Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Мультидисциплинарный подход к лечению больных с местнораспространенным раком желудка

004609918 На правах рукописи

ШАНАЗАРОВ Насрулла Абдуллаевич

МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

14.01.17 хирургия 14.01.12 онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 3 СЕН 2010

г. Челябинск 2010г.

004609918

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Важенин A.B. Привалов A.B.

Алиев Ф.Ш. Селиверстов О.В. Ханов А. М.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А Вагнера», 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39

Защита состоится «_»_2010 г. в_ч. на заседании диссертационного

Совета Д208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» по адресу: 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия».

Автореферат разослан «_»_ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Долгушина В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Рак желудка относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям и занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (Давыдов М.И. и соавт., 2006, Dicken B.J et. al, 2005).

Несмотря на многолетнее снижение заболеваемости и смертности раком желудка, для России и других стран СНГ эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем (Базин И.С. и соавт., 2009). В этой связи разработка оптимальной тактики лечения данного заболевания представляется особенно важной (Стилиди И.С. и соавт., 2009).

Учитывая, что наибольшее число больных (около 75%) поступают в стационары с распространенными формами заболевания в Ш-IV стадии, резектабельность опухоли не превышает 40-50%. По сводным данным пятилетняя выживаемость больных составляет 1015% (Базин И.С. и соавт., 2009, Nomura Е„ et al. 2007).

Возможности хирургического метода резко ограничены распространенностью патологического процесса и ограничиваются выполнением некоторых паллиативных вмешательств. Применение системной химиотерапии при запущенных формах рака желудка ограничено токсичностью химиопрепаратов (Скоропад В.Ю. и соавт., 2006, Von Rahden В.Н., et al., 2006, Rohatgi P.R. et al., 2006, Fujisaki S. et al., 2006).

В настоящее время существуют два принципиальных, но, к сожалению, зачастую взаимоисключающих друг друга подхода в лечении рака желудка. Сторонники комбинированного лечения видят возможности повышения эффективности лечения рака желудка, в применении лучевой терапии, хирургический этап при этом считается стандартным (Шмак, А.И.и соавт., 2004, MacDonald J.S. et al., 2001, Hundahl, S.A., 2000). Приверженцы агрессивной хирургической тактики считают основным способом улучшения результатов расширенную лимфодиссекцию. Однако для дальнейшего улучшения результатов лечения необходима выработка единого, наиболее рационального подхода (Шаманский В.Б. и соавт., 2005, Стилиди И.С. и соавт., 2009).

Ряд авторов отмечают, что комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии позволило увеличить 5- летнюю выживаемость больных раком желудка по

сравнению с чисто хирургическим лечением с 20,4 - 44,8% до 30,165,5% при этом, не оказывая существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и летальность (Важенин Ä.B. и соавт., 2000, Привалов A.B. и соавт., 2004, Rohatgi Р et al. 2006). В то же время, другие авторы утверждают, позволяет снижение частоты местных рецидивов с 23-40% до 9-22% при выполнении расширенных операций в объеме D2 с лучевой терапией. Пятилетняя выживаемость при таком подходе увеличилась с 15-45% до 40-67,5%. При достаточно высокой квалификации хирурга и отработанной методике частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных операций остаются невысокими, составляя 16,7- 30% и 1- 3,1% соответственно (Sano Т., et al. 2004).

Несомненно, что радикальным методом лечения рака желудка является хирургическая операция. Однако, если при раке I-II стадии применение радикальной операции обеспечивает 5-летнюю выживаемость от 85 до 100%, то при П1 стадии лишь 22-25% (Истомин Ю.В. и соавт., 2006). Улучшение отдаленных результатов лечения рака желудка III стадии можно добиться путем ' комбинированного и комплексного лечения (Шмак А.И. и соавт., 2004).

Среди нехирургических методов лечения рака желудка запущенных стадий отдается предпочтение лучевому, однако лучевая терапия как самостоятельный метод лечения имеет ограниченные возможности (Важенин A.B. и соавт., 2000).

В то же время многокомпонентное лечение сопровождается осложнениями, качественно и количественно отличными от таковых для каждого компонента лечения в отдельности. Реальный спектр, частота и тяжесть осложнений комбинированного лечения практически не оценены (Привалов A.B. и соавт., 2004).

Таким образом, проблема безопасности и эффективности комбинации лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств, применение различных вариантов медикаментозной терапии, оценка эффективности проведенного лечения до конца не решена. Нет универсального алгоритма мультидисциплинарного подхода к лечению больных с распространенным раком желудка. В целом требуется детальная разработка вариантов лечения рака желудка в зависимости от различных факторов.

Цель работы

Разработка системной концепции хирургического, лучевого, комбинированного и комплексного лечения местно распространенных злокачественных опухолей желудка, определение роли молекулярно генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить результаты хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции.

2. Дать сравнительную оценку хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

3. Изучить особенности осложнений и побочных эффектов после хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

4. Выработать алгоритмы профилактики и лечения осложнений после различных методов лечения местнораспространенного рака желудка.

5. Оценить роль лучевой терапии при нерезектабельной форме распространенного рака желудка.

6. Разработать алгоритм тактики комбинированного лечения при местнораспространенном раке желудка.

7. Изучить роль молекулярно - генетических маркеров в оценке определения полноты излеченности при местнораспространенном раке желудка.

Научная новизна

На основе изучения результатов различных методов лечения местно распространенных злокачественных опухолей желудка получены следующие новые данные:

1. Разработаны показания методик расширенной лимфодиссекции в хирургическом лечении местнораспространенных форм рака желудка.1

2. Определены показания к лучевой терапии больным с распространенным раком желудка.

3. Созданы детальные схемы комбинированного лечения рака желудка (методики лучевого этапа, межэтапные интервалы, особенности хирургического компонента в связи с предшествующим облучением и т.п.)

4. Разработана методологическая база классификации осложнений рака желудка, алгоритмы их профилактики и лечения.

5

5. Оценена роль молекулярно генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Практическая значимость

На основании полученных научных представлена достоверная оценка результатов различных методов лечения злокачественных опухолей желудка.

На основе изучения достаточного числа наблюдений доказано целесообразность выполнения расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка, которое широко применяется в практике.

Обосновано применение лучевой терапии больных с распространенным раком желудка, что позволило расширить возможности паллиативной помощи данной категории больных.

Разработана и активно используется методика комбинированного лечения больных раком желудка, позволяющая улучшить отдаленные результаты лечения, без увеличения частоты послеоперационных, интраоперационных осложнений и летальности.

Разработаны и клинически апробированы с позитивным результатом поэтапные схемы, алгоритмы лечения и профилактика осложнений при различных методах лечения рака желудка.

Определена роль молекулярно генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Выработаны рекомендации и общий алгоритм по комбинированному лечению больных местнораспространенным раком желудка.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации одобрены локальным этическим комитетом и включены в лечебный процесс хирургического, химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ "Челябинский областной клинический онкологический диспансер", ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер», ГУЗ "Областной онкологический диспансер №3" г. Копейска, МУ "Городская больница №1 им. Г.К. Маврицкого" г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии Челябинской государственной медицинской академии, Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на IV съезде онкологов и радиологов СНГ в г.Баку (2006 г.); на V съезде онкологов и радиологов СНГ в г.Ташкент (2008 г.); на заседаниях Общества онкологов Южно - Казахстанской области (2003, 2004, 2005 гг.), Ассоциации онкологов города Астана (2006, 2007, 2008), Ассоциации онкологов Челябинской области (2005 , 2009 гг.), Ассоциации онкологов Тюменской области (2008, 2009, 2010 гг.). Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Ассоциации онкологов Челябинской области, совместном заседании кафедры онкологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и радиологии Уральской медицинской академии дополнительного образования.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 43 научных работах, среди которых 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Общее число публикаций - 253.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 221 странице компьютерного текста, содержит 55 таблиц и 34 рисунка. Список литературы включает в себя 280 источников, в том числе, 108 отечественных и 172 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Расширенная лимфодиссекция, наряду с улучшением ближайших результатов лечения, на основании учета пораженных лимфатических узлов позволяет уточнить стадию заболевания и, таким образом, прогнозировать результаты лечения, а также планировать дальнейшую тактику специфического противоопухолевого лечения.

2. Проведенное исследование свидетельствует об эффективности расширенной лимфодиссекции в объеме D3 при аналогичных показателях интраоперационного течения и раннего послеоперационного периода, что и при стандартной лимфодиссекции в объеме D2.

3. Выполнение расширенных операций в сочетании с предоперационной JIT обеспечивает достоверное увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка по сравнению с хирургическим лечением.

4. До 60-70% осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.

5. При использовании предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение побочных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует.

6. Показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.

7. Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием дозы излучения позволяет получить выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенными формами рака желудка при величине суммарных доз, не превышающих толерантность нормальных тканей.

8. Выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови, изменяется при проведении специального лечения, и может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии и маркером определяющим полноту излеченности больных раком желудка

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу настоящей работы включено исследование результатов лечения 897 больных распространенным раком желудка, которые обследовались и получали лечение в период с января 1995 г. по декабрь 2009г. в ГЛПУ "Челябинский окружной клинический онкологический диспансер", ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер» и на базе «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.».

Все исследования проводились при одобрении Локального Этического Комитета с непосредственного согласия пациентов. Все больные раком желудка, включенные в настоящее исследование, в зависимости от поставленных задач распределены на 5 групп. В первую группу (I) включены пациенты, получившие только хирургическое лечение. В первой подгруппе пациенты, которым оперативное пособие сопровождалось с лимфодиссекцией в объеме Ш, в подгруппе сравнение с лимфодиссекцией В2. Во второй группе

(II) пациенты, получившие комбинированное (оперативное лечение + лучевая терапия) лечение сравнены с пациентами, получившие только хирургическое лечение. В третьей группе (III) представлен сравнительный анализ частоты побочных эффектов в зависимости от вида лечения: комбинированное и только хирургическое. В четвертой группе (IV) мы провели сравнительную оценку продолжительности и качества жизни больных с нерезектабельными формами рака желудка. Так, в первой подгруппе пациенты, которым выполнено только эксплоративное вмешательство, во второй подгруппе - получившие только лучевое лечение без оперативного вмешательства. В пятой группе (V) представлены данные молекулярно генетической оценки эффективности лечения, после радикальных операций и комбинированного лечения. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Все проведенные исследования осуществлялись исходя из принятых в настоящее время в клинике стандартов лечения.

Возрастная структура, распределение по полу, стадиям заболевания, общий статус и гистологическая структура в рассматриваемых группах отражены в табл. 1.

