Морфология и морфогенез узловых образований щитовидной железы

Белоцерковская, Марина Михайловна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфология и морфогенез узловых образований щитовидной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белоцерковская, Марина Михайловна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфология и морфогенез узловых образований щитовидной железы

На правах рукописи

БЕЛОЦЕРКОВСКАЯ Марина Михайловна

МОРФОЛОГИЯ И МОРФОГЕНЕЗ УЗЛОВЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО « Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор - академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

ЗАЙРАТЬЯНЦ Олег Вадимович

КАКТУРСКИЙ Лев Владимирович

РАДЕНСКА-ЛОПОВОК Стефка Господинова

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «/j7» /О 2005 года в ¿у часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, 10А.

Автореферат разослан «-/S » QeMstyf 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор у / *

/Г?у'чК^Уу Б.М. Уртаев

J J в УЗ Of

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) в клинической практике до настоящего времени принято объединять в малоинформативное групповое понятие «узловой зоб». Обычно клинически значимыми считаются узлы ЩЖ диаметром 1см. и более. Это обусловлено, как тем, что узлы размером менее 1см. обычно не пальпируются, так и тем, что отдельные крупные тиреоидные фолликулы ЩЖ достигают диаметра 0,5 см. (Сапин М.Р., 1993, Зайратьянц О.В. и соавт., 2001, Фадеев В.В., 2003).

В результате широкого распространения ультрасонографических и других современных методов исследования в эндокринологии и улучшения диагностики узловых образований ЩЖ, отмечается тенденция к увеличению числа хирургических операций по поводу этих образований, что объясняется онкологической настороженностью и недостаточной изученностью нозологической структуры и морфогенеза узлового зоба. Однако такая хирургическая активность не всегда обоснована, так как в удаленном материале до 80-90% составляет узловой коллоидный, в разной степени пролиферирующий зоб (УКПЗ), а злокачественные опухоли - лишь от 4% до 12%. Также встречаются атрофические изменения с очаговым склерозом, аутоиммунный тиреоидит (AT), доброкачественные опухоли и некоторые другие патологические процессы ЩЖ (Hermanson L., et al, 1952, Komorowski R.A., Hanson G.A., 1998). Морфологические особенности и морфогенез формирования узлов при различных заболеваниях ЩЖ остаются малоизученными.

Частота узловых образований ЩЖ по данным эпидемиологических клинических исследований в регионах с достаточным потреблением йода у лиц, старше 15 лет составляет 39% (у детей - единичные случаи). В регионах со слабым дефицитом йода, к которым относится Москва и большинство регионов РФ, частота узловых образований у взрослых достигает 16%, причем у лиц в возрасте 56-75 лет - 23% и более (Denham M.J., Wills E.J.,

1980).

Высокая частота узловых образований, обычно в сочетании с атрофией ткани ЩЖ и, нередко, гипотиреозом, у лиц старших возрастных групп расцениваются либо как исход аутоиммунных тиреопатий, либо как вариант возрастных инволютивных изменений, однако их морфогенез остается неясным (Pullen R., Hintze G., 1997, Castro M., Garib H., 2000). Возможная роль ишемии вследствие нарушения кровообращения ЩЖ, как фактора морфогенеза этой патологии до настоящего времени не рассматривалась. В то же время, гипотиреоз у таких лиц - одна из причин прогрессирования и особенно тяжелого течения атеросклероза, важный фактор риска инфаркта миокарда и инсультов (Фадеев В.В., 2003). После 75 лет частота узлового зоба снижается, что, как полагают, является проявлением естественной селекции лиц, резистентных к тиреопатологии, в том числе, и к развитию гипотиреоза (Lind P. et al, 1998, Vitti P. et al., 1998).

Эпидемиологические аутопсийные исследования узловых образований ЩЖ в России и, в частности, в Москве ранее не проводились. Опубликованные результаты единичных зарубежных аутопсийных исследований противоречивы и показывают частоту узловых образований ЩЖ от 10% до 64% в зависимости от региона и методов исследования (Hermanson L., et al, 1952, Hull O.H., 1954, Mortenson .D., et al, 1955, Oertel J.E., et al, 1965, Sawin C.T., et al, 1985, Feld S., 1996, Neuhold N., et al, 2001).

Как видно, узловые образования ЩЖ представляют собой еще недостаточно изученную, распространенную и гетерогенную группу ее заболеваний, что диктует необходимость ясного понимания их эпидемиологии, нозологической структуры, морфологии и морфогонеза.

Цель исследования

Изучить эпидемиологию, нозологическую структуру, морфологию и особенности морфогенеза узловых образований щитовидной железы.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологию узловых образований ЩЖ и их нозологическую структуру у населения Московского региона.

2. Исследовать морфологические особенности и морфогенез узловых образований ЩЖ йри ее неопухолевой патологии:

узловом коллоидном, в разной степени пролиферирующем зобе, атрофии и аутоиммунном тиреоидите.

3. Изучить морфологические особенности и морфогенез узловых образований ЩЖ при ее доброкачественных (аденомах) и злокачественных (рак) опухолях.

4. Исследовать морфологические особенности и морфогенез узловых образований ЩЖ при ее ишемии и обосновать положение об ишемической болезни ЩЖ.

Научная новизна

Впервые проведено морфологическое (аутопсийное) эпидемиологическое исследование узловых образований ЩЖ на репрезентативном материале для населения Московского региона. Получены объективные данные об эпидемиологии и нозологической структуре узлового зоба.

Изучены и обоснованы два основных пути морфогенеза узловых образований ЩЖ: гиперпластический и инволютивный, показана их роль в формировании узлового зоба. Получены морфологические доказательства о возрастной трансформации диффузного зоба в узловой и, далее, многоузловой.

Впервые проведено сравнительное иммуноморфологическое исследование пролиферативной активности опухолевых клеток клинически латентного фолликулярного и папиллярного рака.

Впервые показана возможность и изучена морфология ишемических поражений ЩЖ как одной из причин развития ее атрофии и узловых образований, не связанных с аутоиммунными тиреопатиями. Обосновано положение об ишемической болезни ЩЖ (острой и хронической).

Практическая ценность работы

Внедрение в практику полученных результатов исследования эпидемиологии, нозологической структуры и морфогенеза узловых образований ЩЖ повысит качество диагностики и лечения ее заболеваний, позволит разработать оптимальную тактику хирургического или терапевтического лечения ее узловых образований.

Выявленные особенности морфогенеза и пролиферативной активности клинически латентного рака ЩЖ будут способствовать улучшению диагностики ее злокачественных новообразований.

Выделение группы ишемических поражений ЩЖ с развитием ее атрофии и узловых образований позволит улучшить диагностику и разработать методы терапии гипотиреоза у лиц старших возрастных групп и, таким образом, снижать риск прогрессирования атеросклероза, ишемических поражений сердца, головного мозга и других органов.

Основные положения, выносимые на защиту

1 .Распространенность узлового зоба среди населения Московского региона составляет 14%; в 2,2 раза чаще узлы встречаются у женщин. Частота узлов любого диаметра равна 32%. С возрастом распространенность узлового зоба достоверно растет, а диффузного - снижается.

2. В нозологической структуре узловых образований, превышающих в диаметре 1 см., абсолютно доминирует УКПЗ (72%), далее следуют аденомы (12%), атрофические и рубцовые изменения ЩЖ (6%), рак (6%) и АТ (2%). Распространенность рака 1ЦЖ составляет в целом 5%, но от общего числа таких опухолей только 0,7% новообразований формируют узлы, диаметром 1 см. и более.

3. При неопухолевых поражениях ЩЖ (УКПЗ, атрофия и АТ) в основе морфогенеза ее узловых образований лежит сочетание гиперпластических и инволютивных процессов. Роль последних повышается с возрастом. При опухолях ЩЖ морфогенез ее узловых образований связан с особенностями роста опухоли и ее десмопластическими свойствами.

4.У части больных с тяжелыми сосудистыми заболеваниями (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа) развивается ишемическая болезнь ЩЖ, которая приводит к ее атрофии, склерозу и может быть причиной гипотиреоза. Следует выделять острую (инфаркт) и хроническую (диффузный мелкоочаговый и крупноочаговый, постинфарктный склероз) формы ишемической болезни ЩЖ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 1. Третьей Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва,

16-17 апреля 2004);

2. Научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 17 ноября 2004);

3. Научной конференции кафедр патологической анатомии Московского государственного медико-стоматологического университета и Российской медицинской академии последипломного образования, а также практических врачей Московского городского центра патологоанатомических исследований при ГКБ № 33 им. проф. А.А.Остроумова (21 мая 2005).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Московского городского центра патологоанатомических исследований при ГКБ № 33 им. проф. А.А.Остроумова и патологоанатомического отделения ГКБ № 36 г. Москвы. Основные положения диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий на кафедрах патологической анатомии Московского государственного медико-стоматологического университета и Российской медицинской академии последипломного образования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 221 источника: 103 отечественных и 118 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 48 рисунками.

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор О.В. Зайратьянц). Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальном}7 развитию Российской Федерации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Изменения ЩЖ изучены на материале 1046 аутопсий, что составило 18,8% от числа всех патологоанатомических вскрытий за 5 лет (2000-2004 гг.) в Московском городском центре патологоанатомических исследований (руководитель - профессор О.В.Зайратьянц) при Городской клинической больнице № 33 им. проф. А.А.Остроумова (главный врач - профессор С.В.Колобов). Возможность проведения эпидемиологического аутопсийного исследования была основана на высоком проценте вскрытий (9798%) в данном многопрофильном стационаре. Аутопсии отбирали методом случайного отбора, производили в сроки от 2-х до 6 часов после констатации смерти. Репрезентативность выборки демонстрируют таблицы 1 и 2. Ни в одном из изученных секционных наблюдений при жизни не была диагностирована какая-либо патология ЩЖ.

Таблица 1.

Распределение умерших (абс., %) по полу и возрасту.

Показатель Возраст, лет Всего

<30 3140 41-50 51-60 61-70 71-80 81 и >

Мужчины 4 (1%) 8 (2%) 59 (14%) 80 (19%) 110 (26%) 114 (27%) 146 (П%) 421 (100%)

Женщины 6 (1%) 6 (1%) 19 (3%) 50 (8%) 119 (19%) 281 (45%) 144 (23%) 625 (100%)

Все изученные аутопсии1 10 (1%) 14 (Г/о) 78 (8%) 130 (12%) 229 (22%) 395 (38%) 190 (18%) 1046 (100%)

Все аутопсии в ГКБ № 33 за 5 лет (2000-2004 гг.) 56 (Г/о) 167 (3%) 556 (10%) 946 (17%) 1502 (27%) 1669 (30%) 668 (12%) 5564 (100%)

Примечание: Среди 1046 изученных наблюдений, 421 (40,2%) составили мужчины в возрасте от 19 до 94 лет (медиана - 63,5, 1-ый и 3-ий квартили - 53; 73,8 лет) и 625 (59,8%) - женщины, в возрасте от 27 до 98 лет (медиана - 74; 1-ый и 3-ий квартили - 67; 79 лет).

Таблица 2

Нозологический профиль (в %) изученных

аутопсий, а также умерших в ГКБ № 33 и в других стационарах (по данным патологоанатомической службы Департамента здравоохранения города Москвы). __

Показатель Изученные аутопсии (2000-2004 гг.) Умершие в ГКБ № 33 (2000-2003 гг.) Умершие в г. Москве (2000-2003 гг.)

