Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:"Маленькие узелки" в щитовидной железе (морфологическое исследование)

На правах рукописи

Филин Андрей Анатольевич

«МАЛЕНЬКИЕ УЗЕЛКИ» В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ (МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2007

003160136

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Даниленко Виталий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Дерижанова Ирина Сергеевна Ермилов Виктор Владимирович

Ведущая организация: ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Защита состоится

2007 года в

часов на заседании

диссертационного совета Д 208(008.01 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, ^

профессор С.И.ЗАЙЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

В последние годы постоянно растет число больных с поражениями щитовидной железы (Романчишен А Ф, 1989, Хмельницкий О К, 1998, Воскобойников В В , соавт, 2001, Васильченко И Г, 2003, Валдина Е А , 2006) Прирост числа заболеваний щитовидной железы за пять лет в мире составил у мужчин - 16,7% и у женщин - 51,8% (Дедов ИИ, соавт, 1999) В основном происходит увеличение числа больных с многоузловым коллоидным зобом и раком щитовидной железы (Романчишен А Ф , соавт, 1994, Воскобойников В В , соавт, 2001, Gal I, et al, 1995) Многоузловой зоб составляет от 25 до 62 % среди других заболеваний щитовидной железы (Бронштейн M Э, соавт, 1994, Дедов ИИ, соавт, 1994, Хмельницкий ОК, 1995, Ветшев ПС соавт, 1998, Воскобойников В В , соавт ,2001, Reevs J S , 1989, Carpi A, et al, 1991, Studer H, et al, 1991, Tan G H, et al., 1997) Темпы прироста рака щитовидной железы составили 131 — 133 % за последнее десятилетие (Двойрин ВВ, соавт, 1995; Воскобойников В В., соавт, 2001) Заметно возросла частота злокачественных опухолей среди молодежи (Нелаева А А , соавт, 1999, Зубарев А В , соавт, 2000) Развитие современных методик диагностики, позволяет выявлять патологию, не диагностируемую старыми методами, что также влияет на статистику поражений щитовидной железы (Цыб А Ф., соавт, 1997, Sandler М.Р., et al 1989) При скрининговом ультразвуковом исследовании «маленькие узелки» уплотненной ткани обнаруживаются в щитовидных железах 20 - 50% всей популяции (Bruneton JH, 1987) По данным аутопсий, распространенность узловых образований составляет от 30 до 50 %, а для эндемичных по зобу районов до 70% обследованных (Бомаш НЮ, 1981, Воронецкий ИБ, соавт, 1989, Внотченко С Л, соавт , 1993, Зайратьянц О В , 2002, 2004, Mortensen J D , et al, 1955, J D Solbiati L, et al, 1995, Tan G.H, et al, 1997, Wang С , et al, 1997, Burch H В , 1998, Shaha A.R, 2000)

В отечественной литературе не пальпируемую патологию считают латентной В зарубежной литературе используются такие понятия, как «small

nodules» - «маленькие узелки», «íncidentalomas» - случайно или неожиданно выявляемые

Обнаружение «маленьких узелков» в щитовидной железе всегда порождает сложные проблемы, как для врачей, так и для пациентов Понятие «латентная патология» («маленькие узелки») может включать в себя узловой коллоидный зоб, кисты, аденомы, рак, аутоиммунный тиреоидит (Демидов В П., соавт, 1985; Привалов В А, соавт, 1990, Хмельницкий О К., 2002, 2003; Adamson A S , et al, 1991) Частота выявления рака в не пальпируемых узлах составляет от 0,45 до 13% (Демин Л Д, соавт, 1995, Цыб А.Ф, соавт, 1997, Tan G H, Ghanb H, 1997)

Морфологические особенности нераковых и раковых «мелких узелков» исследованы недостаточно (Зайратьянц О В , соавт, 2004; Хмельницкий О К., 2003, Валдина Е А, 2006, Yamomoto Y, 1990, Tan G H, et al, 1997, Burch H В , 1998; Shaha A R„ 2000), «Маленькие узелки» отсутствуют в гистологических классификациях болезней щитовидной железы Есть данные (Даниленко В И, соавт, 1995), что изучение пространственной организации «маленьких узелков» может существенно прояснить морфогенез патологического тканевого роста в щитовидной железе

Цель исследования

Детальное исследование морфологии и пространственной организации очагов патологического тканевого роста в щитовидной железе на этапе формирования «маленьких узелков»

Задачи исследования

1 Дать комплексную морфологическую характеристику латентной патологии щитовидной железы

2 Изучить особенности пространственной организации «маленьких узелков» в щитовидной железе при нераковом и раковом росте

3 На основании полученных данных прояснить место «маленьких узелков» в морфогенезе неракового и ракового тканевого роста в щитовидной железе

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное морфологическое исследование латентной патологии щитовидной железы с использованием методов трехмерных компьютерных реконструкций пространственной организации тканевых структур

Впервые показано, что значительная часть «маленьких узелков» в щитовидной железе соответствует ранним этапам морфогенеза узловатых гиперплазии Патологические тканевые структуры, возникающие в «узелках» на клинически выраженных этапах, сейчас чаще всего относят к «узловатому зобу» или «аденомам» Иначе говоря, нами получены данные указывающие, что некоторые варианты т н «узловатого зоба» или «аденом» в щитовидной железе являются узловатыми гиперплазиями

Новый подход позволил выяснить, что именно разница в особенностях пространственной организации «маленьких узелков», дает дополнительные важные ориентиры для различения ранних этапов развития фокусов неракового и ракового тканевого роста в щитовидной железе