Таблица 1

Основные показатели сопоставимости рассматриваемых групп

показатели группы исследования Всего п= 897

I п=120 II п=230 111 п=307 IV п=132 V п=108

средний возраст 60,4±4,9 61,9+5,7 58,9+5,4 59,4±6Д 64,1+5,1 60,9±5,6

пол муж 78 151 162 56 94 541

жен 42 79 145 76 14 356

стадия II 6 77 127 - 28 238

III 97 92 147 108 54 498

IV 17 61 33 24 26 161

гистологическое строение опухоли ВДА 5 16 80 36 18 155

УДА 27 68 94 35 21 245

НДА 64 81 69 30 57 301

ПКР 0 38 35 15 5 93

НДР 24 27 29 16 7 103

статус ECOG 2 23 50 70 31 18 192

1 59 104 140 60 41 404

0 38 76 97 41 49 301

Согласно приведенным в таблице данным, при всех локализациях злокачественных новообразований преобладали мужчины. Среднее соотношение мужчин к женщинам во всех исследованиях было 1,5:1. средний возраст во всех группах, взятых на круг, составил 60,9 ± 5,6 лет.

В оценке результатов хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции использованы данные 120 больных раком желудка. По объему выполненного вмешательства пациенты были подразделены на 2 подгруппы. В каждой подгруппе было 60 больных раком желудка, подвергшихся хирургическому лечению с лимфодиссекцией в объеме D2 и D3. Среди заболевших мужчин было 78 (65%), женщин - 42 (35%), соотношение мужчины/женщины составило 2:1.

Анализ возрастного состава показывает, что преимущественно рак желудка отмечен у больных в возрасте 50-59 лет и составил в этом возрастном промежутке 42,5%. Вторым по частоте идет возраст 60-69 лет (29,1%) (рис. 2).

30-ЗЭ 40-43 50-S9 60-бЭ >70

Рис. 2. Распределение больных первой группы по полу и возрасту (п=120).

При сравнении групп больных по возрасту (р>0,05) статистически значимых различий отмечено не было. Среди представленных больных П-1П стадию заболевания в группе с лимфодиссекцией в объеме О2 имели 86,7%, IV стадию заболевания -13,3%. В группе с лимфодиссекцией в объеме ОЗ П-Ш стадия отмечалась у 85,0%, IV стадия - у 15,0% (рис. 3).

Рис. 3. Распределение больных по стадии болезни в сравниваемых группах (п=120).

В обеих группах преобладают больные с III типом роста по Borrmann - 38,3% в группе с лимфодиссекцией в объеме D2 и 41,7% в группе с лимфодиссекцией в объеме D3. Больные со II типом составили 30,0% и 28,3%, с I типом 13,3% и 11,7% и IY типом - 18,3% в обеих группах. Статистически значимых различий при сравнении

групп больных, по стадиям заболевания не выявлено (х^ 1,350; р=0,509).

Отмечено, что в большинстве случаев встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки: в группе с лимфодиссекцией в объеме В2 в 78,3% наблюдений, в другой группе -82,7%. Недифференцированный рак отмечен в 21,7 и 18,3% соответственно. Статистически значимых различий по гистологическому строению опухолей в сравниваемых группах больных не выявлено (х2=0,466; р=0,926).

Во всех группах наиболее частая локализация рака - верхняя треть (36,6% и 33,3% соответственно по группам), на втором месте стоит поражение нижней трети желудка (33,3% и 30,0%). Субтотальное поражение отмечено в 15,0% в первой группе и 18,3% во второй, локализация опухоли в средней трети отмечено одинаково в обеих группах - около 15%. Распространение опухоли на пищевод в группе с лимфодиссекцией в объеме В2 отмечено в 23,%, на 12-перстную кишку в 8,3% наблюдений. В группе с лимфодиссекцией в объеме ОЗ эти цифры составили 26,6 и 6,7% соответственно. При сравнении групп больных по локализации опухолей статистически значимых различий выявлено не было (х2=0,793; р=0,939).

При анализе непосредственных результатов лечения, учитывались особенности интраоперационного течения: продолжительность операций с лимфодиссекцией в объеме В2 и БЗ, объем кровопотери, количество перелитой крови и кровезаменителей, длительность послеоперационного пребывания пациента в стационаре, частоты послеоперационных осложнений и летальность.

Длительность операции учитывалась от момента разреза кожи до ушивания лапаратомной и (или) тораколапаротомной раны.

Потеря крови рассчитывалась по объему геморрагического содержимого в аспирирующем аппарате (отсосе), путем взвешивания салфеток после операции и по весу удаленных органов (желудок, селезенка и др.).

Проведенный выше сравнительный анализ свидетельствует о сопоставимости групп с Б2 и ЭЗ лимфодиссекцией по основным прогностическим признакам.

Следующим этапом наших исследований явилась попытка преодоления существующих противоречий между двумя современными концепциями лечения рака желудка комбинированным лечением и агрессивным хирургическим подходом,

основанным на выполнении расширенных операций. Мы предположили, что использование различных механизмов воздействия на опухоль и ее метастазы в регионарных лимфоузлах позволит улучшить отдаленные результаты лечения больных раком желудка. Причем подавление биологической активности опухоли за счет проведения ЛТ перед операцией позволяет рассчитывать не только на улучшение локорегионарного контроля, но и частично воздействовать на гематогенный и имплантационный пути метастазирования. Кроме того, расширенная ЛД является не только лечебной, но и диагностической манипуляцией, так как позволяет исследовать большее количество регионарных лимфоузлов и адекватно устанавливать стадию опухолевого процесса, следовательно, позволяет назначать этим пациентам адекватное адъювантное лечение.

Для изучения эффективности и безопасности предлагаемой методики комбинированного лечения нами было предпринято проспективное исследование, включившее в себя 230 больных раком желудка получавших лечение в ЧОКОД за период с 01.01.2003 по 31.12.2006 с П, Ш стадией по классификации 1ЛСС (1997г.). Комбинированное лечение в объеме предоперационной лучевой терапии с последующей операцией с лимфодиссекцией 02 получили 116 человек. Хирургическое лечение с лимфодиссекцией В2 получили 114 человек.

Средний возраст больных в сравниваемых группах составил 60,8±5,8 и 63,1 ±5,6 соответственно, статистически значимых различий получено не было (р>0,05). Соотношение больных по полу в сравниваемых группах статистически значимо не отличалось (р>0,05).

Во всех группах наиболее частая локализация рака - нижняя треть (30,7% и 38,8% соответственно по группам), на втором месте -средняя треть желудка (21,9% и 15,5%). Субтотальное поражение отмечено в 13,2% в первой группе и 12,8% во второй, локализация опухоли в верхней трети в первой группе у 17,5%, во второй - 11,2%. Распространение опухоли на пищевод в группе только хирургического лечения отмечено в 7,9% и 6,0%, на 12-перстную кишку в 4,8% и 3,4% наблюдений соответственно (табл. 30). Статистически значимых различий по локализации опухолевого процесса в группах больных отмечено не было (х2=8,990; р=0,253).

Отмечено, что в большинстве случаев встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки: в группе хирургического лечения в 77,8% наблюдений, в другой группе -

79,3%. Недифференцированный рак отмечен в 22,2% и 20,7% соответственно. Статистически значимых различий по гистологическому строению опухолей в группах больных не наблюдалось (х^О.307; р=0,959).

В обеих группах преобладают больные с III стадией - 53,5% в группе больных получивших хирургическое лечение и 53,4%, в группе комбинированного лечения. Значимой разницы в соотношении больных по стадиям в группах не наблюдалось (х^=1,781; р=0,619). Таким образом, группы сопоставимы по возрасту, полу, локализации, гистологическому строению опухолей и стадии болезни.

Предоперационная дистанционная гамма-терапия проводилась по интенсивно - концентрированному курсу средними фракциями по 5 Гр до СОД 20 - 25 Гр в течение 4-5 дней. Операция выполнялась через 48-72 ч.

Хирургическое лечение выполнялось в соответствии с общепризнанными онкологическими принципами. Применялись следующие виды оперативных вмешательств: дистальная субтотальная резекция, проксимальная субтотальная резекция, гастрэктомия, при переходе опухоли на пищевод - гастрэктомия с резекцией нижней трети пищевода, операция Гарлока, операция Льюиса.

Методика выполнения ЛД D2 не отличалась от описанной в литературе и заключалась в удалении клетчатки с лимфоузлами и париетальной брюшиной вдоль общей печеночной артерии, левой желудочной артерии, селезеночной артерии, чревного ствола, а также в области печеночно-двенадцатиперстной связки и ворот селезенки.

Предлагаемая схема комбинированного лечения основана на использовании оборудования, доступного широкому кругу клиник. Следует в этой связи отметить, что аппаратура для ИОЛТ в условиях современной экономической ситуации не является доступной для большинства онкологических учреждений и имеется лишь в нескольких крупных клиниках нашей страны. Комбинированное лечение выполнялось в форме предоперационного облучения с последующей операцией.

Лучевой компонент лечения осуществлялся по методике среднего фракционирования дозы (5 дневных фракций по 5 Гр до суммарной очаговой дозы в 25 Гр). Хирургический этап лечения выполнялся традиционно, объемы операций диктовались локализацией и распространенностью процесса и общепринятыми требованиями онкологической радикальности.

При учете и анализе осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения мы использовали классификацию, предложенную А.В.Приваловым. Данная классификация, в которой выделены лучевые, хирургические и поздние нежелательные эффекты, позволила систематизировать подходы к учету и анализу нежелательных эффектов комбинированного лечения.

Отдельно нами проанализированы частота, структура, тяжесть осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка. В основу указанного исследования легли результаты лечения 307 пациентов. Все больные были распределены на 2 группы: первая -134 больных, которым было проведено изолированное хирургическое лечение, вторая - 173 больных с комбинированным лечением.

Рассматриваемые группы больных были сопоставимы среднему возрасту, стадийному распределению и исходному состоянию (р>0,05). Различия имелись только по объему проведенного лечения.

Предоперационное облучение рака желудка проводили схеме СФДДД (Среднее фракционирование с дневным дроблением дозы). Специального отбора больных на комбинированное лечение не проводилось, критерием служило отсутствие противопоказаний и информированное согласие больного.

Показанием' к максимальному противоопухолевому воздействию, т.е. к комбинированному лечению явилось наличие злокачественной опухоли. Противопоказанием к комбинированному лечению считали:

• Кровотечение или его угрозу (по данным ФГС)

• Угрозу перфорации (по данным ФГС)

• Стеноз выходного отдела,

• Кахексию 2 ст. и выше,

• Статус ЕСОО свыше 2.

Следует заметить, что данный перечень не являлся шаблонным. В каждом конкретном случае планирование лечения осуществлялось индивидуально и коллегиально (радиологом и хирургом).

Последние годы большое внимание уделяется паллиативной помощи больным с IV стадией рака желудка. Дальнейший прогресс в этой области невозможен без привлечения всех тех достижений, которыми располагает современная онкология. В частности, применение нетрадиционных схем фракционирования дозы излучения позволило значительно повысить эффективность лучевой терапии.

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о преодолении радиорезистентности железистых опухолей желудка за счет применения нетрадиционных режимов облучения резектабельного рака желудка. Вместе с тем, возможности лучевой терапии неоперабельных больных раком желудка с учетом современных достижений радиологи изучены недостаточно, не выработаны единые подходы к планированию данного метода лечения.

Изучению этих вопросов мы посвятили исследование 132 больных с морфологически подтвержденным диагнозом рака желудка, которые не получили радикального хирургического лечения из-за местной распространенности процесса, наличия отдаленных метастазов.