Болезни системы кровообращения 61,5 58,7 60,9

Из них: инфаркты миокарда инсульты 19,5 27,0 19,0 29,0 12,5 20,0

Новообразования 8,4 10,1 13,9

Болезни органов дыхания зд 3,8 4,0

Алкогольная органная патология1 12,3 15,0 4,0

Прочие заболевания 14,7 12,4 17,2

Примечание: Алкогольная органная патология была представлена алкогольными болезнями печени и поджелудочной железы, кардиомиопатией, энцефалопатией и др.

В ходе каждой аутопсии после выделения ЩЖ производили её детальное макроскопическое и гистологическое исследования по стандартной схеме. Фиксировали анатомические особенности ее строения, наличие и размер узловых образований, диаметром от 0,1 см. и более. Объем ЩЖ определяли в мл. методом вытеснения жидкости в мерном цилиндре. На первом этапе работы (до гистологического исследования ЩЖ), строго по аналогии с клинической практикой, клиническое (и макроскопическое) понятие «узловой зоб» применяли, независимо от объема ЩЖ, при обнаружении узлов, диаметром 1 см. и более. Гистологически исследовали от 3 до 10 кусочков ткани из каждой доли ЩЖ, включая все узловые образования и другие макроскопически измененные участки. Так как целью работы не являлось выявление микрокарцином (т.н. инсиденталом ЩЖ), то макроскопически

Гистологические и иммуиоморфологические препараты неизмененные участки ткани ЩЖ за пределами ее узлов не исследовали, что отразилось на невысоком проценте обнаруженного рака ЩЖ (не формировавшего узловые образования).

Вырезанные кусочки ткани фиксировали в 10% нейтральном формалине и, по общепринятой методике, заливали в парафиновые блоки. Изготовленные из парафиновых блоков на микротоме "Leika" (Germany) гистологические срезы, толщиной 4-5 мкм. окрашивали гематоксилином и эозином и пикрофуксином по ван Гизону (элективная окраска коллагеновых волокон).

Иммунопероксидазным методом с использованием 4-х моно-и поликлональных антител исследовали морфологию и морфогенез узловых образований ЩЖ в 34-х наблюдениях, из них в 5-и - при УКПЗ, в 10-и - при ее атрофии и склерозе, в 6-и - при AT, в 4-х -при аденомах и в 9-и - при раке (5 набл. фолликулярного и 4 -папиллярного рака). В качестве первичных специфических антител использовали моно- и поликлональные антитела производства фирмы NOVOCASTRA (Великобритания) к антигену: CD4 (Т-лимфоцитам-хелперам), CD8 (Т-лимфоцитам - супрессорам\ киллерам), к мембранному рецептору CD31 - маркеру эндотелиальных клеток сосудов, к антигену пролиферирующих клеток - ядерному негистоновому белку Ki-67.

Гистологические и иммуиоморфологические препараты изучали и фотографировали с помощью комплекса: микроскоп «Leika DM-LB», видеокамера JVC и компьютера Pentium IV.

Медико-статистический анализ проводили при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык - «Практика», 1998). Использовали критерий Манна-Уитни (показатель Т) для сравнения независимых выборок, расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Для сравнения относительных показателей использовали критерий у?. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Медико-статистическое исследование.

На первом этапе исследования производили анализ макроскопических изменений ЩЖ: объема долей и узловых образований. При этом (до гистологического исследования) под терминами «узловой, многоузловой, смешанный зоб» или «узел» традиционно подразумевали клинические понятия, объединяющие различные патологические процессы в ЩЖ при наличии узловых образований диаметром 1 см. и более.

Макроскопически узловые образования диаметром 1 см. и более были выявлены в 146 наблюдениях (14%), при этом достоверно, в 2,2 раз чаще у женщин (в 16% против 11% у мужчин, X2 = 4,2; р = 0,041). Число узлов, диаметром 1 см. и более, в одной ЩЖ колебалось от 1 до 5, а размер достигал 4,5 см. С увеличением возраста происходило увеличение частоты узловых образований ЩЖ с 8 до 17% (р < 0,05), рост распространенности узлового, многоузлового и смешанного видов зоба (соответственно, до 5%, 2% и 10%). Напротив, с возрастом отмечалось уменьшение распространенности диффузного зоба (с 26 до 12%). То есть, возрастная динамика распространенности узлового зоба обратно пропорциональна таковой для диффузного зоба, что отображено в таблице 3.

Таблица 3

Макроскопические изменения (абс., %) щитовидной железы.

Пол Вся выборка Муж. п= 421 Жен. п= 625

Возраст, лет Все п= 1046 <50 п= 102 51-70 п= 359 >71 п= 585

«Норма»1 658 (63%) 64 (63%) 237 (66%) 357 (61%) 282 (67%) 376 (60%)

Диффузный зоб 193 (18%) 27 (26%)* 72 (20%)* 94 (16%)* 70 (17%)* 123 (20%)*

Узловой зоб2 42 (4%) 3 (3%) 10 (3%) 29 (5%) 17 (4%) 25 (4%)

Многоузловой зоб3 16 (2%) 4 (1%) 12 (2%) 4 (1%) 12 (2%)

Смешанный зоб4 88 (8%) 5 (5.%) 25 (7%) 58 (10%) 25 (6%)* 63 (10%)*

Узлы5 146 (14%) 8 (8%)* 39 (11%)* 99 (17%)* 46 (11%)* 100 (16%)*

Увеличение объема6 281 (27%) 32 (31%) 97 (27%) 152 (26%) 95 (23%)* 186 (30%)*

«Малый объем»7 107 (10%) 6 (6%)* 25 (7%)* 76 (13%)* 44 (10%) 63 (10%)

Примечания: отсутствие увеличения или уменьшения объема ЩЖ и

узлов, диаметром 1 см. и более;

2 солитарный узел (1 см. и более) при нормальном объеме ЩЖ;

3 несколько узлов (1 см. и более), при нормальном объеме ЩЖ;

4 один или несколько узлов (1 см. и более), при увеличенном объеме

ЩЖ;

5 любое количество узлов (1 см. и более), вне зависимости от объема

ЩЖ;

6 увеличение объема вне зависимости от наличия узлов;

7 объем менее 9 мл., независимо от наличия узлов; *р < 0,05 между группами.

Условная макроскопическая «норма» определялась только в 63% случаев (658 наблюдений), несколько чаще у мужчин (67%), чем у женщин (60%) и мало менялась с возрастом (61-66%).

Увеличение объема ЩЖ выявлялось в 281 случае (27% наблюдений). У женщин увеличение объема ЩЖ было достоверно чаще, чем у мужчин (30% против 23%, р<0,05). С возрастом отмечалась тенденция к уменьшению частоты большого объема ЩЖ (с 31% до 26%). При анализе этих данных следует иметь в виду, что мужчины были несколько моложе женщин (хотя и статистически не значимо).

Кроме того, по мере увеличения возраста, статистически значимо, в 2,2 раза, нарастала распространенность т.н. «малого объема ЩЖ» (менее 9 мл. у мужчин и женщин) с 6% до 13%. Именно с этим явлением может быть связано и уменьшение распространенности с возрастом зоба, поскольку атрофические изменения в зобноизмененной железе могут приводить к уменьшению её объема.

Интересно заметить, что значимых отличий распространенности «малого объема ЩЖ» (менее 9 мл) у мужчин и женщин выявлено не было (частота равна 10%).

При корреляционном анализе не было выявлено зависимости объема ЩЖ от наличия узловых образований. (rs = - 0,12; р = 0,006). Другими словами, узловой зоб или узловые образования равновероятно встречались в увеличенной железе и при её нормальном или уменьшенном объеме.

Гистологическое исследование показало, что в нозологической структуре узловых образований ЩЖ, диаметром 1 см. и более («узлового, многоузлового и смешанного зоба» по клинической терминологии) значительно преобладал, составив 105 случаев (72% наблюдений) УКПЗ. Прочие патологические процессы ЩЖ встречались в ее узлах значительно, в 6-35 раз, реже.

Второе место занимали различные аденомы ЩЖ (17 случаев, 12% наблюдений). Еще реже отмечались ее атрофические и рубцовые изменения, которые оказались причиной формирования узлов в 9 случаях (6% наблюдений).

Рак, включая метастазы в ЩЖ рака других органов, составил в нозологической структуре узлов также 9 случаев (6% наблюдений), а АТ - 3 (2% наблюдений). Еще 3 случая (2%

наблюдений) составили кисты ЩЖ и ее добавочные дольки таблица 4.

Таблица 4.

Нозологическая структура (абс., %) узловых образований _щитовидной железы._

Показатель Диаметр узлов 1 см. и более Диаметр узлов менее 1 см. Всего

УКПЗ1 105 (72%) 141 (75%) 246 (73%)

Аденома 17 (12%) 8 (4%)* 25 (8%)

Атрофические и рубцовые изменения 9 (6%) 24(13%)* 33 (10%)

Рак" 9 (6%) 8 (4%) 17(5%)

АТ3 3 (2%) 8 (4%)* 11 (3%)

Прочие изменения 3 (2%) - 3 (1%)

Итого 146 (100%) 189(100%) 335 (100%)

Примечания:

1 - Узловой коллоидный, в разной степени пролиферирующий зоб;

2 - Включая метастазы в щитовидную железу рака других органов;

3 - Аутоиммунный тиреоидит;

* - р < 0,05.

Надо отметить, что исследование нозологической структуры узловых образований ЩЖ при диаметре узлов менее 1 см., показало, что второе место в их нозологической структуре занимают атрофические и рубцовые изменения (13%).

Узловой коллоидный, в разной степени пролиферирующий зоб, независимо от наличия узлов, в качестве единственного патологического процесса ЩЖ был выявлен в 303 случаях (29% наблюдений). В большинстве наблюдений (57%) преобладали множественные узловые образования различной величины (54% -диаметром 1 см. и более, 46% - менее 1 см) таблица 5.

Таблица 5.

Частота (в %) изолированных зобных и атрофических (в сочетании со склеротическими) изменений щитовидной железы.

Изолированные изменения Возраст (лет) Всего

<50 51-70 >71

Зобные 25 30 28 29

Атрофические: всего мужчины женщины 5* 13* 7* 9

1,5 15 15** 12

13 11 4** 7

Примечания: * - х2 = 6,8; р = 0,033, ** - х2 = 9,1; р = 0,003

Атрофические изменения ЩЖ (с явлениями склероза или, реже, без него), как основной морфологический диагноз, были отмечены в 94 случаях (9% наблюдений). Распространенность атрофии ЩЖ (что часто, но не всегда сочеталось с ее макроскопически диагностированным «малым объемом» - его частота - 10%) статистически значимо была максимальной в возрастной группе 51-70 лет. Ее частота при этом достигала 13%.

Важно отметить, что атрофия ЩЖ железы в 1,7 раза (%2 = 4,55; р = 0,033) чаще встречалась у мужчин (12%), чем у женщин (7%), что противоречит представлению о ее развитии в основном в исходе аутоиммунных тиреопатий, которые преобладают у женщин.

Аденомы ЩЖ, которые заняли второе место в нозологической структуре узлового зоба (17 случаев, 12% наблюдений), среди всего исследованного материала встретились в 25 случаях (8% наблюдений). Аденомы формировали узлы во всех изученных наблюдениях, их диаметр составлял от 0,1 до 3,4 см.

Более, чем в 2 раза чаще аденомы встречались у женщин, чем у мужчин ( х = 7,5; р = 0,006). В 27% наблюдениях аденомы обнаруживались в увеличенной по объему ЩЖ. В 12 случаях (48% наблюдений) были выявлены микро-макрофолликулярные аденомы, в 11 случаях (44%) - фетальные, в 2-х случаях (8%) - В-клеточные таблица 6.

