Морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при наркотической интоксикации

Каниболоцкий, Александр Алексеевич

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при наркотической интоксикации

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Каниболоцкий, Александр Алексеевич Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при наркотической интоксикации

На правах рукописи

КАНИБОЛОЦКИЙ АЛЕКСАНДР АЛЕКСЕЕВИЧ

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С ПРИ НАРКОТИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

; оь... /' Ь'.ьный

Москва 2004 БЕСПЛАТНЫЙ

ЭКЗЕМПЛЯР

Работа выпожена в ГУ Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Макарова Олыа Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Милованов Андрей Петрович

Заслуженный деятель науки РСФСР, доктор медицинских наук, профессор Автандилов Георгий Герасимович

Ведущая организация:

ГУ Институт хирургии имени А.В.Вишневского

Защита состоится « 27» января 2005 г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета (ДОО 1.004.01) ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Автореферат разослан «27» декабря 2004 г. . Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Л.П. Михайлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. По официальным статистическим данным число наблюдаемых в наркологических диспансерах больных наркоманией в России в период с 1991 по 2001 гг. увеличилось более чем в 14 раз и составило 269093 человека (Иванец Н.Н., 2002; Кошкина Е.А., 2002; Зотов П.Б. и соавт., 2003). Инфицирование вирусом гепатита С (НСУ) наркоманов достигает 97% и нередко сочетается с инфицированием вирусом гепатита В (НБУ), Б и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И., 1997; Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 1997). Работы, посвященные изучению морфологических особенностей хронического вирусного гепатита (ХВГ) у наркоманов, немногочисленны, носят, главным образом, описательный характер, приведенные в них данные противоречивы. Г.И. Непомнящих и соавт. (1999,2002), Г.С. Томилка (2001), Ю.И. Пиголкин и соавт. (2002) отмечают, что при ХВГ у наркоманов более выражен фиброз портальных трактов. Г.И. Непомнящих и соавт. (1999) выявили при ХВГ С у наркоманов снижение выраженности воспалительного портального компонента. В работе В.И. Покровского и соавт. (2003) на светооптическом уровне морфологических особенностей ХВГ С у наркоманов не обнаружено.

Роль наркотических веществ в механизмах поражения печени при ХВГ остается во многом неясной. Для решения этого вопроса необходимо проведение экспериментальных исследований, чему в литературе посвящены единичные работы, в которых при острой интоксикации морфином на биохимическом и ультраструктурном уровне были выявлены признаки повреждения гепатоцитов, что расценивалось авторами как адаптивная реакция (Степанян Н.А., 1993; Ро№ А. ег а1, 1985; Кинике К., 1992; Са8еа1е8 М. ег а1., 1994).

Таким образом, актуальность проблемы определяется тем, что у наркоманов отмечается рост заболеваемости ХВГ, а данные по морфологическим особенностям

противоречивы, что в значительной мере затрудняет диагностику и проведение эффективной терапии.

Цель исследования: изучить морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при наркотической интоксикации.

Задачи исследования

1. На материале танатологического отделения № 1 Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г. Москвы за 19982001 гг. изучить частоту встречаемости острых отравлений наркотиками.

2. Методом иммуноферментного анализа сыворотки крови на аутопсийном материале исследовать распространенность вирусного гепатита С, В, ВИЧ-инфекции и сифилиса у наркоманов.

3. С помощью экспресс-анализа и судебно-химического исследования биологических жидкостей и тканей на аутопсийном материале наркоманов и лиц контрольной группы оценить содержание наркотических веществ и алкоголя.

4. Провести сравнительное изучение морфологических проявлений ХВГ С у лиц, не употреблявших наркотики, наркоманов и при сочетании хронической наркотической и алкогольной интоксикации.

5. Провести иммуногистохимическое выявление КБЗ-антигена ИСУ и ИБз-антигена ИВУ в печени у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики.

6. На экспериментальной модели изучить морфологические изменения в печени при хронической интоксикации морфином и хронической интоксикации морфином с физической зависимостью.

, Научная новизна

воспалительной инфильтрации портальных трактов, большей частотой встречаемости холестаза и реактивных изменений эпителия желчевыводящих протоков, наличием фиброза центральных вен.

При иммуногистохимическом выявлении неструктурного NSЗ-антигена вируса гепатита С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, реакция менее выражена, что отражает снижение репликативной активности вируса в печени у наркоманов на фоне выраженных дистрофических изменений гепатоцитов и вторичного иммунодефицита.

Впервые на экспериментальной модели изучены морфологические изменения в печени при хронической интоксикации морфином с физической зависимостью животных. Выявлено прогрессирующее в зависимости от длительности введения морфина повреждение печени от минимальных до выраженных дистрофических изменений гепатоцитов, со снижением в дольках числа непаренхиматозных элементов.

Научно-практическая значимость

Полученные в работе данные по морфологическим особенностям ХВГ С могут быть использованы в диагностике гепатита у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики. Информативными диагностическими признаками ХВГ С у наркоманов, по сравнению с ХВГ С у лиц, не употреблявших наркотики, являются: полнокровие синусоидов, холестаз, полнокровие и фиброз стенок центральных вен, дистрофические изменения гепатоцитов, реактивные изменения эпителия желчевыводящих протоков, меньшая выраженность диффузной воспалительной инфильтрации портальных трактов, наличие в составе воспалительного инфильтрата портальных трактов эозинофилов, нейтрофилов и плазматических клеток.

Выявленные морфологические особенности ХВГ С у наркоманов и полученные в эксперименте данные о гепатотоксическом действии морфина

следует учитывать при лечении, оценке темпов прогрессирования и прогноза заболевания.

Результаты: исследования по морфологическим особенностям ХВГ С у наркоманов используются в работе танатологического отделения Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в патологоанатомическом отделении центральной клинической больницы РАН. Теоретические данные по механизмам развития морфологических проявлений поражения печени при наркотической интоксикации используются в чтении лекций по общей патологической анатомии на кафедре гистологии и клеточной биологии Биологического факультета МГУ им. М Б. Ломоносова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции "Патология клетки" (Москва, 2001), Всероссийской конференции "Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты" (Новосибирск, 2002), конференциях "Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии" (Москва, 2003, 2004), межлабораторной конференции НИИ морфологии человека РАМН (2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, представленных обзором литературы, материалами и методами, результатами собственных исследований и их обсуждением, выводов, иллюстрирована 23 таблицами и 48 рисунками. Библиография включает 135 отечественный и 60 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования. В работе на материале танатологического отделения № 1 Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г. Москвы (зав. - к.м.н. A.M. Потемкин) проанализирована смертность от отравления наркотиками за 1998-2001 гг.

Проведено аутопсийное исследование 42 наблюдений наркоманов (основная группа). Критериями отбора материала для исследования были: молодой возраст умерших; анамнестические данные (в 15 набл. сведения получены из амбулаторных карт, в остальных - из беседы с родственниками умерших). Длительность употребления наркотиков варьировала от 1,5 до 7 лет; в 6 наблюдениях в амбулаторных картах были сведения о выявлении методом иммуноферментного анализа (ИФА) антител к HCV и HBs-антигена за 1-3 года до наступления смерти. Учитывались время с момента наступления смерти (в 60% исследование проведено в срок до 14 часов после наступления смерти); результаты наружного исследования трупа; положительный результат экспресс-теста на наличие морфина/героина в моче; результаты химического исследования органов, крови и мочи на содержание наркотиков. Возраст исследуемых лиц колебался от 17 до 32 лет и в среднем составил 24,5+7,5 лет. Соотношение мужчин и женщин составило 4:1.

Контрольная группа была представлена 12 аутопсийными наблюдениями лиц в возрасте 16-26 лет (соотношение мужчин и женщин 5:1), скончавшихся в результате различных видов травмы и исследованных в первые 14 часов после наступления смерти. Средний возраст составил 21,0+5,0 лет. По данньм анамнеза, наружного исследования трупа, результатов дополнительных исследований ни в одном из наблюдений не было выявлено признаков, указывающих на употребление наркотиков, результаты экспресс-теста на наличие морфина/героина в моче были отрицательными.

Группа сравнения была представлена биоптатами, полученными у 17 больных, находившихся на обследовании и лечении во 2-ой инфекционной больнице г. Москвы и в гепатологическом отделении клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова. Все больные поступили в медицинские учреждения для обследования и лечения после первичного выявления у них методом ИФА

антител к HCV. По данным анамнеза, никто из больных не употреблял наркотики. У всех больных была скудная клиническая симптоматика, отмечались жалобы на слабость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда - ощущение тяжести в правом подреберье. Форма болезни в 9 набл. была безжелтушная, в 8 - с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой оболочки неба, легкое желтушное окрашивание кожных покровов). Признаки интоксикации были выражены незначительно, течение болезни легкое. Диагноз ХВГ С устанавливался на основании стандартного комплекса биохимических, вирусологических, инструментальных и гистологических методов. Средний возраст больных составил 26,5+5,4 лет.

