Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфология хронической гепатопатии при сочетании хронической наркотической и хронической алкогольной интоксикации

На правах рукописи

Ермакова Ольга Михайловна

МОРФОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕПАТОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ

НАРКОТИЧЕСКОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003470442

Работа выполнена в Ставропольской Государственной медицинской академии

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Пауков Вячеслав Семенович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Золотаревский Всеволод Борисович

доктор медицинских наук, профессор Рябоштанова Елена Ивановна

Ведущая организация: ГУ НИИ Морфологии человека РАМН (г. Москва)

• 4*7

Защита состоится » 2009г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.01 по адресу 119991 Москва, ул. Трубецкая д.8, строение 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова, 117998, Москва, Нахимовский проспект д. 49

Автореферат разослан «-/¿I» лс&Ж 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Бартош Николай Олегович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Начало 90-годов в России ознаменовалось эпидемическим характером распространения наркологических заболеваний, увеличением лиц, использующих внутривенный способ введения наркотических средств (Энтин Г.М. и соав.,1999). В 1999 году - было зарегистрировано 221,1 больных на 100 тысяч человек населения России, а в абсолютных числах - 320 тыс. наркоманов на 145 миллионов человек населения (Энтин Г.М. и соавт., 2002). При этом за последние 10 лет в России смертность от употребления наркотиков увеличилась в 12 раз (Энтин Г.М. и соавг., 2002; Государственный доклад о состоянии здоровья населения 2001; Иванец Н.Н., 2002; Кошкина Е. А.,2002). Кроме того, при наркомании возникают опасные, побочные действия, связанные со способами введения наркотиков. Среди них вирусный гепатит В и С (Басма А.Т. 1996; Логинов А.С.1996; Непомнящих Г.И. и соавт. 1998). По нашим данным, основанных на архивных материалах Краевого Наркологического диспансера, в Ставрополе за 3 года (с 1997 по 2000 год), заболеваемость гепатитом С среди наркоманов увеличилась в 7 раз, а количество носителей вируса - в 4,4 раза. Вместе с тем в последние годы очень часто наркоманы пытаются прервать прием наркотиков, употребляя алкоголь (Волчкова Е.В. и соавт.,2002; Пиголкин Ю.И. и соавт., 2002; Zimmerman H.J. et al. 1995), поэтому в структуре заболеваемости и смертности наркоманов всё большее значение приобретает сочетание хронической наркотической интоксикации (ХНИ) и хронической алкогольной интоксикации (ХАИ).

Вместе с тем ситуация с злоупотреблением алкоголя в России так же не может не вызывать беспокойства, т.к. потребление алкоголя на душу населения составляет в настоящее время около 15л этанола без учета кустарно приготовленных спиртных напитков, которые, по данным МВД, дополнительно составляют до 6л на человека в год (Энтин Г.М. и соавт., 2002; Хазанов А.И.,2003). По данным А.В. Немцова (1999) смертность населения от болезней, связанных с употреблением алкоголя достигает 700 тыс. человек и 40 тыс. ежегодно погибает от отравления этанолом и его суррогатами. Поэтому, сочетание хронической наркотической интоксикации (ХНИ) с хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ) усугубляет вред, который наносят себе наркоманы. При этом особенно страдает печень больных, которая является органом - мишенью, как для этанола, так и для различных наркотических

веществ. В ней появляется комплекс биохимических, метаболических и

морфологических изменений, у таких больных значительно чаще развиваются гепатит и цирроз печени (Волчкова Е.В. и соавт.,2002; Пиголкин Ю.И. и соавт., 2002; Zimmerman H.J. et al. 1995). Вместе с тем современные данные о распространенности и глубине токсического поражения печени у наркоманов на фоне потребления алкоголя немногочисленны и противоречивы (Пиголкин Ю.И. и соавт., 2002; Zimmerman H.J. et al. 1995). Кроме того, подавляющее большинство исследований такого рода основано на изучении гепатопатии у наркоманов без учета возможного влияния вирусов на поражение печени. Это всегда вызывает сомнения в происхождении обнаруженных изменений в гепатоцитах и строме органа.

Цель исследования: изучить морфологические особенности поражения печени у больных при сочетании хронических наркотической и алкогольной интоксикаций.

Задачи исследования

1. Изучить на биопсийном материале морфологию хронической наркотической гепатопатии.

2. Изучить на биопсийном материале патологическую анатомию хронической алкогольной гепатопатии.

3. Исследовать морфологические особенности поражения печени у больных при сочетании хронической наркотической интоксикации и хронической алкогольной интоксикации.

4. Выявить закономерности морфогенеза и морфологические критерии прогноза гепатопатии при сочетании хронических наркотической и алкогольной интоксикации.

Научная новизна

Впервые показано, что морфологическими проявлениями поражения печени у больных с сочетанием ХАИ и ХНИ по сравнению с гепатопатией, вызванной только ХНИ или только ХАИ являются нарастающие в зависимости от длительности интоксикации более выраженная воспалительная инфильтрация портальных трактов без признаков гранулематозного воспаления, на фоне распространенного стеатоза, холестаза, фиброза печени с отчетливой тенденцией к формированию её цирроза.

На основе изучения патогенеза и морфогенеза поражения печени при хронической наркотической и алкогольной интоксикации впервые разработаны

морфологические критерии хронической гепатопатии развивающейся при сочетании этих токсических воздействий.

Кроме того, впервые исследования основаны на материале, из которого полностью исключены пациенты с заболеваниями печени вирусной этиологии.

Практическая значимость

Выделенные морфологические критерии хронической наркотической и хронической алкогольной интоксикаций, а также критерии их сочетания, могут быть использованы в практике врача-патологоанатома для проведения на биопсийном материале дифференциальной диагностики комбинированной гепатопатии. Результаты морфологического исследования могут быть использованы клиницистами в прогнозировании указанных поражений печени, разработке методов их патогенетической терапии.

Предложенные критерии диагностики комбинированной токсической гепатопатии применяются при исследовании пункционной биопсии печени больных в Гепатологическом Краевом Центре г. Ставрополя.

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами III курса по теме «Болезни печени» на кафедре патологической анатомии Ставропольской Государственной медицинской академии.

Основные положения выносимые на защиту

1. Морфологическими проявлениями поражения печени при ХНИ являются умеренно выраженный продуктивно-гранулематозный гепатит на фоне жировой дистрофии печени, холестаза и пролиферации желчных протоков.

2. Морфология алкогольной гепатопатии характеризуется развитием жирового гепатоза, хронического гепатита низкой активности, формирующимся монолобулярным циррозом печени минимальной активности и сформированным монолобулярным циррозом печени минимальной активности. Эти повреждения нарастают по мере удлинения срока алкогольной интоксикации

3. Морфологическими проявлениями поражения печени у больных с сочетанием ХАИ и ХНИ по сравнению с гепатопатией, вызванной только ХНИ или только ХАИ, и нарастающими в зависимости от длительности интоксикации, являются: более выраженная воспалительная инфильтрация портальных трактов без признаков гранулематозного воспаления на фоне

распространенного стеатоза, холестаза, фиброза печени с отчетливой

тенденцией к формированию её цирроза.

Внедрение результатов работы

Предложенные критерии диагностики комбинированной токсической гепатопатии применяются при исследовании пункционной биопсии печени больных в Гепатологическом Краевом Центре г. Ставрополя.

