Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Морфологическая оценка результатов лечения рака предстательной железы

На правах рукописи

Полетаева Светлана Владимировна

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.02 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 АПР 2015

Саратов-2015

и А! ш15

005566855

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательно учреждении высшего профессионального образования «Самарски государственный медицинский университет» и Государственном бюджетно учреждении здравоохранения «Самарский областной клинически онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Российско Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Федорина Татьяна Александровна.

Петров Семен Венедиктович - доктор медицинских наук, профессор; ГБО ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрав России; кафедра патологической анатомии; профессор кафедры. Щеголев Александр Иванович, доктор медицинских наук, профессор; ГБО ВПО «Российский государственный медицинский университет» Минздрав России; кафедра патологической анатомии; профессор кафедры.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательно учреждение дополнительного профессионального образования «Российск медицинская академия последипломного образования» Министерств здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится* (lwsf\jLAuL2& 15 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.094.01 при ГБОУ ВПО «Саратовски ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВП «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздрава России на сай организации: www.sgmu.ru.

Автореферат разослан « и » J^^jVMoO^ 2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Маслякова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Вопросы морфологической оценки результатов лечения рака предстательной железы (РПЖ) представляют особый интерес для онкоурологов. В структуре смертности от злокачественных новообразований в возрастных группах 60-69 лет (5,8%) и старше 70 лет (11,9%) РПЖ занимает 3-е место (Каприн А.Д. и соавт., 2014).

Доля пациентов с местнораспространенными формами заболевания (T3NxM0) составляет, по разным данным, до 24-68,5% среди первично выявлен ных больных (Heidenreich A.et al., 2012). Возросла частота выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), которая является «золотым стандартом» в лечении локализованных форм РПЖ (Велиев Е.И.и соавт., 2013; Briganti А. et al., 2012). Применение гормональной или лучевой терапии больным с высоким риском прогрессирования заболевания после РПЭ позволяет улучшать результаты лечения (Warde P.et al., 2011; Tran E. et al., 2013). Все это приводит к необходимости тщательной морфологической оценки РПЖ, позволяющей идентифицировать пациентов, нуждающихся в дополнительной терапии после РПЭ. Однако в практической работе патолога нередко возникают затруднения, когда даже комплексная оценка биопсийного и операционного материала не позволяет однозначно трактовать найденные изменения (Egevad L., 2014; Magi-Galluzzi С., 2014).

Противоречивые данные и отсутствие единого мнения по методам оценки эффективности неоадъювантной терапии обосновывают необходимость изучения данной проблемы. В связи с низкой частотой встречаемости редких гистологических форм РПЖ отсутствуют исследования сопоставления биопсий и операционного материала. Определение степени злокачественности минимальной аденокарциномы (МА) в биоптатах затруднено. Отсутствуют алгоритмы морфологического исследования РПЖ после различных видов лечения и критерии его эффективности.

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: повысить эффективность диагностики и лечения РПЖ путем разработки системы прогнозирования и алгоритма морфологического исследования после различных видов проведенного лечения. Задачи исследования:

1. Детально изучить патоморфологию РПЖ по материалу, полученному после различных видов проведенного лечения, в сопоставлении с дооперацион-ными биоптатами.

2. Выделить наиболее информативные для оценки степени регрессии опухоли показатели, полученные в результате морфометрического и иммуно-гистохимического исследований.

3. Выявить особенности лечебного патоморфоза (ЛП) в группе наблюдений гормонорезистентного РПЖ и возможности морфологических методов в прогнозировании агрессивного течения РПЖ.

4. Изучить морфологические факторы прогноза в группах наблюдений редких гистологических типов аденокарциномы простаты.

5. Выделить наиболее значимые прогностические морфологические факторы в первичной опухоли до лечения и при оценке ЛП для включения в алгоритм морфологического исследования ткани предстательной железы после различных видов терапии.

6. Обосновать показания к применению дополнительных методов исследования биоптатов для повышения эффективности диагностики, оценки степени злокачественности и прогнозирования степени местной распространенности РПЖ.

Научная новизна

На большом объеме гистологического материала изучено клиническое и прогностическое значение редких гистологических форм РПЖ. Проведен анализ причин занижения и завышения суммы Глисона в биоптатах. Установлено снижение частоты обнаружения позитивного хирургического края после РПЭ у пациентов после неоадъювантной терапии; проведена морфометрическая оценка перипростатической ткани после антиандрогенной депривации. Определение объема РПЖ после РПЭ позволили сделать выводы о частоте диагностики

раннего рака и РПЖ низкого риска. На материале МА в биоптатах выявлено значение маркера ТАО-72 для уточнения степени злокачественности. Изучены морфологические особенности первичной опухоли и особенности ЛП РПЖ у пациентов с гормонорезистентными формами заболевания. Практическая значимость исследования

Обоснована необходимость комплексного подхода к морфологической оценке результатов лечения РПЖ с учетом оценки прогностических факторов в первичной и резидуальной опухол при анализе биопсийного и операционного материала.