Таблица 6.

Частота (абс., %) формирования узлов разного диаметра при аденомах и раке щитовидной железы.

Заболевай ие Диаметр узлового образования Всего

1 см. и более Менее 1 см. или без видимого узла

Аденомы 17(68%) 8 (32%) 25 (100%)

Рак 9(17%) 43 (83%) 52 (100%)

Рак ЩЖ был выявлен у 52 умерших (5% наблюдений), при этом в 4-х случаях (7,7% от случаев рака) - отмечались метастазы в ЩЖ рака легкого, желудка и почки (0,4% от общего числа изученных 1046 наблюдений). Макроскопически 2 случая метастазов рака (плоскоклеточного рака легкого и почечноклеточного рака) были представлены узловыми образованиями более 1 см. в диаметре, другие 2 (мелкоклеточного рака легкого и аденокарциномы желудка) - макроскопически видимых узлов не формировали. Среди 48 случаев рака самой ЩЖ в 18 (37,5%) - был обнаружен фолликулярный, и в 30 (62,5%) -папиллярный рак. Рак ЩЖ в большинстве случаев узлы не формировал (67%) и всего лишь в 17% наблюдений рак образовывал узлы диаметром 1 см. и более табл. 6. Фолликулярный рак формировал узлы чаще (44%), чем папиллярный (23%). Зобные изменения ЩЖ сопутствовали раку в 57%, атрофические - в 43%; выраженная лимфоидная инфильтрация в 36% наблюдений.

Аутоиммунный тиреоидит был выявлен в 44 случаях (4% наблюдений), из них достоверно чаще (в 36 случаях - 6% наблюдений) - у женщин и только в 8 случаях (2% наблюдений) - у мужчин (х2 = 4,0; р = 0,046). В 27% наблюдений АТ сопровождался увеличением объема ЩЖ, а в 11% - его уменьшением. АТ формировал узлы размерами от 0,1 см. в 11 случаях (25% от числа АТ), и размерами от 1 см. - в 3 случаях (7% от числа АТ). В структуре узлового зоба АТ занял 5-е место (3 случая, 2% наблюдений) таблица 7.

Таблица 7.

Частота (в %) аутоиммунного тиреоидита (АТ) и очаговой

всег о Женщины Мужчины

все <50 5170 >71 все <50 5170 >71

АТ 4 б1 6 6 5 21 3 2 2

ОЛИ 14 14 16 12 15 14 И* 13* 18*

,046; * р < 0,05

Очаговая лимфоидная инфильтрация наблюдалась в ЩЖ и без каких-либо других макроскопических и гистологических изменений. Существенно чаще (р<0,001) она выявлялась в ЩЖ с зобными изменениями, что отображено в таблицах 7 и 8.

Таблица 8.

Частота (в %) очаговой лимфоидной инфильтрации щитовидной железы при ее различных изменениях._

Гистологические изменения Частота очаговой лим инфильтрации 1 [фоидной

Всего Мужчины Женщины

Норма б1 8' 5¿

Коллоидно-паренхиматозный зоб 171 153 193

Атрофия 23 16 33

Аденома 31 33 30

Рак 36 50 24

Примечания:1 х2 = 12,49; р < 0,001; 2-¿ = 0,67; р = 0,4; 3 = 0,36; р = 0,55.

2. Морфогенез узловых образований щитовидной железы.

Узловой коллоидный, в разной степени пролиферирующий

зоб.

Из общего числа наблюдений диагностированного в изученном материале УКПЗ, в 57% случаев для него было характерно появление узлов диаметром от 0,1 до 4,5 см. (в прочих 43% случаев узлы не формировались, диагностированы либо нормальный, либо увеличенный, в 51% случаев, объем ЩЖ). 54% узлов были диаметром 1 см. и более, 46% - менее 1 см. В отличие

от других нозологических единиц, при которых в ЩЖ формировались узловые образования, для УКПЗ были характерны множественные узлы различной величины и формы (в 131 случае, 53%). В таких случаях ЩЖ имела бугристую поверхность и на разрезе представляла собой конгломерат узлов разной величины.

Другой особенностью узловых образований при УКПЗ являлось то, что большинство узлов представляли собой псевдоузлы, т.к. были не полностью отделены от окружающей ткани ЩЖ соединительнотканными перегородками (псевдокапсулой). Псевдокапсула таких узлов только в отдельных случаях отграничивала узлы полностью, что создавало в таких наблюдениях трудности в макроскопической дифференциальной диагностике УКПЗ и опухолей (прежде всего, аденом) ЩЖ. Для УКПЗ выявлены два основных типа морфогенеза узловых образований: гиперпластический и инволютивный. В процессе формирования узлов отмечено их разное соотношение друг с другом. Для морфогенеза узловых образований при УКПЗ характерно, по мере прогрессии зобных изменений ЩЖ, снижение роли гиперпластического' варианта морфогенеза и нарастание -инволютивного. При УКПЗ у лиц моложе 50 лет и в 27% у лиц старше 50 лет, в узлах превалировали изменения, сходные с наблюдаемыми при диффузном зобе, а объем ЩЖ был увеличен. Многоузловой зоб не выявлялся. Узлы были либо меньше 1 см. диаметром, либо, наряду с ними, крупные, но единичные (3 случая). Склеротические, атрофические и дистрофические изменения в узлах были минимальными, а гиперпластические (пролиферация тиреоцитов), напротив, выражены. При этом формировались псевдоузлы округлой формы, макроскопически - с гладкой поверхностью, практически не отграниченные соединительнотканными прослойками от ткани железы, мало выступающие за пределы границ увеличенных долей ЩЖ, в связи с чем не всегда можно было макроскопически четко дифференцировать узловой зоб от диффузного с неровной поверхностью долей и соединительнотканными септами на разрезе. В части псевдоузлов была особенно резко выражена гиперплазия тиреоцитов, которые формировали мелкие фолликулы с кубическими и цилиндрическими клетками, подушечками Сандерсона, сосочко-подобными выростами, очагами экстрафолликулярной гиперплазии. Коллоид в таких фолликулах

был жидким, с признаками активной резорбции. С возрастом, у лиц старше 50 лет, частота диффузного зоба снижалась с 26 до 16% (в 1,6 раз) а частота узлового, многоузлового и смешанного, напротив, в 2 раза повышалась (с 8 до 17%). В таких наблюдениях преобладал другой путь морфогенеза узловых образований при УКПЗ, который может быть охарактеризован как инволютивный или дистрофически-склеротический.

Для данного типа морфогенеза узловых образований ЩЖ было характерно очаговое замещение ее паренхимы разрастаниями соединительной ткани. Узловые образования формировались не столько вследствие очаговой пролиферации тиреоцитов, сколько из-за появления втянутых рубцов как увеличенных, так и, чаще уменьшенных по объему долей ЩЖ.

Изменения паренхимы становились более гетерогенными. Гиперпластические процессы в тиреоидном эпителии приобретали очаговый характер, с морфологическими признаками гипертиреоза (их морфология соответствовала очагам «функциональной автономии», «горячим узлам»). Напротив, в окружающей узловые образования паренхиме, спектр изменений варьировал от зобных (макро- или микрофолликулярный коллоидный зоб) до атрофических. Встречались также очаги метаплазии тиреоидного эпителия в многослойный плоский, фолликулы, представленные только В-клетками (т.н. участки онкоцитарной метаплазии или Гюртлеклеточной гиперплазии). На первый план выходили дистрофические и склеротические изменения в центре и по периферии узлов. В результате в ЩЖ формировались грубые, «втянутой», неправильной формы рубцы, между ними - узлы, нередко разной величины, и их конгломераты, часть из которых полностью отделялись соединительнотканными перегородками от окружающей ткани и образовывали уже истинные, хорошо инкапсулированные узлы. Именно такие узлы легко определялись макроскопически, напоминали аденомы ЩЖ. В этих случаях были найдены и крупные псевдокисты на месте некротизированных, с кровоизлияниями узлов. Иммуноморфологическое исследование с антителами к маркеру эндотелия СБ31 показало редукцию сосудистого русла и их сдавление по периферии узловых образований и в центре псевдоузлов. В таких участках отмечалась атрофия и дистрофия, очаги некроза паренхимы ЩЖ и ткани псевдоузлов, очаги роста соединительной ткани. По-видимому,

указанные ннволютнвные и некротические изменения являются результатом очаговой ишемии ткани ЩЖ.

Иммуноморфологическое исследование с антителами к маркеру пролиферации клеток, антигену Кл-67, выявило гетерогенную картину. Тиреоциты, ядра которых активно экспрессировали этот антиген, были единичными (10-20 на 1000 клеток), но чаще встречались в «молодых», без инволютивных изменений псевдоузлах, особенно с признаками гиперфункции тиреоидного эпителия (40-50 на 1000 клеток). Это подтверждает гиперпластический тип морфогенеза части псевдоузлов при УКПЗ. Таким образом, выявлены два основных пути морфогенеза узловых образований ЩЖ при УКПЗ: гиперпластический и инволютивный, последний начинает преобладать по мере прогрессии ее зобных изменений.

Атрофические и склеротические изменения.

Распространенность этих изменений нарастала с возрастом (в 2,2 раза, с 6 до 13%) и в 1,7 раза (х2 = 4,55; р = 0,033) атрофия ЩЖ чаще встречалась у мужчин (12%), чем у женщин (7%). Последнее противоречит общепринятому мнению о развитии атрофии ЩЖ в исходе аутоиммунных тиреопатий, т.к. последние в 4-5 раз чаще встречаются у женщин (Фадеев В.В., 2003). У лиц с тяжелым сосудистым поражением ЩЖ (при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете П типа) со стенозом просвета щитовидных артерий до 50-70%, гиалинозом артериол и отсутствием признаков перенесенных ранее аутоиммунных тиреопатий, обнаруженные изменения позволили обосновать, по аналогии с поражением других органов, концепцию об ишемической болезни ЩЖ (ее острой и хронической формах).

В 2-х наблюдениях у больных (мужчины в возрасте 73 и 78 лет, причина смерти - повторные инфаркты миокарда на фоне артериальной гипертензии и сахарного диабета II типа) со стенозирующим (до 50%) атеросклерозом всех групп щитовидных артерий, гиалинозом артериол, в ткани ЩЖ были обнаружены крупные, неправильной формы очаги некроза с выраженным геморрагическим «венчиком» и перифокальной лейкоцитарной реакцией, т.е. - ишемические инфаркты ЩЖ. По своей морфологической характеристике они были сходны с инфарктами миокарда (острая форма ишемической болезни ЩЖ: белый инфаркт с геморрагическим венчиком). Никаких оснований для

трактовки этих изменений как дистрофической трансформации узла не было. Сохранная ткань ЩЖ была в состоянии диффузной атрофии и мелкоочагового склероза.

В большинстве случаев (77%) отмечалась диффузная атрофия паренхимы ЩЖ с уменьшенными малоактивными фолликулами, расположенными в склерозированной строме. В 2-х наблюдениях тиреоциты на большом протяжении не формировали фолликулы, а располагались в виде групп клеток в склерозированной строме. Множественные мелкие очаги склероза не образовывали крупных рубцов. На этом фоне выделялись, по-видимому, компенсаторные, мелкие очаговые пролифераты тиреоидных фолликулов, пролиферация групп

экстрафолликулярных тиреоцитов, с признаками повышенной функциональной активности. Результатом (макроскопически) была гладкая или мелкозернистая атрофия ЩЖ с формированием, преимущественно мелких, диаметром до 1 см. узловых образований (хроническая форма ишемической болезни ЩЖ: диффузный мелкоочаговый склероз).