Влияние различных факторов на результаты лечения распространенного рака желудка изучались раздельно в группах больных, подвергнутых пробной лапаротомии с и без лучевой терапии в послеоперационном периоде.

Из 132 больных, перенесших лапаротомию, 68 человека получили после операции курс лучевой терапии в режиме СДФ. 64 больным группы сравнения облучение не проводилось. Прослежена сопоставимость исследуемых подгрупп по полу, возрасту, морфологическому варианту, форме роста и локализации опухоли в желудке, а также по распространенности опухолевого процесса (р>0,05).

Эффективность лучевой терапии распространенного рака желудка оценивалась по непосредственным и отдаленным результатам, которые в свою очередь сопоставлялись с токсичностью лечения.

В объем облучения включался желудок на расстоянии не менее 5 сантиметров от края опухоли и все зоны регионарного метастазирования, что соответствует зонам клинического и субклинического опухолевого распространения и адекватно поставленным задачам.

В тех случаях, когда облучение продолжалось после достижения суммарной дозы, изоэффективной 44 Гр, объем облучения сужался до размеров опухолевого поражения. Выбранная тактика позволила получить хорошие результаты и избежать тяжелых лучевых реакций.

Вопрос о целесообразности, продолжительности и объема проведения медикаментозного, химиолучевого лечения после

оперативного вмешательства остается не до конца решенным. Малоизученным остается вопрос об оценке эффективности проводимой терапии.

В настоящее исследование были включены 108 первичных больных раком желудка, проходивших обследование и лечение на базе Тюменского областного онкологического диспансера, ООО «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.». Всем больным проведено оперативное лечение и проведена полихимиотерапия по стандартной схеме.

Среди больных преобладали мужчины. Соотношение женщин и мужчин составило 1:6,7. По стадиям заболевания больные распределились: 1в стадия - 8, II стадия - 20, Illa стадия - 38, Шв стадия - 16 и IV стадия - 26. По гистологической структуре опухоли -у большинства пациентов выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки 88,9%. Причем, высокодифферен-цированная аденокарцинома выявлена у - 18 (16,7%), умеренно-дифференцированная у - 21(19,4%) и низкодифференцированная у 57(52,8%). У преобладающего количества больных на момент диагностики, была выявлена П1 - IV стадия опухолевого процесса -74,1 %, причем IV стадия у 24,1 %.

Материалом для молекулярно-генетического исследования послужили клетки опухоли и плазма крови этих больных. Наличие мутаций определяли в онкогенах р53 (5,6,7,8 экзоны), C-kit, B-raf, APC, K-ras, E-cadherin и pl6 с использованием специально подобранных праймеров.

Исследование проводилось непосредственно после выполнения оперативного вмешательства, а также после окончания полного курса лечения (операция + адъювантная химиотерапия и/или полихимиотерапия по стандартным схемам).

В ДНК, выделенной из парафинированных образцов опухолевой ткани, выявлены многочисленные мутации в различных онкогенах [р-53 (ех 5,6,7,8), C-kit, B-raf (15 кодон), APC, K-ras (12 кодон), Е-kadcherin, р-16]. Наибольшее количество мутаций выявлено в гене р-53,особенно в 7 экзоне.

Индекс пролиферативной активности Ki -67 имеет наибольшее значение у пациентов с низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток, что коррелирует с литературными данными.

Для описания числовых значений выборочных данных при нормальном распределении использовались выборочное среднее и

выборочное стандартное отклонение. Количественные признаки с асимметричным распределением описывались с помощью медианы и процентилей.

Для сравнения групп по количественным признакам при нормальном распределении использовались методы параметрической статистики (критерий Стьюдента), при асимметричном распределении - методы непараметрической статистики (U-критерий Манна-Уитни). Распределение числовых значений в выборке оценивалось с помощью теста Колмогорова-Смирнова.

Сравнение качественных признаков проводилось с помощью таблиц сопряженности (хи-кватрат по методу Пирсона с поправкой Йетса). Если ожидаемые значения после составления таблиц сопряженности при сопоставлении качественных признаков не превышали 5, то их сравнение проводилось с помощью точного критерия Фишера попарно.

Оценка выживаемости в группах проводилась путем построения кривых по методу Каплана-Майера. Для сравнения показателей выживаемости в группах использовались логранговый критерий -Log Rank (Mantel-Cox) и обобщенный критерий Уилкоксона - Breslow (Generalized Wilcoxon). Различия считали значимыми при р<0,05. Все расчёты выполнялись с использованием лицензионной статистической программы SPSS 17.0

Результаты исследования

В первом исследовании представлен сравнительный анализ результатов хирургического лечения 120 больных раком желудка, которым выполнены стандартная (D2) или расширенная (D3) лимфодиссекция. Нами были оценены непосредственные и ближайшие результаты лечения указанных больных.

Длительность операции в группе с лимфодиссекцией в объемах D2 и D3 существенно не отличались (р>0,05). Если в первой группе она равнялась 125 минутам, то во второй - 145 минут. Дополнительное время требовалась для диссекции узлов, относящихся к третьей группе по японской классификации - NN12,13,14. Следует отметить, что с повышением уровня квалификации хирургической бригады, отработкой некоторых хирургических приемов отмечается тенденция к снижению времени оперативного вмешательства.

Потеря крови между двумя группами составила в среднем 40,0 мл (р<0,05). Очевидно, что дополнительные манипуляции в области гепатодуоденальной связки, головки поджелудочной железы, в корне

брыжейки тонкого кишечника неминуемо сопровождаются повреждением сосудистых структур и дополнительному кровотечению, но фатального характера кровотечение не носило. Применение современных методов остановки кровотечения, осторожные манипуляции в зоне вмешательства позволяют значительно снизить кровопотерю.

Определяющим показанием для переливания эритроцитарной массы являлся уровень гемоглобина в крови ниже 70 г/л. Отмечено, что только в половине наблюдений понадобилось переливание эритроцитарной массы. В первой группе переливание крови осуществлено 28 пациентам (46,7%), во второй группе - 31 больному (51,7%), статистически значимой разницы не выявлено (/^0,300; р=0,584).

Средняя длительность пребывания в стационаре после операции составили в первой группе 12,3 ± 1,7 дня, во второй группе - 13,9 ± 1,9 дня. Как видно, существенной разницы в длительности пребывания больного на койке не отмечено (р>0,05).

При анализе причин осложнений и летальности в обеих группах удалось выяснить, что в первой группе 1 больной умер от развившегося перитонита вследствие несостоятельности швов пищеводно-тонкокишечного анастомоза. Пациенту была выполнена расширенно-комбинированная гастроспленэктомия ввиду

распространения опухоли на пищевод и 12-перстную кишку. Второй больной умер от молниеносной тромбоэмболии легочной артерии.

Во второй группе причинами послеоперационной летальности были: тромбоэмболия легочной артерии, острая сердечнососудистая недостаточность. У этих больных при предоперационном обследовании имелись общесоматические заболевания в стадии субкомпенсации со стороны сердечнососудистой системы и проведенное обширное оперативное вмешательство, очевидно, вызвала срыв компенсаторных функций организма. Таким образом, в этих случаях, на дооперационном этапе недостаточно критически оценено функциональное состояние основных систем организма. Статистически значимых различий в летальности больных между сравниваемыми группами выявлено не было (р>0,05).

Наиболее частыми осложнениями после операций были гнойно-воспалительные процессы в брюшной полости (2 наблюдения в первой и 2 - во второй группах) и передней брюшной стенки (3 случая в первой группе и 4 - во второй группе). После дренирования гнойных

полостей раны зажили вторичным натяжением, У 1 больного в первой группе возникла эвентерация на фоне нагноения операционной раны. После оперативного устранения эвентерации больные были выписаны домой.

После выполненных 2 спленэктомий в первой и 1 во второй возникли поддиафрагмальные абсцессы. После своевременной диагностики и дренирования, которых состояние больных значительно улучшилось. Пневмония в первой группе развилась у 2 больных, во второй - у 3 пациентов. Эти осложнения фатального течения не носили, после адекватной антибактериальной терапии воспалительные явления в легких были купированы. Количество осложнений в сравниваемых группах сопоставимо (р>0,05).

При сравнительном анализе причин рецидивирования и метастазирования в обеих группах, что и при лимфодиссекции в объеме В2 и БЗ характер и частота появления рецидивов и отдаленных метастазов существенно не отличались и разница между показателями причин рецидивирования и метастазирования в обеих, группах статистически незначима (%2=0,223; р=0,637). Всего за двухлетний срок наблюдения умерло от метастазирования и рецидивирования опухоли 12 больных при лимфодиссекции в объеме 02 и 10 - при хирургическом лечении с лимфодиссекцией в объеме ЭЗ.

Отдельно нами была изучена общая выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания. Анализ выживаемости больных со второй стадией болезни не проводился по причине малого количества наблюдений: в группе с лимфодиссекицей В2 - 4 больных, в группе с лимфодиссекцией ОЗ - 2 больных.

Как видно из таблицы 2 показатели общей двухлетней выживаемости в группе больных с лимфодиссекцией ХУ2 с третьей стадией составили 57,7 ± 9,3%, с четвертой - 0%. На рисунке 4 изображены кривые выживаемости больных с лимфодиссекцией В2 в зависимости от стадии заболевания. При сравнении указанных показателей получены высоко значимые различия (р<0,001).

Таблица 2

Показатели общей выживаемости в группе больных с 02 _лимфодиссекцией в зависимости от стадии_

Лимфодиссекция 02 1 год 2 года

III стадия 74,8 ± 4,6% 57,7 ± 7,3%

IV стадия 42,9 ± 18,7% 0%

Группа - Лимфодиооокция 02

—I-1-1-1-1-г-

0.00 0.50 1,00 1.50 2,00 2.50

Стадия _П "I _п IV

Рис. 4. Кривые общей двухлетней выживаемости больных с лимфодиссекцией Б2.

В таблице 3 представлены показатели общей двухлетней выживаемости в группе с лимфодиссекцией БЗ: выживаемость больных с третьей стадией составила 71,5 ± 7,1,3%, с четвертой - 0%. На рисунке 5 изображены кривые выживаемости больных с лимфодиссекцией 02 в зависимости от стадии заболевания. При сравнении указанных показателей выживаемости получены высоко значимые различия (р<0,001).

Таблица 3

Показатели общей выживаемости в группе больных ОЗ

Лимфодиссекция ВЗ 1 год 2 года

III стадия 85,1 ±4,2% 71,5 ±6,1%

IV стадия 50,0 ± 17,7% 0%

Показатели общей двухлетней выживаемости в группах больных в зависимости от объема лимфодиссекции представлены в таблице 4. В зависимости от лимфодиссекции Т>2 и БЗ при третьей стадии заболевания двухлетняя выживаемость составила 57,7± 9,3% и 71,5 ± 7,1% соответственно (рис. 6), при четвертой - 0% не зависимо от вида лечения. Получены статистически значимые различия при сравнении показателей выживаемости на III стадии болезни (р<0,05). Показатели выживаемости больных на IV стадии болезни статистически значимо не отличались (р>0,05).