Научно-практическая значимость

Полученные данные об организации «маленьких узелков» могут быть использованы для улучшения микроскопической диагностики ранних этапов неракового и ракового роста в щитовидной железе

Результаты исследования позволяют расширить сведения о морфогенезе некоторых форм «узловатого зоба», «аденом» и «узлового рака» Новые представления могут быть использованы в обучении студентов медицинских ВУЗов для достижения лучшего понимания закономерностей неопухолевого и опухолевого роста

Материалы диссертации используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре патологической анатомии Воронежской государственной медицинской академии им НН Бурденко, при микроскопической диагностике операционно-биопсийного материала в Воронежском областном патологоанатомическом Бюро

Основные положения, выносимые на защиту

1. Большая часть «маленьких узелков» в щитовидной железе соответствует ранним этапам развития патологических тканевых структур, которые на последующих этапах морфогенеза принято относить к некоторым вариантам «узловатого зоба», «аденоматоза» или «аденом»

2. Однотипность пространственной организации и одинаковые изменения новообразованных тканевых структур в нераковых «маленьких узелках» позволяют расценивать их как узловатые гиперплазии

3 Дополнительными признаками, облегчающими различение «узелков» гиперплазии и узловатого рака щитовидной железы, являются тип симметрии и характер изменений тканевых структур от центра к периферии фокусов патологического тканевого роста.

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования докладывались и обсуждались на Юбилейной конференции посвященной 85-летию Воронежской государственной медицинской академии им Н Н.Бурденко (Воронеж, 2003), на заседаниях областного общества патологоанатомов (Воронеж, 2004, 2006), Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая патология щитовидной железы» (Белгород, 2004), заседании научного морфологического общества анатомов гистологов и эмбриологов (Воронеж, 2005), Конференции молодых ученых (Воронеж, 2005), II Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2006), на медицинском семинаре по Патологии (Зальцбург, Австрия, 2007), на II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007)

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ

Объем и структура работы

Материал диссертации изложен на 100 страницах машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и списка литературы, включающим 144 источника (94 отечественных и 50 зарубежных источников)

Иллюстративный материал представлен 21 таблицами, 12 диаграммами и 30 рисунками, включающими 57 фотографий.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на морфологическом исследовании ткани щитовидных желез (ЩЖ) полученных из материала патологоанатомического отделения Воронежской областной клинической больницы №1 за период с 2002 по 2005 г г. Всего было исследовано 347 щитовидных желез (54 аутопсийных и 293 операционных случаев) у 57 мужчин и 290 женщин Средний возраст обследованных составил 53,3 ± 2,7лет Последовательность этапов изучения материала представлена в таблице 1

Таблица 1

Последовательность обработки материала

Этапы Характер материала

Секционный Операционный

Фиксация 10% нейтральный формалин

Измерение объема ЩЖ в мл (У^) В мерном цилиндре, путем измерения объема вытесненной жидкости

Окраска гематоксилином по Вейгерту, Караци, гематоксилином -эозином Гематоксилином Караци, гематоксилином - эозином

Определение морфометрических параметров Средний диаметр фолликулов (Дф), средняя высота тироцита (Вт), индекс накопления коллоида (ИНК), относительный объем фолликулярного эпителия (Ууэпит), относительный объем стромы (УУстр), ядерно-цитоплазматический индекс (ЯЦИ) Количество (пкчэов), размеры (с),площадь узловых образований (8музов). Доля объема ЩЖ занимаемая патологическими структурами (Уупат)

Объемные реконструкции фокусов патологии По серийным гистотопографическим срезам По ступенчатым срезам

Для объективизации представлений, был использован комплекс морфометрических показателей (табл. 2), который позволяет объективно оценивать процессы гипертрофии, атрофии, гиперплазии, «предопухопевого» и опухолевого роста в щитовидной железр (Автандилов Г.Г., 1990; Хмельницкий O.K., 2002; Чумаченко П.А., Панкратова Е.С., 1997). Данные обрабатывались с использованием программ Statistica 7.0 и Microsoft Excel 7.0.

Каждая щитовидная железа рассекалась на серии толстых гистотопографических срезов (50 - 150 на один случай). Каждый срез детально изучался под бинокулярным микроскопом и по фотографиям на компьютере, что позволяло выявлять все патологические изменения по всему объему обеих долей железы. Компьютерная морфометрия щитовидных желез проводилась на базе программы Adobe Photoshop 7.0.

Объемные реконструкции очагов патологического тканевого роста проводились по серийным гистотопографическим срезам с использованием программ 3D Studio Мах 5.0. Оценка уровня пространственной организованности «маленьких узелков» 1ДЖ проводилась по критериям приведенным в таблице 2.

Таблица 2

Критерии оценки пространственной организованности нераковых «маленьких узелков» (МУЗов) в щитовидной железе

Критерии оценки уровня организованности не раковых «мелких узелков» в ЩЖ (МУЗов) Уровень организованности не раковых «маленьких узелков» в ЩЖ

Фокус патологического роста обособлен, имеет центр, на который ориентированы тканевые структуры составляющие МУЗ. Низкий

В МУЗе можно различить б о лее или менее выраженные секторальные зоны. Средний

МУЗ лучисто симметричен, имеемся наглядные отличия между «незрелыми» (у центра фокуса роста) и более «зрелыми» (к периферии) тканевыми структурами. В ысокий SIS I Ж

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

«Маленькие узелки» щитовидной железы относятся к патологии, которая рассматривается как «опухолеподобные поражения» (Гистологическая классификация опухолей щитовидной железы, ВОЗ, 2006) Под этим обозначением могут скрываться варианты узлового зоба, кист, аденом, рака, следствия возрастных и воспалительных изменений (Демидов В.П, соавт, 1985, Привалов В А, соавт., 1990, Дедов ИИ, соавт., 1994, Заратьянц О В 2002, Хмельницкий О К, 2002,2003, Аёашзоп А Б., & а1,1991)

На базе стереометрического изучения всего объема ткани щитовидных желез, мы классифицировали все патологические структуры в нашем материале по их строению и взаимоположению (табл 3).