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами III курса по теме «Болезни печени» на кафедре патологической анатомии Ставропольской Государственной медицинской академии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научных конференциях кафедры патологической анатомии СтГМА (Ставрополь, 2007), на заседаниях краевого научного общества патологоанатомов Ставропольского края (Ставрополь, 2008), кафедре патологической анатомии ММА им. Сеченова И.М. (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о результатах собственного исследования, обсуждения его результатов, общего заключения, выводов, списка использованной литературы и приложения. Текст диссертации изложен на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирован 27 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель включает 226 источников, в том числе 94 отечественных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования. Исследование было выполнено на биопсийном материале. Биоптаты печени больных получены от 78 пациентов (49 мужчин и 29 женщин), которые лечились в Гепатологическом центре при Ставропольской краевой клинической больнице (рук. - д.м.н., профессор Гейвандова Н.И.), в период 2000 - 2003 г. Пункционную биопсию проводил профессор Ягода В.А. Комплекс исследований у пациентов включал анализ клинико-эпидемиологических данных, определение биохимических показателей, специфическую диагностику вирусных гепатитов, патоморфологическое изучение биоптатов печени. Биохимические исследования анализов крови

проводили на анализаторе «Cobas EMIRA» и включали определение уровня AJIT, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубина и его фракций, что связано с изменением показателей при цитолизе и холестазе.

Критерием отбора пациентов служили наличие у них хронической наркотической интоксикации (ХНИ), хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), а также сочетания хронической наркотической и алкогольной интоксикаций (ХНИ и ХАИ). При анализе морфологических результатов учитывали клинику и данные биохимического исследования крови больных, указывающих на поражение у них печени. У всех исследованных пациентов отсутствовали маркеры гепатотропных вирусов и не были установлены заболевания иной этиологии. По результатам такого комплексного обследования было сформировано 3 группы больных (см. таб. 1).

Таблица № 1. Распределение больных в группах в зависимости от пола и возраста.

Возраст 1 группа 2 группа 3 группа

ХНИ ХАИ ХАИ и ХНИ

М ж М Ж М Ж

15-25 15 5 2 1 4 2

26-35 6 3 2 2 10 7

36-45 1 0 6 5 1 1

46-55 0 0 2 1 0 0

56-65 0 0 0 1 0 0

Итого 30 23 25

1-ая группа состояла из 30 чел. (22 мужчины и 8 женщин) в возрасте от 15 до 36 лет (в среднем 22,7± 0,7 лет), хронически употребляющих психоактивные вещества от 1 года до 7,5 лет и не злоупотребляющих алкоголем. Они внутривенно вводили раствор маковой соломки («ханка») и курили марихуану. В зависимости от длительности употребления наркотиков в этой группе больных выделили 2 подгруппы. Подгруппу А составили 5 больных (2 мужчины и 3 женщины), со стажем употребления наркотиков от 1-2 лет. Подгруппу 2Б составили 24 больных (19 мужчин и 5 женщин), которые употребляли наркотики от 3 -5 лет и 1 мужчина с наркотической интоксикацией 7,5 лет. У всех больных 1 -й группы при клиническом обследовании отмечалось некоторая потеря массы тела, субиктеричность склер, увеличение печени на 1-2 см, она была мягко-эластичной консистенции, болезненна. В крови незначительное и транзиторное

повышения уровня АЛТ (40-55 ед/л), ACT (40-60 ед/л), ГГТ (от 45-72 ед/л) и ЩФ (87-120 ед/л). Уровень общего билирубина несколько повышен (25,4-31,6мкмоль/л), в основном за счет прямого. По мере увеличения длительности наркотической интоксикации все клинические проявления заболевания прогрессировали, и при сроке интоксикации 7,5 лет уровень общего билирубина составлял 55,4 мкмоль/л, в основном за счет прямого, отмечалось понижение АЛТ/АСТ в 2 раза, умеренно повышался уровень AJIT (90,1 ед/л), ACT (85,0 ед/л), ГГТ (92 ед/л) и ЩФ (162 ед/л). Отмечалась субфебрильная температура, которая иногда достигала 38,6 °С, а также ускоренная СОЭ ( 26 мм/час) и незначительный лейкоцитоз (до 11,4 тыс).

2-ю группу составили 23 человека (12 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 25 до 60 лет, причем преобладали больные в возрасте 36-45 лет (в среднем 36,7± 2,2 лет), страдавших хронической алкогольной интоксикацией. Они регулярно употребляли спиртные напитки не менее 150-250 г/сут на протяжении от 1 года до 20 лет и при этом не употребляли наркотические препараты. В зависимости от длительности употребления алкоголя в этой группе больных выделили 3 подгруппы. Подгруппу 2А составили 15 больных (8 мужчин и 7 женщин), с длительностью ХАИ до 5 лет, клиническим диагнозом «Жировой гепатоз», и мужчина, употреблявший алкоголь 8 лет с клиническим диагнозом «Острый алкогольный гепатит». Подгруппу 2Б составили 4 больных (2 мужчины и 2 женщины), в возрасте 36-45 лет, с длительностью ХАИ от 10-15 лет, клиническим диагнозом «Алкогольный цирроз печени». Подгруппу ЗВ составили 4 больных (2 мужчины и 2 женщины) в возрасте 36-60 лет, длительностью ХАИ от 16-20, клиническим диагнозом «Алкогольный цирроз печени».

При объективном обследовании определялось увеличение печени. У всех пациентов выявлялось некоторое ускорение СОЭ (от 11 до 14 мм/час). В крови определялось незначительное повышение уровня АЛТ, ACT, ГГТ и ЩФ, отмечали понижение АЛТ/АСТ в 1,5-2 раза. Общий билирубин был несколько повышен, в основном за счет прямого. По мере увеличения длительности ХАИ все объективные и субъективные показатели указывали на прогрессирование патологических процессов. При регулярном употреблении алкоголя в течении 16-20 лет пациенты теряли до 8-10 %, массы тела, испытывали постоянную боль в правом подреберье и эпигастрии, тошноту, изжогу, резкое ухудшение памяти, частую головную боль, сердцебиения и боли в сердце, особенно во время запоев. После прекращения употребления алкоголя самочувствие не улучшалось. У всех пациентов выражен тремор кистей рук и пальмарная эритема, телеангиэктазии

на коже, увеличение околоушных слюнных желез, иктеричность склер. Печень выше реберной дуги, край ее заостренный, бугристый, плотной консистенции, болезненный. Селезенка увеличена. У всех больных повышение СОЭ до 19 -22 мм/час, анемия 1-П ст., тромбоцитопения. При биохимическом исследовании крови у больных отмечалось повышения уровня АЛТ (110 -134 ед/л), АСТ (193-201 ед/л), ГГТ (237 -254ед/л и ЩФ ( 164- 174ед/л), а также понижение АЛТ/АСТ в 3 раза. Уровень общего билирубина был повышен в 2-3 раза и составлял 82,6- 97 мкмоль/л, за счет прямого.