Группа - Лимфодиссекция ОЗ

Стадия

Л ш _П 'V

Рис. 5. Кривые общей двухлетней выживаемости больных с лимфодиссекцией ОЗ в зависимости от стадии.

Таблица 4

Показатели общей выживаемости в сравниваемых группах больных в зависимости от стадии заболевания

III стадия 1 год 2 года

Лимфодиссекция 02 74.8+4,6% 57,7 ±7,3%

Лимфодиссекция 03 85,1 ±4,2% 71,5 ±6,1%

IV стадия 1 год 2 года

Лимфодиссекция 02 42,9 ± 18,7% 0%

Лимфодиссекция 03 50,0 ± 17,7% 0%

Группа

лимфодиссекция ОЗ Лимфодссекция П? -+- Лимфодиссекция ОЗ + Лимфодссекция 02

Рис. 6. Кривые общей двухлетней выживаемости в сравниваемых группах больных с Ш стадией рака желудка.

Таким образом, изучение ближайших (двухлетних) результатов после стандартной (D2) и расширенной лимфодиссекции (D3) показывает значимое увеличение двухлетней выживаемости у больных с третьей стадией заболевания. Поскольку подавляющее число больных поступает именно с этой стадией болезни представляется перспективным и обоснованным выполнение лимфодиссекции в объеме D3 больных распространенным раком желудка. Имеется значимая связь между стадией рака желудка и выживаемостью: чем выше стадия, тем ниже выживаемость.

Второе исследование посвящено сравнительному анализу эффективности комбинированного и хирургического лечения 230 больных раком желудка. Все больные были разделены на 2 группы: в состав первой группы вошли пациенты, получавшие только оперативное лечение в объеме гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 -114 человек. Пациентам второй группы было проведено комбинированное лечение с использованием предоперационного облучения и гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 - 116 человек.

Во время операции негативных влияний, связанных как с действием ионизирующего излучения, так и с выполнением расширенной ЛД мы не отметили. Кровоточивость тканей была обычной, не отмечено достоверных различий между группами в отношении объема кровопотери и длительности операции, а также в отношении послеоперационного койка - дня, длительности пребывания больных в отделении реанимации, потребности в обезболивании наркотическими анальгетиками и количества отделяемого по дренажам в послеоперационном периоде (р>0,05).

Применение предоперационной ЛТ в комбинации с расширенными операциями не изменило структуры осложнений, частоту послеоперационных осложнений и летальности (р>0,05). Сроки наблюдения за пациентами превысили 3 года, что позволило нам изучить трехлетнюю выживаемость. Всего удалось проследить судьбу 223 пациентов (97%).

В группе больных, получивших только хирургическое лечение, трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 59,3 ± 4,6%, в группе, получивших комбинированное лечение - 81,3 ± 3,7% (табл. 5). Общая трехлетняя выживаемость для больных, получивших только хирургическое лечение, составила 65,9 ± 4,5%, для пациентов, получивших комбинированное лечение - 81,8 ± 3,7 (табл. 6). Кривые

безрецидивной и общей выживаемости представлены на рисунках 7 и 8.

Таким образом, в нашем исследовании получено статистически значимое увеличение трехлетней безрецидивной и общей выживаемости в группе комбинированного лечения по сравнению с группой больных, получивших только хирургическое лечение (р = 0,001 и 0,008 соответственно для безрецидивной и общей трехлетней выживаемости).

О, ОО 1 ,оо 2.0о э,оо

годы

Рис. 7. Кривые безрецидивной трехлетней выживаемости в сравниваемых группах.

Таблица 5

Показатели общей выживаемости в группе больных БЗ _лимфодиссекцией в зависимости от стадии_

Метод лечения 1 год 2 года 3 года

Комбинированное 92,9 + 2,4% 82,1 ±3,6% 81,3 ±3,7%

Хирургическое 80,5 ± 3,7% 70,8 + 4,3% 59,3 ±4,6%

Таблица 6

Показатели общей выживаемости в группе больных БЗ _лимфодиссекцией в зависимости от стадии_

Метод лечения 1 год 2 года 3 года

Комбинированное 92,9 ±2,4% 83,0 + 3,5% 81,8 ±3,7%

Хирургическое 82,3 ± 3,6% 72,4 ±4,2% 65,9 ±4,5%

0,00 1,00 2.00 3,00

ГОДЫ

Рис. 8. Кривые общей трехлетней выживаемости в сравниваемых группах.

Проведенное исследование продемонстрировало преимущества комбинации предоперационного облучения и расширенных операций с лисфодиссекцией В2 в отношении трехлетней выживаемости по сравнению с применявшимися ранее методами лечения -хирургическое лечение с лимфодиссекцией D2.

Учитывая то, что комбинированное воздействие является качественно более высокой ступенью лечения в онкологии, чем изолированное лучевое или хирургическое лечение, этот метод нам представляется более перспективным. Усиление противоопухолевого воздействия в рамках комбинированного лечения в целом открывает перспективы контролируемого снижения (без потери общего эффекта) агрессивности отдельных его компонентов, т.е. реализации органосохраняющего и функционально щадящего подхода.

До последнего времени проблема осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения не была предметом специального исследования. Тем не менее, она существует и значимость ее, безусловно, будет возрастать с дальнейшим распространением комбинированного воздействия в онкологии.

Проблему осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения мы изучили на материалах непосредственных результатов 307 больных раком желудка. Результаты в исследуемой группе комбинированного лечения сравнивались с результатами в группе хирургического лечения.

При анализе осложнений и побочных эффектов лечения рака желудка в подгруппах комбинированного и хирургического лечения

согласно принятой классификации установлено, что их общее число при комбинированном и хирургическом подходе значительно отличалось: 60,2% и 11% соответственно (р<0,05). В тоже время нежелательные эффекты комбинированного лечения рака желудка на 3/4 представлены не имеющими органических последствий и не требующими коррекции лучевыми реакциями. Осложнения же, обусловленные хирургическим компонентом, были практически идентичными в группах комбинированного и хирургического лечения: 11,1% и 11,0% (р>0,05). Летальность при комбинированном и хирургическом лечении была практически одинакова и составила 3,0% и 4,0% соответственно (р>0,05).

Объем оперативного этапа комбинированного лечения рака желудка практически не влиял на частоту нелучевых (хирургических и поздних) осложнений.

Таким образом, существенное преобладание лучевых реакций (44,7%) и незначительное число лучевых осложнений (3,7%), которые не носили тяжелого характера, свидетельствуют об адекватности методики предоперационного облучения. При этом важную роль в безопасности предоперационного облучения и комбинированного лечения рака желудка в целом играет прецизионная предлучевая подготовка. Использование ее способствовало снижению частоты всех видов лучевых реакций, а также значительному снижению общей частоты осложнений комбинированного лечения (с 24,5% до 9,1%), в то же время частота лучевых осложнений практически не изменилась. Наоборот, частота хирургических осложнений в значительной мере зависела от вида предлучевой подготовки (17,6% при традиционной и 6,5% при прецизионной). Полученное благоприятное соотношение лучевых реакций и лучевых осложнений во время комбинированного лечения рака желудка (44,7 и 3,7%), является, на наш взгляд, своеобразным критерием безопасности комбинированного лечения. Такое соотношение мы склонны объяснять применяемой методикой облучения и адекватной прецизионной предлучевой подготовкой. Подтверждением этому может служить и отсутствие нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения, которые вели бы к отказу от его продолжения или изменению плана лечения.

Учитывая определенную общность номенклатуры и частоты нежелательных эффектов в изученных нами группах, проведен анализ, сопоставляющий нежелательные клинические эффекты, который показал их однотипность вне зависимости от характера опухолевого

процесса и проводимого варианта лечения. Таким образом, можно считать, что осложнения и побочные эффекты комбинированного лечения с предоперационным облучением сопоставимы по характеру и частоте для опухолей изученных локализаций. Объем оперативного этапа, так же как и характер опухоли не оказывали существенного влияния на распределение нежелательных эффектов комбинированного лечения. При изучении взаимосвязи между лучевыми и не лучевыми осложнениями в нашем клиническом материале статистически значимой корреляции не выявлено. Доля объяснимой дисперсии была незначительной и составила для изученных локализаций от 0,4% до 9,4%. Это позволяет исключить синергизм (взаимоотягощение) между группами осложнений при комбинированном лечении.

Невысокая частота, отсутствие тяжелых и критических осложнений, малое число летальных исходов свидетельствуют об адекватности применяемой схемы комбинированного лечения. Таким образом, наиболее эффективным способом профилактики нежелательных эффектов комбинированной терапии следует считать тщательное индивидуальное планирование лечения, использование схем среднего фракционирования дозы предоперационного облучения и строгое соблюдение межэтапных интервалов, которые, по нашему мнению, должны составлять 2-3 суток для схемы среднего фракционирования и 10-14 суток для схемы динамического фракционирования дозы предоперационного облучения.

Исходя из результатов настоящего исследования, прецизионную предлучевую подготовку в настоящее время следует рассматривать как методику выбора в профилактике и снижении тяжести лучевых реакций, а также всех видов осложнений комбинированного лечения.

Однако даже при правильном планировании и адекватном проведении комбинированного лечения нежелательные эффекты, тем не менее, развиваются, причем часть из них носит характер осложнений, которые требуют своевременного и адекватного лечения. При этом очень важным является срок начала лечебных мероприятий. Этот срок не должен превышать 1 сутки для осложнений комбинированного лечения с предоперационным облучением методом среднего фракционирования и 7 суток - для комбинированного лечения с предоперационным облучением методом динамического фракционирования.

В соответствии с предложенной классификацией, лечебные мероприятия по устранению осложнений комбинированного лечения нами условно разделены на несколько основных групп: лечение кожных осложнений, желудочно-кишечных, гематологических, кардиопульмональных, хирургических и поздних осложнений.

В связи с тем, что кожные осложнения проявлялись лучевыми ожогами 2 ст., а более глубокие поражения кожных покровов (3-4 ст.) отсутствовали, лечение их не представляло сложностей. При этом хороший эффект отмечен при применении низкоинтенсивного лазерного излучения во всех случаях при купировании кожных осложнений (2 ст.).

Лечение желудочно-кишечных осложнений с многократной рвотой и водно-электролитными нарушениями было успешным, что в большей степени связано с отсутствием тяжелых и крайне тяжелых осложнений. Это позволило завершить лучевой этап и перейти к хирургическому вмешательству без коррекции межэтапного интервала и плана лечения в целом.

Гематологические осложнения традиционно относятся к трудно поддающимся коррекции и нередко лимитирующим продолжение лечения. Преимущественное использование в комбинированном лечении сжатых, компактных курсов предоперационного облучения, наличие коротких межэтапных интервалов предъявляет высокие требования к эффективности используемых в лечении гематологических осложнений препаратов. В качестве базисного средства лечения гематологических осложнений комбинированного лечения мы использовали стероидные гормоны, что позволило справиться с осложнениями. Перерыв в лучевом лечении потребовался лишь 2 из 5 больных при схеме динамического фракционирования, при схеме среднего фракционирования перерывов в лечении не потребовалось.