Экспериментальный раздел работы выполнен на материале лаборатории физиологии влечения (зав. лаб. - член-корр. РАМН проф. С.К. Судаков) ГУ Национального научного центра наркологии Минздрава РФ (дир. - член-корр. РАМН проф. Н.Н. Иванец). В эксперименте использовано 29 половозрелых самцов (возраст 6 мес.) крыс Вистар массой тела 180-200 г. (питомник Столбовая). С целью моделирования хронической наркотической интоксикации 6 крысам внутриперитонеально вводили 1% раствор морфина гидрохлорида в течение 7 дней в дозах, возраставших от 10 до 60 мг/кг, 2 раза в день с интервалом 12 часов. У 15 крыс проводили моделирование хронической интоксикации морфином с физической зависимостью путем формирования внутривенного самовведения морфина. До начала эксперимента крысам имплантировали в яремную вену двухкомпонентные синтетические катетеры, которые закрепляли на коже дорсальной поверхности шеи. Для самовведения морфина животных помещали в индивидуальные боксы на 60 минут. Свободный конец вживленного катетера соединяли через жидкостной крутящий контакт с точным насосом. Пятикратное нажатие животным на педаль приводило к тому, что через вживленный катетер поступало 1000 мкг морфина гидрохлорида,

растворенного в 0,05 мл изотонического раствора хлорида натрия. Эксперимент проводился в течение 21 дня, в указанные сроки у крыс формировалась физическая наркотическая зависимость.

Контрольную группу составили 8 крыс Вистар, которым вводили дважды в день физиологический раствор.

Животных эвтаназировали передозировкой эфира для наркоза. Проводили забор кусочков печени для гистологического и

электронномикроскопического исследования.

Методы исследования

Методы исследования аутопсийного материала. В сыворотке крови аутопсийных наблюдений методом ИФА определяли антитела к HCV, HBs-антиген и антитела к ВИЧ с использованием наборов фирмы La Roche, проводили постановку реакции Вассермана. Исследование проводилось в Центре лабораторной диагностики иммунодефицитных состояний и оппортунистических инфекций ЮАО г. Москвы (зав. - СВ. Миткова).

Для экспресс-определения наркотиков в моче умерших использовали тест-полоски для иммунохимического определения морфина/героина (ООО "Прогрессивные Биомедицинские Технологии, ЛТД"), чувствительность метода - 300 нг/мл морфина или его метаболитов. В крови, моче, печени, почке, желудке и тонкой кишке в судебно-химическом отделении Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г. Москвы (зав. - А.И. Барцев) проводили количественное определение содержания наркотиков с применением газового хроматографа НР6890 с масс-селективным детектором HP 5973 фирмы «HEWLETT PACKARD» и высокоэффективной жидкостной хроматографической экспертной установки "Bio-Rad-Remedi", чувствительность метода -1 нг/мл.

Для гистологического исследования проводили забор 4 кусочков печени

размерами 1,5x1x1 см из разных отделов (субкапсулярный и глубокий отделы

правой и левой доли печени). Материал фиксировали в 10% растворе

формалина, забуференного по Лили и заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону, по Маллори. Криостатные срезы печени, фиксированной в 10% растворе нейтрального формалина, окрашивали Суданом III. Активность хронического гепатита оценивали по индексу гистологической активности (ИГА) R.G. Knodell (1981). Выраженность фиброза определяли полуколичественно по VJ. Desmet (1994). Частоту встречаемости морфологических признаков ХВГ в сравниваемых группах оценивали по разработанной нами схеме, включавшей 34 параметра.

Иммуногистохимическое выявление в печени NSS-антигена HCV и HBs-антигена проводили по прописям, рекомендованным фирмами «NovoCastra» и «DAKO». Результаты реакции оценивались в баллах (от 0 до 4) полуколичественным методом с учетом числа окрашенных клеток при ув. 400 в каждом 5-10 поле зрения: 0 баллов - отсутствие окраски; 1 балл -окрашены 1-5; 2 балла - 6-10; 3 балла - более 10 клеток.

Методы исследования экспериментального материала. В гистологических препаратах печени крыс, окрашенных гематоксилином и эозином при иммерсионном увеличении (xl000) в дольках печени подсчитывали в поле зрения число лимфоцитов и непаренхиматозных элементов (НПЭ), представленных эндотелиоцитами, клетками Купфера и Ито.

Для электронномикроскопического исследования кусочки печени крыс фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида на какодилатном буфере рН 7,2-7,4 с последующей дофиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия, последовательно обезвоживали в 50°, 70°, 96°, 100° спирте и заливали в смесь эпон-эралдит. Полутонкие и ультратонкие срезы готовили на ультратоме LKB. Полутонкие срезы для светооптической микроскопии окрашивали метиленовым синим - азуром И-основным фуксином. Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом на 70° спирте и

раствором Рейнольдса, просматривали в электронном микроскопе JEM 100C при ускоряющем напряжении 80 кВ.

Статистические методы. Оценку достоверности различий сравниваемый показателей проводили по t-критерию Стьюдента, хи-квадрату Пирсона. Для обработки данный использовали таблицы B.C. Генеса (1967) и Е.В. Гублера (1970). Диагностическую информативность морфологических признаков ХВГ С оценивали по критерию Кульбака (Копьева Т.Н., Кактурский Л.В., 1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты исследования аутопсийного материала Показатели смертности от отравления наркотиками. При анализе 6110 аутопсий за 1998-2001 гг., смерть в результате отравления наркотиками отмечена в 250 наблюдениях (4,1%). Среди умерших от отравления наркотиками преобладали мужчины (79%), средний возраст их составил 24,9+4,6 лет. В 111 наблюдениях (44,4%) отравление бышо связано с употреблением морфина и героина. Полученные данные о высокой частоте встречаемости отравления наркотиками среди умерших лиц согласуются с литературными сведениями о широком распространении опийной наркомании среди населения РФ (Иванец Н.Н., 2002; Кошкина Е.А., 2002; Зотов П.Б. и соавт., 2003).

Частота встречаемости гемоконтактных инфекций. По результатам проведенного ИФА сыворотки крови частота встречаемости гемоконтактнык инфекций (вирусные гепатиты С и В, ВИЧ-инфекция, сифилис) у наркоманов составила 97,6%, частота выявления антител к HCV - 78,6% (в сочетании с другими маркерами гемоконтактных инфекций - 95,2%), HBs-антигена -11,9%, антител к ВИЧ - 11,9%. В 1 набл. (2,4 %) была положительная реакция Вассермана. Полученные нами данные о высокой частоте встречаемости у наркоманов гемоконтактных инфекций совпадают с

литературными (Иоанниди ЕА. и соавт., 1996; Власов Н.И. и соавт., 1997; Гранитов В.М. и соавт., 1997; Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 1997; КанестриВ.Г., 2001).

На основании данных анамнеза, обнаружения в крови алкоголя, выявления на вскрытии жирового гепатоза, результатов ИФА сыворотки крови и микроскопического исследования печени основная группа наблюдений была разделена на 3 подгруппы: наркоманы с ХВГ С; наркоманы с ХВГ С в сочетании с другими гемоконтактными инфекциями (НБУ, ВИЧ); наркоманы с ХВГ С и признаками алкогольного поражения печени (ПАПП). Проводили сравнительное исследование морфологических особенностей ХВГ в данных подгруппах.

Сравнительная характеристика морфологических проявлений хронического вирусного гепатита С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики

В контрольной группе при микроскопическом исследовании в печени патологических изменений не было выявлено.

По данным морфологического исследования у наркоманов с ХВГ С выявлена картина хронического гепатита минимальной, слабо и умеренно выраженной активности по КпоёеИ. Средний показатель ИГА по КпоёеП (без фиброза) составил 7,2±0,6. В работах Г.И. Непомнящих и соавт. (1999,2003), К.В. Жданова (2000), И.Н. Богомоловой (2001), Г.С. Томилки (2001), Ю.И. Шишкина и соавт. (2002) при оценке ИГА ХВГ у наркоманов также выявлено преобладание минимальной и слабо выраженной активности процесса. При морфологическом исследовании биоптатов печени при ХВГ С у лиц, не употреблявших наркотики, отмечена картина хронического гепатита слабо выраженной активности, средний показатель ИГА по КпоёеИ (без фиброза) составил 6,2±0,2.

Показатели ИГА ХВГ С по КпоёеП у наркоманов и лиц, не употреблявших

наркотики, достоверно не различались. Показатель выраженности

дистрофических изменений и внутридольковых некрозов гепатоцитов был достоверно более высоким у наркоманов. У лиц, не употреблявших наркотики, отмечалась тенденция к большей выраженности портального воспаления (рис. 1).

12 3 4

Критерии

Рис. 1. Выраженность морфологических проявлений ХВГ С у наркоманов (□) и лиц, не употреблявших наркотики (■). 1 - ИГА (без фиброза); 2 -перипортальные некрозы; 3 - внутридольковые некрозы и дистрофия; 4 -портальное воспаление. - различия показателей между сравниваемыми группами достоверны; р<0,001.

Степень фиброза портальных трактов у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, была выше. У наркоманов с ХВГ С в 23% набл. отмечались слабо, в 59% - умеренно и в 18% - выраженные признаки фиброза портальных трактов. У лиц, не употреблявших наркотики, в 35% набл. отмечался слабо, в 65% - умеренно выраженный фиброз портальных трактов. Тяжелый фиброз портальных трактов у лиц, не употреблявших наркотики, не выявлен ни в одном из наблюдений.