В других, более редких случаях (3 наблюдения), на фоне диффузных изменений ЩЖ выявлялись крупные неправильной формы рубцы, которые по своей характеристике были сходны с постинфарктными рубцами, например в почках (атеросклеротический нефросклероз) и других органах (хроническая форма ишемической болезни ЩЖ: постинфарктный склероз). Такие рубцы обнаруживались не в зобноизмененных ЩЖ, при отсутствии признаков некроза ранее существовавших узлов. Отложения в части их гемосидерина указывало на геморрагический компонент или характер перенесенных инфарктов ЩЖ. Иммуноморфологическое исследование с антителами к маркеру эндотелия, антигену СЭ31 выявило неоднородность сосудистой сети ткани ЩЖ, очаги редукции микроциркуляторного русла. Исследование с антигеном Кл-67, показало, что его экспрессировали единичные тиреоциты (5-10 клеток на 1000), преимущественно в очагах гиперплазии среди атрофичной и склерозированной ткани.

Таким образом, у больных с тяжелыми сосудистыми заболеваниями, чаще у мужчин, морфогенез узловых образований ЩЖ, как мелких, так и крупных, может быть связан с ее

диффузным или крупноочаговым (постинфарктным) склерозом -формами ишемической болезни ЩЖ.

Морфогенез другой части, в основном, мелко-узловых атрофических изменений ЩЖ, преимущественно у женщин, был связан с перенесенными аутоиммунными тиреопатиями, возможно, также с различными обменно-эндокринными нарушениями, в т.ч., возрастными, что согласуется с данными литературы (Wachtel S.S., et al„ 1975, Nelson I.L., Steinberg A.D. 1987, Olsen N.J., Watson M.B. 1991). Об этом косвенно свидетельствовала очаговая лимфоидная инфильтрация ее атрофированной и склерозированной ткани (в 16% наблюдений у мужчин и в 33% - у женщин), очаги В-клеточной гиперплазии. Среди лимфоцитов инфильтрата значительно преобладали Т-супрессоры (76%), реже их число было примерно равно количеству Т-хелперов (58%).

Аденомы ЩЖ всегда были представлены узлами. В 7-и случаях (28%) аденомы были множественные, их число в 7-и случаях достигало 2-4 в разных долях ЩЖ. В 2-х наблюдениях (8%) фетальные аденомы сочетались с фолликулярным раком, который был диагностирован только гистологически, т.к. макроскопически инвазия не выявлялась. В 12 случаях (48% наблюдений) были выявлены микро-макрофолликулярные аденомы, в 11 случаях (44%) - фетальные, в 2-х случаях (8%) - В-клеточные. Величина, локализация или размер узлов не зависели от гистологического типа аденом.

Морфогенез узлов при образовании аденом был обусловлен ростом самого опухолевого узла, хорошо инкапсулированного, легко выявляемого макро- и микроскопически. Иммуноморфологическое исследование с антителами к CD31 показало, что сосудистая сеть аденом ЩЖ хорошо развита, независимо от Pix гистологического строения. Редукция сосудистого русла характерна для окружающей узлы аденом ткани ЩЖ с явлениями атрофии и склероза. Число тиреоцитов, экспрессирующих маркер пролиферации Ki-67, в аденомах было невелико (12-18 на 1000). Это указывало на слабую пролиферативную активность клеток изученных аденом.

Рак. Морфогенез рака ЩЖ связан с особенностью роста опухоли и ее десмопластическими свойствами. Фолликулярный рак был представлен фолликулярным и смешанным (фолликулярно-папиллярным) гистологическими типами. Он отличался

небольшими размерами узлов с тонкой, плохо сформированной капсулой в 10 случаях (56%), из них мультицентрическим ростом в 4-х, и макроскопически не визуализировался как узел. Только в 8 случаях (44% от всех наблюдениях фолликулярного рака) он образовывал макроскопически видимые узловые образования, диаметром более 0,1 см. (в 5-и - диаметром более 1 см.). Такие узлы отличались выраженной капсулой и были сходны с фолликулярными аденомами, но наличие сосудистой и транскапсулярной инвазии и, в 2-х случаях - метастазов в регионарные лимфатические узлы позволили диагностировать фолликулярный рак ЩЖ.

Иммуноморфологическое исследование выявило хорошо развитую сосудистую сеть как в самой опухоли, так и в окружающей ткани ЩЖ при фолликулярном раке. Эта сеть была редуцирована на границе с окружающей тканью ЩЖ при формировании капсулы узлов. Пролиферативная активность опухолевых клеток при фолликулярном раке была различной. Экспрессия антигена Кл-67 была обнаружена в ядрах единичных опухолевых тиреоцитов при высокодифференцированном фолликулярном раке (15-20 на 1000), но во многих (150-250 на 1000) - при умереннодифференцированном, особенно в участках инвазии.

В 30 случаях (62,5%) выявлен папиллярный рак, который гистологически был представлен классическими папиллярным и смешанным вариантами. 23 опухоли (77%) отличались инфильтрирующим ростом, небольшими (до 1 см.) размерами, не формировали капсулу, локализовались в толще долей ЩЖ и, поэтому, макроскопически узлов не образовывали (мультицентрический рост отмечен в 8 случаях, неинкапсулированный склерозирующий вариант папиллярного рака - в 11-и). Однако в 7 случаях (23%) папиллярный рак, особенно его смешанный вариант, отличался хорошо развитой капсулой и формировал узлы, причем в 2-х случаях - диаметром более 1 см. Иммуноморфологически для папиллярного рака характерно выраженное разрастание сосудистой сети, что выявилось при исследовании экспрессии маркера эндотелиальных клеток СВ31. Экспрессия К1-67 определялась во всех наблюдениях лишь в ядрах единичных опухолевых тиреоцитов (30-60 на 1000 клеток).

Аутоиммунный тиреоидит. Во всем изученном материале АТ был выявлен в 44 случаях (4% наблюдений), из них у женщин он встретился в 3 раза чаще, чем у мужчин. Морфогенез узловых образований при АТ, как и при УКПЗ, был обусловлен двумя взаимосвязанными процессами. Первый, гиперпластический вариант морфогенеза был характерен для гипертрофического варианта АТ с увеличенным объемом ЩЖ и связан с очаговым формированием новых фолликулярных долек, а также крупных конгломератов лимфоидных фолликулов. В составе лимфоидного инфильтрата, среди Т-лимфоцитов преобладали Т-супрессоры и киллеры. Второй, инволютивный вариант морфогенеза, был типичен, главным образом, для атрофического варианта АТ с уменьшенным обьемом ЩЖ и обусловлен нарастанием склеротических изменений, формированием мелких и крупных рубцов, что вело к усилению деформации ЩЖ и появлению узлов (псевдоузлов). В результате, при АТ образовывались чаще мелкие узлы, размерами до 1 см. (11 случаев, 25% от числа наблюдений АТ), а реже - крупные - размерами от 1 до 4 см. (3 случая, 7% от числа наблюдений АТ). Исследование экспрессии антигена Кл-67 показало неоднородную картину. Пролиферирующие тиреоциты в небольшом количестве были рассеяны по всей ткани ЩЖ, их было несколько больше в гиперпластических узловых образованиях (50150 на 1000 клеток), меньше - при атрофическом варианте АТ (2030 на 1000 клеток).

Выводы.

1. Распространенность узловых образований ЩЖ диаметром более 0,1 см. среди населения Московского региона составляет 32%. Частота узлов, диаметром 1 см. и более (узлового зоба) составляет 14%; они в 2,2 раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

2. В нозологической структуре узловых образований, превышающих в диаметре 1 см. (узлового зоба), у населения Московского региона доминирует УКПЗ (72%), далее следуют аденомы (12%), атрофические и рубцовые изменения ЩЖ (6%), рак (6%), АТ (2%) и прочие изменения (кисты и др. - 2%). Эти показатели для узлов, диаметром от 0,1 до 1 см. составляют, соответственно: 75,4,13,4,4 и 0%.

3. При неопухолевых поражениях ЩЖ (УКПЗ, атрофия и склероз ЩЖ, АТ) в основе морфогенеза ее узловых образований (чаще псевдоузлов) лежит сочетание гиперпластических и инволютивных процессов. По мере прогрессирования патологических изменений в ЩЖ и с возрастом снижается роль гиперпластических процессов и повышается - инволютивных, а также растет число истинных узлов в связи с прогрессированием склеротических изменений.

4. При опухолях ЩЖ морфогенез ее узловых образований связан с особенностями роста опухоли и ее десмопластическими свойствами. Аденомы ЩЖ благодаря формированию капсулы всегда представлены истинными узловыми образованиями; фолликулярный рак формирует узлы в 2 раза чаще, чем папиллярный.

5. У больных с тяжелыми сосудистыми заболеваниями (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа) развивается ишемическая болезнь ЩЖ, которая приводит к ее атрофии, склерозу, формированию узлов и может быть причиной гипотиреоза. Следует выделять острую (ишемический инфаркт) и хроническую (диффузный мелкоочаговый и крупноочаговый, постинфарктный склероз) формы ишемической болезни ЩЖ.

Практические рекомендации.

1. Всем больным при узловом зобе необходимо проводить комплексное исследование ЩЖ, включая морфологические методы, с целью верификации патологического процесса для решения вопроса о лечебной тактике и ее необходимости. Хирургическое лечение должно проводиться только строго по показаниям, в частности при подозрении на наличие злокачественного образования.

2. При обследовании больных с подозрением на злокачественные опухоли ЩЖ как наличие, так и отсутствие ее узловых образований не может служить диагностическим критерием. Низкая пролиферативная активность части таких опухолей позволяют им длительное время оставаться клинически латентными.

3. У больных с малым обьемом ЩЖ, в т.ч. с узловыми образованиями, особенно у лиц старших возрастных групп, необходимо исключить наличие скрытого гипотиреоза с целью своевременной его коррекции как важного фактора развития атеросклероза и ишемических поражений сердца, головного мозга и др.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Зайратьянц О.В., Фадеев В.В., Белоцерковская М.М., Опаленов К.В., Барсанова Т.Г., Колода Д.Е., Сыч Ю.П., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Нозологическая структура узловых образований щитовидной железы по данным аутопсии. // Архив патологии. - 2004.- №6. - с.24-28.

2. Зайратьянц О.В., Белоцерковская М.М., Фадеев В.В., Опаленов К.В., Колода Д.Е., Сыч Ю.П., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Нозологическая структура узловых образований щитовидной железы. // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины: Материалы научно-практической' конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ.- Москва,2004,- с.30-31.

3. Зайратьянц О.В., Белоцерковская М.М., Опаленов К.В., Дедов И.И. Эпидемиология заболеваний и нозологическая структура узловых образований щитовидной железы у населения города Москвы (по данным аутопсий). // Тезисы докл. «Третья Московская Ассамблея «Здоровье Столицы». - Москва, 16-17 декабря 2004.- с 24-25.

4. Белоцерковская М.М., Зайратьянц О.В., Фадеев В.В., Мельниченко Г,А. Эпидемиология заболеваний щитовидной железы у населения г. Москвы по данным аутопсий. // «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез»: Матер, науч. конф. ГУ НИИ морфологии человека РАМН. - Москва 17 ноября 2004.- с 21-24.

