Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушение функции почек и возможности ее медикаментозной коррекции у больных хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде

На правах рукописи

СТАРКОВА ГАЛИНА ВАЛЕРЬЕВНА

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.

14.00.06. - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД-2004

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Стаценко Михаил Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Лямина Надежда Павловна

доктор медицинских наук, профессор Лопатин Юрий Михайлович

Ведущая организация - Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится « 2) » ияР'УЛ-А- 2004 в лО часов на заседании диссертационного совета Д.208.008.02. при Волгоградском государственном медицинском университете (400066, Волгоград, пл Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан » 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это краеугольный камень современной кардиологии [Беленков Ю.М., Мареев В.Ю., 2002]. ХСН является исходом всех сердечно-сосудистых заболеваний, клиническая тяжесть и терапевтическая возможность контролировать процесс прогрессиро-вания сердечной недостаточности вот то, что определяет прогноз пациента [Cupplles L.A., D'Agotino R.B, 1988]. Взаимосвязь между функцией почек и состоянием сердечно-сосудистой системы очевидна и многогранна: это участие почек в патогенезе ХСН, реализация через почки фармакологических эффектов препаратов, используемых для лечения ХСН,' что позволяет объединить поражение почек и сердца при ХСН в кардиоренальный континуум [Чернявская Т.К., 2003].

В 1960-70хх гг было выполнено много работ, посвященных проблеме состояния функции почек при ХСН. Однако, сегодня кардинально изменилось соотношение причин возникновения ХСН, доминирующую позицию занимает ХСН ишемической этиологии, а СН ревматического происхождения встречается не чаще 10% [Недошивин А.О., 2002, Терещенко С.Н., 1999]. Кроме того, в современный стандарт лечения ХСН входят иАПФ; ß-блокаторы, широко обсуждается вопрос о метаболических средствах [Отраслевой стандарт. Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность, 2003, Falcao L. М., Zwieten P.A , 2001]. Научные работы, касающиеся проблемы состояния почек при ХСН на современном этапе развития, немногочисленны [Бобрышев К.А., 19994; 2002; Чернявская Т.К., 2003].

Для определения функционального состояния почек при ХСН в клинике наиболее часто применяются рутинные методы: определение протеину-рии, уровня сывороточного креатинина, скорости клубочковой фильтрации,-не позволяющие судить о ранних изменениях происходящих в клубочках и канальцах. В доступной литературе нет данных о внутриклубочковой гемодинамике при ХСН, не изучен вопрос и о взаимосвязи между клинико - кар-диогемодинамическими показателями и функциональным состоянием почек.

В законченных многоцентровых рандомизированных исследованиях доказана эффективность иАПФ и в терапии ХСН. Но одновре-

менно с накоплением положительной информации собирается все больше отрицательных фактов, в частности; о негативном действии проводимой терапии на функциональное состояние почек. В связи, с чем исследователями высказывается мнение о необходимости контроля за состоянием почек при проведении базисной терапии ХСН. [Зотин А.В. ,1999, Коломиец В.В., 2000,2002].

На сегодняшний день нет доказательств приоритета одного иАПФ перед другим в плане оказания нефропротективного эффекта, поэтому нерешенной остается проблема выбора конкретного иАПФ для лечения ХСН в раннем постинфарктном периоде. В связи с непродолжительностью клинического опыта применения при ХСН, информация об их ренальных эф-

фектах минимальна. Исследование COMET (2003) продемонстрировало преимущество карведилола перед метопрололом по влиянию на смертность больных с ХСН, но вопрос о

>*№ЧШШ!Шй№Р|п

БИБЛИОТЕКА j С Петербург nöt j

оэ roey«»'^]

крытым. Кроме того, не разработаны пути медикаментозной коррекции потенциального отрицательного действия иАПФ и Р-блокаторов на функциональное состояние почек у больных ХСН. В то же время существующие единичные клинические исследования и экспериментальные данные о благоприятном ор-ганопротективном действии метаболических препаратов дают основание предполагать клиническую эффективность их корригирующего влияния на функциональное состояние почек у больных ХСН [Сычева Н.Н., 2002]." ЦЕЛЬ: диагностика нарушений функционального состояния почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде, а также оптимизация терапии сердечной недостаточности с учетом нефропротективного действия препаратов. ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить состояние клубочковой и канальцевой функции почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде.

2. Изучить взаимосвязь нарушений клубочковой и канальцевой функций почек и клинико-гемодинамического статуса у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде.

3. Изучить взаимосвязь нарушений клубочковой и канальцевой функций почек и параметров ремоделирования левого желудочка у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде.

4. Сравнить эффективность иАПФ с двойным путем элиминации спирапри-ла и иАПФ с преимущественно почечной экскрецией лизиноприла с точки зрения их нефропротективного действия у больных ХСН; в раннем постинфарктном периоде

5. Сравнить эффективность неселективного Р-блокатора с дополнительными свойствами карведилола и селективного-блокатора метопролола с позиции их нефропротективного действия у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде

6. Исследовать возможность коррекции нарушений функционального состояния почек у больных ХСН с помощью включения в базисную терапию милдроната.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые при проведении комплексного изучения функции почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде обнаружена достоверная корреляционная связь между функциональным почечным резервом (ФПР), уровнем микроальбуминурии и функциональным классом (ФК) ХСН.

2. Микроальбуминурия (МАУ) выявлена у 90,2% больных. Между МАУ и индексом локальной сократимости миокарда обнаружена линейная зависимость.

3. Экскреторная фракция натрия снижена у 82,9% пациентов с ХСН в раннем постинфарктном < периоде, и степень ее снижения зависит от ФК ХСН. Обнаружена линейная зависимость между экскреторной фракцией натрия и временем изоволюмического расслабления миокарда.

4. При анализе функционального состояния почек и типа ремоделирования левого желудочка выявлено, что для больных с концентрической гипер-

трофиен характерна тенденция к гиперфильтрации, у больных с эксцентрической гипертрофией чаще встречалось снижение клиренса креати-нина. В отличие от подгруппы с нормальной геометрией оба варианта ремоделирования ассоциировались с повышенным уровнем сывороточного креатинина, более высокой распространенностью истощенного функционального почечного резерва и МАУ.

5. Впервые определено, что иАПФ с двойным путем экскреции спираприл не имеет преимуществ перед иАПФ с преимущественно почечной элиминацией лизиноприлом в оказании нефропозитивного эффекта у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде при исходном уровне сывороточного креатинина менее 200 мкмоль/л при 12-недельной терапии.

6. Впервые установлен достоверный благоприятный ренопротективный эффект неселективного р-блокатора с дополнительными а-блокирующими свойствами карведилола с сравнении с селективным блокатором метопрололом у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде при 12-недельной терапии.