Лечение хирургических и поздних осложнений при комбинированном и монохирургическом лечении проводилось по общим правилам и не имело каких-либо особенностей.

Таким образом, большая часть нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения была представлена лучевыми реакциями - состояниями преходящими без органических и выраженных функциональных последствий и большей частью не требующими коррекции. Лучевые осложнения не относились к тяжелым и крайне тяжелым, а частота их была невысокой. Что

касается хирургически-обусловленных осложнений, то их уровень сравним с таковым при монохирургическом лечении.

Наиболее эффективным способом профилактики осложнений и побочных эффектов комбинированного воздействия является тщательное индивидуальное планирование лечения, использование прецизионной предлучевой подготовки и схем среднего фракционирования дозы предоперационного облучения. Применение в комбинированном лечении адекватных схем предоперационной лучевой терапии позволяет избежать тяжелых осложнений, а для развившихся осложнений лечение не представляет сложностей, они легко могут быть купированы, что позволяет доводить лечение до конца, не прерывая его.

Изучение непосредственных результатов лучевой терапии в режиме СДФ свидетельствует о высокой эффективности данного метода лечения. Уменьшение или купирование симптомов заболевания получено у 79,4% больным. При этом больные с дисфагией отметили улучшение в 100%, улучшение аппетита удалось добиться в 88,9% и устранение болевого синдрома в 84,0% случаев. Частота положительных ответов на облучение в режиме СДФ оказалась несколько выше при недифференцированном раке (85,7%) и аденокарциноме ■ (80,5%) и ниже при перстневидно-клеточном раке(66,7%). Не получено достоверной зависимости непосредственных результатов облучения от распространенности опухолевого процесса.

Устранение местных симптомов заболевания и, вследствие этого, нормализация энтерального питания, а также снижение метастатического потенциала опухолевых клеток позволило продлить жизнь неоперабельных больных.

При облучении в режиме СДФ средняя продолжительность жизни больных увеличился с 8,4 ± 1,0 до 14,7 ± 1,3 месяцев (р<0,05). Данная тенденция отмечена при всех морфологических вариантах и стадиях и подтверждена расчетом стандартизированных показателей выживаемости.

С целью определения оптимальной величины суммарной дозы изучено влияние данного параметра на результаты лечения. В группе больных, получивших облучение в режиме СДФ, у 10 человек суммарная доза была ограничена величиной, изоэффективной 40-44 Гр и у 54 человек доведена до 50-60Гр. Различия в непосредственной эффективности и отдаленных результатах в группах, сформированных в зависимости от величины суммарной дозы излучения, оказались

незначительными и статистически недостоверными. Улучшение к окончанию лечения получено в 80,0% и 78,6% случаев (р>0,5). Средняя продолжительность жизни составила 14,8 ± 2,8 и 14,0 ± 0,9 месяцев соответственно (р>0,1).

Наиболее заметное и статистически значимое улучшение выживаемости больных после облучения в режиме СДФ отмечено при недифференцированном раке и диссеминированном опухолевом процессе.

Представляет интерес тот факт, что средняя продолжительность жизни больных с диссеминированным процессом увеличилась в 3 раза в группе СДФ (р<0,05) и составила 10,8 ± 0,8 и 11,7 ± 1,0 месяцев соответственно. Эти данные противоречат устоявшемуся мнению о неэффективности лучевой терапии у больных с отдаленными метастазами.

Полученные результаты свидетельствуют об оправданности применения, но не о большей эффективности лучевой терапии больных с отдаленными метастазами. Данный феномен можно объяснить, с одной стороны, ограниченными возможностями диагностических методов и условностью деления больных на группы по распространенности процесса. Известно, что при инфильтративном характере роста и инфильтрации всей стенки желудка значительно возрастает риск отделенного метастазирования. С другой стороны, очевидно, что при паллиативном лечении отдаленные результаты в некоторой степени определяются реактивностью организма и доступностью симптоматической медикаментозной поддержки.

Лучшие результаты лучевой терапии при недифференцированных формах рака обусловлены большей радиочувствительностью последних.

Средняя продолжительность жизни больных с данной морфологической формой увеличилась более чем в два раза в сравнении с показателями в группе без облучения и составила 16,3+3,9 месяцев (р< 0,05) в группе СДФ. При различных вариантах аденокарцином также отмечено увеличение средней продолжительности жизни, хотя и не столь значительное. Вероятно, при наличии распространенного опухолевого процесса морфологический вариант опухоли теряет свое прогностическое значение.

Полученные данные позволили рассмотреть основные вопросы планирования лучевой терапии распространенного рака желудка с

30

позиции оптимального решения задач данного метода лечения, что предполагает:

определение необходимой и достаточной суммарной поглощенной дозы,

- обоснование величины разовой дозы и ритма облучения или режима фракционирования,

- выбор адекватного объема и полей облучения.

При этом мы руководствовались сформулированными нами целями и задачами лучевой терапии как метода паллиативной помощи больным с нерезектабельным раком желудка.

Полученные нами результаты подтверждают мнения отдельных авторов об эффективности лучевой терапии распространенного рака желудка.

В большинстве случаев применялся классический режим фракционирования дозы из-за опасности развития лучевых осложнений.

Нетрадиционный режим фракционирования дозы лучевой терапии (СДФ) позволил получить паллиативный эффект у большинства больных при величине суммарной дозы, изоэффективной 40-44 Гр, за счет большей эффективности указанных методик в сравнении с классическим режимом фракционирования.

Формирование обходного анастомоза существенно не повлияло на показатели средней продолжительности жизни больных с распространенным раком желудка (6,7+0,8 мес.), не получено существенных различий в стандартизованной выживаемости в сравнении с больными после пробной лапаротомии без облучения (Х2=15,5; р> ОД).

Следовательно, у больных с нарушением пассажа пищи или угрозой такового несомненным преимуществом перед хирургическим лечением обладает лучевая терапия, как эффективный, малотоксичный, нетравматичный и доступный метод лечения.

Таким образом, лучевая терапия в режиме СДФ е с суммарной очаговой дозой, эквивалентной 40-44 Гр, позволяет продлить жизнь и улучшить ее качество у больных с распространенными формами рака желудка, что соответствует целям и задачам паллиативной лучевой терапии данной категории больных.

В заключении следует отметить, что при оказании паллиативной помощи оправданы те методы лечения, которые уменьшают страдания больных и позволяют на некоторое время отсрочить неизбежный

исход заболевания. Лучевая терапия с применением нетрадиционного режима (СДФ) обеспечивает паллиативный эффект у большинства больных распространенным раком желудка в суммарных дозах, не превышающих толерантность нормальных тканей и в оптимальные сроки. Внедрение указанной методики в клиническую практику позволит улучшить состояние паллиативной помощи данной категории больных без дополнительных экономических затрат.

Свободнорастворимая фракция эпидермального роста и сосудистого эндотелиального фактора роста, выделенная из сыворотки крови, наиболее выражена у пациентов с низкодифференцированной аденокарциномой, высоким индексом пролиферативной активности и у больных имеющих мутацию в 7 экзоне гена р53, что также является маркером агрессивности и метастатической активности этих клеток. Мутации в генах определялись в ДНК, выделенной из парафинированных образцов опухоли и плазме крови. Следует отметить, что генетическая картина, полученная из ДНК парафинированных образцов опухоли, коррелировала с генетической картиной, выделенной в плазме крови. При этом максимальное количество мутаций в ДНК определено у больных с низкодифференцированной аденокарциномой. С целью определения наличия изменений в генетическом статусе, нами проведено молекулярно генетическое исследование плазмы крови больных раком желудка после комбинированного лечения. Результаты молекулярно-генетического исследования после окончания лечения показали снижение количества мутаций. Количество мутаций в генах определенных до лечения снизились во всех группах исследования больных. Такая же тенденция отмечена при определении экспрессии рецепторов ростовых факторов в сыворотке крови.

Таким образом, проведенные молекулярно генетические исследования показали, что низкая степень дифференцировки опухолевой клетки коррелирует с высоким индексом пролиферативной активности К1 -67, а также с высоким уровнем ЕСЕИ^ и УЕСН^. В результате лечения отмечено снижение количества мутаций и уровней ЕСЖз и УЕСРЯя. Мутация гена р53 в 7 экзоне выявлена в большинстве случаев у больных с низкодифференцированной аденокарциномой, высоким уровнем ЕОРЯ и УЕСБЯ и высоким индексом пролиферативной активности клеток, что может являться маркером высокой агрессивности опухоли и плохого ответа опухоли на проводимое лечение. Мутационный

статус по парафинированным образцам опухоли и плазме крови, уровень ЕСБКб и УЕСхРИз , индекс пролиферативной активности К -67 могут являться маркерами для оценки эффективности проводимой терапии и определения полноты излеченности больных раком желудка после специальных методов противоопухолевого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Имеется четкая взаимосвязь результатов хирургического лечения рака желудка в зависимости от стадии заболевания: чем больше стадия, тем меньше выживаемость (р<0,05). Общая двухлетняя выживаемость при хирургическом лечении рака желудка на третьей стадии с лимфодиссекцией в объеме БЗ статистически значимо выше таковой при лимфодиссекции В2: 71,5 ± 6,1% и 57,7 ± 7,3% соответственно (р<0,05).

2. Предоперационное облучение, как компонент комбинированного лечения рака желудка не приводит к существенному увеличению интраоперационной кровопотери и продолжительности операции (р>0,05). Способ комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии позволяет увеличить трехлетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка. Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость для больных, получавших комбинированное лечение, составили 81,8 ± 3,7% и 81,3 ± 3,7%, для больных, получавших хирургическое лечение - 65,9 ± 4,5% и 59,3 ± 4,6% соответственно (р=0,008 и р=0,001).

3. Сочетание предоперационной лучевой терапии и расширенных операций с лимфодиссекцией Т)2 при комбинированном лечении больных раком желудка не изменяет частоты и структуры послеоперационных осложнений и летальности, что определяет безопасность использования ТУ2 вмешательств в рамках комбинированного лечения при раке желудка (р>0,05). Основное влияние на результаты лечения рака желудка оказывают осложнения, связанные с хирургическим компонентом. Частота, тяжесть и продолжительность таких состояний при адекватно проведенном предоперационном лучевом этапе не превышает аналогичных показателей изолированного хирургического лечения (р>0,05).

4. Тщательное индивидуальное планирование лечения, оценка риска развития таких состояний с применением разработанной математической модели и использование прецизионной предлучевой

подготовки являются основой профилактики развития нежелательных эффектов при комбинированном лечении.

5. Лучевая терапия в режиме СДФ в суммарных дозах, эквивалентных 40-44 Гр классического фракционирования, оказывает выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенным раком желудка.

6. При местнораспространенном раке желудка необходимо комбинированное лечение. Обязательным компонентом лечения является лучевая терапия. Хирургический этап должен выполняться с лимфодиссекцией в объеме ОЗ. При низкодифференцированных опухолях методом оценки полноты излеченности могут служить молекулярно генетические маркеры.

