжены со снижением концентрации фибриногена (в 14,3%) и укорочением времени лизиса эуглобулиновых сгустков (в 60% случаев).

6. Транзиторное снижение коронарного кровотока, выявленное у ряда больных с системной формой ЮРА, ассоциируется с повышением значений ИТТ (в 50%) и титра аКЛ ^М (в 40%).

7. На фоне пульс-терапии метилпреднизолоном у больных ЮА уменьшается степень и частота выявления гипокоагуляции (с 45,7% до 10,9%) в тестах с АЧТВ (повышение активности плазменных факторов внутреннего пути гемостаза), и в то же время, отмечается снижение активности факторов внешнего пути свертывания. Увеличиваются значения тромбинового времени и активности АТШ (повышение активности до пульс-терапии выявлялось в 14,3%, после - в 33,3% случаев).

8. На фоне пульс-терапии снижается частота выявления гиперфибриногенемии (с 66% до 42,6%) и повышенных значений РКФМ (с 55% до 22,5% случаев), а частота выявления активации фибринолиза в тестах с лизисом эуглобулиновых сгустков возрастает (с 4,8% до 13,5%). Достоверных изменений других показателей выявлено не было

9. Маркеры АФС (аКЛ ^М и ^О, АЧТВ с ВА-чувствительным реактивом, теста с ядом гадюки Рассела) на фоне пульс-терапии снижаются до нормальных значений у 50% больных.

10. После продолжительных курсов лечения (более 3-х дней) степень выраженности тромбоцитоза достоверно выше (р=0,01), чем после коротких курсов пульс-терапии метилпреднизолоном. Соответственно, по возможности нужно проводить курсы пульс-терапии, не превышающие 3 дней.

11. Выраженность тромбоцитоза, развивающегося на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном, достоверно уменьшается после 7-го дня от окончания пульс-терапии. При системной форме снижение уровня тромбоцитов происходит более медленно, и тромбоцитоз сохраняется в течение 2-х недель после окончания пульс-терапии. При суставной форме уровень тромбоцитов нормализуется на второй неделе от окончания лечения.

22

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту выявления отклонений со стороны показателей гемостаза у больных всеми формами и вариантами течения ювенильных артритов как на фоне повышения лабораторной активности, так и на фоне ее отсутствия, всем пациентам рекомендуется проводить полное коагулологическое обследование, включающее, в том числе, и определение циркулирующего волчаночного антикоагулянта.

2. Наиболее важно проведение коагулологического обследования у детей с системной формой ЮРА, полиартикулярным вариантом течения суставной формы ЮРА, ЮСА и ПсА. По возможности необходимо проводить его и у пациентов с олигоартикулярным вариантом течения суставной формы и у пациентов с ЮХА, поскольку при данных нозологиях, хоть и с более редкой частотой и степенью выраженности, но все же обнаруживаются отклонения показателей гемостаза.

3. Коагулологическое исследование необходимо назначать всем больным, которым планируется проведение пульс-терапии метилпреднизолоном, как до, так и после курса лечения - с целью своевременной коррекции выявленных нарушений.

4. Пульс-терапию метилпреднизолоном, по возможности, необходимо проводить короткими курсами (не более 3 дней), поскольку более длительные курсы вызывают более серьезные осложнения.

5. После окончания пульс-терапии метилпреднизолоном пациенты нуждаются в контрольном обследовании и продолжении лечения антиагрегантами: больные суставной форме ЮРА - в течение 7 дней, больные системной формой - в течение 14-21 дня.

Список опубликованных работ:

1. Суховьёва О. Г., Жолобова Е. С. Изменения гемостаза у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Тезисы «Человек и Лекарство», 2008.-С. 318.

2. Н.А. Геппе, Т.В. Рябова, Е.С. Жолобова, Н.С. Подчерняева, О.Г.Сухлвьёва и др. Сложный больной в практике педиатра-ревматолога. Руководство для врачей. // М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2008. - 311 с. (тираж 2000 экз.).

3. Суховьёва О.Г., Жолобова Е.С. Нарушения гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом.// Сборник статей научно-практической конференции "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" 20-21 ноября 2008г. под. ред. Н. А. Геппе, 2008. - С. 84 - 86.

4. Жолобова Е. С., Суховьёва О. Г. Характеристика изменений плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом.// Сборник статей научно-практической конференции "Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному" 19-20 ноября 2009г. под. ред. Н. А. Геппе, 2009. - С. 117-120.

5. Суховьёва О.Г., Жолобова Е.С., Розвадовская О. С. Кожно-геморрагический синдром как осложнение пульс-терапии метилпреднизолоном у ребенка с ювенильным ревматоидным артритом. //Лечащий врач. - 2011. - №4. - с. 41-45.

6. Николаева М. Н., Жолобова Е. С., Суховьёва О. Г. Эффективность инфликсимаба у больного с системной формой ювенильного ревматоидного артрита. // Вопросы современной педиатрии. - 2011. -Том 10.-№2.-С. 201 -204.

7. Суховьёва О. Г., Жолобова Е. С., Николаева М. Н. Состояние плазменного звена гемостаза до и после пульс-терапии метилпреднизолоном при системной форме ювенильного ревматоидного артрита. // Доктор Ру. Педиатрия Гастроэнтерология. -2013.-№3(81).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ аКЛ - антитела к кардиолипину АС - анкилозирующий спондилит ATIII - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время АФС - антифосфолипидный синдром ВА - волчаночный антикоагулянт

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИТТ - ингибиция тканевого тромбопластина

МП - метилпреднизолон

ПИ - протромбиновый индекс

ПсА - псориатический артрит

РА - ревматоидный артрит

РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономера

ССА - серонегативные спондилоартропатии

ТВ - тромбиновое время

ЮА - ювенильные артриты

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

ЮСА - ювенильный спондилоартрит

ЮХА - ювенильный хронический артрит

Подписано в печать. Формат 210x297/4 Тираж 120 Экз. Заказ №1172 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский проспект, д.28 Тел. 8-495-782-88-39