7. Впервые обнаружено, что включение в базисную терапию милдроната сопровождается дополнительным нефропротективным эффектом у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде при 12-недельной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: разработанные подходы к диагностике функционального состояния почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде просты в использовании и доступны для внедрения в клиническую практику лечебных учреждений, имеющих биохимическую лабораторию. Выявленный нефропротективные эффект неселективного Р-блокатора с дополнительными свойствами карведилола в

сравнении метопрололом, позволяет позиционировать карве-

дилол как выбора у больных ХСН с нарушениями функциональ-

ного состояния почек в раннем постинфарктном периоде. Включение милд-роната в терапевтическую схему у этих пациентов также приводит к нормализации состояния нефронов. Замена иАПФ с доминирующей почечной экскрецией лизиноприла на иАПФ с двойным путем элиминации спираприл не сопровождается дополнительным ренопозитивным эффектом у больных с исходным уровнем креатинина крови менее 200 мкмоль/л. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ полученные результаты внедрены в клиническую практику при подборе терапии больных, перенесших инфаркт миокарда, в кардио - реабилитационном отделении МУЗ ГКБ № 3 и клинико-диагностическом кабинете МУЗ ГКБ № 3 г. Волгограда. Материал результатов и практические рекомендации научных исследований используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ВолГМУ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У больных ХСН в раннем постинфарктном периоде нарушения функций почек, определяемые рутинными методами (определение уровня сывороточного креатинина, скорости клубочковой фильтрации), встречаются от 16 до 46%, а при использовании более чувствительных методик изучения

функции нефрона (исследование ФПР, МАУ, экскреции электролитов) нарушения выявляются у 90% пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде.

2. Функциональное состояние почек у больных ХСН связано со степенью тяжести сердечной недостаточности, типом ремоделирования миокарда левого желудочка, состоянием систолической и диастолической функции сердца. .

3. Для улучшения функционального состояния почек целесообразна замена . селективного 31-блокатора метопролола на неселективный Р-блокатор с

дополнительными а-блокирующими свойствами карведилол, включение в базисную терапию ХСН милдроната. ИАПФ с двойным путем экскреции спираприл не имеет преимуществ перед иАПФ с преимущественно почечной элиминацией лизинопри-лом в оказании нефропозитивного эффекта у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде при исходном уровне сывороточного креатинина менее 200 мкмоль/л. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ состоялась на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, кардиологии с ФД ФУ В, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, кафедры терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Волгоградского государственного медицинского университета 15 апреля 2004г. Основные положения диссертации опубликованы в 12 работах. Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), на конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003), на 3-ем съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на Дону, 2004), ежегодных конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ (2002,2003, 2004 ); на 53-й научной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ (2003); на VIII конференции молодых исследователей Волгоградской области (2003), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Материалы диссертации изложены на 240 страницах машинописного текста и включают обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных результатов и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, включающий 316 (162 отечественных и 154 зарубежных) источников. Работа иллюстрирована 4 рисунками, 35 диаграммами, 38 таблицами, двумя клиническими наблюдениями. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В исследование включено 164 больных обоего пола в возрасте от 40 до 65 лет на 15-30 сутки после перенесенного инфаркта миокарда, осложнившегося развитием ХСН. Средний возраст включенных пациентов составил 54,6+4,8 года. Среди них было включено в исследование 20 женщин и 144 мужчины. 91 пациент перенес инфаркт миокарда с зубцом (}, 73 - без

зубца Q. 115 больных имели в анамнезе гипертоническую болезнь. Для верификации функционального класса (ФК) ХСН была использована Нью-Йорская классификация ХСН и тест 6-минутной ходьбы. 18 пациентов (11%) имели I ФК, 105 больных отнесены ко II ФК, у 35 больных диагностирован III ФК и 6 человек имели IV ФК ХСН. На фоне принимаемой терапии АД в среднем по группе находилось в диапазоне нормальных значений систоличе кое артериальное давление (САД) 125,3+13,9 мм рт ст, диастличесоке артериальное давление (ДАД) 76,8+11,4 мм рт ст. ЧСС в среднем по группе составила 71,6 мин-1. Систолическая функция у пациентов оказалась умеренно сниженной ФВ 52,0+1,7% по Тейхольцу, что является отражением нарушений регионарной сократимости миокарда индекс локальной сократимости миокарда (ИЛСМ) равен 2,37+0,28. Диастолическая функция была нарушена у всех пациентов.

Для корректного подбора респондентов были использованы критерии исключения, относящиеся к состоянию сердечно-сосудистой системы: острейший период инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, кардиохи-рургическое вмешательство или баллонная коронарная ангиопластика в анамнезе; гемодинамически значимые поражения клапанов сердца или идио-патический гипертрофический субаортальный стеноз; другие, кроме ишеми-ческой, причины развития ХСН; злокачественная и неуправляемая гипертен-зия; искусственный водитель ритма сердца;

относящиеся к сопутствующим заболеваниям клинически значимые заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, заболевания почек и системы крови в стадии обострения, требующие медикаментозного лечения или значительно влияющие на оценку исследуемых параметров; нарушения функций печени и почек: ALT и/или AST более трех раз превышает норму; креатинин более 200 ммоль/л;, органическое поражение ЦНС; сахарный диабет;

относящиеся к функциональному состоянию почек: наличие в анамнезе хронического заболевания почек и мочевыводящей системы; отклонения в ОАМ на момент включения: протеинурия; лейкоцитурия; эритроцитурия; цилиндурия.

Все больные велись по однотипному плану обследования. На 1 этапе проведено определение соответствия больных критериям включения, а также выборка больных в соответствии с критериями исключения. Рандомизация в отношении группы проводилась методом конвертов. В зависимости от результатов рандомизации были сформированы 4 группы больных:

Группа 1 - контрольная, (n=64) в которой в качестве препаратов базисной терапии ХСН был использован иАПФ - лизиноприл («Диротон», Gedeon Rihter, Венгрия) и Р-блокатор - метопролол - («Эгилок», Egis, Венгрия);

Группа 2 - (n=34), в которой в качестве препаратов базисной терапии ХСН был использован иАПФ - спираприл («Квадроприл», PLIVA AWD, pharma, Германия) и Р-блокатор - метопролол - («Эгилок», Egis, Венгрия);

Группа 3 - (n=34), в которой в качестве препаратов базисной терапии

ХСН был использован иАПФ - лизиноприл («Диротон», Gedeon Rihter, Венгрия) и Р-блокатор — карведилол - («Акридилол», Акрихин, Россия);

Группа 4 — (п=32), в которой в дополнение к препаратам базисной терапии ХСН использован милдронат («Милдронат», Grindex, Латвия).

На втором этапе у пациентов, отобранной в результате этапа 1 когорты, было изучено функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и почек, а также была подобрана оптимальная базисная терапия ХСН (иАПФ+Р-блокатор), кроме того все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту 125 мг\сут, часть больных получала статины, диуретики, спироно-лактон, сердечные гликозиды. Также предусматривалось дополнительное использование короткодействующих форм нитратов. Ограничивался солевой (не более 7-10 граммов пищевой соли) и водный режим (не более 1200 мл жидкости в сутки).

Продолжительность медикаментозного лечения во всех группах составила 12 недель. Через 4 неделе в амбулаторных условиях был повторен весь комплекс обследований, больные получали те же препараты, при необходимости была проведена коррекция доз. На 12 неделе амбулаторный прием, на котором больные вновь повторили весь спектр обследований, завершил участие пациентов в исследовании.