Таблица 3

Диффузная и очаговая патология при стереоскопии щитовидной железы

Характер патологии Секционный материал Операционный материал ИТОГО

Диффузная патология («нормальной» ткани нет)

Тиреоидит 1 23 24

Диффузный рак 1 24 25

Зоб диффузно-узловатый 3 64 67

Зоб тиреогоксический - 14 14

Зоб диффузный коллоидный 2 6 8

Прочие изменения (склероз, атрофия) 3 1 4

итого 10 132 142

Очаговая патология (имелась фоновая - «нормальная» ткань)

Только «маленькие узелки» 28 28

Зоб узловатый 3 19 22

«Аденомы» 11 127 138

Узловатый рак 2 15 17

итого 44 161 205

Всего случаев 54 293 347

Полученные данные (таблица 3), показывают, что латентная патология обнаружена по нашему материалу в 51 случае из 54 (94,4 ± 3,2% аутопсийных

случаев.) В 7 случаях это были диффузные изменения (коллоидный зоб - 2 случая, диффузно-узловатый эутиреоидный зоб — 3, аутоиммунный тиреоидит -1, рак - 1) В 44 случаях найдена мелкоочаговая патология При стереомикроскопии выяснилось, что в 14 случаях (11 - с аденомами, 2-е узловатым эутиреоидным зобом, 1-е узелком рака), очажки патологии не имели признаков пространственной упорядоченности В 36 случаях отмечена ориентация патологических тканевых структур на центр части очажков Такие обособленные скопления тканевых структур с признаками радиально-лучевой симметризации мы выделили под названием «маленькие узелки» (МУЗы) В 8 случаях упорядоченные очажки (29 объектов), сочетались с пространственно не организованными В 28 случаях - все очажки (152) имели признаки пространственной упорядоченности. В «маленьких узелках» вместе с картинами патологически деформированных структур, встречались картины гистологически сходные с неизмененной тканью Учитывая это, мы решили вначале разобраться с характеристиками гистологически «нормальной» ткани щитовидной железы, окружающей «маленькие узелки»

Вначале мы попытались вьиснить, существуют ли какие либо различия «нормальной» ткани щитовидной железы по полу

Таблица 4

Характеристики «фоновой» ткани ЩЖ у лиц разного пола

Фоновая ткань щитовидной железы

Показатель Женщины Мужчины

ДФ 98,7 ± 4,8 мкм 127,5 ± 5,1 мкм

12,5 ± 1,1% 9,6 ± 1,0%

ИнК 7,2 ± 0,8 10,7 ± 0,7

Ущиг, мл 21,2 ± 1,2 мл 23,6 ± 1,3 мл

Вэ 6,3 ± 0,2 мкм 6,7 ± 0,2 мкм

ЯЦИ 42,3 ± 0,7 % 41,8 ±0,6%

Уу * *эпит 16,7 ±0,5% 16,4 ±0,6%

Из данных таблицы 4 следует, что морфометрические характеристики ткани щитовидных желез у мужчин и женщин отличаются слабо Частота латентной патологии ЩЖ не зависит от пола (27 мужчин, 24 женщин - всего 51 случай с латентной патологией из 54 (30 мужчин и 24 женщин), а клинически выраженная патология встречается у женщин примерно в 10 раз чаще (по нашему материалу - 27 мужчин и 266 женщин) Очевидно, разница вызывается не особенностями ткани щитовидной железы, а своеобразием гормональных воздействий

Таблица 5

Характеристики «фоновой» ткани ЩЖ по возрасту

Фоновая ткань щитовидной железы

Показатель 20 - 40 лет 40 - 60 лет 60 - 80 лет

ДФ 97 7 ± 4 7 мкм 123 1 ± 6 2 мкм 122 9 ± 4 4 мкм

УУстр 8 4 ± 0 5 % 12 1 ± 0 8 % 13 5 ± 0 4 %

ИнК 8.7 ± 0 1 11.9 ±02 11 0±02

Ущит, МЛ 23,8 ± 1,6 мл 20,3 ± 1,2 мл 21,9 ±0,9 мл

Вэ 6 1 ± 0 3 мкм 5 4 ± 0 1 мкм 6 5 ± 0 1 мкм

ЯЦИ 43,2 ± 0,6 % 42,7 ±0,5% 41,4 ±0,4%

УУэпит 14.9 ±04% 19 3 ± 0 2 % 14 5 ± 0 2 %

Полученные данные показывают (табл 5), что с возрастом в ЩЖ несколько

укрупняются фолликулы (Дф), нарастает количество стромы (Уустр); другие

параметры органа изменяются незначительно

Найденные половые и возрастные характеристики ЩЖ не имеют

отношения к гиперплазии, поэтому было важно исследовать «фоновую» ткань

вокруг очагов неракового и ракового роста

Как видно (табл 6) ткань щитовидной железы вокруг «маленьких узелков»

гиперплазии (МУЗов) и «аденом», в нашем материале практически не отличается

от фоновой ткани вокруг фокусов ракового роста Следовательно, для понимания

морфогенеза патологического роста в щитовидной железе тканевые структуры

11

необходимо исследовать не столько «фон», сколько ткань в пределах «маленьких узелков»