Сдано в печать 9 сентября 2005г. Объем печати 1 п.л. Заказ № 970. Тираж 100 Отпечатано: ООО «Спринт-Принт» г. Москва, ул. Краснобогатырская, 92 тел.: 963-41-11,964-31-39

РНБ Русский фонд

2006-4 11552

;

Оглавление диссертации Белоцерковская, Марина Михайловна :: 2005 :: Москва

Введение.

Глава I. Эпидемиология и патологическая анатомия узловых образований щитовидной железы обзор литературы).

1.1. Функциональная морфология щитовидной железы.

1.2. Эпидемиология узловых образований щитовидной железы.

1.3. Патогенез, морфология и морфогенез узловых образований щитовидной железы.

Глава И. Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Гистологический метод.

2.2.2. Иммуноморфологический метод.

2.2.3. Медико-статистический метод.

Глава III. Результаты собственного исследования.

3.1. Морфологическое и медико-статистическое исследование.

3.1.1. Результаты макроскопического исследования.

3.1.2. Результаты гистологического исследования.

3.1.3. Сопоставление причин смерти больных с выявленными изменениями щитовидной железы.

3.2 Морфогенез узловых образований щитовидной железы.

3.2.1. Узловой коллоидный, в разной степени пролиферирующий зоб.

3.2.2. Атрофические и склеротические изменения.

3.2.3. Аденомы.

3.2.4. Рак.

3.2.5. Аутоиммунный тиреоидит.

Глава ГУ. Обсуждение результатов собственного исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Белоцерковская, Марина Михайловна, автореферат

Актуальность темы

Узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) в клинической практике до настоящего времени принято объединять в малоинформативное групповое понятие «узловой зоб». Обычно клинически значимыми считаются узлы ЩЖ диаметром 1 см и более. Это обусловлено, как тем, что узлы размером менее 1см обычно не пальпируются, так и тем, что отдельные крупные тиреоидные фолликулы (ТФ) ЩЖ достигают диаметра 0,5 см (Сапин М.Р., 1993, Зайратьянц О.В. и соавт., 2001, Фадеев В:В., 2003).

В результате широкого распространения ультрасонографических и других современных методов исследования в эндокринологии и улучшения диагностики узловых образований ЩЖ, отмечается тенденция к увеличению числа хирургических операций по поводу этих образований, что объясняется онкологической настороженностью и недостаточной изученностью нозологической структуры и морфогенеза узлового зоба. Однако такая хирургическая активность не всегда обоснована, так как в удаленном материале до 80-90% составляет узловой коллоидный, в разной степени пролиферирующий зоб (УКПЗ), а злокачественные опухоли — лишь от 4% до 12%. Также встречаются атрофические изменения с очаговым склерозом, аутоиммунный тиреоидит (AT), доброкачественные опухоли и некоторые другие патологические процессы ЩЖ (Hermanson L., et al, 1952, Komorowski R.A., Hanson G.A., 1998). Морфологические особенности и морфогенез формирования узлов при различных заболеваниях ЩЖ остаются малоизученными.

Частота узловых образований ЩЖ по данным клинических эпидемиологических исследований в регионах с достаточным потреблением йода у лиц, старше 15 лет составляет 3-9% (у детей - единичные случаи). В регионах со слабым дефицитом йода, к которым относится Москва и большинство регионов РФ, частота узловых образований у взрослых достигает 16%, причем у лиц в возрасте 56-75 лет - 23% и более (Denham МJ., Wills ЕJ., 1980).

Высокая частота узловых образований, обычно в сочетании с атрофией ткани ЩЖ и, нередко, гипотиреозом, у лиц старших возрастных групп расцениваются либо как исход аутоиммунных тиреопатий, либо как вариант возрастных инволютивных изменений, однако их морфогенез остается неясным (Pullen R., Hintze G., 1997, Castro M., Garib H., 2000). Возможная роль ишемии вследствие нарушения кровообращения ЩЖ, как фактора морфогенеза этой патологии до настоящего времени не рассматривалась. В то же время, гипотиреоз у таких лиц — одна из причин прогрессировав ия и особенно тяжелого течения атеросклероза, важный фактор риска инфаркта миокарда и инсультов (Фадеев В.В., 2003). После 75 лет частота узлового зоба снижается, что, как полагают, является проявлением естественной селекции лиц, резистентных к тиреопатологии, в том числе, и к развитию гипотиреоза (Lind P. et al, 1998, Vitti P. et al., 1998).

Аутопсийные эпидемиологические исследования узловых образований ЩЖ в России и, в частности, в Москве ранее не проводились. Опубликованные результаты единичных зарубежных аутопсийных исследований противоречивы и показывают частоту узловых образований ЩЖ от 10% до 64% в зависимости от региона и методов исследования (Hermanson L., et al, 1952, Hull O.H., 1954, Mortenson .D., et al, 1955, Oertel J.E., et al, 1965, Sawin C.T., et al, 1985, Feld S., 1996, Neuhold N., et al, 2001).

Цель исследования:

Задачи исследования:

2. Исследовать морфологические особенности и морфогенез узловых образований ЩЖ при ее неопухолевой патологии: узловом коллоидном, в разной степени пролиферирующем зобе, атрофии и аутоиммунном тиреоидите.

Научная новизна

Впервые проведено морфологическое (аутопсийное) эпидемиологическое исследование узловых образований ЩЖ на репрезентативном материале для населения Московского региона. Получены объективные данные о нозологической структуре узлового зоба.

Изучены и обоснованы два основных пути морфогенеза узловых образований ЩЖ: гиперпластический и инволютивный, показана их роль в формировании узлового зоба. Получены морфологические доказательства трансформации диффузного зоба в узловой и, далее, многоузловой.

Впервые показана возможность и изучена морфология ишемических изменений ЩЖ как одного из вариантов ее атрофии, не связанной с аутоиммунными тиреопатиями. Обосновано положение об ишемической болезни ЩЖ (острой и хронической).

Практическая ценность работы

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность узлового зоба среди населения Московского региона составляет 14%; в 2,2 раза чаще узлы встречаются у женщин. Частота узлов любого диаметра равна 32%. С возрастом распространенность узлового зоба достоверно растет, а диффузного - снижается.

2. В нозологической структуре узловых образований, превышающих в диаметре 1 см., абсолютно доминирует УКПЗ (72%), далее следуют аденомы (12%), атрофические и рубцовые изменения ЩЖ (6%), рак (6%) и AT (2%). Распространенность рака ЩЖ составляет в целом 5%, но от общего числа таких опухолей только 0,7% новообразований формируют узлы, диаметром 1 см. и более.

3. При неопухолевых поражениях ЩЖ (УКПЗ, атрофии ЩЖ и AT) в основе морфогенеза ее узловых образований лежит сочетание. гиперпластических и инволютивных процессов. Роль последних повышается с возрастом. При опухолях ЩЖ морфогенез ее узловых образований связан с особенностями роста опухоли и ее десмопластическими свойствами.

4. У части больных с тяжелыми сосудистыми заболеваниями (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа) развивается ишемическая болезнь ЩЖ, которая приводит к ее атрофии и склерозу и может быть причиной гипотиреоза. Следует выделять острую (ишемический инфаркт) и хроническую (диффузный мелкооочаговый и крупноочаговый, постинфарктный склероз) формы ишемической болезни ЩЖ.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 4 научных работы, в которых изложены основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Морфология и морфогенез узловых образований щитовидной железы"

ВЫВОДЫ:

1. Распространенность узловых образований ЩЖ диаметром более 0,1 см среди населения Московского региона составляет 32%. Частота узлов, диаметром 1 см и более (узлового зоба) составляет 14%; они в 2,2 раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

2. В нозологической структуре узловых образований, превышающих в диаметре 1 см (узлового зоба), у населения Московского региона доминирует УКПЗ (72%), далее следуют аденомы (12%), атрофические и рубцовые изменения ЩЖ (6%), рак (6%), AT (2%) и прочие изменения (кисты и др. - 2%). Эти показатели для узлов, диаметром от 0,1 до 1 см составляют, соответственно: 75, 4, 13, 4, 4 и 0%.

3. При неопухолевых поражениях ЩЖ (УКПЗ, атрофия и склероз ЩЖ, AT) в основе морфогенеза ее узловых образований (чаще псевдоузлов) лежит сочетание гиперпластических и инволютивных процессов. По мере прогрессирования патологических изменений в ЩЖ и с возрастом снижается роль гиперпластических процессов и повышается - инволютивных, а также растет число истинных узлов в связи с прогрессированием склеротических изменений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2: При обследовании больных с подозрением на злокачественные опухоли ЩЖ как наличие, так и отсутствие ее узловых образований не может служить диагностическим критерием. Низкая пролиферативная активность части таких опухолей позволяют им длительное время оставаться клинически латентными.

3. У больных с малым объемом ЩЖ, в т.ч. с узловыми образованиями, особенно у лиц старших возрастных групп, необходимо исключить наличие скрытого гипотиреоза с целью своевременной его коррекции как важного фактора развития атеросклероза и ишемических поражений сердца, головного мозга и др.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Белоцерковская, Марина Михайловна

1. Абрикосов А.Ю., Бандуренко JI.H. Иммуногистохимическая и ультраструктурная характеристика папиллярного рака щитовидной железы у лиц, проживших в районах с радионуклиидным загрязнением //Архив патологии.-1998.-№2.-С 12-18.

2. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии: М.: Медицина, 1984.

3. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: М.: Медицина, 1990.

4. Алешин Б.В. Развитие зоба и патогенез зобной болезни //Опыт кортико висцерального патогенеза зобной болезни. - Киев: Гос. Мед. Издательство, 1954.

5. Алешин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа. -М.: Медицина, 1983 .-184с.

6. Анциферов М.Б., Плавунов Н.Ф., Степанова В.В. Организация помощи больным с заболеваниями щитовидной железы в г. Москве. В кн.: Лечение и профилактика эутиреоидного зоба. - М.-1997.-С.З-7.

7. Балаболкин М.И., Калинин А. П., Селищива Р.Ф. Дисгенез щитовидной железы. Ташкент: Медицина, 1982.-583с.

8. Балаболкин М.И. Достижения в изучении биосинтеза тиреоидных гормонов. // Проблемы эндокринологии.-1998.-№2.-т.35.-С.46-50.

9. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Медицина, 1998.

10. Баранов В.Г., Потин В.В. заболевание щитовидной железы//Руководство по клинической эндокринологии. Л.: Медицина,1977.- С.348-441.

11. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей // И.И. Дедов, М.И Балаболкин, Е.И. Марова и др.: Под редакцией академика РАМН И.И. Дедова. М.: Медицин, 2000.- 568 с.

12. Болезни щитовидной железы / Пер. с англ. яз.; Под. ред. Бравермана Л.И.- М.: Медицина,2000.- 432 с.

13. Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.: Медицина, 1981.

14. Боташева B.C. Спектр клинически скрытой патологии щитовидной железы, выявляемой в аутопсийном материале // Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов (21-24 января 1996г.). М., 1996.-C.33-34.

15. Бронштейн М.Э. Морфологические варианты аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Проблемы эндокринологии.-1991.-№2.-С.6-10.

16. Бронштейн М.Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы // Проблемы эндокринологии.-1997.-Т.43,№3.- С30-38.

17. Бронштейн М.Э., Марков А. Д., Артемова A.M. и др. Морфологические особенности тиреоидной ткани при узловом зобе // Проблемы эндокринологии.-1994.-№2.-С36-40.

18. Бубнов А.Н., Кузьмичев А.С., Гринева Е.Н, Трунин Е.М. Узловой зоб (диагностика, тактика лечения).-1997.