3-я группа состояла из 25 больных (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 20 до 45 лет (в среднем 31,8± 1,6 лет), хронически употребляющих наркотики и алкоголь. При этом длительность ХНИ составила 3 года, после чего они ещё в течение 6 лет употребляли одновременно алкоголь и наркотики. 17-и больным был поставлен клинический диагноз хронический гепатит, 8-цирроз печени. В зависимости от длительности употребления наркотиков и алкоголя в этой группе больных выделили 2 подгруппы. Подгруппу ЗА составили 9 больных от 20 до 30 лет (6 мужчин и 3 женщины) с длительностью сочетанной интоксикации от 35 лет. Подгруппу ЗБ составили 16 больных (9 мужчин и 7 женщин), длительностью сочетанной интоксикации от 5-и до 7,5 лет, клиническим диагнозом «Цирроз печени». При осмотре обнаруживались следы от инъекций наркотиков, клинически определялась потеря масса тела от 4% до 10 %. Жалобы на слабость, расстройство сна, дрожание рук, чувство страха смерти, периодические боли за грудиной. При длительности комбинированной интоксикации от 3-х до 5-ти лет уже иногда отмечались желтушность кожных покровов и иктеричность склер, пальмарная эритема, телеангиэктазии. У всех пациентов определялось увеличение печени на 2-4 см, она была плотнее, чем в норме, болезненна. В общем анализе крови выявлялась ускоренная СОЭ (18-28 мм/час), а также незначительный лейкоцитоз (9,6 - 12,4 тыс). При биохимическом исследовании крови отмечалось умеренное повышение уровня АлТ (55,2- 80,1 ед/л), АСТ (46,4- 65,0 ед/л), ГГТ (от 65-82 ед/л) и ЩФ (132-139 ед/л), а также понижение АЛТ/АСТ в 1,5-2 раза. Уровень общего билирубина составлял 75,4-81,6 мкмоль/л, в основном за счет прямого. В динамике одновременного употреблении наркотиков и алкоголя на протяжении 8 лет самочувствие больных ухудшалось, они постоянно испытывали боль в правом подреберье и эпигастрии, тошноту, иногда рвоту «кофейной гущи». Отмечался резкое ухудшение памяти, частая головная боль, постоянные боли в сердце. Кожные покровы с петехиальными кровоизлияниями, желтушным оттенком, склеры иктеричны, у большинства больных тремор век и кистей рук,

пальмарная эритема, телеангиэктазии воротниковой зоны, увеличение околоушных слюнных желез. При пальпации печень выше реберной дуги, ее край плотный, бугристый, заостренный, болезненный. Селезенка увеличена. В анализе крови СОЭ возрастала до 22 - 26 мм/час, отмечался незначительный лейкоцитоз (9,6 -12,4 тыс). При биохимическом исследовании крови уровень АЛТ повышался до 90,1-101ед/л, ACT - до 85,0-145,7 ед/л. Отмечалось так же понижение АЛТ/ACT, повышение уровня ГГТ до 120-162 ед/л и ЩФ 162-215 ед/л. Уровень общего билирубина составлял от 105,4 - 119,6 мкмоль/л, в основном за счет прямого.

Методы исследования

Комплекс исследований у пациентов включал морфологический анализ биоптатов печени с учетом клинико-эпидемиологических данных, биохимических показателей, специфической диагностики вирусных гепатитов.. Биохимические исследования крови проводили в клинике на анализаторе «Cobas EMIRA» и включали определение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарагинаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина и его фракций, что позволяет судить об изменениях цитолиза и холестаза. Все больные обследованы на маркеры инфицирования вирусами гепатита В и С, которые определялись методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) (исследование выполнено в Противочумном институте Логвиненко О.В.). Чрезкожная пункционная биопсия печени осуществлялась иглой Менгини, под ультразвуковым визуальным контролем у всех исследуемых больных. Пунктат фиксировали в 10% нейтральном формалине, забуференном по Лили. После заливки материала в парафин использовали следующие гистологические методики: окраску гемотоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизон, Суданом III.

В гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, определяли активность изменений печени на основе полуколичественной оценки по R.G. Knodell et al. в модификации В.В. Серова (1981), по алгоритму METAVIR, а также с использованием традиционного, визуального способа оценки тяжести проявлений гепатита (легкий, средний, тяжелый). Степень фиброза оценивали по шкале В.В. Серова и V. Desmet (1994). Степень тяжести процесса определяли по средним арифметическим значениям, соответствующим гепатитам В и С: ИГА 1-3 балла-минимальная активность, 48 слабовыраженная активность, 9-12 баллов - умеренная; 13-18 баллов -выраженная активность. Динамику фиброзирования печени в зависимости от

длительности болезни изучали путем применения метода Каплана-Майера, считая «исходом» достижение фиброза в 9 и более баллов. Различия считали достоверным при р<0,05.

Для статистического анализа использовали пакет программ Статистика -6 (Гланц 1998). При сравнении количественных переменных использовали 1-критерий Стьюдента и q-кpитepий Ньюмена -Кейлса, а также непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Я5), для оценки связи и направленности гистологических диагнозов ранжированных по степени тяжести гепатопатии.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов исследования показал, что средний возраст больных в 3-х исследованных группах достоверно различен между 1-й и 2-й, между 1-й и 3-й (р <0,001), а между 2-й и 3-й группами достоверных различий не выявлено (р <0,05) (рис. 1), что говорит о том, что наркотики начинают принимать в более молодом возрасте, чем употреблять алкоголь, а так же алкоголь и наркотики вместе.

I ! ±ЭЕ 1С

12 3

Грулпа

У больных 1-й группы при длительности наркотической интоксикации от 1 до 2-х лет (подгруппа 1А), всем больным был поставлен клинический диагноз хронический гепатит. При микроскопическом исследовании биоптатов отмечалось сохранение долькового строения печени, неравномерное полнокровие центральных вен и прилежащих синусоидов. Выявлена жировая дистрофия гепатоцитов с формированием единичных жировых кист, вплоть до очаговых некрозов, в основном в 1-ой зоне печеночного ацинуса. Жировая

дистрофия гепатоцитов носила очаговый характер в 3 случаях и в 1 случае диффузный, в 1 исследовании она была очагово-распространенной. Жировые включения имели различные размеры: при крупнокапельном ожирении ядра гепатоцитов были смещены на периферию клеток. Гепатоциты 2-й и 3-й зон печеночного ацинуса содержали в цитоплазме скопления желчного пигмента. Холестатический компонент не был выражен. В 2 наблюдениях в некоторых портальных трактах определялся незначительный воспалительный инфильтрат. В 3 исследованиях он отсутствовал. Преимущественный состав воспалительного инфильтрата в портальных трактах печени представлен лимфоцитами, единичными эозинофильными лейкоцитами и плазматическими клетками, с примесью мононуклеарных фагоцитов, группирующихся в периваскулярных пространствах. Незначительный фиброз портальных трактов сочетался с умеренным фиброзом стенок центральных вен во всех наблюдениях.

При длительности наркотической интоксикации от 2-х до 5-и лет (подгруппа 1Б), всем больным был поставлен клинический диагноз хронический гепатит и 1 больному диагноз цирроза печени. При микроскопическом исследовании биоптатов дольковое строение печени сохранно. Во всех исследованиях отмечалось неравномерное полнокровие центральных вен и прилежащих синусоидов, преимущественно крупнокапельная жировая дистрофия в основном в 1-й зоне печеночного ацинуса. Печеночные клетки, содержащие жир, резко увеличены в размерах, их ядра оттеснены на периферию. Центролобулярно в гепатоцитах умеренно выражен липофусциноз, и скопление желчного пигмента в цитоплазме гепатоцитов.

Во всех портальных трактах отмечалась умеренная пролиферация желчных протоков, а также определялся диффузный полиморфноклеточный инфильтрат, представленный лимфо-плазмоцитарными элементами, с примесью эозинофильных и единичных нейтрофильных лейкоцитов с тенденцией к образованию гранулем, что отмечалось в 14 наблюдениях. Гранулемы располагались как в портальных трактах, так в паренхиме печени и имели разное строение. В 6 биоптатах гранулемы обнаруживались только в портальных трактах, где определялись макрофагальные гранулемы вокруг аморфных эозинофильных масс. При этом в 1 случае в гранулеме наблюдались гигантские клетки инородных тел. Инфильтрат проникал в паренхиму и сопровождался сегментарным разрушением пограничной пластинки. В макрофагальной гранулеме определялись очаги некроза, что создавало картину токсико-аллергического гранулематозного гепатита с участием эозинофилов. В 3 наблюдениях аналогичные гранулемы локализовались только в паренхиме

печени и у 1 больного они располагались как в паренхиме, так и в портальных трактах.