Таблица 6

Характеристика фоновой ткани щитовидной железы при

Фоновая ткань щитовидной железы при

Показатели МУЗах «аденомах» раке

ДФ 96.2 ±58 мкм 97 3 ± 5 7 мкм 99 1 ± 6 3 мкм

УУстр 9 8± 1.0% 10 1 ± 0 9 % 10 0 ± 0.9 %

ИнК 8 1 ± 0 7 8 3 ± 1 0 8 0± 1 3

Ущит, МЛ 22,7 ± 1,0 мл 21,0 ± 1,4 мл 23,8 ± 0,3 мл

Вэ 6 0 ± 0 2 мкм 5.9 ± 0.2 мкм 6 2 ± 0 2 мкм

ЯЦИ 42,4 ±0,6% 42,2 ±0,6% 41,6 ±0,7%

УУ * »эпиг 16 2 ± 0 5 % 16 8 ± 0 5 % 15.8 ± 0 6 %

Обычно строение «маленьких узелков» ЩЖ описывают по бесприцельным тонким срезам При таком подходе, МУЗы представляют как участки ЩЖ частично или полностью отграниченные рубцовой тканью Гетерогенность гистологических картин «маленьких узелков» рассматривают как следствие дистрофий, нарушений пролиферации с атрофией и рубцеванием (Зайратьянц О В , 2002) Однако, по специально ориентированным срезам удалось подметить, что некоторые «маленькие узелки» имеют однотипную пространственную организованность, свойственную развивающимся системам (Даниленко В И, соавт., 1995) Это позволило предположить, что часть «маленьких узелков» является ранними этапами развития очагов тканевой гиперплазии в щитовидной железе

С помощью стереомикроскопии мы определили соотношения пространственно упорядоченных (лучистость организации, наличие центра симметрии, нарастание признаков созревания тканевых структур к периферии очагов) «маленьких узелков» ЩЖ, с «узлами» в которых не было найдено

признаков пространственной упорядоченности Лучисто-симметричные МУЗы состояли из гистологических картин, взаимосвязи которых не поддаются простым классификациям Пространственно неупорядоченные фокусы неракового роста можно было классифицировать по преобладающим гистологическим картинам Данные о пространственно упорядоченных и неупорядоченных «узловатых» изменениях ткани щитовидной железы в нашем материале представлены в таблице 7

Таблица 7

«Маленькие узелки» (МУЗы) и их сочетания с пространственно неупорядоченной патологией щитовидной железы

Характер патологии Материал (случаев / МУЗов) Итого

Секционный Операционный

«аденомы» и МУЗы 6/20 8/10 14/30

«узловатый зоб» и МУЗы 1/6 18/22 19/28

«тиреоидит» и МУЗы 0/0 1/1 1/1

только (МУЗы) 28 /162 0/0 28 / 162

«узловатый» рак и МУЗы 1/3 3/3 4/6

Всего 36/191 30/36 66 / 227

Из полученных данных (табл 7) следует, что однотипно пространственно организованные очаги гиперплазии (МУЗы) составляют основную массу латентной патологии (81,5±5,3%) В операционном материале такие «маленькие узелки» опознаются гораздо реже (10,2±1,7% наблюдений)

Судя по трехмерным картинам, резкое снижение частоты выявления МУЗов в группе клинически выраженной патологии (операционный материал) вероятнее всего связано с взаимонаслоениями тканевых структур при рассеивании очажков гиперплазии

Известно, что морфогенез очагов патологического роста тканей можно выяснить, изучая их у людей нарастающего возраста, по ходу укрупнения и усложнения (Давыдовский И В 1969), а также по мере снижения четкости

пространственной организованности систем возникающих структур (Короткова Г П 1968, Капица С П, соавт, 1997)

С учетом таких положений мы изучили изменения характерно организованных «маленьких узелков» по возрастным группам (табл 8,9)

Таблица 8

Общие данные о «маленьких» узелках щитовидной железы (МУЗов) по

возрастным группам

(секционный материал) до 60 лет 60 лет и старше

Частота встречаемости «латентных» МУЗов 20 из 28 71,4 ±8,6% 16 из 26 61,5 ±9,3%

Количество МУЗов в случае от 1 до 12 (4,2 ± 0,9) от 1 до 15 (4,9 ± 0,8)

Размеры МУЗов 3,9 ± 0,3 мм 4,7 ± 0,4 мм

Доля МУЗов Высоко Средне Низко упорядоченных 2,2 ± 2,3% 18,7 ±3,3% 78,9 ±3,5% 8,5 ± 2,9% 32,9 ±4,8% 58,5 ± 5,0%

Таким образом (табл. 8) отсутствуют каких-либо достоверные отличия в частоте встречаемости, среднем количестве, размерах и распределениях по степени пространственной организованности очагов гиперплазии (МУЗов) в возрастных группах до и после 60 лет.