Материалом настоящей работы послужил анализ результатов динамического (12-недельного) клинического, лабораторного и функционально -инструментального обследования больных ХСН, перенесших с использованием следующих методов:

1. Исследование альбумина в моче проводили с помощью набора реактивов для определения альбумина в моче методом ELISA фирмы "OLVEX DIAGNOSTICUM", Россия, патент № 2065746. Измерение оптической плотности проводили с помощью анализатора колориметрического иммунофер-ментного -АКИ-Ц-01 (Россия). Экскрецию альбумина до 30 мг/сутки принимали за нормоальбуминурию; от 30 до 300 мг/сутки считали микроальбуминурией (МАУ); более 300 мг/ сутки—протеинурией [Арутюнов Г.П.,1999; Литвин А.Ю., 2001].

2. Определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга). Концентрация креати-нина в крови и моче определялась методом Яффе при помощи КФК-3, Россия.

3. Функциональный почечный резерв (ФПР) определяли как степень увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженную в процентах, т.е. (СКФ.-СКФ^ : СКФ; х 100% [Bosch J.P et al.. 1986], где СКФ1 -базальная, СКФ2—стимулированная клубочковая фильтрация.

Для оценки значений ФПР использовали общепринятую шкалу [Шестакова М.В., 1991]: прирост СФ после мясной нагрузки больше, чем 10%—ФПР сохранный; прирост СКФ на 5-10%- ФПР сниженный; прирост ФПР меньше, чем на 5%—ФПР истощен.

4. Концентрация натрия в плазме и моче определяли с помощью набора реактивов для определения натрия колориметрическим методом фирмы

"OLVEX DIAGNOSTICUM", РОССИЯ на КФК-3, Россия.

5. Концентрация калия в плазме и моче определяли с помощью набора реактивов для определения калия нефелометрическим методом без де-протеинезации фирмы "OLVEX DIAGNOSTICUM", Россия на КФК-3, Россия. На основании полученных концентраций электролитов в плазме и в моче были рассчитаны суточная экскреция (С в моче х объем диуреза) и клиренс электролитов [(суточная экскреция / (С в плазме х 1440)].

6.Для оценки реабсорбции натрия в почках была использована величина экскретируемая фракция натрия (EF Na) , которая представляет собой соотношения клиренса натрия к клиренсу креатинина, выраженное в процентах, и отражает долю натрия, выделяемую с мочой из профильтровавшейся в клубочках жидкости, т.е. ее величина обратно пропорциональна степени ка-нальцевой реабсорбции натрия [Шюк О., 1981].

7. Эхокардиографическое исследование для изучения структурно-функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики на аппаратах на аппарате VOLUSON530-D KRETZ TECHNIK с доплеровским датчиком, позволяющим работать в М и В режимах, а также имеющим энергетический доплеровский датчик, дающий возможность определять в импульс -но-волновом режиме диастолическую функцию левого желудочка в соответствии с общепринятыми рекомендациями [Мухарлямов Н.М. ,1987; Шиллер Н., Осипов М.А., 1993].

Диастолическая функция ЛЖ исследована путем изучения трансмитрального кровотока (ТМК) в импульсном допплеровском режиме. Определялись: ранний пик скорости (Е), и поздний пик скорости (А), отражающий наполнение ЛЖ во время систолы предсердия. Кроме того, проводилась оценка времени замедления трансмитрального кровотока (DT) и времени изоволюмического расслабления (IVRT).

Разрешающая способность аппарата позволяла оценивать локальную (сегментарную) сократимость миокарда. Ее интегральным показателем является индекс локальной сократимости миокарда, который рассчитывается как сумма сегментов, находящихся в состоянии гипо-, а- и дискинезии с поправкой на коэффициент для акинезии х2, для дискинезии хЗ [Сыркин А.Л. , 1998].

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики [Реброва О.Ю., 2002]. Для оценки достоверности различий показателей применяли t-критерий Стьюден-та, критерий Фишера, для альтернативных признаков-ф-критерий. При необходимости множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони. Для оценки статистической значимости различий на фоне лечения в одной и той же группе применялся критерий Уилкоксона. Корреляционный анализ проведен с помощью коэффициента Спирмена и Пирсона. Статистически значимыми считали отклонения при р<0,05. Использовали программу статистической обработки данных "BNDP" и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel, реализованные на PC IBM Pentium 166 ММХ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ХСН В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.

В обследованной нами группе пациентов повышенный уровень креа-тинина крови выявлен у 27 человек (16,5%). Среднее значение составило 108,8+11,2 мкмоль/л (максимальное 198,5 мкмоль/л, минимальное 54,4 мкмоль/л). С ростом ФК (см таблицу 1) достоверно увеличивается количество пациентов с повышенным уровнем креатинина (от 5,6% при ФК I, 10,5% при ФК II, 34,3% при ФК III и до 83,3% при ФК IV). Достоверная разница зарегистрирована при переходе от ФК II к ФК III (р=0,016). Корреляционный анализ выявляет слабую (коэффициент корреляции Спирмена равен 0,306), но достоверную (р=0,038) статистическую связь между уровнем сывороточного креатинина и ФК ХСН.

Таблица 1. Зависимость функционального состояния почек от ФК ХСН по NYHA у больных в раннем постинфарктном периоде

Показатель ФК1 (п=18) ФКИ (п=105) ФК И1 (п=35) ФК IV (п=6)

Креатинин крови, мкмоль/л 97,3±9,б 106,3±10,1 110,7±13,2 132,7±14,2

% больных с повышенным креагпшином крови 5,6 10,5 34,3 83,3

СКФ, мл/сут 115,4±11,4 109,9±10,4 82,3±8,9 74,1 ±6,1 -

% больных с повышенной СКФ 11,1 28,6 9,6 0

%больных со сниженной СКФ 5,6 21,0 37,1 83,3

%больных с нормальной СКФ 83,3 50,4 54,3 16,7

ФПР, % -7,1±5,8 -11,4±9,2 16,4±9,3 -18,3±7,5

% больных с сохраненным ФПР 22,2 6,7 2,9 0

% больных с истощенным ФПР 61,2 78,1 82,9 83,3

МАУ, мг/сут 31,3±3,1 36,3±3,6 39,7±4,2 42,0±3,3

% больных с МАУ 55,6 94,3 94,3 100

Суточная экереция Иа, ммоль/сут 106,2±10 101,3±9,9 100,3±11,3 104,1±10,4

ЕШа,% 1,3*0,11 0,81 ±0,08 0,38±0,07 0,31±0,07

%с сниженной ЕШа 16,6 89,5 91,4 100

Суточная экскреция К, ммоль/сут 39,8±3,5 39,6±4,7 39,9±4,2 40,0±4,8

Для исследования состояния внутриклубочковой гемодинамики были изучены два показателя - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и функциональный почечный резерв (ФПР). В нашем исследовании значения СКФ у больных ХСН колебались от 53 до 173 мл/мин/1,73 м2 . Нами было

зарегистрировано состояние как с повышенной СКФ у 21,5%, так и с пониженной СКФ у 25%. Большинство пациентов с повышенной СКФ принадлежало к I и II ФК ХСН (32 из 35 человек). По-видимому, для начальных стадий ХСН, соответствующих Ш ФК, более характерен гиперфильтрационный механизм поражения нефрона. При этой ситуации за счет высокой концентрации ангиотензина II спазмируется отводящая артериола, в то время как системное АД еще остается сохранным, а значит, давление в афферентной артериоле тоже поддерживается на нормальном уровне, это приводит к росту внутриклубочкового давления. Анализ значений ФПР у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде свидетельствует, что СКФ более 150 мл/мин/1,73 м2 всегда сопровождается истощенным ФПР. Однако, у большинства больных с повышенными значениями СКФ абсолютные значения были ниже 150 мл/мин/1,73 м2, что требовало проведения белковой нагрузки для исключения гиперфильтрации. Отсутствие увеличения СКФ в ответ на стимуляцию - истощенный ФПР свидетельствует о критической внутриклу-бочковой гипертензии