Во всех исследованиях отмечался склероз портальных трактов и их расширение. Сегментарный перипортальный фиброз выявлен в 9 случаях. Синусоидальный (перигепатоцеллюлярный) фиброз выявлен в 16 исследованиях, причем в 7 из них он носил диффузный характер, а в 9 случаях, процесс был очаговым, с преимущественной локализацией в средней и центральной зонах печеночного ацинуса.

В 10 наблюдениях от фиброзированных портальных трактов отходили тяжи соединительной ткани, проникающие в паренхиму печени на различную глубину от 1/4 до 1/3 диаметра печеночной дольки; в 3 наблюдениях - до 1/2 диаметра дольки. Это придавало портальным трактам звездчатую форму. Фиброз стенок центральных вен выявлялся во всех случаях, причем в 12 -умеренный, а в 11 выраженный, на фоне застойного полнокровия центральных вен и синусоидов.

Отдельно в этой подгруппе рассматривали мужчину, при сроке длительности наркотической интоксикации 7,5 лет, отмечали нарушение долькового строения печени, склероз и расширение портальных трактов, а также перипортальный сегментарный фиброз. От фиброзированных портальных трактов отходили тяжи соединительной ткани, проникающие в паренхиму печени на различную глубину - от 1/4 до 1/2 диаметра печеночной дольки, что придавало портальным трактам звездчатую форму. Синусоидальный (перигепатоцеллюлярный) фиброз носил диффузный характер с преимущественной локализацией в средней и центральной зоне печеночного ацинуса. Выраженный фиброз стенок центральных вен. В портальных трактах определялся лимфоплазмоцитарный инфильтрат с примесью эозинофильных и единичных нейтрофильных лейкоцитов. Также, отмечалась умеренная пролиферация желчных протоков. Инфильтрат сопровождался сегментарным разрушением пограничной пластинки, проникал в паренхиму, вызывая некроз групп печеночных клеток, из 2-3 гепатоцитов, расположенных перипортально.

Лобулярный компонент проявлялся в виде скопления лимфо-гистио-плазмоцитарных и эозинофильных элементов на месте мелких очагов некроза. Отмечалась выраженная, диффузная, преимущественно мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, со скоплением желчного пигмента в их цитоплазме.

У больных 2-ой группы, при сроке длительности алкогольной интоксикации от 1 до 5-и лет (подгруппа 2А), всем больным поставлен предварительный клинический диагноз жировой гепатоз. Морфологически определяется сохранение долькового строения печени больных. В 14 наблюдениях была выявлена жировая дистрофия гепатоцитов, причем у 3-х пациентов крупнокапельная жировая дистрофия была очаговой, преимущественно в центральных и средних отделах печеночного ацинуса, а у 11 пациентов она была диффузной макро - и микровезикулярной. Печеночные клетки, содержащие жир, были резко увеличены в размерах, их ядра располагались на периферии клеток. Местами, ожиревшие гепатоциты сливались между собой, образуя жировые кисты.

Воспалительные изменения в пунктатах печени больных этой группы отмечались лишь в 8 наблюдениях в портальных трактах, где встречались единичные лимфоциты и полиморфноядерные лейкоциты. Только в 6-и наблюдениях отмечались единичные небольшие очаговые скопления полиморфноядерных лейкоцитов вокруг жировых кист. В 5-и биоптатах имела место гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, которые часто содержали жировые включения. В 3-х наблюдениях отмечался фиброз и расширение портальных трактов. В 3-х наблюдениях, где стаж употребления алкоголя составлял свыше 3,5 лет от фиброзированных портальных трактов отходили тяжи соединительной ткани, проникающие в паренхиму печени на глубину от % до гЛ диаметра печеночной дольки, что придавало портальным трактам звездчатую форму. Незначительный фиброз стенок центральных вен отмечался во всех 14 наблюдениях.

Отдельно в этой группе рассматривали мужчину 40 лет, с длительностью употребления алкоголя в течение 8 лет, при исследовании биоптата печени ее дольковое строение сохранно. Воспалительный инфильтрат в портальных трактах был выражен умеренно и состоял из лимфо-гистиоцитарных элементов. Местами он проникал за пограничную пластинку. Лобулярный компонент был выражен слабо и представлен небольшим очаговым скоплением лимфо-гистиоцитарных элементов внутри долек вокруг единичных телец Маллори -гепатоцитов содержащих алкогольный гиалин. Отмечался склероз и расширение портальных трактов, а также сегментарный перипортальный фиброз большинства из них. Синусоидальный (перигепатоцеллюлярный) фиброз был выражен слабо и носил очаговый характер, с преимущественной локализацией в средней и центральной зонах печеночного ацинуса. Выраженная мелко-крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов была диффузной.

Местами ожиревшие гепатоциты сливались между собой, образуя жировые кисты. Отчетливо был выражен фиброз стенок центральных вен.

У больных со стажем ХАИ от 11-и до 15-и лет (подгруппа 2Б) в 4-х наблюдениях, при исследовании биоптатов печени обнаружено частичное нарушение долькового строения. У всех больных имел место склероз и расширение портальных трактов, а также выраженный перипортальный и диффузный перигепатоцеллюлярный фиброз. При этом от фиброзированных портальных трактов отходили тяжи соединительной ткани, проникающие в паренхиму печени на различную глубину (от 'А до 'Л диаметра печеночной дольки), что придавало портальным трактам звездчатую форму. В 3-х наблюдениях из 4-х, фиброзные тяжи отходили от соседних портальных трактов и имели тенденцию к образованию порто-портальных септ. В 2-х наблюдениях из 4-х были выявлены портальные септы. Во всех биоптатах обнаруживались узкие порто-центральные септы. Фиброз стенок сохранившихся центральных вен был резко выражен во всех наблюдениях.

Во всех 4 наблюдениях в портальных трактах выявлялись лимфо-гистиоцитарные элементы и полиморфноядерные лейкоциты. Внутридольковый инфильтрат был выявлен в 2 биоптатах в виде полиморфноядерных лейкоцитов, окружавших жировые кисты. Иногда внутри долек отмечались мелкие очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты в области некротизированных печеночных клеток.

Отмечалась жировая дистрофия гепатоцитов. При этом в 3-х из 4-х наблюдениях она была диффузной и крупнокапельной. В 1-м биоптате крупнокапельная жировая дистрофия была очаговой и наблюдалась преимущественно в центральных и средних отделах печеночных долек.

У больных со стажем хронической алкогольной интоксикации от 16-и до 20-и лет (подгруппа 2В) в 4-х наблюдениях, при исследовании биоптатов отмечалось нарушение долькового строения печени. Фиброзные септы нарушали дольковое строение печени, отшнуровывая от её паренхимы примерно одинаковые, мелкие ложные дольки монолобулярного строения, как правило, не содержащие центральных вен. Фиброз стенок центральных вен в сохранившихся дольках печени был отчетливо выражен во всех наблюдениях. Воспалительная инфильтрация портальных трактов была выражена незначительно. При этом клеточный инфильтрат, состоящий из лимфо-гистиоцитарных элементов и единичных полиморфно-ядерных лейкоцитов в 2-х биоптатах локализовался только в портальных трактах, а в 2-х других в портальных трактах и внутри печеночных долек вокруг жировых кист.