Таблица 9

Морфометрия МУЗов по возрастным группам

Морфометрические характеристики тканевых структур в МУЗах

Показатели В группе с возрастом до 60 лет в группе с возрастом 60 лет и старше

ДФ 108,0 ± 6,3 мкм 85,0 ± 4,4 мкм

Уустр 9,3 ± 1,5 % 8,4 ± 1,0%

ИнК 11,8 ±2,2 10,3 ± 1,8

Уу/э 3,9 ± 0,1 мкм 3,9 ± 0,1 мкм

яци 55,5 ± 0,5 % 52,6 ± 0,6 %

Ууэпит 21,0 ± 1,3% 15,6 ± 1,5%

Некоторое уменьшение диаметра фолликулов (Дф), величины ЯЦИ и объемной доли эпителия (Уу/э) в МУЗах пожилых (табл 9), вероятно связано со снижением общего уровня регенераторных процессов, что характерно для старения

Отсутствие возрастного укрупнения размеров и накопления частоты встречаемости латентных узлов в щитовидной железе найдено и в работе Заратьянц О В. (2002) По его данным, узлы диаметром около 1 см встречаются по аутопсийному материалу у 25±4,4% людей с возрастом до 60 лет и у 22,4±2,0% старше 60. Такие данные показывают, что пространственная упорядоченность МУЗов существует сравнительно недолго Очевидно, что тканевые структуры, возникающие в очагах гиперплазии щитовидной железы (МУЗах), со временем рассеиваются

Результаты сравнения характеристик МУЗов по мере их укрупнения представлены в таблице 10.

Таблица 10

Морфометрия МУЗов по мере их укрупнения

Показатели размеры МУЗов

до 6 мм 6 мм и более

ДФ 97.6 ±52 мкм 128 9 ± 6 2 мкм

УуС1Р 12 9 ± 2 6 % 10 1±25%

ИнК 8 1± 1 6 10.8 ± 1 3

Вэ 6 0 ± 0 2 мкм 6 4 ± 0 2 мкм

ЯЦИ 42,3 ± 0,7 % 42,8 ± 0,6 %

У^ЭПИГ 16 5 ± 1 2 % 14 7 ± 1 1 %

Согласно полученным данным (табл 10), общие характеристики фокусов гиперплазии ЩЖ слабо зависят от их размеров. Такой парадокс можно понять, только представив, что каждый МУЗ вначале как единое целое быстро достигает предельных для себя размеров, после чего его сегменты изменяются самостоятельно Наши представления подтверждает и обратная зависимость

15

между количеством МУЗов и степенью четкости их пространственной организации (см последнюю строку табл 8) Отсюда, выяснение этапов морфогенеза очагов гиперплазии в ЩЖ очевидно следует основывать не на сравнении МУЗов разных размеров, а на изменениях этих «маленьких узелков» по мере снижения четкости их пространственной организации

Для использования такого подхода мы изучили характеристики «маленьких узелков» по мере снижения четкости пространственной организации, характерной для очагов гиперплазии щитовидной железы

Таблица 11

Характеристики тканевых структур по мере снижения четкости пространственной организации очагов гиперплазии

Показатели «маленькие узелки» с разной четкостью пространственной организованности

Высокая Средняя Низкая

ДФ 106 7± 6.4 мкм 78 0 ± 5 9 мкм 65 3 ± 5 5 мкм

\Члр 7 3 ± 0 5 % 9 5 ± 0 6 % 10 5 ± 0 7 %

ИнК 12 0 ± 1 1 9 7±0 9 8 5 ± 0 8

¿музой ММ 5,9 ± 0,9 мм 4,1 ± 0,6 мм 3,4 ± 0,3 мм

Вэ 4 0 ± 0.1 мкм 3 8 ± 0 1 мкм 3 6 ± 0 1 мкм

ЯЦИ 60,1 ± 1,1 % 55,4 ± 1,0% 50,9 ± 0,8 %

УУэшгг 15 9 ± 1 0 % 19 3 ± 0 9 % 14 2 ± 0 7 %

Увеличение объема стромы (по Уустр), снижение значений ядерно-цитоплазматического индекса, объема эпителия, индекса накопления коллоида по мере ослабления четкости пространственной организации показывают, что высоко симметричные очаги гиперплазии являются ранними стадиями развития низко симметричных Однако странно, что диаметры МУЗов разного уровня организованности отличаются мало (4-ая строка табл 11) Такой парадокс можно понять, только если допустить, что размеры конкретного очага гиперплазии зависят от «мощности» (активности) его развития Если это так, то разница параметров тканевых структур от центра к периферии МУЗов должна зависеть от четкости симметрии очагов гиперплазии, а не от их размеров Гистологическое

16

строение тканевых структур возникающих к периферии конусовидных зон очагов гиперплазии также не должно иметь значения.

Исходя из этих представлений, мы провели компьютерное изучение распределения плотности хроматина от центров к периферии МУЗов с разной степенью четкости пространственной организованности (рисунок 1).

упорядоченность "узелков"

-ей- высоко _ средне слабая

интервалы расстояния от центра МУза 123456789 10

Рис. 1. Плотность хроматина на единицу объема ткани по интервалам расстояния от центра к периферии МУЗов. А-центр МУЗа; Б, В-периферия двух его секторов.

Из полученных распределений следует, что тканевые структуры с признаками активной пролиферации клеток действительно локализуются в центрах очагов гиперплазии. Часто это видно даже при обычной микроскопии (зона А, на рисунке 1). По мере снижения четкости пространственной организации МУЗов, общий уровень активности формообразования и разница в активности роста между их центром и периферией снижаются. Такой переход от «фазы пролиферации» к «фазе дифференцировки» характерен для ранних этапов развития гиперплазий (Саркисов Д.С., соавт., 2002).

При стереомикроскопии выяснилось, что на поздних этапах морфогенеза в МУЗах возникают гистологически различные, но однотипно формирующиеся тканевые структуры. Именно эта особенность очевидно и объясняет разнообразие гистологических картин характерное для некоторых

разновидностей «узловатого зоба», «аденоматозной гиперплазии» и «аденом» ЩЖ.

Чтобы проверить получившиеся представления, мы проанализировали пространственную организацию «маленьких аденом» имеющих четкую капсулу. Компьютерные реконструкции показали (рисунок 2), что часть т.н.