В целом в исследованной популяции у 128 из 164 пациентов обнаружен истощенный ФПР. У 24 пациентов наблюдался незначительный прирост СКФ от 5 до 10%, и лишь у 12 из 164 ФПР остался сохранным, т.е. на фоне стимуляции включились ранее не функционировавшие нефроны, и СКФ возрастала. Количество больных с истощенным ФПР возрастает по мере утяжеления ФК ХСН, а количество больных с сохранным ФПР прогрессивно падает. Различия между ФК I и ФК И, ФК II и ФК III достоверны р=0,048 и р=0,006 соответственно. Обнаружена статистическая связь между ФПР и ФК ХСН по КУНА коэффициент корреляции Спирмена равен -0,321, р=0,034.

Параллельно с процессом прогрессирования ХСН мы наблюдали увеличение количества больных со сниженной СКФ: ФК I 5,6%, ФК II 21,0%, ФК Ш 37,1%, ФК IV 83,3%. При объединении I и II ФК и III и IV ФК различия между подгруппами становятся достоверными (р=0,028). Очевидно, что при прогрессировании процесса ХСН внутриклубочковая гипертензия сохраняется, однако уменьшается как количество функционирующих нефронов, так и парциальная функция каждого нефрона, за счет нарастания в них ишемии, что приводит к выключению этих клубочков из активной фильтрации и/или снижению ее скорости в каждом их них. У абсолютного большинства больных со сниженной СКФ определялся также истощенный ФПР, что свидетельствует о том, что имеющаяся у этих больных возможность фильтрации является предельно высокой.

Микроальбуминурия (МАУ) является достоверным маркером манифеста кардиоренального континуума при СН, постоянная МАУ с высокой степенью вероятности предсказывает развитие развернутой нефропатии и позволяет судить о неблагоприятном прогнозе ХСН [Чернявская Т.К., 2003]. В обследованной популяции МАУ (более 30 мг/сут) выявлена у 148 пациентов из 164, т.е. у 90,2%. При этом средние показатели МАУ оказались невысоки в среднем 38,0±4,6 мг/сут, максимальное значение 54 мг/сут, минимальное 18 мг/сут. При анализе влияния тяжести ХСН на степень МАУ обнару-

жены достоверные различия между ФК I / ФК II и ФК II / ФК III, p =0,001 и р=0,003, соответственно. Количество больных с выявленной МАУ при ФК I 55,6%, ФКП и ФКШ одинаково 94,3%, при ФКГУ МАУ обнаружено у всех вольных, но различия недостоверны. Однако, если проанализировать число больных без МАУ: 10 из 18 при ФК I и только 6 из 105 при ФК II, то различие приобретает уррвень достоверности, р=0,001. Корреляционный анализ подтверждает наличие статистической связи умеренной силы между ФК ХСН и МАУ: коэффициент корреляции Спирмена равен 0,511, р=0,001

Для характеристики функционального состояния канальцевого аппарата почек мы исследовали экскрецию катионов натрия и калия. Количественной мерой натрийуретической функции может служить суточная экскреция натрия и экскреторная фракция натрия. В исследованной популяции среднее значение суточной экскреции натрия находилось в пределах нормы и составило 101,7+9,9 ммоль/сут, в то время как среднее значение экскреторной фракции натрия оказалось сниженным 0,75±0,14%. Экскреторная фракция натрия отражает количество натрия, выводимое с мочой, т.е. ее значения обратны степени канальцевой реабсорбции. Кроме того, этот параметр нивелирует уменьшение фильтрационного заряда натрия, происходящее в связи со снижением СКФ. При анализе в подгруппах по ФК установлено уменьшение средних показателей экскреторной фракции натрия по мере прогрессиро-вания ХСН ФК I -1,3±0,11%; ФК II - 0,81±0,08%; ФК III - 0,38±0,07%; ФК IV — 0,31+0,07%, различия достоверны между всеми ФК р=0,001, р=0,001 и р=0,029 соответственно. Также выявлено достоверность в различии количества больных со сниженной EF Na между ФК I (16,6%) и ФК II (89,5%) р=0,008. Проведенный корреляционный анализ выявил умеренной силы, достоверную, отрицательную статистическую связь между ФК и EF Na; коэффициент корреляции Спирмена равен -0,517, р=0,001, т.е. при увеличении ФК EF Na закономерно падает.

Изменения суточной экскреции калия не так очевидны, как снижение экскреции натрия, ФК I41,3±3,5 ммоль/сут, ФК II 39,6±4,7 ммоль/сут, ФК III 32,4±4,2 ммоль/сут, ФК IV 28,3±3,8 ммоль/сут. Различия достоверны между П и III ФК и III и IV ФК, р=0,001 и р=0,031 соответственно. Дополнительным подтверждением преимущественной ретенции натрия является величина соотношения Na/K, которое при тяжелой ХСН (III—IV ФК) становилось достоверно ниже: ФК I 4,04±0,16; ФК II 3,98±0,18; ФК III 2,6+ 0,08; ФК IV 2,0±0,10. Различия значимо отличаются между ФК II и ФК III и ФК III и ФК ГУ,р=0,001и р=0,001.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ТИПА РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ХСН В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.

В исследованной когорте обнаружены все четыре варианты геометрии ЛЖ: у 22 пациентов (13,4%) (см. таблицу 2) нормальная геометрия левого желудочка (НГ) выявлена у 36 (21,9%)- концентрическое ремоделирова-ние (КР), у 68 (41,5%) - эксцентрическая гипертрофия и у 38 (23,2%) - концентрическая гипертрофия. В соответствии с выявленным типом геометрии

ЛЖ, вся обследованная популяция разделена на 4 группы, и проведен сравнительный анализ функционального состояния почек между подгруппами-Таблица 2. Влияние типа ремоделирования левого желудочка на показатели функционального состояния почек.

Показатель НГ (п=22) КР (11=36) ЭГ (п=68) • КГ (п=38)

Креатинин крови, мкмоль/л 96,3 ±9,1 102,1±10,4 110,8±11,5 127,4±12,8

% больных с повышенным креатинином крови 4,5 8,3 17,6 28,9

СКФ, мл/сут 112,4±10,7 117,3±11,8 122,4±12,1 76,3±9,4

% больных с повышенной СКФ 18,2 16,6 13,2 42,1

%больных со сниженной СКФ 4,5 5,6 47,1 15,8

%больных с нормальной СКФ 77,3 77,8 39,7 42,1

ФПР,% -3,2±6,6 -11,6±9,4 -15,7±7,8 -19,2±6,9

% больных с сохраненным ФПР 31,8 8,3 2,9 0

% больных с истощенным ФПР 27,2 69,5 88,3 97,4

МАУ, мг/сут 32,1 ±3,5 37,5±3,8 39,9±4,0 40,7±4,1

% больных с МАУ 63,6 86,1 95,6 100

Суточная экскреция Ыа, ммоль/сут 103,8±10,1 101,4±10,9 100,2±9,2 104,1 ±9,7

ЕПЧа,% 1,34±0,12 1,12±0,10 0,42±0,08 0,46±0,09

%со сниженной ЕШа 67,8 97,2 95,6 97,4

Суточная экскреция К, ммоль/сут 38,7±3,9 39,4±3,7 39,8±4,1 37,3±3,5

Уровень сывороточного креатинина минимален у больных с НГ-96,3±9,1 мкмоль/л, несколько выше у больных с КР - 102,1±10,4 мкмоль/л, еще выше у больных с ЭГ 110,8± 11,5 мкмоль/л и наиболее высок у больных с КГ 127,4±12,8 мкмоль/л, различия между всеми подгруппами достоверны.