В связи с тем, что оценка активности по Knodell полуколичественная и не отражает в полной мере всех морфологических проявлений ХВГ, в литературе дискутируется вопрос о целесообразности и адекватности ее

использования, предлагаются другие системы для оценки активности гепатита, например ранговая система счета В.В. Серова, Л.О. Севергиной и соавт. (1996). Для более полной морфологической характеристики ХВГ в настоящей работе проводилось определение частоты морфологических признаков гепатита в сравниваемых группах по разработанной нами схеме, включающей 34 параметра. Достоверные различия частоты встречаемости в сравниваемых группах ХВГ С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики, выявлены для 8 морфологических признаков (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика частоты встречаемости морфологических признаков хронического вирусного гепатита С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики

Морфологические признаки Наркоманы Лица, не употреблявшие наркотики Достоверность различий по хи-квадрату Пирсона

1. Выраженная диффузная воспалительная инфильтрация по ходу портальных трактов 50+11 94+6 р<0,05

2. Наличие эозинофилов в инфильтрате по ходу портальных трактов 50+11 12+8 Р<0Д

3. Холестаз 59+11 - р<0,05

4. Реактивные изменения эпителия желчевыводящих протоков 91+6 35+12 р<0,001

5. Дистрофические изменения более 2/3 гепатоцитов 82+8 24±11 р<0,001

6. Полнокровие синусоидов 100-5 - р<0,001

7.'Расширение центральных вен 100-5 24+11 р<0,001

8. Фиброз стенок центральных вен 50±11 - р<0,05

По нашим данным при распределении групп наблюдений в зависимости от верифицированного вируса гепатита, при оценке активности ХВГ С по индексу Knodell и частоты морфологических признаков ХВГ установлено, что воспалительная инфильтрация портальных трактов при ХВГ С у наркоманов менее выражена. Эти результаты подтверждаются исследованием И.Н. Богомоловой (2001), выявившей при ХВГ у наркоманов (при неверифицированном вирусе, вызвавшем развитие гепатита) низкую активность воспалительного процесса. По данным Н.С. Thomas (1995), М.В. Шамис (2001), Л.К. Луньковой и соавт. (2002) при морфологическом исследовании органов иммунной системы у наркоманов на фоне возрастных изменений выявлены выраженная акцидентальная инволюция тимуса (II-V ст.), опустошение коркового слоя лимфатических узлов, что свидетельствует о формировании при хронической наркотической интоксикации вторичного иммунодефицита и, в свою очередь, объясняет сравнительно меньшую выраженность инфильтрации портальных трактов при ХВГ С у наркоманов.

Высокая частота встречаемости фиброза стенок центральных вен при ХВГ С у наркоманов обусловлена ангиотоксическим действием морфина и героина. По данным Trigueiro de Araujo et al. (1990,1997), S.B. Karch (1998) опиаты оказывают прямое ангиотоксическое действие. По данным Л.К. Луньковой и соавт. (2004) в миокарде крыс при хронической интоксикации морфином выявлены «алкогольные васкулиты», характеризовавшиеся набуханием эндотелия и увеличением числа клеточных элементов в стенках сосудов. Кроме того, при введении наркотиков развивается выраженное полнокровие синусоидных капилляров и центральных вен, что приводит к тканевой гипоксии и активации фибробластов. По литературным данным, прямой корреляции между длительностью заболевания и выраженностью фиброза при ХВГ С не выявлено (Покровский В.И. и соавт., 2003). При сопоставлении сроков с момента инфицирования HCV и стадии фиброза

установлено, что в большей части наблюдений ХВГ С вьфаженность фиброза печени слабая, даже при длительности инфицирования свыше 10-20 лет.

Для ХВГ С у наркоманов, по сравнению с ХВГ С у лиц, не употреблявших наркотики, характерны более выраженные дистрофические изменения гепатоцитов. На большую выраженность дистрофических изменений гепатоцитов при ХВГ у наркоманов указывают Г.И. Непомнящих и соавт. (1999, 2003), И.Н. Богомолова (2001), Ю.И. Шишкин, Д.В. Богомолов (2002). Печень является одним из главных органов-мишеней при наркотической интоксикации. Действие наркотиков на печень реализуется прямым гепатотоксическим и стресс-опосредованным механизмами. Выраженной гепатотоксичностью обладают образующиеся в печени метаболиты морфина - бупреморфин и морфинон (Герасименко А.И., Латаруева Л.Н, 1997). По данным N. Кипшке (1992) 24-часовая инкубация культуры гепатоцитов с бупреморфином приводит к уменьшению в них на 40% уровня гликогена, на 50% уровня альбумина, отмечается ингибирование синтеза мочевины. При наркотической интоксикации развивается стрессорная реакция, сопровождающаяся распадом мембран клеток и накоплением арахидонатов, повышением уровня секреции АКТГ и стероидов, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р 450 (Сибиряк СВ. и соавт., 2003).

При сравнении частоты выявления холестаза и реактивных изменений эпителия желчевыводящих протоков (эпителий высокий кубический, суживающий просвет мелких протоков) у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, отмечено увеличение частоты встречаемости данных изменений. Механизмы холестаза при ХВГ у наркоманов связаны с нарушением образования желчи, в первую очередь обусловленным изменением обмена холестерина в гепатоцитах вследствие дистрофических изменений (Блюгер А.Ф., Лишневский М.С., 1973), а также с изменением реологических свойств желчи (Гальперин Э.И. и соавт., 1978).

Следствием холестаза являются реактивные изменения эпителия желчевыводящих протоков. Наши данные по большей частоте встречаемости холестаза при ХВГ С у наркоманов согласуются с литературными (Томилка Г.С., 2001).

Таким образом, на основании оценки активности ХВГ С по КпоёеИ и частоты встречаемости морфологических признаков гепатита установлено, что ХВГ С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, характеризуется достоверно более выраженными дистрофическими изменениями гепатоцитов; меньшей выраженностью воспалительной инфильтрации портальных трактов; большей частотой встречаемости холестаза, реактивных изменений эпителия желчевыводящих протоков; наличием фиброза стенок центральных вен.

Информативность морфологических признаков ХВГ С у наркоманов вычислялась по формуле Кульбака. Ряд морфологических признаков встречался при ХВГ С только у наркоманов: полнокровие синусоидов, холестаз, фиброз стенок центральных вен (табл. 2). Указанные признаки характерны для ХВГ С у наркоманов. Информативными диагностическими признаками ХВГ С у наркоманов оказались: расширение центральных вен, дистрофические изменения гепатоцитов, реактивные изменения эпителия желчевыводящих протоков, наличие в составе инфильтрата по ходу портальных трактов эозинофилов, нейтрофилов и плазматических клеток, меньшая выраженность, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, диффузной воспалительной инфильтрации портальных трактов.

Указанные диагностические признаки могут быть использованы для дифференциальной диагностики ХВГ С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики.

Таблица 2

Информативность морфологических признаков хронического вирусного гепатита С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики

При иммуногистохимическом исследовании неструктурный К83-аИТИ1еИ ИСУ выявлен во всех наблюдениях ХВГ С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики. При полуколичественной оценке в баллах

экспрессии К83-антигена при ХВГ С у наркоманов, по сравнению с ХВГ С у лиц, не употреблявших наркотики, число гепатоцитов и интенсивность отложения продукта реакции были достоверно меньшими (соответственно 1,25±0,50 и 2,75±0,43), что отражает меньшую репликативную активность ИСУ в печени у наркоманов. Корреляционной зависимости между ИГА и выраженностью иммуногистохимической реакции не выявлено. Полученные результаты согласуются с данными К.В. Жданова (2000), который выявил большую выраженность реакции с антителами к К83-антигену ИСУ у лиц, не употреблявших наркотики, по сравнению с наркоманами. По-видимому, меньшая репликативная активность ИСУ у наркоманов связана с выраженными дистрофическими изменениями гепатоцитов и нарушением метаболизма, а также с нарушением цикличности заболевания вследствие индуцированного наркотиками вторичного иммунодефицита. Литературные данные о репликативной активности ИСУ у наркоманов неоднозначны. При оценке репликативной активности вирусов методом ПЦР у наркоманов с ХВГ отмечено прогрессирующее развитие заболевания, несмотря на порой скудные клинические данные и невыраженные изменения биохимических тестов (Власов Н.Н. и соавт., 1997). По данным Г.И. Непомнящих и соавт. (2002), В.И. Покровского и соавт. (2003) выраженность изменений в печени не зависит от числа «инфицированных» гепатоцитов (по иммунодетекции К83-антигена ИСУ). Корреляционная связь между наличием РНК ИСУ в крови и характером структурных изменений в печени отсутствует. Кроме того, не установлено зависимости между наличием РНК ИСУ одновременно в крови и ткани печени, а также уровнем виремии и степенью активности процесса. Е.И. Лакина и соавт. (2000) установили тенденцию к снижению частоты выявления репликативной РНК ИСУ в ткани печени при повышении степени активности ХВГ С.

При иммуногистохимическом исследовании ИВв-антиген обнаружен у наркоманов с ХВГ С только в 5 наблюдениях, в которых выявлен ИВв-

антиген при ИФА сыворотки крови. В наблюдениях ХВГ С, где при ИФА выявлены только антитела к HCV, иммуногистохимическая реакция на HBs-антиген была отрицательной. Полученные нами результаты с низкой долей выявления HBV при ХВГ С у наркоманов согласуются с литературными (Шкурко Т.В., Чешик С.Г., 2000; Shih С. Ы а1., 1993). По данным авторов, в начале смешанного инфекционного процесса, независимо от того, какой вирус вызвал суперинфекцию, доминирует репликация ДНК HBV, в части случаев сильно отягощая течение двойной инфекции, но по мере развития болезни HBV сам начинает подвергаться супрессии HCV, и в конечном итоге HCV приводит к элиминации HBV, солируя при этом в патогенезе заболевания печени (Шкурко Т.В., Чешик С.Г., 2000). Исследование, проведенное в культуре ткани клеток гепатоцеллюлярной карциномы, продемонстрировало, что HCV супрессирует репликацию HBV, включая процесс транскрипции и энкапсидации прегеномной РНК HBV, этот супрессивный эффект может быть индуцирован coгe-фрагментом HCV ^ЫЫ С et ;1|.. 1993).

ХВГ у наркоманов, вызванный сочетанием НСУ и HBV, а также ХВГ у ВИЧ-инфицированных наркоманов на небольшом материале по морфологическим проявлениям и ИГА Knodell не отличался от ХВГ С у наркоманов.