Рис. 2. Пространственная организация фокуса гиперплазии щитовидной железы, в одном из секторов которого формируется узел т.н. «аденомы». А - на обычном срезе картина аденомы, Б - на прицельно ориентированном срезе виден центр очага гиперплазии и лучисто-симметричные секторальные зоны. В -компьютерная реконструкция лучисто симметричного фокуса гиперплазии -«маленького узелка».

«аденом» возникает в фокусах гиперплазии, когда одна из секторальных зон фокуса гиперплазии формируется быстрее, чем остальные.

Очаги гиперплазии ЩЖ (лучисто-симметричные МУЗы) могут иметь разные размеры, возникать в разном количестве, формировать сложные конгломераты. В зависимости от их количества, размеров, времени существования, степени конгломератности, новообразованная ткань может формировать в 1ЦЖ зоны уплотнения разных размеров. Отсюда, в случаях с слабо и умеренно выраженной узловатой гиперплазией, патология щитовидной железы протекает латентно. Резко выраженная гиперплазия с крупными

18

т

конгломератами фокусов роста приводит к формированию крупных узлов уплотнения ткани щитовидной железы (клинически выраженная патология)

Учитывая, что анализ пространственной организации МУЗов позволил прояснить морфогенез неракового роста в щитовидной железе, мы решили использовать такой же подход к «маленьким» фокусам ракового роста

В нашем материале было найдено всего 4 четко обособленных узелка рака Стереометрия по сериям срезов показала, что обособленные фокусы ракового роста имеют концентрично-сферическую, а не лучисто-радиальную симметрию Отличия в типах симметрии указывает на качественное своеобразие развивающихся систем (Короткова Г П., 1986). Иначе говоря, разница в типах симметрии может использоваться как достоверное отличие узелков неракового и ракового роста

Было проведено сравнение характеристик тканевых структур в центре и по периферии обособленных узелков рака (таблица 12, рисунок 3)

Таблица 12

Средние значения морфологических показателей в центральных и периферических отделах раковых узлов

Ткань раковых узлов

Показатель Центр Периферия

ДФ 52,7 ±1,8 мкм 19,3 ± 0,7 мкм

УУстр 27,4 ±0,9% 20,9 ± 1,0%

ИнК 6,1 ±0,5 1,9 ±0,1

Вэ 4,7 ± 0,1 мкм 5,0 ± 0,1 мкм

ЯЦИ 51,3 ± 1,1 % 68,9 ± 0,5 %

УУ у »эпит 52,9 ±0,6% 63,3 ± 0,4 %

Повышение ЯЦИ, Ууэпит> меньшая доля стромы на периферии узлов показывает (табл 12), что уже маленькие фокусы ракового роста растут иначе, чем очаги гиперплазии Чтобы выяснить, как это происходит, была проведена компьютерная колориметрия плотности хроматина от центров к периферии узелков рака (рисунок 3)

Рис. 3. Плотность хроматина по интервалам расстояния от центров раковых узелков к их периферии.

По диаграмме 2 видно, что в тканевые структуры с признаками активной пролиферации клеток локализуются по периферии очагов ракового роста. По мере снижения четкости сферической симметрии раковых узлов, в их центрах располагаются более зрелые структуры, как правило, с картинами дистрофий и некрозов. Такое распределение зон дистрофии и активного роста часто видно даже при обычной микроскопии. Полученные данные показывают, что раковые узлы не имеют единого, общего центра роста, а растут всей своей периферией.

ВЫВОДЫ

1. Изменения пространственной организации «маленьких узелков» щитовидной железы существенно облегчает распознавание этапов морфогенеза, как узловатых гиперплазий, так и узловатого рака в этом органе.

2. Большая часть «маленьких узелков» в щитовидной железе соответствует ранним этапам развития очагов гиперплазии, из которых на последующих этапах морфогенеза возникают картины чаще всего трактуемые сейчас как некоторые гистологические варианты «узловатого зоба» или «аденом».

20

т

3. Лучисто-симметричная, секторальная пространственная организация, расположение зоны пролиферации у центра очага, а зоны структурирования к периферии «маленького узелка» характерны для «узловатой гиперплазии» щитовидной железы Слоисто-сферичное пространственное расположение новообразованных тканевых структур, наличие зоны дистрофии, а зоны пролиферации по периферии — указывают на узловатый рак щитовидной железы

4. Особенности пространственной организации «маленьких узелков» следует учитывать при производстве их тонкоигольных биопсий

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Симметрия - новое основание для определения качества очагов патологического тканевого роста // Материалы междисциплинарной (медицина, биология, физика, радиоэлектроника, химия, информатика, педагогика) конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телеметрические технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека» («НБИТТ-21») - Петрозаводск, 2003 - С 8-9 (соавт ВИДаниленко, А С Ягубов, Р В Малахов, Д И Григорьевский, Р.Ю.Мальцева, А Н Шмарин)

2 К анализу морфологии бессимптомных мелких узлов щитовидной железы // «Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья», спецвыпуск «Профилактика и лечение заболеваний в современных эколого-гигиенических условиях» по материалам юбилейной научно-практической конференции посвященной 85-летию ВГМА им Н Н Бурденко - Воронеж ВГМА им Н Н Бурденко, 2003 - С 135 (соавт В И Даниленко, Р.В Малахов)

3 Особенности патогистологической диагностики «мелких узелков» в щитовидной железе // Материалы третьей междисциплинарной конференции с международным участием («НБИТТ-21») - Петрозаводск, 2004 - с 9-10 (соавт В И Даниленко, А С.Ягубов)