При НГ и КР средние значения СКФ находились в пределах нормы 112,4±10,7 мл/мин и 117,3±11,8 мл/мин соответственно. При ЭГ среднее значение СКФ оказалось ниже нормальных показателей 76,3±9,4 мл/мин, а при КГ несколько выше 122,4± 12,1 мл/мин. Различия между подгруппами с НГ и ЭГ достоверны, р=0,001; между подгруппами с НГ и КГ тоже достоверны р=0,002; и, кроме того, достоверно различие между подгруппой с КР с ЭГ, р=0,001, а между подгруппой с КР и КГ достоверность различий достигла уровня тенденции р=0,071. Между подгруппами с ЭГ и КГ различия высокодостоверны р=0.001.

Наиболее низкие значение ФПР -19,2±6,9 зарегистрированы в группе больных с КГ, что обусловлено максимальным количеством больных в этой подгруппе с истощенным ФПР 97,4%. Больные с ЭГ имеют средний ФПР -15,7±7,8, в этой подгруппе процентная доля больных с истощенным ФПР составила 88,3%. При КР ФПР наиболее близок к значению среднему для всей популяции в целом и составил -11,6±9,4, количество больных с истощенным ФПР в этой подгруппе достоверно ниже, чем в подгруппах с ЭГ и КГ, р=0,002 и р=0,001 соответственно. При НГ ФПР -3,2±6,6, что было привнесено 27,2% пациентов с истощенным ФПР. Значения ФПР в подгруппе с НГ достоверно отличаются от значений ФПР во всех остальных подгруппах р=0,001 для всех. Значения ФПР в подгруппе с КР также достоверно отличаются от значения ФПР в подгруппе с ЭГ р=0,020 и с КГ р=0,001. Различие между ФПР в подгруппах с ЭГ и СГ тоже достоверно р=0,023.

МАУ обнаружена у 63,6% пациентов с НГ; 86,1% - с КР; 95,6% больных с ЭГ и у всех больных с КГ. Средние уровни МАУ достоверно различались между НГ и всеми остальными подгруппами р=0,001 для всех. Различия между подгруппой с КР и ЭГ и с КР и КГ также достоверно, р=0,004 и р=0,001 соответственно. Таким образом, по мере прогрессирования процесса ремоделирования клубочковые функции нефрона также ухудшаются.

Одновременно зарегистрированы и канальцевые дисфункции, наблюдалось увеличение степени реабсорбции натрия, наиболее четко прослеживаемое по снижению экскреторной фракции натрия (НГ -1.34+0,12%; КР-1,12+0,10%; ЭГ- 0,42+0,08%; КГ- 0,46+0,09%, различия между всеми подгруппами достоверны, р<0,05), и несколько отстающее по скорости от натрия снижение суточной экскреции калия (НГ - 40,4+3,9 ммоль/сут; КР -39,4+3,73 ммоль/сут; ЭГ - 36,3+4,1 ммоль/сут; КГ - 34,1+3,5 ммоль/сут, различия достоверны между подгруппами с НГ и ЭГ, НГ и КГ, КР и ЭГ, КР и КГ, ЭК и КГ, р<0,05) .

ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК И КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ ХСН В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.

Далее нами были проанализированы взаимосвязи между параметрами функции почек и клинико-инструментальными показателями, характеризующими толерантность к физической нагрузке и морфофункциональное состояние сердца.

Установлено, что повышенный уровень креатинина ассоциировался с более низкой толерантностью к физической нагрузке, неблагоприятными гемодинамическими параметрами: склонностью к гипотонии и тахикардии, сниженной сократительной способностью и нарушенной диастолической функцией сердца.

Больные с повышенным клиренсом креатинина, отличались от больных с нормальной СКФ, более низкой толерантностью к физической нагрузке, более высоким ДАД, большей ЧСС и большими изменения морфологии сердца: среди этой подгруппы наиболее часто встречалась КГ и степень выраженности диастолической дисфункции достигла своего максимума.

Больные со сниженным клиренсом креатинина, отличались как от подгруппы с нормальной СКФ, так и от подгруппы с высокой СКФ, еще более низкой толерантностью к физической нагрузке. В этой подгруппе зарегистрировано самые низкие цифры САД и ДАД, но самая высокая ЧСС. 78,1% пациентов со сниженной СКФ имели ЭГ. Больные, имеющие низкие значения СКФ, имели не только нарушения диастолической функции, достоверно более выраженное, чем в подгруппе с нормальным клиренсом креатинина, но и снижение систолической функции левого желудочка.

При анализе групп с нормальным и истощенным ФПР, было выявлено, что подгруппа с истощенным ФПР характеризовалась более низкой толерантностью к физической нагрузке, более выраженной дилатацией полостей сердца, большей частотой нарушения геометрии сердца, снижением систолической и нарушением диастолической функции сердца, что подтверждается корреляционными статистическими зависимостями. .... .

Среди обследованных нами больных наличие МАУ ассоциировалось с большей частотой артериальной гипертензии в анамнезе, меньшей толерантностью к физической нагрузке, с измененной морфофункциональной структурой сердца: дилатацией ЛП, гипертрофией и дилатацией ЛЖ, снижением сократительной способности сердца и нарушением его диастолической функции.

Наличие средней силы, но высокодостоверной статистической связи между МАУ и И Л СМ, также установлено при проведении пирсоновской корреляции. Коэффициент корреляции Пирсона равен 0,360, р=0,045. Таким образом, становится возможным установление линейной зависимости между МАУ и ИЛСМ: ИЛСМ = 0,07 х МАУ - 0,4. Оба параметра отражают структурные повреждения: ИЛСМ - миокарда - наличие в нем зон со сниженной или отсутствующей сократимостью, МАУ свидетельствует о состоянии гло-мерулярного фильтра - изменение его анатомической целостности приводит к его порозности и появлению альбуминов в моче. Естественно, прямой физиологической взаимосвязи между локальной сократимостью и МАУ нет, но наличие между ними тесной корреляционной зависимости, свидетельствует о том, что это звенья одной патологической цепи.

Снижение EF № ассоциировалось с более высоким ФК ХСН, более низкой толерантностью к физической нагрузке, с тенденцией к дилатации полостей сердца и изменением геометрии ЛЖ, снижением сократительной функции и нарушением диастолической функции сердца. Интересен, оказался факт выявления корреляционных зависимостей между маркером дисфункции канальцев EF № и параметрами диастолической функции сердца. Меньшей силы, но достоверная, статистическая корреляционная связь продолжала прослеживаться между суточной экскрецией натрия и показателями диастолы. ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ХСН В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.