Установлена вероятность диагностики клинически незначимого РПЖ у пациентов, которым выполнялось иммунофенотипирование для уточнения неопластического генеза очага атипической мелкоацинарной пролиферации (АМАП).

Обоснована целесообразность включения антител к маркеру ТАС-72 в диагностическую панель для оценки степени злокачественности МА. Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявление малого объема аденокарциномы в биоптатах простаты в большинстве случаев ассоциировано с клинически значимым РПЖ.

2. Протоковая дифференцировка РПЖ до лечения и слабая степень лимфо-гистиоцитарной инфильтрации после гормональной терапии являются неблагоприятными прогностическими признаками.

3. Применение компьютерной кариометрии позволяет повысить эффективность диагностики протоковой дифференцировки по биоптатам.

4. Определение экспрессии иммуногистохимических маркеров, коррелирующей со степенью злокачественности, целесообразно при ограниченной возможности оценки суммы Глисона при выявлении минимальной аденокарциномы в биоптатах.

Внедрение в практику. Результаты работы обобщены в методических рекомендациях «Рак предстательной железы: морфологическое исследование биопсийного и операционного материала», 2014; подготовленных совместно с

врачами ультразвуковой диагностики. Практические рекомендации успешно применяются в практике патологоанатомических отделений ГБУЗ СОКОД, ГБ №1 им.Н.И.Пирогова, ГБ №5 г.Тольятти.

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России по дисциплинам кафедры общей и клинической патологии: патологической анатомии и патологической физиологии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2011, 2013), XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2011), научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии»(Самара, 2011, 2014.), УП Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2013», на заседании Областного общества патологоанатомов (Самара, 2014), 26-м Конгрессе Европейской ассоциации патологов (Лондон, 2014), XIV Конгрессе Российского общества урологов (Саратов, 2014), IX Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2014).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании коллективов Института экспериментальной медицины и биотехнологий; кафедры общей и клинической патологии; кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии; кафедры анатомии человека; кафедры оперативной хирургии, клинической анатомии с курсом инновационных технологий; кафедры урологии; кафедры хирургических болезней №2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»; ГБУЗ «Самарский областной центр планирования семьи и репродукции» (протокол №2 от 24 сентября 2014 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 работ, в том числе 3 статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Материалы работы изложены на 175 страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами, 38 рисунками. Диссертация состоит из

введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 263 источника: 49 отечественных и 214 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В результате проведенного на первом этапе работы выборочного ретроспективно-проспективного исследования был отобран 1131 пациент, страдавший РПЖ. В зависимости от методов лечения все наблюдения разделили на следующие основные группы (рис. 1). Возрастная характеристика пациентов изучаемых групп представлена на рис. 2 и 3.

В работе проводилось исследование биопсийного и операционного материала. Трансректальная мультифокальная биопсия выполнялась с помощью системы Fast Gun 18G под контролем УЗИ на GE Logic 7 из 12 точек. Операционный материал получали после РПЭ с расширенной лимфодиссекцией или после трансуретральной резекции (ТУР).

С целью изучить диагностическую и прогностическую ценность ИГХ-окрашивания очага МА в биоптате на TAG-72 в 60 биоптатах с МА, верифицированной окрашиванием антителами (РШ4-коктейль), оценивали экспрессию TAG-72. 30 пациентам в дальнейшем выполнена РПЭ (рис.4).

Количественная оценка доли различных гистологических подтипов (9) в группе пациентов моложе 55 лет (п=57) проведена с помощью компьютерной морфометрии.

Для оценки опухолевой регрессии в первичном очаге после андрогенной депривации исследован материал после ТУР от 22 пациентов с гормонорезис-тентным РПЖ (по критериям Европейской ассоциации урологов), погибших от прогрессирования РПЖ. Средний возраст пациентов составил 75,3±3,2 (64-82 года). Группа сравнения включала наблюдения гормонозависимого РПЖ (п=41).

При изучении протоковой аденокарциномы простаты (ДАП), п=42, использовали группу сравнения, п=42, с ацинарной аденокарциномой (ААК), G3, сумма Глисона 8-10 баллов.

Рис. 1. Распределение наблюдений РПЖ в зависимости от методов лечения.

Поверхность макропрепаратов маркировали двумя адгезивными красителями. Гистологическое исследование проводили на парафиновых срезах толщиной 5 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином. Объем РПЖ вычисляли с помощью компьютерной планиметрии. Морфометрические исследования проводили с использованием системы компьютерного анализа изображений, состоящей из микроскопа Leica DM400B, цифровой камеры Leica DFC420 С, ПК на

базе Intel Pentium 4, программного обеспечения Leica Qwin Standart V.3.1.0. и «Видеотест-Морфология 5.0».