Сравнительная характеристика морфологических проявлений ХВГ С у наркоманов с признаками и без признаков алкогольного поражения печени

По нашим данным, у 26% наркоманов при ХВГ С был выявлен алкоголь в

крови и моче в концентрации от 1,5 до 3 промилле и при морфологическом

исследовании - ПАПП. По данным Ю.И. Шишкина и соавт. (2001), И.Н.

Богомоловой (2001) алкоголизм в различных его проявлениях среди

наркоманов имеет высокую распространенность. При сравнении групп

наблюдений ХВГ С у наркоманов без признаков и с ПАПП по ИГА и частоте

морфологических проявлений выявлен ряд различий. ХВГ С у наркоманов с ПАПП характеризуется достоверно более выраженными и распространенными дистрофическими изменениями гепатоцитов, с преобладанием жировой дистрофии, нейтрофильной инфильтрацией по ходу печеночных балок, достоверно менее выраженной лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией портальных трактов, тенденцией к большей выраженности фиброза портальных трактов и перицеллюлярного фиброза. Такие выраженные морфологические изменения печени при ХВГ С у наркоманов с ПАПП объясняются тем, что в этих случаях одновременно действуют 3 повреждающих фактора: алкоголь, наркотики и вирус гепатита. Механизмы развития повреждений печени при ХВГ у лиц, одновременно употребляющих наркотики и алкоголь, обсуждаются в литературе (Серов В.В. и соавт., 2004). Повреждающее действие алкоголя реализуется через систему цитохрома Р-450, активность которой резко возрастает при алкогольных нагрузках. При истощении данного пути метаболизма включается каталазная система, которая завершается превращением этанола в ацетальдегид - «прямой печеночный яд» (Шулутко Б.И., 1995; Серов В.В., 1999; Селевич М. И. и соавт., 2001; Сибиряк СВ. и соавт., 2003). Патогенез вирусных гепатитов в сочетании с алкогольной интоксикацией сложен и мало изучен. Не исключено, что прямое гепатотоксическое влияние алкоголя и его метаболитов, реагирующих с клеточными макромолекулами, вызывая окислительный стресс и образование неоантигенов (Yokoyama H. et al., 1993; Lieber C.S., 1994;) создает фон, благоприятствующий прямому цитопатическому и иммуноопосредованному действию HCV. По данным Р.М. Kelly et al. (1989), C.S. Jalley et al. (1993) иммуносупрессивное действие алкоголя при ХВГ С у наркоманов проявляется в уменьшении лимфоидной инфильтрации портальных трактов, а также снижением количества и фагоцитарной активности звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. В усилении фиброза печени имеет значение не только повышение синтеза коллагена, но

и снижение распада его вследствие недостаточности активности коллагеназ (Hall Р., 1995).

Результаты исследования экспериментального материала

Морфологические изменения печени крыс при хронической интоксикации морфином с наркотической и физической зависимостью

Для уточнения патогенетических механизмов повреждения печени у наркоманов при ХВГ С было выполнено экспериментальное исследование, в котором были использованы 2 группы крыс с хронической наркотической интоксикацией и хронической интоксикацией морфином с физической зависимостью.

При хронической интоксикации морфином в гистологических препаратах печени крыс на светооптическом уровне дистрофических изменений гепатоцитов не было выявлено. При морфометрическом исследовании отмечено достоверное увеличение числа НПЭ. Абсолютное число лимфоцитов внутри долек, по сравнению с контролем, достоверно не изменялось (табл. 3). При ультраструктурном исследовании у крыс с хронической интоксикацией морфином выявлены признаки повреждения гепатоцитов: расширение перинуклеарных пространств, расширение и везикуляция агранулярного эндоплазматического ретикулума, появление лизосомоподобных и миелиноподобных структур, митохондрий с диссоциированными кристами, расширение межклеточных пространств и признаки микроклазматоза цитоплазмы. Аналогичные изменения ультраструктуры гепатоцитов при острой интоксикации морфином выявлены другими исследователями (Непомнящих Г.И. и соавт., 1999; Покровский В.И. и соавт,, 2003) и расцениваются ими как проявление напряжения детоксикационной функции печени в отношении ксенобиотиков. Н.А. Степанян (1993) на 4-е сутки после подкожной имплантации мышам таблетки морфина гидрохлорида обнаружил в печени гигантские митохондрии, холестаз, нарушение целостности клеточных мембран. На 7-е

сутки в печени мышей уменьшалось число темных гепатоцитов, определялась белковая дистрофия, уменьшалось содержание гликогена. Выявленные изменения печени при интоксикации морфином расценены автором как адаптивные.

Таблица 3

Морфометрические показатели количества непаренхиматозных элементов и лимфоцитов в печеночных балках у крыс Вистар контрольной и опытных групп

Группы наблюдения Морфометрические показатели абсолютного числа в поле зрения при ув. 1000

НПЭ Лимфоцитов

1. Контрольная 37,2+0,8 4,3+0,2

2. Хроническая интоксикация морфином (7 дней) 55,0+1,0 3,7+0,2

3. Хроническая интоксикация морфином с физической зависимостью (24 дня) 30,2+1,2 1,8+0,2

Достоверность различий Р 1-2 <0,001 Р 1-3 <0,001 Р 2-3 <0,001 Р 1-2 >0,05 Р 1-3 <0,001 Р 2-3 <0,001

Исследование печени крыс с длительной хронической интоксикацией морфином с физической зависимостью нами проведено впервые. По данным морфологического и морфометрического исследования в печени крыс с хронической интоксикацией морфином с физической зависимостью выявлены выраженные дистрофические изменения гепатоцитов. По

сравнению с контрольной и группой с хронической интоксикацией морфином, у животных этой группы в гистологических срезах печени выявлено достоверное снижение абсолютного числа НПЭ и лимфоцитов (табл. 3). Полученные результаты свидетельствуют об угнетении при системы, так как наркотической интоксикации с физической зависимостью макрофагальной значительная часть НПЭ представлена клетками Купфера ^^.,1977).

Таким образом, в настоящей работе на основании данных морфологического, морфометрического, иммуногистохимического исследования аутопсийного и биопсийного материала ХВГ С, а также экспериментального исследования печени крыс с наркотической интоксикацией, выявлены морфологические особенности ХВГ С у наркоманов, обусловленные гепатотоксическим действием наркотиков. При ХВГ С у наркоманов выявлено:

- снижение выраженности воспалительной инфильтрации портальных трактов, обусловленное, главным образом, иммуносупрессивным действием наркотиков и развитием у наркоманов вторичного иммунодефицита;

- более выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, связанные с цитопатическим действием ИОУ, а также прямым и опосредованным гепатотоксическим действием наркотиков;

- большая частота встречаемости холестаза, реактивных изменений эпителия желчевыводящих протоков, обусловленные нарушением секреции желчи;

- высокая частота встречаемости фиброза центральных вен, связанная с прямым ангиотоксическим действием опиатов, а также с частыми эпизодами венозного полнокровия, вызывающего тканевую гипоксию и активацию фибробластов.

Установлено, что наряду с основными патогенетическими механизмами ХВГ С, такими как прямое цитопатическое действие вируса гепатита и

иммунологические механизмы с прямым действием на гепатоциты естественных киллеров, а также опосредованным через гуморальный иммунитет действием специфических антител, у наркоманов при ХВГ С важную роль в развитии морфологических изменений в печени играют наркотики.

Выводы

1. По материалам танатологического отделения № 1 Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г. Москвы за 19982001 гг. случаи отравления наркотиками со смертельным исходом отмечены в 4,1% наблюдений. Среди умерших от отравления наркотиками преобладали мужчины (79%), средний возраст умерших составил 24,9+4,6 лет. В 44,4% отравление было связано с употреблением морфина и героина.

2. По результатам иммуноферментного исследования сыворотки трупной крови частота гемоконтактных инфекций (вирусные гепатиты С и В, ВИЧ-инфекция и сифилис) у наркоманов составила 97,6%, частота выявления антител к вирусу гепатита С - 78,6% (в сочетании с другими маркерами гемоконтактных инфекций - 95,2%), НБв-антигена -11,9%, антител к ВИЧ -11,9%, сифилиса-2,4%.

3. При морфологическом исследовании в 78,6% наблюдений у наркоманов диагностирован хронический вирусный гепатит С минимальной, слабо и умеренно выраженной активности по КпоёеИ.

4. Хронический вирусный гепатит С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, характеризуется достоверно более выраженными дистрофическими изменениями гепатоцитов, меньшей выраженностью воспалительной инфильтрации портальных трактов, большей частотой холестаза с реактивными изменениями эпителия желчевыводящих протоков, фиброзом стенок центральных вен.

5. Хронический вирусный гепатит С у наркоманов с признаками

алкогольного поражения печени характеризуется преобладанием жировой

дистрофии, нейтрофильной инфильтрацией по ходу печеночных балок, тенденцией к меньшей выраженности воспалительной инфильтрации портальных трактов и большей выраженности фиброза портальных трактов и перицеллюлярного фиброза, по сравнению с хроническим вирусным гепатитом С у наркоманов.

6. При иммуногистохимическом выявлении К83-антигена вируса гепатита С при хроническом вирусном гепатите С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, реакция была достоверно менее выражена, что отражает меньшую репликативную активность вируса гепатита С в печени у наркоманов на фоне выраженных дистрофических изменений гепатоцитов и вторичного иммунодефицита.