Факт наличия более чем у 90% больных ХСН в раннем постинфарктном периоде нарушений функционального состояния почек заставляет нас

искать пути медикаментозной коррекции.

Оказалось, что препараты базисной терапии ХСН, использованные нами лизиноприл в средней суточной дозе 10,9± 1,19 мг/сут и метопролол в средней суточной дозе 47,9±3,57 мг/сут оказывают достоверный положительный нефропротективный эффект. Рутинные показатели функции почек: уровень сывороточного креатинина и СКФ практически не изменились за 12 недель исследования, тогда как ФПР вырос на 21,6%, р=0,058, и количество больных с истощенным ФПР уменьшилось на 21,9%, р=0,164; уровень МАУ достоверно уменьшился на 4,7%, р=0,017; а количество больных с МАУ снизилось на 23%, р=0,213. Та же тенденция отмечалась при исследовании ка-нальцевой функции EF № увеличилась на 79,2%, р=0,001; суточная экскреция натрия возросла на 34%, р=0,001; а экскреция калия на 19,8%, р=0,001.

Таблица 3. Влияние спираприла на показатели функционального состояния почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде

группа спираприла(п=34) группа лизиноприла (п= =64)

Показатель исходно через 12 исходно через 12 п*

недель Р недель

Креатинин крови, мкмоль/л 110,2110,3 108,3110,6 0,456 107,3111 106,2+11 0,573 о.зб:

% больных с

повышенным креатинипом 17,6 14,7 0,976 15,6 15,6 1,0 0,975

крови

СКФ 116,1±12,1 111,7±11,4 0,128 112,9110 115,5114 0,229 о,17:

% больных с

повышенным 23,5 20,5 0,805 18,8 203 0,831 0,97:

СКФ

%больных со

сниженным 26,4 20,5 0,514 23,4 21,9 0,946 0,60<

СКФ

ФПР -13,4±8,2 -10,7±7,4 0,159 -12,5±9,1 -9,8±6,7 0,058 0,54:

% больных с

сохраненным ФПР 5,8 20,5 0,097 7,8 18,8 0,074 0,93'

% больных с

истощенным 79,5 61,8 0,635 76,6 54,7 0,294 0,68:

ФПР

МАУ, мг/сут 37,1±5,1 34,8±3,9 0,041 38,1 ±4,4 36,3±4,0 0,017 0,071

% больных с МАУ 88,2 61,8 0,120 92,2 68,8 0,213 о,71:

ЕГОа, % 0,71Ю,15 1,18±0,18 0,001 0,76±0,1 1,1210,2 0,001 одз:

%с низкой ЕРЫа 91,2 67,7 0,208 95,3 65,6 0,099 0,98:

р - достоверность различий между исходными и конечными параметрами.,

р* - достоверность различий между конечными результатами в основной и контрольной группах

Первым шагом на пути оптимизации терапии ХСН в плане ее нефро-тропного эффекта стала замена иЛПФ с доминирующим почечным путем элиминации, лизиноприла, на иАПФ, имеющий двойной путь экскреции, традиционно позиционируемый как препарат, имеющий преимущество у пациентов с нарушенной функцией почек, спираприл.

Мы сравнили одинаковые по клиническим признакам группы больных ХСН в раннем постинфарктном периоде, получавшие в течение 12 недель лизиноприл 10,9+1,19 мг/сут или спираприл 5,3+1,11 мг/сут. (см таблицу 3) Проанализировав полученные результаты, мы пришли к выводу, что спираприл не имеет преимуществ перед лизиноприлом в оказании ренопро-тективного воздействия у больных ХСН. Однако, продемонстрированная спираприлом клиническая эффективность и безопасность у исследованной категории пациентов позволяет рекомендовать его в качестве базисного иАПФ для больных ХСН как с нарушениями функции нефрона, так и нормальным функциональным состоянием почек.

Вторым шагом стала замена Р1-блокатора метопролола в средней суточной дозе 47,9+3,57 мг/сут на неселективный Р-блокатор с дополнительными а-блокирующимим свойствами карведилол в средней суточной дозе 17,7+3,12 мг/сут (см таблицу 4) Через 12 недель клиренс креатинина в группе, получавшей карведилол, достоверно вырос (р=0,001), в то время как в группе метопролола он не отличался от первоначальных значений. Особенно значим тот факт, что рост среднего показателя СКФ, наблюдался за счет роста клиренса креатинина у больных с исходно сниженной СКФ, в результате чего их количество в группе карведилола уменьшилось на 8,8%, р=0,308. В группе карведилола достоверные изменения произошли и во внутриклубоч-ковой гемодинамике, ФПР достоверно увеличился на 172%, р=0,001; что сопровождалось снижением доли больных с истощенным ФПР на 58,8 %, р=0,001. По нашему мнению, устранение вазоконстрикции с помощью (Неблокирующих свойств карведилола могло привести к включению ранее «молчавших» нефронов, в результате чего был получен более ощутимое увеличение СКФ в ответ на стимуляцию мясным белком - рост ФПР. Продемонстрировал карведилол и антипротеинурический эффект, как в снижении среднего значения МАУ по группе, так и уменьшения количества больных с МАУ на 61,8 %, р=0,015. Отмечен позитивный эффект и на функциональное состояние канальцев: суточная экскреция натрия возросла на 104%, р=0,001; ЕБ № увеличилась на 85%, р=0,001.

При анализе влияния карведилола на показатели кардиогемодинами-ки отмечены положительные сдвиги: рост насосной и сократительной функции сердца, снижение общего периферического сопротивления сосудов. Отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке, сокращение дила-тированного левого рпредсердия. Достоверно уменьшилась степень диасто-лической дисфункции, наиболее чувствительным маркером которой, может быть ГУЯТ.

Таблица 4. Влияние карведилола на показатели функционального состояния почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде

Показатель ! основная г| руппа (п=34) контрольная группа (п=64)

исходно через 12 недель Р исходно через 12 недель Р Р*

Креатинин крови, мкмоль/л 103,5±10 108,2±10 0,063 107ДШ 106Д+11 0,573 0,381

% больных свыс креа танином крови 17,7 14,7 0,895 15,6 15,6 1,0 0,987

СКФ мл/мин 117,1±13 127,7±13 0,001 112,9±10 115,5±14 0,229 0,001

% больных с повышенным СКФ 26,4 23,5 0,631 18,8 20,3 0,831 0,976

%больных со сниженным СКФ 29,4 20,6 0,308 23,4 21,9 0,946 0,822

ФПР,% -12,8±8,7 93±7,1 0,001 -12,5±9,1 -9,8±6,7 0,058 0,001

% больных с сохранным ФПР 5,9 50 0,001 7,8 18,8 0,074 0,003

% больных с истощенным ФПР 79,4 20,6 0,001 76,6 54,7 0,164 0,003

МАУмг/сут 39±4,1 32,4±3,7 0,001 38,1±4,4 36,3±4,0 0,017 0,001

% больных с МАУ 91,2 29,4 0,015 92,2 68,8 0,213 0,002

ЕРИа,% 0,73±0,2 1Д4±0,1 0,001 0,76±0,1 1,12±0,2 0,001 0,012

%с низкой ЕРЫа 97,1 32,4 0,015 95,3 65,6 0,099 0,109

р - достоверность различий между исходными и конечными параметрами.