4 «Мелкие узелки» в щитовидной железе (морфологический анализ) // Материалы Всероссийской конференции с международным участием

21

«Клиническая морфология щитовидной железы» - Белгород, 2004 — С 22-24 (соавт. В И Даниленко, А СЛгубов)

5 «Мелкие узелки» в щитовидной железе (морфологический анализ) // Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины» - Воронеж, 2005 - С.268-270

6 О морфогенезе «мелких узелков» в щитовидной железе // Журнал Тиронет - 2005. - №3 (http.//thyronet rusmedserv com), (соавт В И.Даниленко, А С Ягубов, Р Ю Мальцева)

7 Трехмерный анализ и новые морфологические критерии «пограничных» болезней щитовидной и молочных желез // Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии» - Санкт-Петербург СПбМАПО, 2006 - С 53-55 (соавт В И Даниленко, А СЛгубов)

8 Пространственная организация уплотнений ткани щитовидной железы и особенности проведения пункционных биопсий // Материалы П Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий». - Белгород, 2006 - С 20-21 (соавт В И Даниленко, А С Ягубов)

9. «Мелкие узелки» в щитовидной железе (морфологический анализ) // Научные ведомости Белгородского государственного университета - Белгород, 2006. - С 330-332. (соавт В.И Даниленко, А С Ягубов)

10. Особенности морфологии «мелких узелков» в щитовидной железе // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2006 -№3 - С 54-56 (соавт В И Даниленко)

11. Узловые образования щитовидной железы - пространственная организация и морфогенез // Сборник научных трудов II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» - Москва МДВ, 2007 -С 55-60. (соавт В.И Даниленко, А С Ягубов)

Подписано в печать 30 05 2007 г Формат 60x84 1/16 Печать принтерная Гарнитура «Тайме» Заказ №2014 Тираж 100 Издательство ИПК «Кириллица» 309530, г Старый Оскол, м-н Ольминского, 7-а

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние годы число больных с заболеваниями щитовидной железы постоянно растет (Романчишен А.Ф., 1989; Хмельницкий O.K., 1998; Воскобойников В.В., соавт., 2001; Васильченко И.Г., 2003; Валдина Е.А., 2006). Прирост числа заболеваний щитовидной железы за пять лет в мире составил у мужчин - 16,7% и у женщин - 51,8% (Дедов И.И., соавт., 1999). В основном происходит увеличение числа больных с многоузловым коллоидным зобом и раком щитовидной железы (Романчишен А.Ф., соавт., 1994; Воскобойников В.В., соавт., 2001; Gal I., et al., 1995). Многоузловой зоб составляет от 25 до 62 % среди других заболеваний щитовидной железы (Бронштейн М.Э., соавт., 1994; Дедов И.И., соавт., Хмельницкий O.K., 1995; Ветшев П.С. соавт., 1998; Воскобойников В.В., соавт., 2001; 1994; Carpi A., et al., 1991; Reevs J.S., 1989; Studer H., et al., 1991; Tan G.H., et al., 1997). Темпы прироста рака щитовидной железы составили 131 - 133 % за последнее десятилетие (Двойрин В.В., соавт., 1995; Воскобойников В.В., соавт., 2001). Заметно возросла частота злокачественных опухолей среди молодежи (Нелаева А.А., соавт., 1999; Зубарев А.В., соавт., 2000).

Увеличение числа заболеваний щитовидной железы связывают с глобальными нарушениями экологического равновесия у жителей многих регионов России (Цыб А.Ф., соавт., 1997; Абдулхалимова М.М., соавт., 1999; О.К.Хмельницкий O.K., 2003). Важную роль по мнению ряда авторов играют последствия Чернобыльской катастрофы (Яковлева Н.Г., 1986; Воронецкого И.Б., соавт., 1992; Боташева B.C., 1998; Абдулхалимова М.М., соавт., 1999).

Развитие современных методик диагностики, позволяет выявлять патологию, не диагностируемую старыми методами, что также влияет на статистику поражений щитовидной железы (Цыб А.Ф., соавт., 1997; Sandler М.Р., et al. 1989). Ультразвуковые методы высоко разрешения выявляют патологические образования в щитовидной железе размерами от 2-3 мм. При скрининговом ультразвуковом исследовании «маленькие узелки» обнаруживаются у 20 - 50% всей популяции (Bruneton J.H., 1987). По данным аутопсий, распространенность узловых образований составляет от 30 до 50 %, а для эндемичных по зобу районов до 70% обследованных (Бомаш Н.Ю., 1981; Воронецкий И.Б., соавт., 1989; Внотченко С.Л., соавт., 1993; Зайратьянц О.В., 2004; Mortensen J.D., et al., 1955; Solbiati L., et al., 1995; Tan G.H., et al., 1997; Wang C., et al., 1997; Burch H.B., 1998; Shaha A.R., 2000;).

В отечественной литературе непальпируемую патологию считают латентной. В зарубежной литературе используются такие понятия, как «small nodules» - «маленькие узелки», «incidentalomas» - случайно или неожиданно выявляемые (Петров В.Г., соавт., 2002.; Brander A., et al., 1991; Burguera В., et al., 2000; Belfiore A., et al., 2001).

Обнаружение «маленьких узелков» в щитовидной железе всегда порождает сложные проблемы, как для врачей, так и для пациентов. Повышенную вероятность злокачественного роста при наличии «маленьких узелков» отмечают Демин Л.Д. с соавт. (1995), Цыб А.Ф. с соавт. (1997). По данным Tan G.H., Gharib H. (1997) частота выявления рака в не пальпируемых узлах составляет от 0,45 до 13%).