7. При ультраструктурном исследовании печени у крыс с хронической интоксикацией морфином выявлены признаки повреждения гепатоцитов: расширение перинуклеарных пространств, расширение и везикуляция агранулярного эндоплазматического ретикулума, появление лизосомоподобных и миелиноподобных структур, митохондрий с диссоциированными кристами, расширение межклеточных пространств, признаки микроклазматоза цитоплазмы.

8. По данным гистологического исследования печени крыс при хронической интоксикации морфином с физической зависимостью выявлены выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, снижение в дольках печени числа непаренхиматозных элементов и лимфоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ

1. Каниболоцкий А.А., Лунькова Л.К. Морфология хронического гепатита при героиновой наркомании. // Сб. науч. трудов «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии Москва. - 2002. - с. 30-32.

2. Каниболоцкий А.А., Лунькова Л.К. Макарова О.В. Морфологические особенности хронического гепатита у ВИЧ-инфицированных наркоманов. //

Сб. науч. трудов «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты». - Новосибирск. - 2002. - с. 34-35

3. Лунькова Л.К., Каниболоцкий А.А., Макарова СВ. Морфофункциональная характеристика органов иммунной системы при героиновой наркомании. // Сб. науч. трудов «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии Москва. - 2002. - с. 27-29

4. Лунькова Л.К., Макарова О.В., Каниболоцкий АА Миткова СВ. Морфология органов иммунной системы при наркомании. // Архив патологии. - 2002. - №4. - с. 21-25

5. Солохин Е.В., Каниболоцкий АА., Чернолихова ИА, Лаптева М.И., Потемкин A.M. «Отравление опиатами (анализ секционного материала)» //Судебно-медицинская экспертиза, № 2. - 2002. - с. 32-35

6. Каниболоцкий А.А., Лунькова Л.К., Макарова О.В., Солохин Е.В., Потемкин A.M., Миткова СВ. Распространенность и постмортальная диагностика гемоконтактных инфекций у внутривенных потребителей наркотиков по данным судебно-медицинских исследований. // Судебно-медицинская экспертиза, №3. - 2003. - с. 14-16

7. Каниболоцкий АА, Макарова О.В., Лунькова Л.К., Пархоменко ЮГ. Сравнительная морфологическая характеристика хронического гепатита С у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики. // Сб. научных трудов. «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». - Москва. - 2004. -с. 19-20.

Соискатель:

№27254

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 23.12.2004 г. Формат 60x901/16. Усллечл. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 1245. Тел. 939-3890, Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В.Ломоносова. 2-й учебный корпус, 627 к.

Оглавление диссертации Каниболоцкий, Александр Алексеевич :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, ' клинике и морфологии хронических вирусных гепатитов.

1.2. Наркомания. Определение, классификация, патогенетические механизмы.

1.3. Морфофункциональные изменения и механизмы поражения печени при наркотической интоксикации.

1.4. Клинико-морфологические особенности хронического вирусного гепатита у наркоманов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика аутопсийного материала.

2.2. Методы исследования аутопсийного материала.

2.3. Общая характеристика и методы исследования экспериментального материала.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Показатели смертности от отравления наркотиками, частоты встречаемости гемоконтактных инфекций у наркоманов.

3.2. Патоморфологическая характеристика хронического вирусного гепатита у наркоманов.

3.3. Результаты иммуногистохимического выявления NS3-антигена HCV и HBs-антигена при хроническом вирусном гепатите у наркоманов и у лиц, не употреблявших наркотики.

3.4. Морфологические изменения печени крыс при хронической интоксикации морфином с наркотической и физической зависимостью.:.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Каниболоцкий, Александр Алексеевич, автореферат

Актуальность темы. По официальным статистическим данным число наблюдаемых в наркологических диспансерах РФ больных наркоманией в период с 1991 по 2001 гг. увеличилось более чем в 14 раз и составило 269093 человека (Иванец H.H., 2002; Кошкина Е.А., 2002; Зотов П.Б. и соавт., 2003).

Инфицирование вирусом гепатита С (HCV) наркоманов достигает 97% и нередко сочетается с инфицированием вирусом гепатита В (HBV) - 68-80%, дельта (HDV) - 64%, ВИЧ (0,75-13%) (Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И., 1997; Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 1997).

По данным клинико-лабораторных исследований хронический вирусный гепатит (ХВГ) у наркоманов характеризуется скудными клиническими проявлениями и невыраженными изменениями биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Для наркоманов характерно прогрессирующее течение заболевания, что связывают с высокой репликативной активностью вирусов, определяемой ПЦР-методом (Власов H.H. и соавт., 1997).

Работы, посвященные морфологическому изучению ХВГ у наркоманов, немногочисленны и носят, главным образом, описательный характер, данные о морфологических особенностях ХВГ у наркоманов противоречивы. Так, Г.И. Непомнящих и соавт. (1999, 2002), Г.С. Томилка (2001), Ю.И. Пиголкин и соавт. (2002) отмечают большую выраженность фиброза в печени у наркоманов. Г.И. Непомнящих и соавт. (1999) выявили при ХВГ С у наркоманов снижение активности воспалительного портального компонента. В работе В.И. Покровского и соавт. (2003) на светооптическом уровне не выявлено каких-либо морфологических особенностей ХВГ С у наркоманов. В работе И.Д. Богомоловой (2001) и Ю.И. Пиголкина и соавт. (2002) была проведена морфометрическая оценка проявлений ХВГ у наркоманов и выявлено снижение активности воспалительного процесса в портальных трактах, повышение частоты образования лимфоидных фолликулов.

Во многом остается неясной роль наркотических веществ в механизмах поражения печени при ХВГ. Для выяснения роли наркотиков в поражении печени необходимо проведение экспериментальных исследований. В литературе экспериментальному изучению действия наркотиков на печень посвящены единичные работы (Степанян Н.А., 1993; РокЛэ А. е1 а1, 1985; N. Китэике, 1992; Сазса1ез М. е1 а1., 1994), в которых при острой интоксикации морфином на биохимическом и ультраструктурном уровне были выявлены повреждения гепатоцитов, что расценивалось авторами как адаптивная реакция.

Следовательно, актуальность проблемы определяется тем, что у наркоманов отмечается рост заболеваемости ХВГ, а клинико-лабораторные и морфологические сведения по ХВГ у наркоманов немногочисленны и противоречивы, что в значительной мере затрудняет диагностику и проведение эффективной терапии этого заболевания.

Задачи исследования

1. На материале танатологического отделения № 1 Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г.' Москвы за 19982001 гг. изучить частоту встречаемости острых отравлений наркотиками.

5. Провести иммуногистохимическое выявление ЫЗЗ-антигена НСУ и НВв-антигена НВУ в печени у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики.

Научная новизна

В работе установлено, что ХВГ С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, характеризуется более выраженными дистрофическими изменениями гепатоцитов, меньшей выраженностью воспалительной инфильтрации портальных трактов, большей частотой встречаемости холестаза и реактивных изменений эпителия желчевыводящих протоков, наличием фиброза центральных вен.

При иммуногистохимическом выявлении неструктурного N83-антигена вируса гепатита С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, реакция менее выражена, что отражает снижение репликативной активности вируса в печени у наркоманов на фоне выраженных дистрофических изменений гепатоцитов и вторичного иммунодефицита.

Научно-практическая значимость Полученные в работе данные по морфологическим особенностям ХВГ С могут быть использованы в диагностике гепатита у наркоманов и лиц, не употреблявших наркотики. Информативными диагностическими признаками ХВГ С у наркоманов, по сравнению с ХВГ С у лиц, не употреблявших наркотики, являются: полнокровие синусоидов, холестаз, полнокровие и фиброз стенок центральных вен, дистрофические изменения гепатоцитов, реактивные изменения эпителия желчевыводящих протоков, меньшая выраженность диффузной воспалительной инфильтрации портальных трактов, наличие в составе воспалительного инфильтрата портальных трактов эозинофилов, нейтрофилов и плазматических клеток.

Выявленные морфологические особенности ХВГ С у наркоманов и полученные в эксперименте данные о гепатотоксическом действии морфина следует учитывать при лечении, оценке темпов прогрессирования и прогноза заболевания.

Результаты исследования по морфологическим особенностям ХВГ С у наркоманов используются в работе танатологического отделения Бюро судебно-медицинской экспертизы Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в патологоанатомическом отделении центральной клинической больницы РАН. Теоретические данные по механизмам развития морфологических проявлений поражения печени при наркотической интоксикации используются в чтении лекций по общей патологической анатомии на кафедре гистологии и клеточной биологии Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Заключение диссертационного исследования на тему "Морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при наркотической интоксикации"

Выводы

2. По результатам иммуноферментного исследования сыворотки трупной крови частота встречаемости гемоконтактных инфекций (вирсуные гепатиты С и В, ВИЧ-инфекция и сифилис) у наркоманов составляет 97,6%, частота выявления антител к вирусу гепатита С - 78,6% (в сочетании с другими маркерами гемоконтактных инфекций - 95,2%), НВБ-антигена - 11,9%, антител к ВИЧ - 11,9%, сифилиса - 2,4%.

5. Хронический вирусный гепатит С у наркоманов с признаками алкогольного поражения печени характеризуется преобладанием жировой дистрофии, нейтрофильной инфильтрацией по ходу печеночных балок, тенденцией к меньшей выраженности воспалительной инфильтрации портальных трактов и большей выраженности фиброза портальных трактов и перицеллюлярного фиброза, по сравнению с хроническим вирусным гепатитом С у наркоманов.