Отмечалась выраженная жировая дистрофия гепатоцитов, при этом во всех наблюдениях она была диффузной и крупнокапельной, распространяясь на большинство гепатоцитов ложных долек.

У больных 3-й группы в пунктатах печени больных, при длительности изолированной хронической наркотической интоксикации первоначально до 3-х лет с присоединением после этого алкогольной интоксикации в течение от 3 -х до 5-и лет (подгруппа ЗА), дольковое строение печени сохранно. Отмечалась выраженная диффузная жировая дистрофия гепатоцитов. Резко увеличенные в размерах гепатоциты всех трех зон печеночного ацинуса содержали преимущественно крупнокапельные жировые включения, ядра располагались на периферии клеток. В единичных гепатоцитах были мелкокапельные жировые включения и умеренное скопление желчного пигмента в цитоплазме.

В портальных трактах выраженные лимфо-плазмоцитарные и эозинофильные инфильтраты с единичными нейтрофильными лейкоцитами и макрофагами. В 2-х биоптатах клетки диффузного воспалительного инфильтрата не проникали за пограничную пластинку, в остальных 7-и наблюдениях клетки воспалительного инфильтрата проникали за пограничную пластинку в паренхиму печени на небольшую глубину без формирования некроза гепатоцитов. Лобулярный компонент был выражен в 6-и наблюдениях и проявлялся лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией с примесью единичных эозинофильных и сегментоядерных лейкоцитов. В 7-и биоптатах в портальных трактах выявлялась умеренная пролиферация желчных протоков с желчными тромбами в просветах.

Во всех случаях отмечался склероз портальных трактов и их расширение, а также синусоидальный фиброз, который носил диффузный характер. Отчетливо наблюдался фиброз стенок центральных вен во всех наблюдениях.

В пунктатах печени больных, при длительности изолированной хронической наркотической интоксикации первоначально до 3-х лет с присоединением после этого алкогольной интоксикации в течение от 6 -и до 8-и лет (подгруппа ЗБ), отмечалось нарушение долькового строения печени. В 6 наблюдениях от фиброзированных расширенных портальных трактов отходили тяжи соединительной ткани, проникающие на глубину от 1/4 до 1/2 диаметра рядом расположенных печеночных долек, что придавало портальным трактам звездчатую форму. В 10-и из 16-и случаев фиброзные септы отходили от соседних портальных трактов с тенденцией к слиянию между собой, нарушая дольковое строение печени, рассекая ее паренхиму на ложные дольки: в 5-и случаях они не имели замкнутых фиброзных границ, в 11-и наблюдениях

выявлены порто-портальные септы, которые нарушали дольковое строение печени, отшнуровывая от ее паренхимы ложные дольки монолобулярного строения, без центральной вены.

Отмечалась во всех наблюдениях выраженная жировая дистрофия гепатоцитов, которая носила диффузный характер. Гепатоциты содержавшие крупнокапельные жировые включения резко увеличены в размерах, ядра их оттеснены на периферию клеток. Местами, ожиревшие гепатоциты сливались между собой, образуя жировые кисты. В 10-и биоптатах единичные гепатоциты содержали мелкокапельные жировые включения, кроме того, в цитоплазме их наблюдались скопления желчного пигмента.

Воспалительный инфильтрат в портальных трактах был выражен умеренно и носил полиморфный характер: он состоял из лимфоплазмоцитарных элементов с примесью эозинофильных, единичных сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов и макрофагов. В 3-х из 16-и случаях клетки инфильтрата не проникали за пограничную пластинку, причем в 2-х из 16-и биоптатов клеточная инфильтрация портальных трактов была слабо выраженной, в 3-х наблюдениях умеренной. В 13-и из 16-и случаях клетки воспалительного инфильтрата проникали за пограничную пластинку в паренхиму печени на различную глубину. В 10 пунктатах при этом наблюдалось образование очагов лестничного некроза. В 3-х пунктатах из них они локализовались перипортально, в 4-х перисептально и проникали в паренхиму печени на глубину до 1/3 печеночной дольки.

Лобулярный компонент был выражен в 8-и случаях из 16-и. У этих больных он проявлялся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с примесью единичных эозинофильных лейкоцитов. В этих же участках отмечался очаговый коллапс стромы, на месте некроза гепатоцитов. В 9 случаях выявлялась умеренная и 2 случаях выраженная пролиферация желчных протоков с единичными желчными тромбами в просвете. У всех пациентов наблюдался выраженный фиброз стенок центральных вен.

При изучении величины и направленности связи между характером интоксикации и степенью ИГА во всех трех группах больных была выявлена примерно одинаковая суммарная выраженность и распространенность жировой дистрофии печени. Однако при определении ИГА и индекса фиброза ткани в исследованных биоптатах жировой гепатоз и стеатофиброз, как самостоятельный гистологический диагноз, в наших исследованиях преобладали во 2-й группе наблюдений, что характерно для ХАИ. Наиболее тяжелое фиброзирование печеночной ткани наблюдалось при комбинированной

гепатопатии, в то время как незначительно и умеренно выраженный фиброз печени характерен для 2-й и особенно для 1-й группы больных. Формирующийся цирроз печени наблюдался так же в основном в 3-й группе, в то время как сформировавшийся цирроз чаще встречался у больных ХАИ. В этом, вероятно, играет роль большая длительность развития этого процесса у больных ХАИ, чем у наркоманов и у больных с сочетанной интоксикацией, так как пациенты этих групп обычно живут меньше и чаще погибают от передозировки наркотиков или от присоединения вирусного гепатита. Частота гепатита также различна в группах наблюдений. Если хронический гепатит у больных, страдающих только ХАИ, практически не встречался, то у больных 1 -й группы, напротив, часто развивается хронический гепатит, в основном гранулематозного характера с образованием макрофагальных и гигантоклеточных гранулем. В 3-й группе также нередко встречался хронический гепатит, хотя и не так часто, как в 1-й группе наблюдений, при этом он не носит гранулематозного характера, однако интенсивность его была выше.

Таким образом, полученные данные показали, что наиболее универсальным патологическим процессом в печени при всех вариантах интоксикации является жировой гепатоз и фиброз печеночной ткани. Однако механизм их образования, не одинаков. Наркотики, являясь жирорастворимыми веществами, легко проникают через мембраны гепатоцитов в эндоплазматический ретикулум и митохондрии, связываются с одним из цитохромов системы Р-450, что сопровождается нарушением окислительного фосфорилирования в гепатоцитах, уменьшением образования в них АТФ и креатинфосфата, накоплением недоокисленных продуктов метаболизма. Это приводит к тканевой гипоксии клеток печени и развитию их жировой дистрофии. Кроме того, определенную роль в возникновении жирового гепатоза у наркоманов играет хроническое венозное полнокровие печени, которое поддерживает гипоксию ткани. Хроническая гипоксия ведет к нарастанию внутриклеточного ацидоза, способствующего лабилизации мембран лизосом и накоплению в гепатоцитах гидролитических ферментов. Все это приводит к дистрофии, атрофии, и даже гибели клеток, о чем свидетельствует умеренный рост AJIT, ACT и ГГТ в крови больных 1-й группы. Одновременно с этим активизируется система фибробластов.