Несмотря на множество констатаций высокой частоты встречаемости латентной патологии щитовидной железы (Хмельницкий O.K., 2003; Зайратьянц О.В., соавт., 2004; Валдина Е.А., 2006; Yamomoto Y., 1990; Tan G.H., et al., 1997; Burch H.B., 1998; Shaha A.R., 2000), морфологические отличия нераковых и раковых «мелких узелков» исследованы недостаточно. «Маленькие узелки» отсутствуют в гистологических классификациях болезней щитовидной железы. Под понятием «латентная патология» («маленькие узелки») могут скрываться узловой коллоидный зоб, киста, аденома, рак, оперативным методам лечения данной патологии (Друянов Б.М., 1982; Романчишен А.Ф., 1989; Трофимов Е.И., 1997; Воскобойников В.В., соавт., 2001). Позиция эндокринологов-терапевтов (Внотченко С.Л., 1993; 81б80п 1.С., 1989; Могка Т., 1989) менее определенная из-за отсутствия высоко эффективных методов консервативного лечения.

Проблему могут прояснить исследования, уточняющие особенности ранних этапов морфогенеза узлообразования при нераковом и раковом росте. Очевидно, что такое исследование может быть сделано только по самым маленьким узловым образованиям, которые удобнее исследовать по аутопсийному материалу.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Детальное исследование морфологии и пространственной организации очагов патологического тканевого роста в щитовидной железе на этапе формирования «маленьких узелков».

В связи с этим представляется необходимым решить следующие задачи:

1. Дать комплексную морфологическую характеристику латентной патологии щитовидной железы.

2. Изучить особенности пространственной организации «маленьких узелков» в щитовидной железе при нераковом и раковом росте.

3. На основании полученных данных прояснить место «маленьких узелков» в морфогенезе неракового и ракового тканевого роста в щитовидной железе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые проведено комплексное морфологическое исследование латентной патологии щитовидной железы с использованием методов трехмерных компьютерных реконструкций пространственной организации тканевых структур.

Впервые показано, что значительная часть «маленьких узелков» в щитовидной железе соответствует ранним этапам морфогенеза узловатых гиперплазий. Патологические тканевые структуры, возникающие в «узелках» на клинически выраженных этапах, сейчас чаще всего относят к «узловатому зобу» или «аденомам». Иначе говоря, нами получены данные указывающие, что некоторые варианты т. н. «узловатого зоба» или «аденом» в щитовидной железе являются узловатыми гиперплазиями.

Новый подход позволил выяснить, что именно разница в особенностях пространственной организации «маленьких узелков», дает дополнительные важные ориентиры для различения ранних этапов развития фокусов неракового и ракового тканевого роста в щитовидной железе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Большая часть «маленьких узелков» в щитовидной железе соответствует ранним этапам развития патологических тканевых структур, которые на последующих этапах морфогенеза принято относить к некоторым вариантам «узловатого зоба», «аденоматоза» или «аденом».

2. Однотипность пространственной организации и одинаковые изменения новообразованных тканевых структур в нераковых «маленьких узелках» позволяют расценивать их как узловатые гиперплазии.

3. Дополнительными признаками, облегчающими различение «узелков» гиперплазии и узловатого рака щитовидной железы, являются тип симметрии и характер изменений тканевых структур от центра к периферии фокусов патологического тканевого роста.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработана методика морфологического определения пространственной организации «маленьких узелков» в щитовидной железе. Данные о пространственной организации «узелков» могут быть использованы для дифференциальной диагностики морфологических картин нераковых узловых образований и рака ЩЖ.

Результаты исследования облегчают морфологическое распознавание картин латентного неракового роста как по материалу экспресс-биопсий, так и по обычным гистологическим срезам.

Результаты исследования могут быть использованы в обучении студентов медицинских ВУЗов для понимания закономерностей неопухолевого и опухолевого роста.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты диссертационного исследования докладывались и обсуждались на Юбилейной конференции посвященной 85-летию Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко (Воронеж, 2003); на заседаниях областного общества патологоанатомов (Воронеж, 2004, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая патология щитовидной железы» (Белгород, 2004); заседании научного морфологического общества анатомов гистологов и эмбриологов (Воронеж, 2005); Конференции молодых ученых (Воронеж, 2005); II Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2006), на медицинском семинаре по Патологии (Зальцбург, Австрия, 2007), на II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 7 публикаций в центральной печати.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертации используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре патологической анатомии, кафедре гистологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко; при микроскопической диагностике операционно-биопсийного материала в Воронежском областном патологоанатомическом бюро.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

ВЫВОДЫ

1. Изменения пространственной организации «маленьких узелков» щитовидной железы существенно облегчает распознавание этапов морфогенеза, как узловатых гиперплазий, так и узловатого рака в этом органе.

2. Большая часть «маленьких узелков» в щитовидной железе соответствует ранним этапам развития очагов гиперплазии, из которых на последующих этапах морфогенеза возникают картины чаще всего трактуемые сейчас как некоторые гистологические варианты «узловатого зоба» или «аденом».

3. Лучисто-симметричная, секторальная пространственная организация; расположение зоны пролиферации у центра очага, а зоны структурирования к периферии «маленького узелка» характерны для «узловатой гиперплазии» щитовидной железы. Слоисто-сферичное пространственное расположение новообразованных тканевых структур; наличие зоны дистрофии в центре «узелка», а зоны пролиферации по его периферии - указывают на рак щитовидной железы.

4. Особенности пространственной организации «маленьких узелков» следует учитывать при производстве их тонкоигольных биопсий.