6. При иммуногистохимическом выявлении N83-антигена вируса гепатита С при хроническом вирусном гепатите С у наркоманов, по сравнению с лицами, не употреблявшими наркотики, реакция была достоверно менее выражена, что отражает меньшую репликативную активность вируса гепатита С в печени у наркоманов на фоне выраженных дистрофических изменений гепатоцитов и вторичного иммунодефицита.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Каниболоцкий, Александр Алексеевич

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981

2. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Рус. мед. журн. 1996. - Т.4, № 3. - с. 174-177

3. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н. Серологическая диагностика хронических вирусных заболеваний печени //Клиническая лабораторная диагностика, 2000. №9. - с. 16-17

4. Арсенин С.Л., Минькова В.Г., Никулин Б.А., Кишкун A.A. Лабораторная диагностика гепатита С //Клиническая лабораторная диагностика 2001.- №2.- с. 34-35

5. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №2. - с. 6-10.

6. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // Нейрохимия / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В.Стукалова. М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1996. - с. 298-332

7. Бабаян Э.А. Наркомании и токсикомании //Руководство по психиатрии / Под ред. Г.В.Морозова: В 2 т. М.: Медицина, 1988. - Т.2. - с. 169-218

8. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты //Энциклопедический словарь.- Изд. 2-е.- М. Амипресс, 1999.

9. Баранова И. П., Самонина С. В., Лесная И. Н., Никольская М. В. Способ лечения вирусного гепатита С у подростков-наркоманов //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2001.- № 5.- е.- 21-23

10. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000

11. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. — 2-е изд., изм. и доп. Л.:Наука, 1988. - 223 с.

12. Билибан Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий. М.: Изд-во УДН, 1991. - 104 с.

13. Блюгер А.Ф., Лишневский М.С. Современные взгляды на патогенез печеночной комы. В кн.: Успехи гепатологии. Рига., 1973.- с. 374-399

14. Богомолова И.Н. / Поражение печени при наркотичесой интоксикации //Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.- 2001, 30 с.

15. Бондаренко И.Г. Молекулярные механизмы формирования цитолиза в печеночной паренхиме при острых вирусных гепатитах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1988.

16. Бондаренко А.Л. Прогнозирование хронического вирусного гепатита //Российский медицинский журнал-.1998.- № 1.- с. 15-17

17. Борзунов В.М., Власова Э.В., Егоров А.Г. и др. / Вирусный гепатит В и наркомания // Актуальные проблемы вакцинопрофилактики. Екатеринбург, 1996. - с. 50-51

18. Борискин И.В. Поражение печени у наркоманов. //Мед. Новости, 2002, №11.- с. 72-74

19. Боровский И.В., Гнатко Ю.В., Байтугаева С.А и др. / Серологический надзор за ВИЧ-инфекцией в среде лиц, злоупотребляющих внутривенным введением наркотиков // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции в Сибири. -Барнаул, 1995. Вып. 2. - с. 46-51.

20. Братухина И.А, Донцов Г.И., Борзунов В.М. и др. / Клиника вирусного гепатита В у больных наркоманией.// Острые инфекционные болезни человека. Омск-Кемерово, 1995. - с. 80-81

21. Вальдман A.B., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. - 288 с.

22. Власов H.H. Вирусный гепатит В у наркоманов // Вирусный гепатит В. -Д., 1988. с. 89-95.

23. Власов H.H., Яковлев А.А.,.Виноградова E.H. «Вирусные гепатиты В, С, D и Вич-инфекция у наркоманов». «Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции».- том I, Санкт-Петербург, «ССЗ», 1997

24. Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Клименко Ж.Б. Вирусный гепатит С, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией и наркоманией // Санкт-Петербургский медико-биологический конгресс: V Международная конференция "СПИД, рак и родственные проблемы". СПб., 1997. - Тез. № 87.

25. Гальперин Э.И., Семендяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. М.: Медицина., 1978. 328 е., ил.

26. Генес B.C. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований. М. 1967

27. Герасименко А.И., Латаруева JI.H. Патоморфологические аспекты наркомании и токсикомании// Врачебное дело.-1997.-№1.- с. 28-32

28. Героиновая наркомания: актуальные проблемы. Сб. науч. тр. С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. И.П.Павлова; под ред. Э.Э.Звартау, 2002. с. 295

29. Гублер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов. JL, 1970

30. Гуленкова Н.П. Клинико-лабораторная характеристика сочетанных форм НС и НВ-вирусной инфекции у лиц с инъекционной наркоманией. Автореф. дис. канд. мед. наук. Сиб., 1999

31. Гранитов В.М., Орлов В.И, Земченко Е.А. и др. / Острые вирусные гепатиты В и С у лиц с наркотической зависимостью // Гепатит В, С, D и G -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997. - С. 55.

32. Жданов Ю.Е., Соринсон С.Н., Малышев Е.Б. и др. / Некоторые особенности течения вирусных гепатитов В и С у лиц, употребляющих наркотические вещества // Инфектология. Достижения и перспективы. -СПб., 1996.-е. 82-83

33. Жданов Ю.Е., Травина Н.М., Афанасьев А.Ю. и др. / Особенности характеристики маркеров HBV у больных острым гепатитом В,употребляющих наркотические средства // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - с. 83-84.

34. Зотов П.Б., Уманский С.М., Михайловская Н.В. Некоторые аспекты смертности и суицидального поведения больных наркоманией // Наркология, 2003. -№ 12.-с. 32-34

35. Иванец H.H. Современные проблемы наркологии // Наркология, 2002. №6. - с. 2-7

36. Иванова Г.Ф. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией Автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 2001,

37. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О., Шульпекова Ю.О. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы) //Клиническая лабораторная диагностика.- 2001,- № 7.- е.- 45-47.

38. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение //Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.- 2000

39. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В., Мухин H.A., Крель П.Е., Козловская JI. В. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции// Российский медицинский журнал.- 2001,- № 2, с. 13-19

40. Информ. сборник статистических и аналитических материалов. Раздел 5.2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 1995-1996 г.г. М.: Минздрав РФ, 1997

41. Иоанниди Е.А., Черкесова В.П., Гиниятуллина Н.Х., Обехов В.Ф. / Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов у лиц, страдающих от наркотической зависимости // Материалы Всероссийской конференции инфекционистов. М.-Волгоград, 1996. - с. 145-146

42. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты в Московской области: эпидемиология и профилактика //Эпидемиология и инфекционные болезни 2001.-№5.-с 7-9

43. Канестри. В.Г. «Гепатит С: комбинированная терапия хронического гепатита С у ВИЧ+ больных». //Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.- 2001, 25 с.

44. Канестри В. Г., Кравченко А. В., Тишкевич O.A., Голохвастова E.JI., Симонова И.А. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных. // Эпидемиология и инфекционные болезни. №1. - 2001 - с. 56-57

45. Козлова A.B., Хлопова И.Н., Чешик С.Г., Самохвалов Е.И., Селиванов H.A., Львов Д.К. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С при различных генотипах HCV //Вопросы вирусологии.- 2000.- № 1.- с. 1719

46. Копьева Т.Н., Кактурский Л.В. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков//Арх. патол.-1976.-№ 12.-С.60-63

47. Корочкина О.В., Корейво Е.Г. Бюллетень Лабораторной Службы.-№9.- 2001.- с. 37

48. Котова Е.А. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации в 1995 г. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. - № 1.-е. 20-22.

49. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России // Психиатрия и психофармакология, 2002. 4. - №3. - с. 87-89

50. Кравченко A.B., Шахгильдян В.И., Серебровская Л.В. и др. / Этиологическая структура поражений печени у больных ВИЧ-инфекцией // Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - с. 110-111.

51. Кривопустова A.B., Селиванов Н.И., Афанасьев А.Ю., Травина Н.М. / Особенности течения острой фазы гепатита С у наркоманов // Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997.-е. 113.

52. Круглова И.Ф., Круглов Ю.В., Звершховская И.Г., Щербинская A.M. Риск инфицирования ВИЧ лиц, потребляющих наркотики инъекционно, обусловленный их сексуальным поведением 2000. № 2. - с. 42-44.

53. Лебедев A.A., Шабанов П.Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн. Высш. нервн. деят. 1992. - Т. 42. - Вып. 4. - с. 692-598

54. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. «Вирусные гепатиты». Серия: актуальные инфекции. Санкт-Петербург, ИКФ «Фолиант», 1999

55. Логинов A.C. Поражение печени наркотиками // Новые направления в гепатологии: Тез. междунар. Фальк симпозиума, 92. СПб., 1996. - с. 41.

56. Лунькова Л.К., Макарова О.В. Морфофункциональная характеристика органов иммунной системы при героиновой наркомании //Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии, сб. науч. Трудов.- М.-2002.- с.27-29.

57. Лунькова Л.К., Макарова О.В., Кактурский Л.В., Черников В.П., Судаков С.К., Мхитаров В.А. Морфологические изменения миокарда крыс при хронической интоксикации морфином. Арх. пат., 2004.-№5.-сЛ7-21

58. Лучшев В.И. и др. Методические рекомендации. Парентеральные вирусные гепатиты у героиновых наркоманов: клиника, диагностика, лечение, РГМУ, 2001

59. Лучшев В.И., Жаров С.Н., Шахмарданов М.З., Орлова Е.В., Чернобровкина Т.Я., Сладкова О.М. Динамика антител к структурным и неструктурным белкам у наркоманов с HCV-инфекцией //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001.-№6.- с. 30-32

60. Львов Д.К. Многоликий гепатит // Медицина для всех. 1996. - № 1. -с. 2-3.

61. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее //Журн. Микробиол. 1997,-№ 1.-с. 70-77.

62. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G //Вопр. вирусол. 1998. - № 2. -с. 54-58.

63. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита, пер. с нем., М., ГЭОТАР Медицина.- 1999.-240 с.