19. Быков В. Л. Метод комплексного морфофункционального изучения капиллярного русла щитовидной железы// Архив патологии.-1975а.-№5 .-С.40-43.

20. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. М., 1993.-223-416с.

21. Ветшев П.С., Габидзе Д.И., Баранова О.В. Аденомы щитовидной железы// Проблемы эндокринологии.-1998.-№5. С.25-32.

22. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Чилингариди К.Е. и др. Возможности предоперационной морфологической верификации при узловых эутиреоидных образованиях щитовидной железы// Хирургия.-1998.-№2.-С.4-8.

23. Ветшев П.С., Шкроб О.С, Кузнецов Н.С. и др. Узловые образования щитовидной железы // Хирургия. 1999. - № 2. - С. 4-8.

24. Вечерко С.Е. Морфофункциональные особенности стромы зобноизмененной щитвоидной железы и ее эпителиальных опухолей: Автореф. дис. к.м.н.,1984.-20с.

25. Винник Л.Ф. Онкологическая опасность узлового зоба // Материалы городской научно-практической конференции. СПб. - 1996. -С. 9.

26. Внодченко СЛ., Океанова Г.А., Бронштейн М.И. и др. Тонкоигольная пункционная биопсия и методы визуализации щитовидной железы в диагностике узловых форм зоба // Проблемы эндокринологии-1994.-№6.- С.30-33.

27. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 9: Перевод с англиского / Под редакцией Е. Браунвальда, К. ДЖ. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. М.: Медицина, 1997.- 464с.

28. Воскобойников В.В., Ванушко В.Э., Артемова A.M. и др. Диагностика, тактика и хирургическое лечение больных с многоузловым эутиреоидным зобом // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47, № 2. - С. 5-12.

29. Гаршин В.Г. Воспалительное разрастание эпителия. Их биологическое значение и отношение к проблеме рака. Медгиз,1939.

30. Герасимов Г. А., Свириденко Н.Ю. Иоддефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика): Метод. Рекомендации /Под ред. И.И. Дедова. Эндокринологический научный центр ПАМН, М., 1999.

31. Герасимов Г.А., Трошина Е.А. Дифференциальная диагностика и выбор лечения при узловом зобе (лекция) // Проблемы эндокринологии.-1998.-№5.- С.35-41.

32. Глазанова Т.В., Бубнова JI.H., Мазуров В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: роль иммунологических и иммуногенетических факторов // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, № 3. - С. 257-270.

33. Гольдбурт Н.Н. Опухоли щитовидной железы.- В кн.: Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2-х томах.- Том 2 /Под редакцией Н.А. Краевского, А.В. Смолянникова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1993.- с. 349-567.

34. Гольдбурт Н.Н., Маркин С.С. Патоморфология щитовидной железы (по данным срочных биопсий)// Архив патологии.-1993.-№5.-С.64-65.

35. Даниленко В.И., Ягубов А.С.// Съезд Международного союза ассоциации патологоанатомов, 1й: Сб. тезисов. -М., 1995.-С.43-44.

36. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. Иододефицитные заболевания в Российской Федерации // Эпидемиология, диагностика, профилактика. М., 2000.- 28с.

37. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология.-М., 2000

38. Дедов И.И., Трошина Е.А., Александрова Г.Ф. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы. 1999.- Руководство для врачей.

39. Демидов В.П., Гольберт З.В. Ранний рак щитовидной железы// Ранняя онкологическая патология.- М.: Медицина, 1985.-С.112-142.

40. Демидчик Ю.Е., Цыб А.Ф., Лушников Е.Ф. и др. Рак щитовидной железы у детей: последствия аварии на Чернобыльской АЭС. М.: Медицина, 1996.-С.206.-208.

41. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983 .-408с.

42. Диагностика заболеваний щитовидной железы / Под редакцией С. Ямасита, М. Ито, С. Нагасаки. Нагасаки,1996.-135с.

43. Жуковский М.А., Николаев О.В., Пинский С.Б. Заболевания щитовидной железы у детей. М., 1972.- 246с.

44. Зайратьянц О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики а Москве за последнее десятилетие (1991-2000гг.)// Архив патологии (приложение)-2002.-№3.- С 64.

45. Зайратьянц О.В. Отчет патологоанатомической службы Департамента здравоохранения города Москвы в таблицах за 5 лет (19992003гг.) Москва,2004.

46. Игнатьев А.И. Особенности функционально-морфологической перестройки щитовидной железы человека при иммунопатологических процессах в разные возрастные периоды: Автореф.дис. к.м.н.- 1986.

47. Калинин А.П., Майстренко Н.А., Ветшев П.С. Хирургическая эндокринология: Руководство.- Москва, СПб, Нижний Новгород, Воронеж Ростов- на -Дону, Екатеринбург, Самара Киев, Харьков, Минск.: Питер, 2004.

48. Калинин А.П., Радбиль О.С Множественные эндокринные аденоматозы// Архив патологии.-1984.-№10.-С.136-141.

49. Камардин JI.H., Романчишен А.Ф. Анапластический рак щитовидной железы// Вопросы онкологии.-1982.-№2.-С. 89-92.

50. Киселев Т.П., Наливайко A.M., Флигил Д.М. Возможности повышения информативности морфологической диагностики патологии щитовидной железы // В кн.: Хирургия эндокринных желез. СПб: 1995.-с.73-75.

51. Клиническая эндокринология / Под редакцией Старковой Н.Т. 3-е изд. -СПб.: Питер, 2002.-576 с.

52. Колосюк В.А. Первично-множественные опухоли у больных раком щитовидной железы: Дис. . канд. мед. наук.- СПб., 1999.

53. Кондор В.И. Эутиреоидный зоб: аутоиммунный компонент патогенеза // Проблемы эндокринологии.-1998. -Т.34.-№1.-С.34-40.

54. Кондор В.И., Крюкова И.В., Крайнова С.И и др. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы //Проблемы эндокринологии.-1997.-№3.-С.25-35.

55. Крыжановский В.А., Рудковский М.С., Гуревич Г.И. Клинико-морфологическая характеристика так называемых аденом щитовидной железы и фолликулярного рака // Вопросы онкологии. 1982. - № 12. - С. 46.

56. Левит И.Д. Аутоиммунный тиреоидит. -Челябинск, 1991 .-256с.

57. Левит И.Д. Эндемический зоб.// Руководство по клинической эндокринологии./ Под ред. В.Г. Баренова.-Л., 1977. С. 428-442.

58. Лукомсьсий Г.И., Шулутко A.M., Семиков В.И. Клинико-морфологическая характеристика и особенности течения дифференцированных форм рака щитовидной железы.// Хирургия.-1999.-Ж7.-С.4-8.

59. Лушников Е.Ф., Втюрин Б.М., Цыб А.Ф. Микрокарцинома щитовидной железы.-М.: Медицина, 1993.

60. Малашенко А.В., Котов В.А., Гайденко Г.В. Патоморфологическая диагностика рака щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии. СПб МАЛО. - 2001. - С. 342.

61. Михайлов Ю.М., Абрамов Ф.А., Димова М.Н. и соавт. Аутоиммунный тиреоидит и рак щитовидной железы // Сов. Мед.-1983.-№4.-С.101-104.

62. Михайлов Ю.М., Абрамов Ф.А., Димова М.Н., Бессонов В.В. Частота рака щитовидной железы при узловых образованиях в ней, особенности его диагностики, роста и внутриорганного распространения //Проблемы эндокринологии. 1980. - №5. - С.22-26.

63. Мохорт Т.В., Демидчик Ю.Е. Узловой зоб: принципы диагностики и лечения: Метод, рекомендации. МЗРБ. Мн., 1994.-11с.

64. Назаров А.Н., Майорова Н.М., Свириденко Н.Ю., и др. Состояние зобной эндемии в Москве и Московской области // Проблемы эндокринологии. 1994.-№4.-С. 11-13.

65. Никитин В.Н., Бабенко Н.А. Тиреоидные гормоны и липидный обмен // Физиологический журнал.- 1989.-№3.-т.35.-С.91-98.

66. Опухоли щитовидной железы. Пер. с француз // Мартин Шлюмберже, Фурио Пачини./ Под ред. Т.В. Мохорт.- Париж, Nucleon, 1999.- 432с.

67. Островерхов Г.Е., Бомаш Ю.М., Лубоцкий Д.Н. Оперативная хирургия и топографическая анатомия. Курск: АП« Курск »; М.: АОЗТ «Литера», 1995.-С.351-381.

68. Пальцев М.А., Зайратьянц О.В., Ветшев П.С., Тунцова О.И. Аутоимунные тиреоидиты. Патогенез, морфогенез и классификация //Архив патологии.-1993.-№6.-С.7-15.

69. Пальцев М.А., Золотаревский В.Б., Иванов А.А. и др. Сравнительное изучение тиреоидита Хасимото и «очагового тиреоидита»// Архив патологии.-1999.-№5.-С.46-51.

70. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. и др. Морфологическая и молекулярно- генетическая характеристика, аденом и окружающей ткани щитовидной железы// Архив патологии.-1998.-№3.-С.5-10.

71. Пальцев М. А., Коган Е. А., Тунцова О. И. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы //1997. -Арх. пат. -Вып. 6. -С. 18-23.

72. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы.-М.: Медицина, 1995.

73. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммунологической диагностике опухолей человека.- Казань, 2000.

74. Прокопчук В.С Морфология эндемического зоба: Автореф. дис. .д.м.н.- М.:1980.-28с.

75. Райхлин Н.Т., Заридзе Д.Г Опухоли щитовидной железы //Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека. -М.: Мадгиз, 1976.

76. Райхлин Н.Т., Заридзе Д.Г., Смирнова Е.А., Пропп P.M. Диагностика опухолей щитовидной железы в помощью морфологических и гистохимических методов// Методические рекомендации. М.,1976.

77. Раскин А.И. Аутоиммунные процессы в патологии щитовидной железы. Л.: Медицина, 1973.

78. Романшин А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы. Спб.: Наука, 1992.

79. Романшин А.Ф. Диагностика и обоснование хирургической тактики лечения новообразований щитовидной железы: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Л.-1989.-ЗЗс. наук. - Л.-1989.-ЗЗс.

80. Романшин А.Ф., Гостимский А.В. Диагностика и принципы хирургического лечения карцином щитовидной железы у детей и подростков // Материалы 5-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Ульяновск. - 1996. - С. 113-118.

81. Сапин М.Р. Анатомия человека. М.: Медицина, Т.2. -1993.-С.77-79.

82. Свани Н.М., Чачибая В.А. Морфологическая характеристика при заболеваниях ЩЖ // Тезисы Российской конференции. СПб. - 2000. - С. 186.

83. Свиридова Т.Е., Коган Е.А., Пальцев М.А., Середин В.П. Гистологические и молекулярно- биологические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы// Архив патологии.-2002.-Т.64.-№6.-С. 19-23.

84. Сережин Б.С. С-клетки (парафолликулярные) и медуллярный рак щитовидной железы //Архив патологии. 1984. - №5.-С.89-93.

85. Степанов С.А., Гуляев А.И., Лисенкова Л.А. Морфология зобноизмененной щитовидной железы у детей: Издательство Саратовского у н иверситета, 1988.

86. Ташкэ К. Введение в количественную цитоморфологическую морфометрию: Издательство акад. ССР. Бухарест, 1980.

87. Туракулов Я.Х., Саатов Г.С., Гулямова Ф.Я., Яковлева Н.Н. Мембранная рецепция тиреоидных гормонов// Биохимия.-1991.-Т. 5 6, вып.5.-С.839-845.