Скорость и интенсивность развития склеротических изменений в печени в определенной степени зависят и от накопления в гепатоцитах глюкуронидов. Связывание наркотиков с глюкуроновой кислотой, при участии глюкуронилтрансферазы способствует выведению их с желчью, что

проявляется внутрипеченочным холестазом, накоплением билирубина в гепатоцитах, образованием желчных тромбов в просвете желчных протоков, что стимулирует процессы фиброзирования портальных трактов. Изученные нами растительные наркотики (маковая соломка, марихуана) содержат трудно растворимые наполнители (тальк, крахмал, сахар, стиральный порошок и др.). Попадая в кровь, они поступают в легкие, затем через большой круг кровообращения в различные органы, в том числе скапливаются в портальных трактах и иногда в паренхиме печени, вызывая гранулематозное воспаление, при котором соединительная ткань образуется вокруг гранулём, приводя к склерозу преимущественно портальных трактов или к очаговому склерозу паренхимы печени. Вероятно, поэтому мы не видели формирование цирроза печени у больных 1-й группы.

Гепатотоксическое действие наркотиков усиливается у больных 3-й группы при одновременном приеме ими этанола. При уже выраженных изменениях печени, обусловленных длительным приемом наркотиков, злоупотребление алкоголем быстро истощает алкогольдегидрогеназный путь его метаболизма и происходит 5-10-кратная стимуляция цитохрома Р-450 -основной части микросомальной этанолоокисляющей системы (МЭОС). Это приводит к усилению перекисного окисления липидов, что способствует нарушению метаболизма жирных кислот, накоплению в печеночных клетках триглицеридов, нарастанию жировой дистрофии и некробиотических процессов в гепатоцитах, а также к увеличению синтеза коллагена фибробластами и клетками Ито. Очевидно, что базальный метаболизм печени у наркоманов значительно снижен и образующийся при обмене этанола ацетальдегид (ААГ) поступает в кровь. При соединении ААГ с катехоламинами в крови образуются опиаты и морфиноподобные вещества. Это, вероятно, качественно изменяет состояние психической и физической зависимости, уменьшая её связь с приемом наркотиков. Но при этом в результате нарушения нейромедиаторных связей возрастает толерантность к этанолу, и наркоманы принимают алкоголь в возрастающих концентрациях. Однако это увеличивает интенсивность образования микросомальных ферментов и связывание их с глюкуроновой кислотой, что усиливает нарушения транспортировки желчи и стимулирует холестаз. Об этом говорит и рост в крови уровня ЩФ, билирубина, а также интенсивность желтухи смешанного генеза (паренхиматозной и механической). Не исключено, что спирт и его метаболиты способствуют растворению наполнителей наркотиков, а более интенсивное выведение наркотических веществ и их наполнителей с желчью объясняет отсутствие гранулём в печени. Однако активность воспалительного процесса и гибель печеночной ткани у этих больных выше, чем в других группах. Все указанные

процессы стимулируют портальный и перипортальный склероз с образованием портальных септ, атрофию и гибель гепатоцигов, на что указывает и выраженный рост в крови уровня ACT, AJIT и ГГТ у пациентов 3-й группы. Нарастает также трансформация клеток Ито, что стимулирует перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз с коллагенизацией пространств Диссе. Поэтому, по нашим данным, именно при сочетании ХНИ и ХАИ наблюдаются наиболее тяжелые формы фиброза печеночной ткани. В дальнейшим объединение портальных септ с синусоидальным фиброзом приводит к формированию цирроза печени.

Таким образом, повреждения печени у больных с комбинированной гепатопатией обусловлены суммарным влиянием токсических факторов, каждый из которых обладает своими механизмами воздействия на ткань печени и ее функции. В итоге это обусловливает более выраженные, чем в первых двух группах, повреждения гепатоцитов, гипоксию, явления холестаза и склероза, вплоть до интенсивного формирования цирроза печени.

ВЫВОДЫ

1. При опиатно-марихуановой полинаркомании закономерно развивается прогрессирующее в зависимости от длительности интоксикации поражение печени в виде нарастающей жировой дистрофии с формированием мелкоочаговых жировых некрозов, скоплением желчного пигмента в цитоплазме гепатоцитов и хронического гепатита в основном низкой активности.

2. Гепатит при наркотической гепатопатии в большинстве случаев носит гранулёматозный характер, что обусловлено аллергическим действием мелких компонентов наполнителей, попадающих в ткань печени при внутривенном введении и курении наркотиков.

3. Гепатопатия при хронической алкогольной интоксикации характеризуется развитием жирового гепатоза, хронического гепатита низкой активности, формированием монолобулярного цирроза печени низкой активности.

4. Морфологические проявления поражения печени у больных с сочетанием ХАИ и ХНИ характеризуются более тяжелыми и распространенными чем при гепатопатии, вызванной лишь ХНИ и ХАИ, более выраженной жировой дистрофией гепатоцитов, их холегенной инфильтрацией на фоне холестаза, выраженным диффузным воспалением в портальных трактах, а также отчетливым фиброзом ткани печени с тенденцией к формированию её цирроза.

5. Тяжесть морфологических изменений в печени и биохимических

изменений в крови у больных хронической алкогольной интоксикацией, а также сочетанной наркотически-алкогольной интоксикацией нарастает в первую очередь в зависимости от длительности алкогольной интоксикации.

6. Прямой связи между длительностью наркотической интоксикации и выраженностью морфологических изменений печени у больных, страдающих полинаркоманией, не установлено.

7. Выявляемый при исследовании биоптатов печени больных опиатно-марихуановой наркоманией хронический гранулематозный гепатит может служить маркером наркотической интоксикации с использованием смешанного способа введения наркотиков.

8. Наркотики начинают принимать в более молодом возрасте, чем употреблять алкоголь, а так же алкоголь и наркотики вместе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ

1. Ермакова О.М., Косторная И.В. Морфологические изменения печени при действии наркотических веществ в сочетании с вирусами гепатита В и С // Здоровье (проблемы теории и практики): Сборник научных работ,- Ставрополь, Изд.:СтГМА,2001.-С.224-226.

2. Ермакова О.М., Косторная И.В. Ультраструктура гепатоцитов при смертельных отравлениях этанолом // Здоровье как междисциплинарная проблема: Сборник научных работ. - Ставрополь, Изд.:СтГМА,2002.-С. 252-253.

3. Ермакова О.М., Косторная И.В. Клинико-морфологические изменения печени при наркотической интоксикации. //Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования: Сборник научных работ. - Ставрополь, Изд.: СтГМА, 2005. - С. 170-174.

4. Ермакова О.М., Косторная И.В. Пато - и морфогенез при хронической наркотической интоксикации. //Фундаментальные исследования в биологии и медицине: Сборник научных трудов. - Вып.5. - Ставрополь: «Литера», 2008.-С.7-14.

5. Косторная И.В., Ермакова О.М. Наркомания. Статистические данные по Ставропольскому краю. //Фундаментальные исследования в биологии и медицине: Сборник научных трудов. - Вып.5. -Ставрополь: «Литера», 2008. - С. 14- 22.

6. Пауков B.C., Ермакова О.М., Косторная И.В. Особенности гепатопатии при сочетании хронической наркотической и алкогольной интоксикации // Архив патологии- 2008.-№5. - С. 25-29.

Ермакова Ольга Михайловна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 4.05.09. Подписано в печать 4.05.09. Формат 60x84 1/ Бумага типогр. №2 Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1 Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 1326. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Всемирная организация здравоохранения определяет наркотик, как любое вещество, которое является предметом злоупотребления в других целях, кроме, медицинских. Термин «наркотическое вещество» содержит в себе три критерия: 1) медицинский - определяющий наркотик как психоактивное вещество оказывающее на ЦНС действия — седативное, стимулирующее, эйфоризирующее, галлюциногенное и др.; 2)социальный - определяемый значимостью и опасностью для общества; 3)юридический -включение в «Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ» и юридические последствия в связи с этим [31,77,81].