р* - достоверность различий между конечными результатами в основной и контрольной группах

По результатам проведенного корреляционного анализа было установлено, что сила корреляционной зависимости между МАУ и ИЛСМ существенно ослабевает к окончанию исследования, оставаясь при этом высокодостоверной, р=0,005. Подобные изменения возможны при разнонаправленном изменении параметров, или при однонаправленном, но с различной скоростью. Проанализировав тенденцию в изменении МАУ, значения которой уменьшались, и ИЛСМ, величина которого также уменьшалась, мы пришли к выводу, что нефропротективный эффект карведилола оказался выше кар-

диопротективного эффекта, т.к. в, дочках, по-видимому, более полно и быстрее, чем в сердце, реализовались дополнительные свойства карведилола: ва-зодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные.

С этой же позицией согласуется практически полное исчезновение существовавшей зависимости между показателями диастолической дисфункции и функционального состояния канальцев в группе больных, получавших карведилол. Исходно между уровнем суточной эскрецией натрия и временем изоволюмического расслабления существовала сильная и достоверная связь (г=-0,798, р=0,007), которая к 12 неделе заметно ослабела (г=-0.308, р=0,042). Уменьшение силы отрицательной связи может свидетельствовать об однонаправленности изменения параметров, но в абсолютных цифрах мы наблюдали увеличение суточной экскреции натрия и уменьшение ГУТСТ. Другим вариантом, объясняющим ослабление связи, может быть различная скорость изменения параметров. Так суточная экскреция натрия выросла на 104 %, а ГУЯТ уменьшилось на 27%. Это также подтверждает наличие у карведилола непосредственного благоприятного ренального эффекта.

Таким образом, у больных в раннем постинфарктном периоде использование неселективного с дополнительными . блокирующими свойствами карведилола в комбинированной терапии ХСН сопровождается улучшением клубочковых и канальцевых функций нефрона, что связано как с его положительным влиянием на показатели кардиогемо-динамики; так и непосредственным нефропротективным действием.

Третьим шагом, стало включение в базисную терапию препарата метаболического ряда - милдроната (см таблицу 5). В обеих группах больных не отмечено изменения уровня сывороточного креатинина, СКФ также оставалось прежней. Однако, на фоне приема милдроната существенно улучшилась состояние внутриклубочковой гемодинамики, ФПР возрос на 150%, р=0,001; у 57% пациентов он перестал быть истощенным, р=0,001. Отмечен и антипротеинурический эффект, снизилось как среднее значение МАУ (р=0,001), так у количество больных с выявляемой МАУ уменьшилось на 46%, р=0,001. Положительное влияние милдроната сказалось и на канальце-вой функции почек, суточная экскреция натрия выросла на 76%, р=0,001; экскреторная фракция натрия выросла у 72% пациентов, р=0,001.

Одновременно милдронат оказал положительное влияние на толерантность к физической нагрузке, дистанция 6 минутной ходьбы выросла на 30%, пороговая мощность нагрузки, достигнутая при ВЭМ на 22%, отмечено позитивное влияние на процесс ремоделирования: размер левого предсердия сократился на 8,2% (р=0,017). В группе больных, дополнительно к базисной терапии получавших милдронат, зарегистрировано улучшение систолической функции сердца: рост ФВ на 7,2% (р=0,044), сопровождавшееся снижением ИЛСМ на 7,4% (р=0,044). Но более заметно оказалось влияние милдронат на показатели диастолической функции сердца. Время изоволюмического расслабления уменьшилось на 10% (р=0,001)

Таблица 5. Влияние милдроната на показатели функционального состояния почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде

Показатель Группа миддроната(п=32) Группа базисной терапии (п=64)

исходно через 12 недель Р исходно через 12 недель Р Р*

Креатинин крови, мкмоль/л 103,3±13 104,3±10 0,731 107,3*11 106Д+11 0,573 0,413

% больных с повышенным креатинином крови 15,6 12,8 0,872 15,6 15,6 1.0 0,973

СКФ, мл/мин 110,7+11 113,3±13 0391 112,9±10 115,5±14 0Д29 0,194

% больных с повышенным СКФ 18,8 15,6 0,767 18,8 20,3 0,831 0,459

%больных со сниженным СКФ 21,9 18,8 0,805 23,4 21,9 0,946 0,653

ФПР, % -12,8±8,7 6,4±9,1 0,001 -12,5±9,1 -9,8±6,7 0,058 0,001

% больных с сохраненным ФПР 12,5 65,6 0,001 7,8 18,8 0,074 0,001

% больных с истощенным ФПР 75,0 15,6 0,001 76,6 54,7 0Д94 0,007

МАУ, мг/сут 393±4,2 31,2±3,4 0,001 38,1±4,4 36,3±4,0 0,017 0,001

% больных с МАУ 87,5 40,6 0,001 92,2 68,8 0,213 0,001

ЕЖа, % 0,73±0,16 1,35±0,17 0,001 0,76±0,12 1,12±0,26 0,001 0,001

%с низкой ЕШа 93,8 21,9 0,001 95,3 65,6 0,099 0,001

р - достоверность различий между исходными и конечными параметрами.

р* - достоверность различий между конечными результатами в основной и контрольной группах

При проведении корреляционного анализа не выявлено ожидаемой зависимости улучшения функции почек параллельно улучшению параметров кардиогемодинамики. На 12 неделе наблюдения сила корреляционной связи между показателями МАУ и ИЛСМ достоверно снизилась, по-прежнему оставаясь высокодостоверной, р=0,001. Подобная тенденция возможна в 2 случаях, если направление изменения параметров расходятся, например, на фоне улучшения функции сердца, функциональное состояние почек ухудшается, или же направление изменения параметров однонаправлено, но один из параметров изменяется быстрее. Проследив тенденцию в изменении МАУ и ИЛСМ, мы обнаружили, что оба параметра уменьшаются, что отражает клиническое улучшение функционирования соответствующих систем, но с различной скоростью, относительное уменьшение МАУ достигло 20,6%, в то время как снижение ИЛСМ только 11,6%.

Также было обнаружено уменьшение силы корреляционной связи

между БУЯТ и ЕБ к 12 недели исследования функция канальцев практически соответствовала нормальным показателям, а нарушения диастоличе-ской функции сохранялись.

Таким образом, у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде,.. использование милдроната в комбинированной терапии сопровождается нефропротективным эффектом, благодаря способности милдроната улучшать состояние кардиогемодинамики и его непосредственному благоприятному метаболическому воздействию на нефрон.

выводы

1. 16,5% больных ХСН в раннем постинфарктном периоде имеют нарушение азотовыделительной функции почек. Уровень креатинина плазмы умеренно коррелирует с ФК ХСН. Пациенты с повышенным уровнем креа-тинина достоверно отличаются от больных с нормальным уровнем более низкой толерантностью к физической нагрузке и сниженной сократительной способностью сердца.

2. У 21,5% больных ХСН в раннем постинфарктном периоде обнаружено увеличение СКФ. 95,3% этих пациентов имели I и II ФК ХСН. Среди пациентов с повышенным клиренсом креатинина достоверно чаще встречается концентрическая гипертрофия 45,7% уз 18,2%, чем среди пациентов с нормальным клиренсом креатинина. Степень выраженности диастолической дисфункции также значительно выше в подгруппе с высокой СКФ, в сравнении с группой с нормальными значениями СКФ.