64. Молочкова О.В., Баранова Е.Б., Гаспарян М.О. Современные аспекты диагностики вирусного гепатита С //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 1998.-№ 4.-с. 46-49

65. Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор). СПб. - 1997.

66. Нагоев Б.С., Габрилович М. И., Сижажева Л. Ф. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 1. - с. 28-29

67. Наркологическиая помощь населению Российской Федерации. 19911997 г.г., 1998

68. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Сахарова Е.Г., Айдагулова C.B. и др. «Гистопатология и ультраструктура печени при действии наркотических веществ в сочетании с вирусами гепатита С и В». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- № 9.- 1999.

69. Никитин П.В. Судебно-медицинская оценка концентраций токсикантов в организме человека, опыт обобщения литературных данных. Кемерово, 1989, 25 с.

70. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты- актуальная проблема здравоохранения России // Гепатит В, С, D и G -проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997. - с. 164-166

71. Павлова JI.E., Макашова В.В., Токмалаев А.К. Система интерферона при вирусных гепатитах //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2000.-№ 1.- с. 48-50.

72. Пауков B.C., Попова И.В., Огурцов П.П., Зайцев В.Г., Алимова C.B. Морфологические особенности хронической гепатопатии при сочетании HCV-инфекции и хронической алкогольной интоксикации //Архив патологии. 2001. - № 2. - с. 16-20

73. Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В. / Морфологические изменения внутренних органов при опийной наркомании //Архив патологии.- 2002.-№ 1.- с. 3-5

74. Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В., Богомолова И.Н., Сергеева JI.A. Морфологические особенности хронического вирусного гепатита у наркоманов //Архив патологии.- 2002.- № 3. с. 6-10

75. Повзун С.А., Чирский B.C., Жданов К.В. Изменения печени у лиц призывного возраста "носителей" вирусов гепатита В и С //Архив патол.-№ 1.- 1999.-с. 12-16

76. Погромов А.П., Попова A.M., Асламазов Э.Г., Демидко Ю.Л. Поражение печени нестероидными антиандрогенами //Российский медицинский журнал, 2000. № 3. - с. 48- 50

77. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998

78. Покровский В.И. Инфекционная заболеваемость в России // Новый мед. журн. 1995. - № 1.-е. 3-4

79. Покровский В.И. Роль и задачи эпидемиолога в системе государственного санитарно-эпидемиологического надзора Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. - № 1. - с. 5-8

80. Покровский В.В., Ладная H.H., Голиусов А.Т., Буравцова Е.В. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в России //Эпидемиология и инфекционные болезни, 2001.- №1.- с. 10-14;

81. Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П. Хронический гепатит С: современные представления о пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2003. Том 135, № 4.- с. 364-377

82. Радченко В.Г., Шабров A.B., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. С-Пб, 2000.- с. 7-9

83. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H., Демиденко Т.П., Стуков Б.В. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) //Эпидемиология и инфекционные болезни. -1999.- № 1.- с. 3842

84. Ройт А., Дж. Бростофф, Д. Мейл / Иммунология. Мир, 2000

85. Саламов Г.Г., Деткова Н.В. ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты и сифилис у лиц, занимающихся проституцией //Эпидемиология и инфекционные болезни 2001 №1 с 20-22

86. Сапожникова М.А. Морфология закрытой травмы груди и живота. -М., 1988

87. Сахарова Е.Г. Патоморфологический анализ и клинические особенности гепатита С и его сочетания с гепатитом В. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1999

88. Секамова С.М., Серов В.В., Танащук Е.Л., Попова И.В., Юсов С.П. «Электронно-микроскопическое исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алкогольной болезнью печени» Архив патологии, 5, том 60, 1998. с. 52-54

89. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени М.: Медицина. - 1989. - 336 с.

90. Серов В.В., Апросина З.Г. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С)//Арх. Патол.-1995.-№4.-с.З-5

91. Серов В.В., Севергина Л.О., Попова И.В., Игнатова Т.М. / Морфологические признаки гепатита С и цирроза С при разной активности процесса // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1995.-Т. 5.-№3.-с. 58-61).

92. Серов В.В. «Оценка новой международной классификации хронического гепатита» Архив патологии. 1. - том 58. - 1996.

93. Серов В.В., Апросина З.Г., Крель П.Е. и соавт. /Хронический вирусный гепатит одна из наиболее важных проблем современной медицины // Архив патологии.-2004.- 66 (6): 6-11

94. Серов В.В., Севергина JI.O., Секамова С.М. и др. /Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С // Архив патологии. -1996.- 58 (5): 47-51

95. Серов В.В., Севергина JI.O./ Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Архив патологии. -1996.- № 4. с. 61-64

96. Серов В.В. / Существует ли алкогольный хронический гепатит? // Архив патологии. 1999. - № 1. - с. 54-57

97. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы. Уфа: Гилем, 2003, 211 с.

98. Симонова И.А. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных. // Эпидемиология и инфекционные болезни. №1. - 2001 - с.56-57.

99. Соболевская O.JI. Преимущественное развитие микст-гепатита В+С у лиц, употребляющих наркотические вещества // Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - С. 197.

100. Сологуб Т.В., Новицкий Г.К., Дуденко Е.М. и др / Состояние иммунологической реактивности организма у наркоманов, страдающих HCV-инфекцией //Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. -с. 193.

101. Сологуб Т.В., Погромская М.Н., Крыга JI.H. Вирусные гепатиты В и С и беременность. Terra Medica. 1998. - 1.

102. Степанян H.A. /Морфологическая характеристика обменных нарушений печени наркологических больных //Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб.- 1993, 33 с.

103. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит //Арх. пат. — 2000.- № 6. с. 27-32.

104. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Оценка степени морфологической активности и стадии процесса у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией вирусов гепатитов В, С и/или D. Арх. Патол. 1998. - 6 том. — с. 37

105. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Иваников И.О. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусного гепатита В, С и D //Российский медицинский журнал, 2000. № 4. - с. 51-53

106. Толоконская Н.П., Непомнящих Г.И., Киселев H.H., Шустов A.B.,л

107. Сахарова Е.Г. Клиническая характеристика вирусного гепатита С //Эпидемиология и инфекционные болезни 1999. - № 5, 20-23

108. Томилка Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков. Автореф. дис. . доктора мед. наук. Хабаровск, 2001

109. Травина Н.М., Жданов Ю.Е., Сивухина Н.И., Юнышева Н.К. /Особенности течения вирусного гепатита В у лиц, употребляющихнаркотические средства // Гепатиты В, С и Д. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995. - с. 135.

110. Уйба В.В., Борзунов В.М., Власова Э.В., Устьянцев A.A. / Клиника вирусного гепатита "В" у больных наркоманией// Инфектология. Достижения и перспективы. СПб., 1996. - с. 208.

111. Фарбер H.A., Мартынов К.А., Гуртовой Б.В. Вирусные гепатиты у беременных. -М., 1990.

112. Хронический вирусный гепатит. Под редакцией Серова В.В. и Апросиной З.Г., М. Медицина.- 2002

113. Чуйкова К.И., Галуза Т.В. Особенности гепатита С на фоне опийной наркомании // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 1997. - Т. 2. - с. 258.

114. Шабанов П. Д., Лебедев A.A., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. - 208 с.

115. Шабанов П.Д. Наркология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 554 с.

116. Шамис М.В. Иммунный статус и морфофункциональное состояние нейтрофилов периферической крови при вирусном гепатите на фоне опийной наркомании. Автореф. . канд. мед. наук. Томск, 2001

117. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Умиров С.Э. и др. /Естественные пути передачи вируса гепатита С // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 1997. - Т. 2. -с. 262-263.

118. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н. и др. Современные эпидемиологические и клинические особенности острого гепатита С. — в кн.: Пятый Российский съезд врачей-инфекционистов: Тез. докл. — М., 1998. с. 353;

119. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации //Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): Информ. бюлл. № 3 (7). 1999. - с. 9-16

120. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: пер. с англ. М., 1999.

121. Шкурко Т.В., Чешик С.Г. Острый гепатит В у анти-НСУ-позитивных пациентов//Вопросы вирусологии, 2000.- №3.- с. 32-35

122. Шляхтенко Л.И., Асратян A.A., Мукомолов С.Л. Тенденции эпидемического процесса вирусного гепатита А в Российской Федерации и на ее территориях // ЗНиСО. 1996. - 12;

123. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. СПб., 1995

124. Яновский С.М., Ушакова И.А., Юлдашев В.Л., Мулдашева Т.П. / Вирусный гепатит С у подростков, употребляющих наркотические средства // Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. - М., 1997. - С. 256-257.

125. Яновский С.М., Учайкин В.Ф., Святский Б.А. и др. / Гепатит С у подростков-наркоманов // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 1997. - т. 2. - С. 266267.

126. Ярашева Д.М., Рафиев Х.К., Шахгильдян И.В., Фаворов М.О., Файзуллаев Н.Ф., Сангинов Д.Р., Лукьянов Н.Б. Гепатиты Е и С в общей структуре острых вирусных гепатитов //Эпидемиология и инфекционные болезни 2000. № 6. - с. 35-37

127. Яхонтова О.И., Валенкевич Л.Н., Шубина М.Э. Вирусный гепатит С. Профилактика, диагностика и лечение //Российский медицинский журнал, 1999, №1.-с. 52-55

128. Bach N. Thung S.N., Schaffiier F. // Hepatology. 1992. - Vol. 15, N 4. -p. 572-577.

129. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C. et. al. Longterm outcome of chronic type В hepatitis in patients who acquire hepatitis В infection in child-hood // Gastroenterology. 1990.- Vol. 99. - p. 805-809.