До 1985 г. в России наркомании не имели значительного распространения, но после 1985 г на учете в Российской Федерации уже состояло 14,5 тысяч больных наркоманий что составляло 9,7 на 100 тысяч человек населения [28,31,90,91]. Начало 90-годов в России ознаменовалось эпидемическим характером распространения наркологических заболеваний и значительным увеличением доли лиц, использующих внутривенный способ введения наркотических средств [21,26,28,31,90,91]. В 1991 г. число их уже достигло 28,3 тысяч, или в среднем 18,9 на 100 тысяч человек населения [28,90,91]. В 1997г. было зарегистрировано 231 465 лиц страдающих наркоманией и злоупотреблением других психоактивных веществ, что составило 158,2 человека на 100 тысяч населения. В 1998г. эти показатели возросли еще на треть по сравнению с 1997г. [26,28,31]. При этом не учитывались люди, которые ежедневно вовлекаются в наркотизацию, но не обращаются в медицинские учреждения. В 1999 г. - было зарегистрировано 221,1 больных на 100 тысяч человек населения России, а в абсолютных числах - 320 тысяч наркоманов на 145 миллионов человек населения [31,90,91].

Особую тревогу вызывает тот факт, что в процесс наркотизации наиболее интенсивно вовлекаются подростки и молодежь от 14 до 29 лет и даже 7-8-летние дети [28,90,91,94]. За последние 10 лет, в России смертность от употребления наркотиков увеличилась в 12 раз, а среди детей в 42 раза [21,28,90,91]. Кроме того, при наркомании возникают опасные побочные эффекты, связанные со способами введения наркотиков. Среди них вирусные гепатиты В и С [5,7,11,24,64,86,88]. Так, в 1997 г. среди лиц с диагнозом «вирусный гепатит В» потребители наркотиков составляли 30,8%, с диагнозом «вирусный гепатит С» - 56,4% [5,7]. По нашим данным, в Ставрополе, заболеваемость гепатитом С увеличилась за 3 года (с 1997 по 2000 год) в 7 раз, а количество носителей вируса - в 4,4 раза [10]. Ситуация с потреблением наркотиков и наркоманией постоянно ухудшается и уже приняла угрожающий характер для здоровья населения страны [31,89,90,91]. Вместе с тем, в последнее время все большее значение в структуре заболеваемости и смертности населения приобретает сочетание ХНИ и ХАИ. Ситуация с злоупотреблением алкоголя и алкоголизмом в России не может не вызывать беспокойства, т.к. потребление алкоголя на душу населения составило 15 л этанола без учета кустарно приготовленных спиртных напитков, которые по данным МВД, дополнительно составляют до 6л на человека в год [21,28,82,90,91].

Употребление алкоголя приводит к резкому росту соматической патологии, а также производственному браку. Увеличивается количество детей из семей алкоголиков, имеющих генетические дефекты [82,90,91].

Длительная повторяющаяся интоксикация этанолом приводит к развитию алкогольной болезни - заболеванию с выраженными структурными изменениями в органах и системах организма, проявляющемуся соответствующей клинической симптоматикой [15,54,56]. При этом одним из основных органов- мишеней является печень, которая осуществляет метаболизм этанола. В настоящее время выделены характерные клинико-морфологические критерии алкогольного поражения печени [6,54,55,56,62]. В связи с этим в МКБ- 10 пересмотра в качестве нозологии введена алкогольная болезнь печени (К 70 - К 77). Разрабатываются методы ее профилактики и лечения.

Вместе с тем, современные данные о распространенности токсического поражения печени у наркоманов на фоне потребления алкоголя немногочисленны и противоречивы [61,62,63,139,176,195,208,212].

Раскрытие особенностей морфогенеза хронической гепатопатии, обусловленной сочетанием ХАИ и ХНИ позволит выявить морфологические особенности, раскрывающие механизмы этого страдания и уточнить морфологические критерии его диагностики, что необходимо для патогенетической терапии.

Цельюработы явилось изучение морфологических особенностей поражения печени у больных при сочетании хронической наркотической и алкогольной интоксикации.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1) Изучить на биопсийном материале морфологические признаки хронической наркотической гепатопатии;

2) Изучить на биопсийном материале морфологические признаки хронической алкогольной гепатопатии;

3) Выявить закономерности морфогенеза и критерии прогноза гепатопатии при сочетании хронической наркотической и хронической алкогольной интоксикации;

4) Исследовать морфологические особенности поражения печени у больных с сочетанием хронической наркотической интоксикации и алкогольной интоксикации.

Научная новизна

Впервые показано, что морфологическими проявлениями поражения печени у больных с сочетанием ХАИ и ХНИ по сравнению с гепатопатией, вызванной только ХНИ или только ХАИ являются нарастающие в зависимости от длительности интоксикации более выраженная воспалительная инфильтрация портальных трактов без признаков гранулематозного воспаления, на фоне распространенного стеатоза, холестаза, фиброза печени с отчетливой тенденцией к формированию её цирроза.

На основе изучения патогенеза и морфогенеза поражения печени при хронической наркотической и алкогольной интоксикации впервые разработаны морфологические критерии хронической гепатопатии развивающейся при сочетании этих токсических воздействий.

Кроме того, впервые исследования основаны на материале, из которого полностью исключены пациенты с заболеваниями печени вирусной этиологии.

Практическая значимость работы

Выделенные морфологические критерии хронической наркотической и хронической алкогольной интоксикаций, а также критерии их сочетания, могут быть использованы в практике врача-патологоанатома для проведения на биопсийном материале дифференциальной диагностики комбинированной гепатопатии. Результаты морфологического исследования могут быть использованы клиницистами в прогнозировании указанных поражений печени, разработке методов их патогенетической терапии.

Внедрение результатов исследования в практику Предложенные критерии диагностики комбинированной токсической гепатопатии применяются при исследовании пункционной биопсии печени больных в

Гепатологическом Краевом Центре г. Ставрополя.

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами III курса по теме «Болезни печени» на кафедре патологической анатомии Ставропольской Государственной медицинской академии.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на научных конференциях кафедры патологической анатомии СтГМА, на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы гастроэнтерологии» (Саратов, 2002 г), на заседаниях краевого научного общества патологоанатомов Ставропольского края (Ставрополь 2007, 2008, 2009), на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова (Москва 2009).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ: в сборниках работ «Здоровье как междисциплинарная проблема»; «Фундаментальные исследования в биологии и медицине»; на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы гастроэнтерологии», в журнале «Архив патологии».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о результатах собственного исследования, обсуждения его результатов, общего заключения, выводов, списка использованной литературы и приложения. Текст диссертации изложен на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирован 27 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель включает 226 источников, в том числе 94 отечественных.

ВЫВОДЫ

X. При опиатно-марихуановой полинаркомании закономерно развивается прогрессирующее в зависимости от длительности интоксикации поражение печени в виде нарастающей жировой дистрофии с формированием мелкоочаговых жировых некрозов, скоплением желчного пигмента в цитоплазме гепатоцитов и хронического гепатита в основном низкой активности.

2. Гепатит при наркотической гепатопатии в большинстве случаев носит гранулёматозный характер, что обусловлено аллергическим действием мелких компонентов наполнителей, попадающих в ткань печени при внутривенном введении и курении наркотиков.

3. Гепатопатия при хронической алкогольной интоксикации характеризуется развитием жирового гепатоза, хронического гепатита низкой активности, формирующимся монолобулярным циррозом печени низкой активности и сформированным монолобулярным циррозом печени минимальной активности.