7. Низкая степень дифференцировки опухоли коррелирует с высоким индексом пролиферативной активности Кл -67, а также с высоким уровнем ЕвРЯз и УЕСГОз. Мутация гена р53 в 7 экзоне, высокий уровень ЕСИ?. и УБвРЯ и высокий индекс пролиферативной активности клеток у больных с низкодифференцированной аденокарциномой, может являться маркером высокой агрессивности опухоли и плохого ответа опухоли на проводимое лечение. Мутационный статус по парафинированным образцам опухоли и плазме крови, уровень ЕвЕКв и УЕвРЯв, индекс пролиферативной активности Кл -67 могут являться маркерами для оценки эффективности проводимой терапии и определения полноту излеченности больных раком желудка после специальных методов противоопухолевого лечения.

Практические рекомендации

1. Выполнение расширенной лимфодиссекции в объеме 03 существенно не влияет на структуру послеоперационных осложнений и летальность по сравнению с лимфодиссекцией в объеме 02. В то же время значительно улучшаются ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка

2. Полученные результаты позволяют рекомендовать выполнение лимфодиссекции в объеме 02 в широкую клиническую практику.

3. При инфильтративно - язвенной форме роста, низкой дифференцировке опухоли, наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, Ш стадия, необходимо проведение комбинированное лечение - предоперационная лучевая терапия и расширенных операций с лимфодиссекцией в объеме 02.

4. Наличие декомпенсированного стеноза выходного отдела желудка, кровотечение из опухоли или его угроза, распад опухоли с перфорацией или угрозой перфорации, кахексия, декомпенсированная сопутствующая патология, наличие отдаленных метастазов являются противопоказаниями к применению предоперацинной лучевой терапии.

5. Решение о проведении комбинированного лечения должно приниматься коллегиально с участием хирурга-онколога, радиолога, терапевта, анестезиолога-реаниматолога. Профилактику нежелательных эффектов комбинированного лечения необходимо проводить на всех его этапах с учетом оценки распространенности опухолевого процесса, исходной сопутствующей патологии, коррекцией выявленных соматических расстройств и нарушений.

6. Предлучевая подготовка должна осуществляться с применением современных прецизионных технологий, компьютерным расчетом полей облучения и дозных распределений с помощью планирующей системы и специализированного программного обеспечения.

7. При проведении предоперационного облучения рекомендуется использование сжатых 4-5 дневных схем облучения среднее фракционирование дозы - СФД.

8. Необходимо скрупулезное соблюдение межэтапного интервала, принятого для используемой методики предоперационного облучения. Величина межэтапного интервала должна быть строго фиксированной и соответствовать методике облучения - не более 4872 часов

9. Хирургический этап комбинированного лечения должен проводиться с соблюдением принципов радикальности, абластики и антибластики, а профилактика хирургических осложнений - в соответствии с канонами хирургии (антибактериальной терапией, адекватной волемической коррекцией и восполнением кровопотери).

10. Лечение осложнений комбинированной терапии злокачественных новообразований должно проводиться с учетом специфики их развития и обеспечивать преемственность всех его этапов. Принципы лечения хирургически-обусловленных и поздних осложнений соответствуют канонам общей хирургии.

11. Облучение в режиме СДФ в дозе 34-38 Гр. является методом выбора при паллиативной терапии больных с распространенным раком желудка.

12. Применение ДГТ в указанном режиме и дозах эффективно, экономично, малотоксично и может быть рекомендовано к применению в качестве паллиативной терапии неоперабельных больных раком желудка в широкой сети радиологических отделений страны с разным уровнем оснащенности.

13. Для определения прогноза клинического течения рака желудка рекомендуется определять индекса пролиферативной активности Кл -67, уровни ЕвН^ и УЕОРЯ.ч, а также мутации гена р53 в 7 экзоне.

14. При наступлении молекулярной ремиссии продолжение дальнейшего лечения нецелесообразно.

15. При сохраняющейся генетической нестабильности специальное лечение должно проводиться с оценкой эффективности через каждые 2 курса ПХТ до достижения молекулярной ремиссии.

Алгоритм лечения распространенного рака желудка

| Алгоритм лечения распространенного [>i> г: « >у«ка |

1 - И стадия I III стадия I IV стадия 1

Л 1

Молекулярная

ремиссия достигнута

Молекулярная

рамносия не достигнута.

Продолжение лечения хт / лт / хлт

Динамическое наблюдение

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дудник, В.Ю. Онкологическая ситуация в г. Астана / В.Ю. Дудник, H.A. Шаназаров, А.К. Мукажанов // X Всероссийский конгресс онкологов. - М., 2006. - С.236.

2. Макишев, А.К. Эффективность медицинской реабилитации больных раком желудка при повторной экспертизе на МСЭК / А.К. Макишев, А. Букенов, М.К. Жагипаров, H.A. Шаназаров, М.О. Рахимбеков, К.А. Жакипбаев // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 347.

3. Арзыкулов, Ж.А. Сравнительная оценка непосредственных результатов различных объемов лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка / Ж.А. Арзыкулов, H.A. Шаназаров // XI Российский онкологический конгресс. - М., 2007. - С. 200 - 201.

4. Шаназаров, H.A. Ближайшие результаты стандартной и расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка / H.A. Шаназаров // Материалы Республиканской научно-практической конференции. - Семей, 2007. - С. 140 - 142.

5. Шаназаров, H.A. Сравнительная оценка непосредственных результатов стандартной и расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка / H.A. Шаназаров // Материалы Республиканской научно-практической конференции. - Семей, 2007. -С. 138-140.

6. Шаназаров, H.A. Эффективность лучевой терапии при болевом синдроме распространенного рака желудка / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин // II Евро-Азиатский радиологический форум. - Астана, 2007. - С. 255 - 256.

7. Шаназаров, H.A. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка III стадии / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин, А.К. Мукажанов // Материалы III съезда врачей и провизоров PK. -Астана, 2007. - Т. I, Ч. 2. - С. 134 - 135.

8. Шаназаров, H.A. Лучевая терапия при раке желудка IV стадии / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин // XI Российский онкологический конгресс. - М., 2007. - С. 142.

9. Шаназаров, H.A. Ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка с лимфодиссекцией / H.A. Шаназаров // Астана медициналык журналы. - 2007. - №8(44). - С. 86-89.

10. Шаназаров, H.A. Результаты хирургического лечения рака желудка в зависимости от объема лимфодиссекции / H.A. Шаназаров

// Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». -Астана, 2007. - С. 53 - 54.

11. Шаназаров, H.A. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака желудка / H.A. Шаназаров // Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». - Астана, 2007. - С. 54 - 55.

12. Шаназаров H.A. Отдаленные результаты лучевой терапии рака желудка IV стадии / H.A. Шаназаров, A.B.. Важенин, А.К. Мукажанов // Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». - Астана, 2007. - С. 61 - 62.

13. Шаназаров, H.A. Эффективность паллиативной лучевой терапии при раке желудка IV стадии / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин // Городская научно-практическая конференция. «Профилактика и ранняя диагностика ЗНО женской репродуктивной системы». -Астана, 2007. - С. 63 - 64.

14. Шаназаров, H.A. Современное состояние хирургического лечения рака желудка: обзор литературы / H.A. Шаназаров, А.Е. Тулеуов // Астана медициналык журналы. - 2007. - №8(44). -С. 86-89.

15. Шаназаров, H.A. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком желудка Ш стадии после радикальных операций / H.A. Шаназаров, А.Е. Тулеуов // Валеология. - 2008. - № 1. - С. 142-145.

16. Шаназаров, H.A. Результаты паллиативных операций при раке желудка IV стадии / H.A. Шаназаров // Вестн. медицинского центра управделами президента Республики Казахстан. - 2008. -№2(26). - С. 83 - 88.

17. Шаназаров, H.A. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком желудка Ш стадии / H.A. Шаназаров // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2008. -С.329.

18. Шаназаров, H.A. Современное состояние и перспективы онкологической службы Астаны / H.A. Шаназаров // Онкологическая служба города Астана. Вчера, сегодня, завтра... - Астана, 2008. -С. 12-35.

19. Шаназаров, H.A. Результаты комбинированного лечения рака желудка П1 стадии / H.A. Шаназаров // Тюменский мед. журн. - 2008. - №3-4. - С. 96-97.

20. Шаназаров, H.A. Современное состояние хирургического лечения рака желудка / H.A. Шаназаров // Вести. Южно-Казахстанской мед. академии. - 2008. - №4(41). - С. 154-159.

21. Арыбжанов, Д.Т. Неоадъювантная химиотерапия с применением кселоды у больных местнораспространенным раком желудка / Д.Т. Арыбжанов, H.A. Шаназаров, А.Р. Сабуров // Материалы Всероссийской научно практической конференции с международным участием. «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской федерации». - Казань, 2009. -С. 25 -27.

22. Арыбжанов, Д.Т. Эндоартериальная химиоинфузия в чревный ствол в лечении рака желудка / Д.Т. Арыбжанов, H.A. Шаназаров, А.Р. Сабуров // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №2 (58). - С. 100-102.

23. Арыбжанов, Д.Т. Возможности комбинированного лечения больных раком желудка IV стадии / Д.Т. Арыбжанов, H.A. Шаназаров // Паллиативная медицина и реабилитация. -2009. - №3. - С. 13 -15.

24. Привалов, A.B. Побочные явления комбинированного лечения рака желудка / A.B. Привалов, H.A. Шаназаров // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №1 (57). -С. 46-50.

25. Сабиров, А.Х. Стратегические подходы превентивной онкологии / А.Х. Сабиров, H.A. Шаназаров, Н.М. Федоров, A.A. Шайн, В.В. Гадевич, A.A. Важенина // Материалы III Евро-Азиатскийского радиологического форума «Радиология: Наука и практика»,- Астана, 2009. - С.33-37.

26. Сабиров, А.Х. Рецептор эпидермального фактора роста, антиген Ki-67 и мутации в некоторых онкогенах в канцерогенеза рака желудка / А.Х. Сабиров, H.A. Шаназаров, В.Г. Бычков, С.М. Сироткина, О.С. Велижанина // Региональная научно практическая конференция «Нанотехнологии в тюменской области: проблемы правовой охраны и коммерциализации». - Тюмень, 2009. -С. 36-42.

27. Сабиров, А.Х. Стратегические подходы превентивной онкологии / А.Х. Сабиров, H.A. Шаназаров, Н.М. Федоров,

E.B, Сидоров, A.B. Чижик, T.M. Сабиров // Тюменский мед. журн. -2009. - №3-4. - С.20 -21.

28. Сабиров, А.Х. Молекулярно генетические маркеры в оценке лечения рака желудка / А.Х. Сабиров, H.A. Шаназаров, Н.М. Федоров, Е.В. Сидоров, О.С. Велижанина, В.В. Гадевич // Тюменский мед. журн. - 2009. - №3-4. - С. 37 -39.

29. Сабиров, А.Х. Первый опыт применения молекулярно-генетических маркеров в оценке лечения рака желудка / А.Х. Сабиров, H.A. Шаназаров, А.Г. Синяков, Н.М. Федоров, Е.В. Сидоров, О.С. Велижанина, В.В. Гадевич // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №4 (60). - С. 43 - 45.