3. У 25 % больных с ХСН в раннем постинфарктном периоде зарегистрировано снижение СКФ, что ассоциировалось с достоверно большей распространенностью эксцентрической гипертрофии 78,1% уз 30,7%, а также снижением систолической функцией сердца - ФВ 50,2+4,0% уз 53,4+2,9%, по сравнению с подгруппой с нормальным клиренсом креатинина.

4. ФПР был истощен у 76,5% больных с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Выявлена достоверная отрицательная корреляционная статистическая связь между ФПР и ФК ХСН. Для больных с истощенным ФПР характерны достоверно большие размеры полостей сердца, снижение систолической функции и нарушение диастолической функции сердца, в сравнении с группой пациентов с сохранным ФПР.

5. Микроальбуминурия выявлена у 90,2% пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Наличие МАУ сочетается с достоверно большей частотой встречаемости артериальной гипертензии в анамнезе и измененной морфофункциональной структурой сердца. Между индексом локальной сократимости миокарда (ИЛСМ) и МАУ установлена линейная зависимость МАУ= 14,3 х (ИЛСМ+0,4); позволяющая прогнозировать увеличение МАУ с ростом нарушений кинетики левого желудочка.

6. Эксцентрическая гипертрофия ассоциировалась с более высоким уровнем креатинина и большей частотой встречаемости снижения клиренса креатинина, в сравнении с больными с нормальной геометрией. Больные с

концентрической гипертрофией отличались от больных с нормальной геометрией ЛЖ тенденцией к гиперфильтрации: частота встречаемости больных с истощенным ФПР 97,4% уз 27,2%, р=0,001.

7. ИАПФ с двойным путем элиминации спираприл (5,3±1,11 мг/сут) не имеет преимуществ в оказании благоприятного эффекта на функциональное состояние почек перед иАПФ с доминирующей почечной экскрецией лизи-ноприлом (10,9+1,19 мг/сут) у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде при исходном уровне креатинина плазмы менее 200 мкмоль/л.

8. Использование неселективного с дополнительными блокирующими свойствами карведилола предпочтительно у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде по сравнению с метопроло-лом в связи с наличием у карведилола нефропротективных свойств.

9. Включение милдроната (1,0-1,5 г/сут) в схему комбинированной терапии больных ХСН в раннем постинфарктном периоде сопровождается благоприятным влиянием на функциональное состояние почек: приводит к нормализации ФПР и снижению МАУ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики нарушений функционального состояния клубочков у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде необходимо использовать определение ФПР и МАУ.

2. - Для оценки состояния канальцевого аппарата и процесса реабсорб-ции можно ограничиться определением экскреторной фракции натрия.

3. Наличие линейной зависимости между ИЛСМ и МАУ, при невозможности лабораторного определения МАУ позволяет прогнозировать ее уровень исходя из данных эхокардиографической оценки локальной кинетики миокарда левого желудочка.

4. Умеренное нарушение функции нефронов (креатини крови не более 200 мкмоль/л) не является специальным показанием к выбору иАПФ с двойным путем выведения спираприла. В тоже время с его использованием в базисной терапии ХСН эффективно и безопасно.

5. У больных ХСН с нарушенной функцией почек в раннем постинфарктном периоде целесообразно использование неселективного Р-блокатора с дополнительными а-блокирующими свойствами карведилола, т.к. он обладает более выраженной нефропозитивным эффектом, чем р1-блокатор мето-пролол.

6. При выявлении у больного ХСН в раннем постинфарктном периоде нарушений функционального состояния почек рекомендуется включение милдроната в схему терапии, т.к. это сопровождается дополнительным неф-ропротективным эффектом.

СПИСОК РАБОТ, ПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты терапии больных с хронической сердечной недостаточностью в кардиореабилитационном центре г. Волгограда. //Тез. Всероссийской конференции "Сердечная недостаточность - 2002" - Москва - 2002 С.93. - (соавт. Стаценко М.Е., Созарукова З.К., Говоруха О.А.)

2. Клиническая эффективность применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в раннем постинфарктном периоде. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2003 - Т.2 -№ 3 - Москва - 2003 - С. 303 (соавт Говоруха О.А., Бурлай СВ., Савина ГА, Стаценко М.Е., Петров А.А)

3. Медикаментозная коррекция нарушений функционального состояния почек у больных хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2003 - Т.2 -№ 3 - Москва - 2003 - С. 303 (соавт Стаценко М.Е., Яковлев А.Т., Петров А.А.)

4. Изучение клинической эффективности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в раннем постинфарктном периоде. // Научно-практический журнал «Кардиология СНГ» Т. 1 № 1, сентябрь 2003 Приложение. Сборник тезисов конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» 18-20 марта 2003 - Санкт-Петербург - 2003 - С. 270 (соавт Говоруха О.А., Бурлай СВ., Савина Г.А., Стаценко М.Е.)

5. Нарушение функционального состояния почек и возможности его медикаментозной коррекции у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в раннем постинфарктном периоде. // Научно-практический журнал «Кардиология СНГ» Т. 1 №1, сентябрь 2003 Приложение. Сборник тезисов конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» 18-20 марта 2003 - Санкт-Петербург - 2003 - С 270-271 (соавт Стаценко М.Е., Яковлев А.Т.)

6. Влияние милдроната на функциональное состояние почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде. // Материалы 61-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» 23-26 апреля 2003 г. - Волгоград - 2003 - С.109-110

7. Оптимизация терапии хронической сердечной недостаточности ишеми-ческой этиологии. //Материалы 61-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» 2326 апреля 2003 г. - Волгоград - 2003 - С. 110 (соавт Говоруха О. А.)

8. Изучение клинической эффективности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

в раннем постинфарктном периоде. // Вестник ВМА - Волгоград - 2003 -С. 78- 82 (соавт Стаценко М.Е., Говоруха О.А., Бурлай СВ., Савина Г.А.)

9. Нарушение функции почек и возможности ее коррекции у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде. // Сборник тезисов 8-ой региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области 11-14 ноября 2003 - Волгоград - 2003 - С. 164.

10. Влияние включения милдроната в комплексную терапию ХСН на состояние почек у больных в раннем постинфарктном периоде. // Материалы 3-го Съезда кардиологов Южного Федерального округа «От научных доказательств к качественной клинической практике»- Ростов-на Дону -26-27 апреля 2004. - С.263 (соавт. Суворова С.А., Воронков А.А., Яковлев А.Т., Стаценко М.Е.)

11. Карведилол уз метопролола при нарушениях функционального состояния почек у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде. // Материалы 3-го Съезда кардиологов Южного Федерального округа «От научных доказательств к качественной клинической практике»- Ростов-на Дону - 26-27 апреля 2004. - С.264 (соавт. Суворова С.А., Воронков А.А., Яковлев А.Т., Стаценко М.Е.)

12. Клиническая эффективность применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде. // Материалы конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2004 - С. 350 (соавт. Стаценко М.Е, Бакумов П.А., Говоруха О.А., Бурпай СВ., Савина ГА, Лемперт Б. А., Авдеенко А. А., Шабашева И. Г.)

Заказ №186. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО "Эстамп" Волгоград, ул. Островского, 3

» 1 23 08