88. Фадеев В.В. Эутиреоидный зоб. Патогенез, диагностика, лечение //Клиническая тиреоидология-2003.-№4.-С,3-13.

89. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ.- М.: Медисфера,1998.

90. Хмельницкий O.K. Принцип патоморфологического изучения зоба на современном этапе. Новгород, 1970, 4-12с.

91. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика зобноизмененных щитовидных желез. Л., 1976.

92. Хмельницкий O.K., Катинас Г.С., Быков В.Л. Морфологическое исследование щитовидной железы// Архив патологии.-1975.-№5.- С.71-75.

93. Хмельницкий O.K., Крулевский В.А., Мерабишвили В.М., Кипич А.В. //Архив патологии.-2003.-№2.-С. 12-26.

94. Хмельницкий O.K., Третьякова М.С. Морфометрические исследования щитовидной железы. СПб: МАЛО, 1997.

95. Хмельницкий O.K., Третьякова М.С. Щитовидная железа как объект морфометрического исследования// Архив патологии.-1998.-№4.-С. 47-49.

96. Хмельницкий O.K., Третьякова М.С., Киселев А.В. и др. Морфо -экологическая характеристика заболеваний щитовидной железы в различных районах России и Белоруссии по данным операционного материала// Архив патологии.-2000.-Т.62.-№4.-С.19-27.

97. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы: Руководство. СПб.: СОТИС, 2002.

98. Чазова JI.H., Перчук Б.Д., Гольдбурт Н.Н и др. Некоторые спорные вопросы верификации и классификации опухолей щитовидной железы //Архив патологии.-1997.-Т.59.-№1.~С 33-36.

99. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1995году.- М., 1997-248с.

100. Шапиро Н.А., Камнева Т.Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы: Цветной атлас. М.: Репроцентр, 2002.

101. Шацева Е.И., Кононова Е.И., Суслова Г.А., Романова Т.Б. Особенности липидного обмена у больных с тиреоидной патологией, жителей европейского севера СССР // Терапевтический архив.-1991.- №10.

102. Шевченко P.M. Токсическая аденома щитовидной железы. -Свердловск, 1964.

103. Шилин Д.Е. Клинические аспекты ультразвуковой диагностики заболеваний щитовидной железы// Sonoace internacional.-2001 .-№8.-С.З-10.

104. AACE clinical practice guidelines for the diagnosis and management of thyroids nodules // Endocrine Practice. 1996.- Vol.2.- № 1. -P. 78-84.

105. Aghini-Lombardi F., Antonangeli L., Martino E. et al. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey // Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 84. - № 2. - P. 561-566.

106. Autelitano F., Santeusanio G., Mauriello A. et al. Latent pathology of the thyroid: an epidemiological and statistical study of thyroids sampled during 507 consecutive autopsies // Ann. Ital. Chirurgia. 1992. - Vol. 63, № 6. — P. 761-781.

107. Bachrach L., Nanto P. et al. Growth Regul. 1995. - Vol. 5. - P. 109112.

108. Becker D., Bair H. J., Becker W. Thyroid autonomy hypervascularization for the recognition of autonomous adenomas // J. Clin. Ultrasound. 1997. -Vol. 25. - P. 63-69.

109. Becker D., Lohner W., Masrtus P. Color doppler ultrasonographic detection of focal thyroid nodules // Ultraschall. Med. Bd.- 1999. -Vol. 20, № 2. -P. 41-46.

110. Beckers C. Thyroid nodules // Clin. Endocrinol. Metab. 1979. - Vol. 8. - P. 181.

111. Bidey S.P., Hill D.J., and Eggo M.C. Growth factors and goitrogenesis // J. of Endocrinology. 1999. - Vol .160. - № 3. - P. 321-332.

112. Broughan T. A. Esselstyn CB: Lange needle biopsy: Still necessary // Surgery. -1986. Vol.100. - P.l 138-1140.

113. Brown D., Catt K. Monoclonal antibody Ki-67 its use in histoparology. //Histoparology. 1997.

114. Bugalho M.J. et.al. Medullary Thyroid carcinoma. An accurate preoperative diagnosis bi reverse transcription-PC R // Eur. J. Endocrinol.- 2000. -Vol. 100-P. 143.

115. Burguera В., Gharib H. Thyroid incidentalomas. Prevalence, diagnosis, significance, and management // Endocrinol Metab Clin North Am. -2000.-Vol. 29, № 1,-P. 187-203.

116. Burch H.B. Evalution and management of solid thyroid nodule //Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -1995 . Vol.24- P 663-703.

117. Bramley M.D., Harrison B. J. Pappillary microcarcinoma of the thyroid gland // Brit. J. Sirg. 1996. - Vol. 83. - P. 1674-1683.

118. Campbell J.P., Pillsbury H.C. Management of the thyroid nodule //Head Neck. -1989. -Vol. 11. P. 414-425.

119. Carpi A., Toni M. G., Di Coscio G. et al. The thyroid nodule: diagnostic strategy // Thyroidology. 1991. -Vol. 3, № 1. -P. 17-23.

120. Castro M.R., Gharib H. Thyroid nodules and cancer: when to wait and wath , when to refer// Postgrad Med.-2000.- Vol. 107, N 1ю- P. 113-124.

121. Denham M.J., Wills E.J. A clinico-phatological survey of thyroid glands in old age // Gerontology .-1980. -Vol. 26. P. 160-166.

122. Doherty C.M. et.al. Management of thyroid nodules during pregnancy //Laryndoscjpe. -1995. Vol.105. -P.251-255.

123. Elte J. W., Bussemaker J. K., Haak A. The natural history of euthyroid multinodular goiter // Postgrad. Med. J. -1990. Vol. 66. - P. 186-190.

124. Fagin J. Molecular pathogenesis of human thyroid neoplasms //Thyroid Today. 1994. - Vol. 17. - P. 1-7.

125. Fleischmann A., Hardmeier T. Die autoptisch normale Schilddrtise: ein relativ seltener Befund // Schweiz Med Wochenschr. 1999. - Vol. 129, № 23.-P. 873-882.

126. Franceschi S., La Vecchia C. Thyroid cancer: Trends in cancer incidence and mortality // Cancer Surv. 1994. - Vol. 19. - P. 393 - 422.

127. Furmanchuk A.W., Roussak N., Ruchti C. Occult thyroid carcinomas in the region of Minsk, Belarus. An autopsy study of 215 patients. // Histopathology. 1993. - Vol. 23. -P.319.

128. Gaitan E. Goitrogens in food and water // Annual Rev. Nutr. 1990. -Vol.10.-P. 21-39.

129. Gaitan E., Dunn J. Epidemiology of iodine deficiency // Trends Endocrinol. Metad. -1992. -Vol.3. -P. 170-175.

130. Gaitan E., Nelson N., Poole G. Endemic goiter and endemic thyroid disorders // World J. Surgery. 1991. - Vol. 15. - P. 205-215.

131. Gartner R. Role of basic fibroblast growth factor in the pathogenesis of nodular goiter// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. - Vol. 104. -P. 36-38.

132. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpusch U. et al. Goitre epidemiology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden // Acta Endocrinol.- 1986.- Vol. 112. -P. 494-501.

133. Elte J. W., Bussemaker J. K., Haak A. The natural history of euthyroid multinodular goiter // Postgrad. Med. J. -1990. Vol. 66. -P. 186-190.

134. Hamburger J.L. Fine needle biopsy of thyroid nodules a voiding the pitfoll // N.Y. State Med.- 1986. Vol. 86. - P. 241.

135. Hamburger J. I. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: Use and abuse //J.Q. Endocrinol. Metad. -1994. Vol.-79. -P.335-339.

136. Hamburger J. I. Evolution of toxicity in solitary nontoxic autonomously functioning thyroid nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1980. -Vol. 50.-P. 1089-1093.

137. Hay I.D., Grant C.S., Goollner J.P. et al. Papillari thyroid microcarcinoma a stady of 535 cases observed in 50-year period // Surgery. -1992.-P. 112-139.

138. Hofbauer L. C., Rafferzeder M., Janssen О. E., et.al. Insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acid expression in porcine thyroid follicles is regulated by thyrotropin and iodine // Eur. J. Endocrinol.- 1995. -Vol. 132. P. 605-610.

139. Hegedus L. Thyroid ultrasound // Edocrinol. Metab. Clin. North. Amer. 2001. Vol. 30. P. 339-360. Histopathology. - 1993. - Vol. 23, № 4. - P. 319-325.

140. Hedinger C. Hystological typing of thyroid tumor.- Berlin, Heidelberg, New York, London,Paris, Tokio: Springer, 1992.

141. Hedinger C., Williams ED., Sobin LH. //Histological Typing of Thyroid Tumors// 1988.-2nd ed. no. 11. In: International histological classification of tumors. World Health Organization. Berlin: Springer, 1988.

142. Hellwig C.A. The thyroid gland in Kansas // Am J Clin Pathol. -1935.-Vol. 5.-P. 103.

143. Hermanson L. et al. The treatment of nodular goiter. J Clin Endocrinol. -1952. Vol. 12. - P. 112.

144. Hull O.H. Critical analysis of two hundred twenty-one thyroid glands //Arch Pathol. 1955. - Vol. 59. - P. 291.

145. Joseph K. Diagnosis and therapy of functional thyroid autonomy // Acta Medica Austriaca. 1990. -Vol. 17. - P. 47-53.

146. Kaplan M.M. Thyroid carcinoma. // Endocrin Metab Clin North Am. 1990. - Vol. 19. - P. 469 - 478.

147. Komorowski R. A. Hanson G.A. Occult thyroid phatology in the young adent: an autopsy study of 138 patientis without clinical thyroid disease. //Hum. Pathol. 1988. - Vol.19. -P.689.

148. Kini S.R., Miller J.M.,Hamburger J.I., Smith M.J. Cytopatology of papillary carcinoma of the thyroid by fine-needle aspiration.// Acta. Citol. 1980. -Vol.24.-P. 511-521.

149. Knudsen N., Bulow I., Laurberg P., et al. Alcohol consumption is associated with reduced prevalence of goitre and solitary thyroid nodules // Clin Endocrinol (Oxf). 2001. - Vol. 55. - P. 41 - 46.

150. Kopp P., Kimu га E. Т., Aeschimann S. et al. Polyclonal and monoclonal thyroid nodules coexist within human multinodular goiters //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 134-139.

151. Landis S. H., Murray T. et.al. Cancer statistics, 1998 //CA Cancer J. Clin. -1998. Vol. 48. - P. 6-29.

152. Le Clech G., Godey В., Feat S et. al. Nodules chauds thyreoidiens: Aspects clinigues et traitement // Cah. O.R.I. chir. Cervicofec. Et audiophonol. -1998. Vol.33. - №3. - P. 141-144.

153. Maciel R. M., Moses A. C., Villone G. et al. Demonstration of the production and physiological role of insulin-like growth factor II in rat thyroid follicular cells in culture // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 82. -P. 1546-1553.

154. Mangklabruks A., Cox N., DeGrool L. Genetic factors in autoimmune thyroid disease analyzed by restriction fragment length polymorphisms of candidate genes // J. Clin. Endocrinol Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 236-244.

155. Marine D. Etiology and prevention of simple goiter // Medicine. -1924. -Vol.3.-P. 453.

156. Marine D. The pathogenesis and prevention of simple or endemic goiter. // JAMA. 1935. -Vol. 104.- P.1546-1553.

157. Marotti S., Sasoni P. Thyroid and other organ-specific autoantibodies in healthy centenarians // Lancet. 1992. - Vol. 339. - P. 1506.