30. Синяков, А.Г. Онкологическая ситуация в Тюменской области / А.Г. Синяков, H.A. Шаназаров, Т.А. Гайсин, A.A. Турунцева // Тюменский мед. журн. - 2009. - №3-4. - С. 14 -16.

31. Синяков, А.Г. Эпидемиология злокачественных новообразований в Тюменской области / А.Г. Синяков, H.A. Шаназаров, Т.А. Гайсин, A.A. Турунцева // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №3 (59). - С. 47 -48.

32. Шаназаров, H.A. Нанотехнологии в медицине: лекция / H.A. Шаназаров, А.Х. Сабиров // Вестн. МЦ УД ПРК. - 2009. - №1(30). - С. 22-31.

33. Шаназаров, H.A. Нанотехнологии в медицине / H.A. Шаназаров, А.Х. Сабиров // Материалы III Евро-Азиатскийского радиологического форума «Радиология: Наука и практика». - Астана, 2009.-С.51-60.

34. Шаназаров, H.A. Лучевая терапия при болевом синдроме распространенного рака желудка / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин // Материалы Российской научно-практической конференции «Реформа онкологической службы Уральского Федерального округа и идеология ПЭТ в регионах». - Челябинск, 2009. -С.132-133.

35. Шаназаров, H.A. Применение интраоперационной лучевой терапии, оперативного пособия с лимфодиссекций по Д2 и адъювантной химиотерапии в комплексном лечении рака желудка / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин, A.B. Привалов, Е.Ю. Лукина, Е.А. Надвикова, Е.А. Шеметов, A.B. Комиссаров // Материалы Российской научно-практической конференции «Реформа онкологической службы Уральского Федерального округа и идеология ПЭТ в регионах». - Челябинск, 2009. - С. 134-135.

36. Шаназаров, H.A. Паллиативная лучевая терапия при болевом синдроме распространенного рака желудка / H.A. Шаназаров, A.B. Важенин, В.Г. Елишев // Медицинская визуализация. Специальный выпуск. Материалы III Всероссийского национального конгресса ЛД и ЛТ «Радиология 2009». - М„ 2009. - С. 477.

37. Шаназаров, H.A. Непосредственные результаты при хирургическом лечении рака желудка в зависимости от объема лимфодиссекции / H.A. Шаназаров, Д.Т. Арыбжанов // Материалы Всероссийской научно практической конференции с международным участием. «Проблемы современной онкологии». - Барнаул, 2009. -С. 204-206.

38. Шаназаров, H.A. Оценка ближайших результатов хирургического лечения рака желудка в зависимости от объема лимфодиссекции / H.A. Шаназаров, Д.Т. Арыбжанов Н Практическая медицина. Онкология. - 2009. - № 4(36). - С. 90 - 93.

39. Шаназаров, H.A. Ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка П1 стадии / H.A. Шаназаров, А.Х. Сабиров, Н.М. Федоров // Материалы XI дальневосточной онкологической конференции. - Владивосток, 2009. - С. 85 -86.

40. Шаназаров, H.A. Рак желудка в Тюменской области / H.A. Шаназаров, А.Г. Синяков, Т.А. Гайсин, А.Х. Сабиров H.H. Франк, Д.Н. Полещук // Материалы VII съезда онкологов России. -М., 2009. -С. 53.

41. Шаназаров, H.A. Молекулярные механизмы действия, роль эиидермального фактора роста и его рецептора при злокачественных новообразованиях / H.A. Шаназаров, АХ Сабиров, С.М. Сироткина // Рос. биотерапевтический жури. -2009. - Т.8, № 4.- С. 85 - 90.

42. Шаназаров, H.A. Значимость молекулярно-генегических маркеров в лечении больных раком желудка / H.A. Шаназаров,

A.Х. Сабиров // Рос. биотерапевтический журн. - 2010. - Т. 9, № 1. -С. 91-95.

43. Солодянкина, Т.М. Инфляционный анализ экономической эффективности лечения онкологических заболеваний / Т.М. Солодянкина, В.И. Апанасевич, Е.В. Елисеева,

B.М. Колдаев, H.A. Шаназаров // Тихоокеанский мед. журн. - 2010. - № 2. - С. 94-97.

ШАНАЗАРОВ Насрулла Абдуллаевич

МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 31.08.2010 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл. печ. л. 2,75. Тираж 100 экз. Заказ № 283. Цена свободная.

Отпечатано в типографии Уральского государственного университета физической культуры. 454091, Челябинск, ул. Российская, 258.

В настоящее время сохраняется тенденция к росту частоты возникновения злокачественных новообразований в мире и в России. Так, в Российской Федерации за период с 1995 по 2008 г. число больных с установленным впервые в жизни диагнозом злокачественного новообразования увеличилось на 13,5% [29,33]. При опухолях желудочно-кишечного тракта, после рака лёгких остаётся на прежнем, высоком уровне частота первичного обращения пациентов с распространённым опухолевым процессом. От 30 до 40% пациентов обращаются к врачу впервые уже в IV стадии заболевания [35, 83].

Рак желудка относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям и занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [29, 33, 219].

Несмотря на многолетнее снижение заболеваемости и смертности раком желудка, для России и других стран СНГ эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем [10].

Диагностика и лечение рака желудка в мире и в нашей стране представляют сложнейшую медико-социальную проблему и далеки от своего решения. В этой связи разработка оптимальной тактики лечения данного заболевания представляется особенно важной [7].

Учитывая, что наибольшее число больных (около 75%) поступают в стационары с распространенными формами заболевания в Ш-1У стадии, резек-табельность опухоли не превышает 40-50%. Этот показатель отражается на отдаленных результатах лечения больных раком желудка. По сводным данным пятилетняя выживаемость больных составляет 10-15% [27,49].

Отдельные сообщения в периодической печати освещают лишь некоторые аспекты хирургического, комбинированного и комплексного лечения. Все это не позволяет осуществлять в достаточной степени оценку и выбор методов, благоприятно влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения рака желудка [4, 9, 269]. Следует отметить, что традиционные методы лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований являются малоэффективными при запущенных формах рака желудка, при которых продолжительность жизни больных составляет по данным литературы в среднем 6-6,5 мес. Возможности хирургического метода резко ограничены распространенностью патологического процесса и ограничиваются выполнением некоторых паллиативных вмешательств. Применение системной химиотерапии при запущенных формах рака желудка ограничено токсичностью химиопрепаратов [73, 151, 224, 261, 262].

В настоящее время существуют два принципиальных, но, к сожалению, зачастую взаимоисключающих друг друга подхода в лечении рака желудка. Сторонники комбинированного лечения видят возможности повышения эффективности лечения рака желудка в применении пред-, интра- и послеоперационной лучевой терапии, хирургический этап при этом считается стандартным [105, 161, 194]. Приверженцы агрессивной хирургической тактики считают основным способом улучшения результатов расширенную лимфо-диссекцию. Однако для дальнейшего улучшения результатов лечения необходима выработка единого, наиболее рационального подхода [103, 85, 197].

Ряд авторов отмечают, что комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии позволило увеличить 5-летнюю выживаемость больных раком желудка по сравнении с чисто хирургическим лечением с 20,4 - 44,8% до 30,1 - 65,5%, не оказывая при этом существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений и летальность [18, 66, 51, 279]. В то же время, другие авторы утверждают, что выполнение расширенных операций в объеме и2 с лучевой терапией позволяет снижение частоты местных рецидивов с 23-40% до 9-22%. Пятилетняя выживаемость при таком подходе увеличилась с 15-45% до 40-67,5%. При достаточно высокой квалификации хирурга и отработанной методике частота послеоперационных осложнений и летальность после расширенных операций остаются невысокими, составляя 16,7-30% и 1-3,1% соответственно [2, 214].

Несомненно, что радикальным методом лечения рака желудка является хирургическая операция. Однако, если при раке 1-П стадии применение радикальной операции обеспечивает 5-летнюю выживаемость от 85 до 100%, то при III стадии - лишь 22-25% [32, 38, 87, 230]. Улучшения отдаленных результатов лечения рака желудка III стадии можно добиться путем комбинированного и комплексного лечения. Применение предоперационной лучевой терапии приводит к уменьшению массы первичной опухоли, подавляет рост метастатических очагов в зоне облучения и в большинстве случаев переводит опухоль из нерезектабельного состояния в резектабельное [15, 122,130, 212].

В послеоперационном периоде с целью уничтожения невыявленных субклинических метастазов целый ряд авторов предлагает провести адью-вантную химиотерапию [24, 61, 63, 72, 199, 204].

Вокруг комбинированной операции при раке желудка III-IV стадий до сих пор продолжаются споры. Учитывая относительно высокие послеоперационные осложнения и неудовлетворительные отдаленные результаты, некоторые хирурги считают риск неоправданным. Аналогичное суждение существует и по поводу паллиативных резекций желудка и гастрэктомии [1, 38, 93, 96, 221].

Среди нехирургических методов лечения рака желудка запущенных стадий предпочтение отдается лучевому, однако лучевая терапия как самостоятельный метод лечения имеет ограниченные возможности [19, 41, 50, 272].

В последние годы при раке желудка III-IV стадий широко используется химиотерапия, особенно при эндолимфальном введении противоопухолевых препаратов, но лечебный эффект химиотерапии существенно улучшается при сочетанном её применении с другими лечебными воздействиями [23, 26, 79, 88, 111].

В современной литературе недостаточно внимания уделяется исследованию возможностей комбинации этих подходов и безопасности такого сочетания. В то же время комбинация этих методов позволила бы использовать различные механизмы воздействия на опухоль и метастазы в регионарных лимфатических узлах для улучшения результатов лечения рака желудка.

В то же время многокомпонентное лечение сопровождается осложнениями, качественно и количественно отличными от таковых для каждого компонента лечения в отдельности. В доступной нам литературе мы не встретили комплексного анализа проблемы осложнений комбинированного лечения рака желудка. Большинство исследований посвящено анализу отдаленных результатов, проблема же осложнений обсуждается вскользь. Реальный спектр, частота и тяжесть осложнений комбинированного лечения практически не оценены [8, 66, 244, 278].

Таким образом, проблема безопасности и эффективности комбинации лучевой терапии и расширенных оперативных вмешательств, применение различных вариантов медикаментозной терапии, оценка эффективности проведенного лечения до конца не решена. Нет универсального алгоритма муль-тидисциплинарного подхода к лечению больных с распространенным раком желудка. Не разработаны определенные принципы оценки эффективности проведенного лечения на молекулярно-генетическом уровне.

В целом требуется детальная разработка вариантов лечения рака желудка в зависимости от различных факторов.

Цель исследования

Разработка системной концепции хирургического, лучевого, комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка.

Задачи исследования

1. Оценить результаты хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции.

2. Дать сравнительную оценку хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

3. Изучить особенности осложнений и побочных эффектов после хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка.

4. Выработать алгоритмы профилактики и лечения осложнений после различных методов лечения местнораспространенного рака желудка.