130. Bosma A., Kate F.J.W. Hepatitis C virus infection in intravenous drugabusers: A serius and long-term problem // Tijdschrift voor Alcohol, Drugs en andere Psychotrope Stoffen (TADP). 1995. - № 2.- p. 103-107.

131. Cascales M., Alvarez A., Gasco P. Et al. Cocaine induced liver injury in mice elicits specific changes in DNA ploidy and induces programmed death of hepatocytes//Hepatology. - 1994.-V.20 (4 pt 1) -p.992-1001

132. Chronic hepatitis in patients with active hepatitis B virus and hepatitis C virus combined infections: A histological study / D.Villari, M.Pernice, S.Spinella et al. // Amer. J. Gastroenterol. 1995. - V. 90, № 6. - p. 955-959.

133. Cromie S.L., Jenkins P.J., Bowden D.S. et al. //Hepatology.-1996.-Vol.25,N.6.-P.821-826

134. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. M Manns, P J Scheuer. Classification of Chronic Hepatitis: Diagnosis, Gradig and Staging //Hepatology. -1994. Vol. 19. - № 6.- p. 1513-1520

135. Duvoux C., Pawlotsky J.M, Bastie A., Cherque D. et al. J. Hepatol.- 1999.-Oct; 31 (4):593-7

136. EASL International Consensus Conference on hepatitis C //J. Hepatol.-1999.-Vol. 30.-p. 956-961.

137. Ghendon Y.Z. World health organization strategy for control of hepatitis B // Control of virus disease. New York, 1993. - p. 141-164

138. Ferrari C., Urbani S., Penna A. et al. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection//J.Hepatol.-1999.-Vol.31 (Suppl.l).-p.31-38

139. Jalley C.S., Abril E.R., Olson G.B. et al. // Cells of the Hepatic Sinusoid. -1993.- Vol.4.-P. 417-420

140. Hall P. Alcoholic Liver Disease. 2-nd Ed. Baltimor, 1995

141. Huemer HP, Prodinger WM, Larcher C. at al. Correlation of hepatitis C virus antibodies with HIV-1 seropositivity in intravenous drug addicts //Infection.-1990. Mar-Apr; 18 (2): 122-3.

142. Kane M. Progress on the control of hepatitis B virus through immunization // Gut. 1993. - V. 34, Suppl. 2. - p. 10-12

143. Karch S.B. Drug abuse Handbook CRC Press 1998, p. 121.

144. Kelly P.M., Heryet A.R., McGee J.O. //Hepatology.-1989.-Vol. 8, N l.-P. 173-180

145. Knodell R. G., Ishak K. G., Black W. C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis/ZHepatology. 1981.-Vol. 4. - p. 431-435.

146. Langhans B., Lechmann M., Ihlenfeldt H. et al. A hepatitis C virus (HCV) core protein derived peptide inhibits HCV specific lymphocyte proliferation//Eur.J.Med.Res.-2000.-Vol.5.-p. 115-120

147. Lee W.M.: Drug-Induced Hepatotoxiciti. New Eng J Med, 333:1118-1127, 1995.

148. Lee J.H., Teuber G., von Wagner M. et al. Antiviral effect of human recombinant interleukin-12 in patients infected with hepatitis C virus. J Med Virol 2000 Mar; 60(3): 264-8.

149. Li L., Sheng M.H., Tong S.P. et. al. Transplacental transmission of hepatitis B virus (letter) //Lancet. 1986. - № 2 (8511). - p. 872.

150. Lieber C.S. //Gastroenterology.-1994.-Vol.106.-N 4.-P. 1085-1105

151. Liu F.H., Tian G.S., Fu X.X. Detection of plus and minus strand hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells and spermatid //Chang. Hua. I. Hsuen. 1994. - Vol. 74. - p. 284-286.

152. Lascus T., Radkowski M., Wang L.F. et al. Lack of evidence for hepatitis G virus replication in the livers of patients coinfected with hepatitis C and G viruses//J. Virol.-1997,-Vol.71.-p.7804-7806

153. Lauer G.M., Walker B.D. // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345, N 1. p. 4152

154. Mason A.L., Wick M., White H., Perillo R. Hepatitis B virus replication in diverse cell types during chronic hepatitis B virus infection//Hepatology.-1993.-Vol. 18.-p. 781-789

155. McMahon R. F., Yates A. J., McLindon J. et al. // Histopathology. 1994. -Vol. 24, N6.-P. 517-524.

156. Mchrotra P.T., Wu D., Crim J.A. et al. Effect of IL-12 on the generation of cytotoxic activity in human CD8+ T lymphocytes//J. Immunol.-1998.-Vol.151.-P.2444-2452

157. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis B virus infection: an introduction//!Viral hepatitis.-1997.-Vol.4 (Suppl.2).-P.25-30

158. Missale G., Bertoni R., Lamanaca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are assotiated with different vigor of anti-viral cell-mediated immune response//J.Clin. Invest.-1996.-Vol.98.-P.706-714

159. MuEller C. The hepatitis alphabet Hepatitis A-G and TTV. Wien Klin Wochenschr 1999; 111:12:461-8.

160. Nagamatsu Kunisuke//J.Toxicol. and Environ. Health.-1992.-v. 38, №4,p 305-312

161. Nagayama K, KurosakiM, Enomoto N, et al. Virology 1999 Oct 10; 263 (l):244-53). News and Views, New hepatitis virus discovered. Lab. Med. 1999; 30:703).

162. Oshita M., Hayashi N., Kasahara A. et.al. Mode of hepatitis C infection not associated with blood transfusion among chronic hemodialysis patients // J. Hepatology. 1995. - Vol. 23. - p. 28-36.

163. Pape G.R., Gerlach T.J., Diepolder H.M. et al. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis C virus//J.Viral. Hepat.-1999.-Vol.6 (Suppl.l).-p.36-40

164. Pohjanpelto P.,Lappalainen M.,Widell A. et al.// Clin.Diagn.Virol. -1996. -Vol.7.-P. 7-16

165. Poklis A, Mackell M.A, Graham M. Disposition of cocain in fatal poisoning in man. J Anal Toxicol. 1985

166. Polywka S, Schroter M, Feucht HH, Zollner B, Laufs R. Clin Infect Dis 1999. Nov; 29 (5): 1327-9

167. Popper H. // The Liver: Biology and Pathobiology. —New York, 1982. p. 771-784.

168. Radkowski M., Kubicka J., Kisiel E. et al. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication in bone marrow in human subjects//Blood.-2000.-Vol.95.-P.3986-3989

169. Semrini A.E., Pérsico T., Thiers V. et. al. Absens of gepatitis C virus and detection of gepatitis G virus/GB virus C RNA sequences in the semen of infected men //J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177. - p. 848-854

170. Schmid M., Flury R., Buhler H. et al. Chronic viral hepatitis D and C: An argument against the conventional classification of chronic hepatitis//Virchows Arch., An International journal of pathology.-1994/-Vol.425.-p.221

171. Searle J., Harmon B.V., Bishop C.J., Kerr J.F.R. The significans of cell death by apoptosis in hepatobiliary disease//J.Gastroent. Hepatol.-1987.-Vol. 2. p. 77-96.

172. Schulte-Hermann R., Bursh W., Grasl-Kraupp B. Activ cell death (apoptosis) in liver biology and disease//Progress of liver disease/Eds. J.L.Boyer, R.K.Ockner. 1995. - vol. 13. - p.1-36.

173. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System // Tenth Edition Blackwell Science, 1997.

174. Shih C.M., Lo S.J., Miyamura T. et al. Supression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells//J.Virol.-1993.-Vol.67.-p.5823-5832

175. Simmonds P., Holmes E.C., Cha T.A. et al. // J. Gen. Virol. 1993. -Vol.74.-p. 2391-2399

176. Sorianö V., Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J. Management of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS. 1999, 13:539-546.

177. Soto B., Sachez-Quero A., Rodrigo L. et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an anusually rapid progression to cirrosis//J. Hepatol. 1997.-Vol. 26.-p. 1-5

178. Takase S., TakadaN., Sawada M. et al/ //Alcohol Alcoholism.-1993.-Vol. 28, suppl. 1A.-P. 77-84

179. Thomas H.C. Viral and host factors in the pathogenesis of persistent HCV infection.-In: HCV Infection, Epidemiology, Diagnosis and Treatment. Symposium Co-Chai.-Dallas, 1995

180. Thomas D.L, Shih J.W, Alter H.J et al. Effect of human immunodeficiency virus on hepatitis C virus infection among injecting drug users //J.Infect Dis.-1996,- Oct; 174(4):690-5.

181. Trigueiro de Araujo M.S., Gerard F., Chossegros P. et al. Vascular hepatotoxicity related to heroin addiction/A^irchows Arch. A Pathol. Anat.Histopathol. 1990. - v. 417 (6). - p. 497-503

182. Trigueiro de Araujo M.S., Gerard F., Chossegros P. et al. Quantitative studies on liver fibrosis and alpha-smooth muscle actin expression in heroin abusers //Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand) 1997,-v. 43(4). P. 589-596

183. Tsai S. et al. Independent and additive effect modification of hepatitis C and B viruses infection on the development of chronic hepatitis // J. Hepatol. -1995.-V. 24, №3.- p. 271-276.

184. Yokoyama H., Ishif H., Nagata S. et al //Hepatology.-1993.-Vol. 17, №1. -p. 14-19

185. Zanetti A.R., Tanci E., Newell M.L. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus //J. Hepatol. 1999. - Vol. 31 (suppl. 1). - p.96-100.

186. Zheng L., Fisher G., Miller R.E. et al. Induction of apoptosis in mature T cells by tumor necrosis factor//Nature.-1995.- Vol.377.-p.348-351.