158. Martinez-Tello F.J., Martinez-Cabruja R., Fernandez-Martin J., et al. Occult carcinoma of the thyroid. A systematic autopsy study from Spain of two series performed with two different methods // Cancer. — 1993. — Vol. 71. — P. 4022 4029.

159. Mazzaferri E. L. Managing of the solitary thyroid nodule // N. Engl. J. Med. -1993. Vol. 328. - P. 553-559.

160. Mazzaferri E. L. Papillar and follicular thyroid cancer. Selective therapy // Compr. Ther. -1992. Vol.7. - P. 7-14.

161. McHenry C., Smith M., Lawrence A. Nodular thyroid disease in children and abolescents: a higher incidence of carcinoma // Amer. Surgery. -1988. Vol. 54. -P. 444-447.

162. Mc Lachlan S. The genetic basis of autoimmune thyroid disease time to focus on chromosomal loci other than the major histocompatibility complex (HLA in man) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 605A-605C.

163. Mincione G., Coppa A. Oncogenes and antioncogenes involved in human thyroid carcinogenesis // Exp. and Clin. Lances Res. 1997. - Vol. 16. -№ 3. - P. 325-332.

164. Molitch M., Beck J. The cold thyroid nodule an analysis of diagnostic and therapeutic options // Endocr. Rev. 1984. - Vol. 5. - P. 185-199.

165. Mortensen J.D., Bennett W.A., Woolner L.B. Incidence of carcinoma in thyroid glands removed at 1000 consecutive routine necropsies // Am Coll Surg Clin Cong (40th) Proc S Forum. 1954. - Vol. 5. - P. 659.

166. Mortensen J.D., Woolner L.B., Bennett W.A. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands // J Clin Endocrinol. — 1955. Vol. 15.-P. 1270.

167. Muller H., Schroder S. Sonographic tissue characterization in thyroid gland diagnosis // Clin. Wschr. 1985. - Bd. 63. - S. 706.

168. Nasser S.M., Putman M.B. et.al. Fineneedle aspiration biopsy of papillary thyroid carcinoma diagnostic utility of cytokeratin 19 immunostaining // Cancer. -2000. Vol.90. -P. 696-702.

169. Nelson I.L., Steinberg A.D. Sex Steroids, autoimmunity and autoimmune disease / In: Berczi I. Ed. Hormones and immunity // MTP Press, Lancaster, England. 1987. - P. 93-119.

170. Neuhold N., Kaiser H, Kaserer K. Latent carcinoma of the thyroid in Austria: a systematic autopsy study. // Endocr Pathol. 2001. — Vol. 12. — P. 23 -31.

171. Obara Takao. Advences and problems in the treatment of thyroid cancer // Asian Med. J. -1998. Vol.41. - №10. - P. 488-494.

172. Oertel J.E., Klinck G.H. Structural changes in the thyroid glands of healthy young men. // Med Ann District Columbia 1965 - Vol. 34. - P. 77.

173. Okayasu I., Hatakeyama S., Tanaka Y., et al. Is focal chronic autoimmune thyroiditis an age-related disease? Differences in incidence and severity between Japanese and British // Journal of Pathology. — 1991. — Vol. 163.-P. 257-264.

174. Olsen N.J., Watson M.B., Henderson G.S. et al. Androgen deprivation induces phenotypic and functional changes in the thymus of adult male mice // Endocrinology. 1991. - Vol.129. -P. 2471-2476.

175. Papaparaskeva K., Nagel H., Droese M. Cytologic of medullary carcinoma of the thyroid gland // Diagn. Citopathol.- 2000. -Vol.22. P. 351-358.

176. Plummer H. S. The clinical and pathologic relationship of hyperplastic and nonhyperplastic goiters // JAMA. -1913. -Vol. 61.- P. 650.

177. Pullen R., Hintze G. Size and structure of the thyroid in old age // J. Amer. Geriatric Soc.- 1997. Vol. 5. - P. 1539.

178. Perez Ferran et. al. Fineneedle aspiration cytology of columnar-cell carcinoma of the thyroid: Report of two cases with cytohistologic correlation // Diagn. Cytopathol. -1998. .- Vol.l8.-№5.-P.352-356.

179. Ridgways E.C. Clinicians evaluation of a solitary thyroid nodule // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74. - P. 231-235.

180. Pereira A., Brackman J. Identification of a major iodolipid from the horse thyroid gland as 2-iodohexadecanal // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. -P. 1718.

181. Ridgways E.C. Clinicians evaluation of a solitary thyroid nodule // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74. - P. 231-235.

182. Rice C.O. Incidence of nodules in the thyroid: A comparative study of symptomless thyroid glands removed at autopsy and hyperfunctioning goiters operatively removed. // Arch Surg.- 1932. Vol. 24. - P. 505.

183. Robbins J.N., Becker D.V., Beebe G.W. et al. Childhood thyroid cancer following the Chernobyl accident (A status report) // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer.- 1996. Vol.25. - P. 197-211.

184. Rojeski M., Gharib H. Nodular thyroid disease: evaluation and management // North. English J. Med. 1985. -Vol. 313. - P. 428-436.

185. Sachmechi I., Miller E., Varatharajah R. et al. Thyroid carcinoma in single cold nodules and cold nodules of multinodular goiters // Endocr. Pract. -2000. Vol. 6. - P. 5-7.

186. Sandrock D., Olbricht Т., Emrich D. Long-term follow-up in patients with autonomous thyroid adenoma // Acta Endocrinol. (Copenh). 1993. Vol. 128.-P. 51-55.

187. Sahoo S.,Hoda S. A., Rosai J., DeLellis R.A. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the diagnosis of papillary hyroid carcinoma. A note of caution // Am. J. Clin. Pathol.- 2001. Vol. 116. -P. 696-702.

188. Sawin С. Т., Bigos S. Т., Land S., Bacharach P. The aging thyroid: relationship between elevated thyrotropin levels and thyroid antibodies in elderly patients // Amer. J. Med.- 1985. -Vol. 79. P. 591-595.

189. Sawin С. Т., Geller A., Wolf P. A. et al. Low serum thyrotropin concentrations as risk factor for atrial fibrillation in older persons // N. Engl. J. Med.- 1994. -Vol. 331. P. 1249-1252.

190. Schlesinger M.J., Gargill S.L., Saxe I.H. Studies in nodular goiter. I. Incidence of thyroid nodules in routine necropsies in a nongoitrous region //JAMA 1938. -Vol. 110.-P. 1638.

191. Schlumberger M., Pacini F. Thyroid tumors. Paris, 1999.

192. Schumm-Draeger P.-M., Encke A., Usadel K.-H. Optimale Rezidivprophylaxe der Jodmangelstruma nach Schild-druesenoperation //Internist. -2003. Vol. 44. - P. 420 - 432.

193. Seiler C. A., Glaser C., Wagner H. E. Thyroid gland surgery in endemic region // World J. Surgery. -1996. -Vol. 20. P. 307-310.

194. Singer P.A. Evolution and management of the solitari thyroid nodule //Otolaryngol. Clin. North. Am.- 1996. P. 557-565.

195. Stanbury J. В., Emans A. E., Braverman L. E. Iodine-induced hyperthyroidism: occurrence and epidemiology // Thyroid. -1998. Vol. 8. - P. 83-100.

196. Sternberg A.D. Myxedema and coronary artery disease- a comparative autopsy study // Ann. Intern. Med.- 1968. -Vol. 68. P. 338-344.

197. Studer H., Derwalhl M. Multinodular goitre: much more to it than simply iodine deficiency. // Baillieres best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. -2000.-Vol. 14.-P. 577-600.

198. Studer H., Derwalhl M. Nodular goiter and goiter nodules: where iodine deficiency falls short of explaining the facts // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -2001. -Vol. 109. P. 250-260.

199. Takano Т., Miyauchi A. et.al. Preoperative diagnosis of medullary thyreoid carcinjma by RT-PCR dasing RNA exdracted from leftover cells within a needle used for fine needle aspiration biopsy // J. Clin. Endocrinol Metab. -1999.-Vol. 84.-P 951-955.

200. Tan G. H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered inciden-tally on thyroid imaging // Ann. Int. Med.- 1997. Vol. 126. - P. 226-231.

201. Taylor S. The evolution of nodular goiter. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1953. Vol. 13. - P. 1232.

202. Thompson S.D. Fibroblast growth factor 1 and 2 fibroblast growth factor receptorl are elevated in thyroid hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998, Apr.-Vol. 83, №4. P. 1336-1341.

203. Tunbridge W., Evered D. C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey // Clin. Endocrinol. 1977. -Vol. 7. -P. 481-493.

204. Van Herle A J. et.al. The thyroid nodule // Ann. Inter. Med.- 1982. -Vol.96.-P 221.

205. Van Heerden J.A., Hay I.D. Follicular thyroid carcinoma with capsular invasion alone: A nonthreatening malignancy // Surgery. 1992. - № 112.-P. 1130-1138

206. Voipe R. Autoimmune diseases of the endocrine system // CRC, Boca Raton. -1990. -P. 1-364.

207. Voipe R., Edmonds M., Lamki L. et al. The pathogenesis of Graves disease a disorder of delayed hypersensitivity // Mayo Clin. Proc. 1972. - № 47. - P. 824-834.

208. Wang С., Crapo L.M. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening I I Endocrinol Metab Clin North Am. 1997. - Vol. 26, № l.-p. 189-218.

209. Wachtel S.S., Koo G.S., Boyce E.A. Evolutionary concervation of HY male antigen // North, nature. 1975. - № 254. - P. 270-274.

210. Watson P., Picker-ill A., French A. et al. Analysis of cytokine gene expression in Graves disease and multinodular goiter // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - Vol. 79. - P. 743-747.

211. Williams D., Williams L., Wynford-Thomas D. Loss of dependence on IGF-1 for proliferation of human thyroid adenoma cell // Moi. Cell Endokrinol. 1989. -Vol.- 62. -№1. - P. 139-143.

212. Weetman A.P., McGregor A.M. Autoimmune thyroid disease further developments in our understanding // Endocr. Rev. 1994. - № 15. - P. 788-830.

213. Wenzel В., Heeseman J., Wenzel K. et al. Antibodies to plasmid-encoated protein of enteropathic Yersinia in patients with autoimmune thyroid disease // Lancet -1988. -№ 1. -P.56.

214. Wenzel В., Peters A., Schrieber E. Bacterial virulence antigens and the pathogenesis of autoimmune thyroid disease // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. - Vol. 104. - Suppl. 4. - P. 75-78.

215. Wilkin T.J. Receptor autoimmunity in endocrine disorders // North. English J. Med.-1990. №323. - P. 1318-1324.

216. Wolf M., Misaki Т., Bech K. et al. limmunoglobulins of patients recovering from Yersinia enterocolitica infections exhibit Graves-like activity in human thyroid membranes // Thyroid. 1991. - № 1. - P. 315-320.

217. Wright P.A., Williams E.D., Lemoine N.R. et al. Radiation-associated and spontaneous human thyroid carcinomas show a different pattern of ras oncogene mutation // Oncogene. 1991. - № 6. - P. 471-473.

218. Yoshida Н., Amino N., Yagawa К. et al. Association of serum antithyroid antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland: studies of seventy autopsied cases // J Clin Endocrinol Metab. 1978. - Vol. 46. - P. 859 - 862.

219. Zedenius J., Auer G., Backdahl M. et al. Follicular tumors of the thyroid gland diagnosis Clinical aspects and nuclear DNA analysis // World J. Surgery. 1992. - № 16. - P. 589-594.