4. Морфологические проявления поражения печени у больных с сочетанием ХАИ и ХНИ характеризуются более тяжелыми и распространенными чем при гепатопатии, вызванной лишь ХНИ и ХАИ, более выраженной жировой дистрофией гепатоцитов, их холегенной инфильтрацией на фоне холестаза, выраженным диффузным воспалением в портальных трактах, а также отчетливым фиброзом ткани печени с тенденцией к формированию ер цирроза.

5. Тяжесть морфологических изменений в печени и биохимических изменений в крови у больных хронической алкогольной интоксикацией, а также сочетанной наркотически-алкогольной интоксикацией нарастает в первую очередь в зависимости от длительности алкогольной интоксикации.

6. Прямой связи между длительностью наркотической интоксикации и выраженностью морфологических изменений печени у больных, страдающих полинаркоманией, не установлено.

7. Выявляемый при исследовании биоптатов печени больных опиатно-марихуановой наркоманией хронический гранулёматозный гепатит может служить маркером наркотической интоксикации с использованием смешанного способа введения наркотиков.

Заключение.

Таким образом, роль ХАИ в патогенезе и морфогенезе хронической гепатопатии у лиц, употребляющих наркотики можно оценить путем сопоставления поражений печени в 3-х изученных группах больных.

Морфогенез хронической гепатопатии у пациентов страдающих ХНИ в связи с применением марихуаны и героина инициируется гипоксически- токсическим поражением гепатоцитов метаболитами наркотических препаратов, а также наличием патологических примесей в них. Ранние морфологические проявления хронической гепатопатии у больных с длительностью ХНИ до 2-х лет, проявляются в виде очаговой жировой дистрофии печени и некробиотических изменений гепатоцитов. Такие свойства наркопрепаратов как липофильность, легкая растворимость в организме, в гепатоцитах приводят к нарушению окислительного фосфорилирования, уменьшению синтеза АТФ и креатининфосфата, что влечет за собой развитие гипоксии гепатоцитов и нарушения функций печени. Это подтверждается клинико-биохимическим исследованием крови в виде нарастания уровня ACT, АЛТ, ГГТ и ЩФ. При метаболизме героина и марихуаны в печени появляется большое количество метаболитов, вызывающих прямое токсическое повреждение печеночных клеток (см. обзор лит-ры).

Параллельно этим изменениям развивается воспаление, связанное с попаданием в печень примесей, входящих в состав наркотического вещества. Это приводит к развитию гранулематозного воспаления, как в портальных трактах, так и на территории печеночной дольки. В связи с продолжающейся наркотизацией, а также сочетанным приемом двух наркопрепаратов происходит эволюция гранулематозного воспаления, от простой гранулемы до формирования гигантоклеточной, что наблюдается при длительности наркомании более 2-3-х лет. Дистрофические, некротические и воспалительные изменения в печени завершаются нарастанием синусоидального фиброза. Это может быть связано с активацией и пролиферацией фибробластов соединительной ткани в условиях гипоксии, обусловленной действием токсического фактора, активацией звездчатых клеток Ито -основного источника образования внеклеточного матрикса в печени. В первом случае возможно развитие портального и перипортального фиброза, а во втором -перипортального и синусоидального. При их объединении формируются фиброзные септы, что в итоге приводит к формированию цирроза печени, который зависит от длительности применения наркотика.

Воздействие ХАИ на печень реализуется при превышении базального метаболизма поступающего экзогенного этанола, способности его утилизации. При этом в гепатоцитах образуются избыточные количества ацетальдегида, НАДН, начинают накапливаться свободные радикалы кислорода. В связи с этим происходит накопление жирных кислот и триглицеридов в печеночных клетках. Морфологически данные процессы проявляются развитием жировой дистрофии. Некротические изменения при этом минимальны или отсутствуют. В то же время, длительно нарастающая концентрация лактата в печеночных клетках приводит к стимуляции коллагеногенеза в ткани печени путем активации фибробластов портальных трактов и клеток Ито. Морфологически данные процессы проявляются фиброзными изменениями в ткани печени различной выраженности, вплоть до ее цирроза. Важно отметить, что при только алкогольном поражении печени воспалительный инфильтрат в ее ткани выражен минимально и часто содержит примесь полиморфно-ядерных лейкоцитов, что говорит о невысокой иммунологической напряженности патологического процесса в печени. Наличие полиморфно-ядерных лейкоцитов, вероятно, обусловлено их реакцией на жировой некроз, образующийся в ткани печени у таких пациентов.

Морфологические изменения в ткани печени, развивающиеся при сочетании ХАИ и ХНИ, отражают патогенез этого вида хронической токсической гепатопатии. Воздействие метаболитов этанола на гепатоциты приводит к накоплению в них жирных кислот и триглицеридов, что морфологически проявляется диффузной жировой дистрофией печеночных клеток. При одновременном приеме алкоголя повреждения печени усиливаются за счет действия опиатов и марихуаны, так как они являются индукторами микросомальных ферментов печени. Это морфологически проявляется усилением и распространением на всю печеночную дольку жировой дистрофии и развитием некрозов гепатоцитов, которые были наиболее выраженными по сравнению с двумя другими группами. Воспалительный инфильтрат представленный лимфоцитами, плазмоцитами, сегментоядерными и эозинофильными лейкоцитами в этой группе был более выраженным по сравнению с 1-й , и тем более, в сравнении с 2-й группой, в которой н^ было гранулематозного воспаления. Его интенсивность напрямую связана с выраженностью некробиотических изменений в печени

Примесь эозинофильных лейкоцитов в инфильтрате объясняется наличием патологических примесей в наркотических препаратах, в период наркотизации она наиболее выражена. В наших исследованиях примесь эозинофилов в воспалительно-клеточном инфильтрате была незначительной, так как все пациенты некоторое время находились на лечении в наркологическом диспансере. Влияние ХАИ в виде угнетения иммунного ответа возможно и объясняет отсутствие гранулематозного воспаления в ткани печени при сочетанной интоксикации. Вместе с тем этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, усиливает не только метаболизм наркотиков в печени, но и их выведение с желчью, что проявляется внутрипеченочным холестазом, инфильтрацией цитоплазмы гепатоцитов желчным пигментом, образованием желчных тромбов в просвете желчных протоков портальных трактов. Эти изменения больше выражены у пациентов 3-й группы по сравнению с 1-й группой, и не встречается у пациентов 2-й группы. В условиях сочетанной интоксикации в ткани печени ускоряется метаболизм не только наркотиков, но и индукторов микросомальных ферментов.

Механизмы развития и прогрессирования фиброза ткани печени у больных с сочетанием ХАИ и ХНИ, обусловлены усилением токсического воздействия этанола и наркотических веществ, а также их метаболитов; нарастанием гипоксии; выраженными явлениями холестаза и воспалительной реакцией. Это проявляется усилением портального и перипортального фиброза (в результате активации фибробластов портальных трактов) с дальнейшим образованием портальных септ при объединении их с синусоидальным фиброзом (связанным с трансформацией клеток Ито), что приводит к формированию монолобулярного цирроза печени минимальной активности. Сформированный цирроз печени чаще встречается у больных с ХАИ, чем у больных с ХНИ и сочетанием ХАИ и ХНИ, но длительность развития этого патологического процесса достоверно больше у больных ХАИ, чем при ХНИ и сочетанной интоксикации. Вероятно, это связано с тем, что пациенты этих групп чаще погибают в результате передозировки наркотических препаратов, от острого алкогольного отравления, развития гнойных осложнений, присоединения вирусных гепатитов.