5. Оценить роль лучевой терапии при нерезектабельной форме распространенного рака желудка.

6. Разработать алгоритм тактики комбинированного лечения при местнораспространенном раке желудка.

7. Изучить роль молекулярно - генетических маркеров в оценке определения полноты излеченности при местнораспространенном раке желудка.

Научная новизна

На основе изучения результатов различных методов лечения местно распространенных злокачественных опухолей желудка:

1. Разработаны показания методик расширенной лимфодиссекции в хирургическом лечении местнораспространенных форм рака желудка.

2. Определены возможности лучевой терапии больным с распространенным раком желудка.

3. Созданы детальные схемы комбинированного лечения рака желудка (методики лучевого этапа, межэтапные интервалы, особенности хирургического компонента в связи с предшествующим облучением и т. п.)

4. Разработана методологическая база классификации осложнений рака желудка, алгоритмы их профилактики и лечения.

5. Оценена роль молекулярно-генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Практическая значимость

Итогом данного исследования является достоверная оценка результатов различных методов лечения злокачественных опухолей желудка.

На основе изучения достаточного числа наблюдений показано методологическое обоснование выполнения расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка, которое широко применяется в практике.

Обосновано применение лучевой терапии больных с распространенным раком желудка, что позволило расширить возможности паллиативной помощи данной категории больных.

Разработана и активно используется методика комбинированного лечения больных раком желудка, позволяющая улучшить отдаленные результаты лечения без увеличения частоты послеоперационных, интраоперационных осложнений и летальности.

Отработаны поэтапные схемы, алгоритмы лечения и профилактика осложнений при различных методах лечения рака желудка.

Определена роль молекулярно-генетических маркеров для оценки эффективности проведенной терапии.

Выработаны рекомендации и общий алгоритм по комбинированному лечению больных местнораспространенным раком желудка.

Положения, выносимые на защиту

1. Расширенная лимфодиссекция, наряду с улучшением ближайших результатов лечения, на основании учета пораженных лимфатических узлов позволяет уточнить стадию заболевания и, таким образом, прогнозировать результаты лечения, а также планировать дальнейшую тактику специфического противоопухолевого лечения.

2. Проведенное исследование свидетельствуют об эффективности расширенной лимфодиссекции в объеме Т>Ъ при аналогичных показателях интраоперационного течения и раннего послеоперационного периода, что и при стандартной лимфодиссекции в объеме ТУ2.

3. Выполнение расширенных операций в сочетании с предоперационной ЛТ обеспечивает достоверное увеличение трехлетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка по сравнению с хирургическим лечением.

4. До 60-70% осложнений и побочных эффектов комбинированного лечения рака желудка составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.

5. При использовании предлагаемой методики предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение побочных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует.

6. Показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.

7. Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием дозы излучения позволяет получить выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенными формами рака желудка при величине суммарных доз, не превышающих толерантность нормальных тканей.

8. Выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови, изменяется при проведении специального лечения, и может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии и маркером, определяющим полноту излеченности больных раком желудка.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации одобрены локальным этическим комитетом и включены в лечебный процесс хирургического, химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер», ГЛПУ ТО «Тюменский областной онкологический диспансер», ГУЗ «Областной онкологический диспансер № 2» г. Магнитогорска, ГУЗ «Областной онкологический диспансер № 3» г. Копейска,

МУ «Городская больница № 1 им. Г. К. Маврицкого» г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии Челябинской государственной медицинской академии, Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на IV съезде онкологов и радиологов СНГ в г.Баку (2006 г.); на V съезде онкологов и радиологов СНГ в г.Ташкент (2008 г.); на заседаниях Общества онкологов Южно-Казахстанской области (2003, 2004, 2005 гг.), Ассоциации онкологов города Астана (2006, 2007, 2008), Ассоциации онкологов Челябинской области (2005, 2009 гг.), Ассоциации онкологов Тюменской области (2008, 2009, 2010 гг.) Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Ассоциации онкологов Челябинской области, совместном заседании кафедры онкологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и радиологии Уральской медицинской академии дополнительного образования.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 43 научных работах, среди которых 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Общее число публикаций - 245.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 223 страницах компьютерного текста, содержит 55 таблиц и 34 рисунка. Список литературы включает в себя 280 источников, в том числе, 108 отечественных и 172 зарубежных авторов.

выводы

1. Имеется четкая взаимосвязь результатов хирургического лечения рака желудка в зависимости от стадии заболевания: чем больше стадия, тем меньше выживаемость (р<0,05). Общая двухлетняя выживаемость при хирургическом лечении рака желудка на третьей стадии с лимфодиссекцией в объеме иЗ статистически значимо выше таковой при лимфодиссекции Б2: 71,5 ± 6,1% и 57,7 ± 7,3% соответственно (р<0,05).

2. Предоперационное облучение, как компонент комбинированного лечения рака желудка не приводит к существенному увеличению интраопе-рационной кровопотери и продолжительности операции (р>0,05). Способ комбинированного лечения с использованием предоперационной лучевой терапии позволяет увеличить трехлетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка. Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость для больных, получавших комбинированное лечение, составили 81,8±3,7% и 81,3±3,7%, для больных, получавших хирургическое лечение -65,9 ± 4,5% и 59,3 ± 4,6% соответственно (р=0,008 и р=0,001).

3. Сочетание предоперационной лучевой терапии и расширенных операций с лимфодиссекцией Т)2 при комбинированном лечении больных раком желудка не изменяет частоты и структуры послеоперационных осложнений и летальности, что определяет безопасность использования ТУ2 вмешательств в рамках комбинированного лечения при раке желудка (р>0,05). Основное влияние на результаты лечения рака желудка оказывают осложнения, связанные с хирургическим компонентом. Частота, тяжесть и продолжительность таких состояний при адекватно проведенном предоперационном лучевом этапе не превышает аналогичных показателей изолированного хирургического лечения (р>0,05).

4. Тщательное индивидуальное планирование лечения, оценка риска развития таких состояний с применением разработанной математической модели и использование прецизионной предлучевой подготовки являются основой профилактики развития нежелательных эффектов при комбинированном лечении.

5. Лучевая терапия в режиме СДФ в суммарных дозах, эквивалентных 40-44 Гр классического фракционирования, оказывает выраженный паллиативный эффект у большинства больных с распространенным раком желудка.

6. При местнораспространенном раке желудка необходимо комбинированное лечение. Обязательным компонентом лечения является лучевая терапия. Хирургический этап должен выполняться с лимфодиссекцией в объеме ОЗ. При низкодифференцированных опухолях методом оценки полноты излеченности могут служить молекулярно генетические маркеры.

7. Низкая степень дифференцировки опухоли коррелирует с высоким индексом пролиферативной активности Кл -67, а также с высоким уровнем БОРИ-б и УЕСБКб. Мутация гена р53 в 7 экзоне, высокий уровень ЕСБЯ и УБОРЫ и высокий индекс пролиферативной активности клеток у больных с низкодифференцированной аденокарциномой, может являться маркером высокой агрессивности опухоли и плохого ответа опухоли на проводимое лечение. Мутационный статус по парафинированным образцам опухоли и плазме крови, уровень ЕвРЕ^ и УЕОБКб, индекс пролиферативной активности Ю -67 могут являться маркерами для оценки эффективности проводимой терапии и определения полноту излеченности больных раком желудка после специальных методов противоопухолевого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выполнение расширенной лимфодиссекции в объеме D3 существенно не влияет на структуру послеоперационных осложнений и летальность по сравнению с лимфодиссекцией в объеме D2. В то же время значительно улучшаются ближайшие результаты хирургического лечения рака желудка

2. Полученные результаты позволяют рекомендовать выполнение лимфодиссекции в объеме D3 в широкую клиническую практику.

3. При инфильтративно - язвенной форме роста, низкой дифференцировке опухоли, наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, III стадии, необходимо проведение комбинированное лечение - предоперационная лучевая терапия и расширенных операций с лимфодиссекцией в объеме D3.

4. Наличие декомпенсированного стеноза выходного отдела желудка, кровотечение из опухоли или его угроза, распад опухоли с перфорацией или угрозой перфорации, кахексия, декомпенсированная сопутствующая патология, наличие отдаленных метастазов являются противопоказаниями к применению предоперацинной лучевой терапии.

5. Решение о проведении комбинированного лечения должно приниматься коллегиально с участием хирурга-онколога, радиолога, терапевта, анестезиолога-реаниматолога. Профилактику нежелательных эффектов комбинированного лечения необходимо проводить на всех его этапах с учетом оценки распространенности опухолевого процесса, исходной сопутствующей патологии, коррекцией выявленных соматических расстройств и нарушений.

6. Предлучевая подготовка должна осуществляться с применением современных прецизионных технологий, компьютерным расчетом полей облучения и дозных распределений с помощью планирующей системы и специализированного программного обеспечения.

7. При проведении предоперационного облучения рекомендуется использование сжатых 4-5 дневных схем облучения среднее фракционирование дозы - СФД.

8. Необходимо скрупулезное соблюдение межэтапного интервала, принятого для используемой методики предоперационного облучения. Величина межэтапного интервала должна быть строго фиксированной и соответствовать методике облучения - не более 48-72 часов

9. Хирургический этап комбинированного лечения должен проводиться с соблюдением принципов радикальности, абластики и антибластики, а профилактика хирургических осложнений - в соответствии с канонами хирургии (антибактериальной терапией, адекватной волемической коррекцией и восполнением кровопотери).

10. Лечение осложнений комбинированной терапии злокачественных новообразований должно проводиться с учетом специфики их развития и обеспечивать преемственность всех его этапов. Принципы лечения хи-рургически-обусловленных и поздних осложнений соответствуют канонам общей хирургии.

11. Облучение в режиме СДФ в дозе 34-38 Гр. является методом выбора при паллиативной терапии больных с распространенным раком желудка.

12. Применение ДГТ в указанном режиме и дозах эффективно, экономично, малотоксично и может быть рекомендовано к применению в качестве паллиативной терапии неоперабельных больных раком желудка в широкой сети радиологических отделений страны с разным уровнем оснащенности.

13. Для определения прогноза клинического течения рака желудка рекомендуется оценка индекса пролиферативной активности И -67, уровни ЕСК^ и УЕОБИз а также мутации гена р53 в 7 экзоне.

14. Необходимо изучение молекулярно-генетических изменений при помощи неинвазивных методов исследования в ходе специального лече ( ния. При наступлении молекулярной ремиссии продолжение дальнейшего лечения нецелесообразно.

15. При сохраняющейся генетической нестабильности специальное лечение должно проводиться с оценкой эффективности через каждые 2 курса ПХТ до достижения молекулярной ремиссии.

Алгоритм лечения распространенного рака желудка

Алгоритм лечения распространенного рака желудка

I - II стадия стадия

IV стадия

Хирургическое лечение

Комбинированное лечение

Молекулярная ремиссия достигнута

Молекулярная ремиссия не достигнута

Продолжение лечения ХТ/ЛТ/ХЛТ

Динамическое наблюдение

ДНК диагностика