До 55 лет 56-60 лет 61-65 лет 66-70 лет 71-75 лет 76-80 лет 81-85 лет

возраст пациентов

Рис. 2. Распределение пациентов по возрасту

Рис. 3. Распределение пациентов по возрасту в группах в зависимости от метода лечения.

Для ИГХ-исследования использовали антитела к AR BioGenex (F39.4.1), к TAG-72 Thermo (В72.3), BioGenex Pin 4 Coctail (13H4+34I3E12+4A4), DBS к ПСА (35Н9), Dako BCL 2 (М0887), Chromogranin A BioGenex (LK2H10), Synaptophysin BioGenex (Snp88).

Статистическую обработку (средние значения (М), стандартное отклонение (а), сравнение групп с применением U-критерия Манна-Уитни и критерия Крускала-Уоллиса, оценки коэффициента корреляции Спирмена) проводили с помощью пакета программ Statistica 10.0 („StatSoft Inc.", США). Различия считали значимыми при р<0,05.

9

Биоптаты с очагом АЭАР(п=1 60)

ИГХ-окра шивание (Р|М4-соск1а1|)

Рис. 4. Материал исследования для изучения маркера ТАС72. Результаты

Распределение по сумме Глисона после РПЭ (п=740): 6-22(30%), 7 -345(47%), 8 - 136 (18%), 9-10 - 37 (5%). Сопоставление по степени злокачественности (СЗ) в биопсийном и операционном материале выявило 3 группы: 1) В 526 (71%) - СЗ не изменилась при полном совпадении суммы Глисона или при изменении ее на 1 балл; 2) В 22 (3%) - завышение СЗ; 3) В 192 (26%) - занижение СЗ по биоптатам. При ретроспективном изучении биоптатов от 214 пациентов выявлены основные причины дискордантности суммы Глисона (табл. 1).

Таблица 1

Причины занижения или завышения суммы Глисона при исследовании биопсийного материала в группе 214 наблюдений

Причина занижения или завышения суммы Глисона в биоптатах Абс. Огн.,%

Гетерогенность строения опухолевого узла 145 68%

Мультицентрический рост 73 34%

Участки аденокарциномы особого строения в структуре опухолевого узла 47 22%

Малое количество опухолевых элементов в биоптатах 39 18%

Ацинарно-протоковый тип аденокарциномы 25 12%

Отнесение криброзных структур к ПИН-3 вместо 3-й или 4-й градаций аденокарциномы 18 8%

Интерпретация ПИН-3 как 3-й или 4-й градаций аденокарциномы 11 5%

Выраженный муцинозный компонент 9 4%

Среди пролеченных хирургическим методом пациенты с аденокарциномой, определявшейся в единичном столбике с долей поражения менее 5%, составили 41(7%). После РПЭ объем РПЖ <0,5 см3 выявлен лишь в 7 наблюдениях (17%), от 0,5 до 1 см3 - в 22(54%). У 9(23 %) объем РПЖ составил >1, но <2 см3, от 2 до 5 см3 - у 3 (7%). При оценке РПЖ в материале после РПЭ от пациентов, у которых в биоптатах аденокарцинома занимала до 10% 2 столбиков биопсии из 12 точек - группа А (п=91), и до 5% одного столбика из 12 - группа Б (п=30), выявлено, что в группе А соответствовали критериям Epstein клинически незначимого РПЖ 14(15%), а в группе Б - 7(23%) наблюдений.

При полуколичественной оценке экспрессии TAG72 в очагах МА (п=60) высокий уровень (3+) выявлен в 22(37%), умеренный (2+) - в 11(18%), слабый (1+) - в 21(35%), отсутствовал(О) - в 6(10%). Большинство РПЖ в материале после РПЭ (п=30) имели сумму Глисона 6 (п=20; 67%), распределение по уровню экспрессии TAG72 в биоптате: (3+) 9, (2+) 7, (1+)2, (0) 2. У 10 пациентов после РПЭ обнаружен РПЖ с суммой Глисона 7 или 8. Им соответствовали уровни экспрессии TAG72 в биоптатах: (3+)0, (2+)3, (1+)3, (0) 4. Отсутствие и слабый уровень экспрессии TAG72 в очаге МА ассоциированы с суммой Глисона > 7 в материале после РПЭ.

Количественная оценка отдельных гистологических субтипов на материале после РПЭ в группе пациентов моложе 55 лет

Средний объем (Cp.V) простаты в исследуемой группе составил 31,8 см3, медиана уровня ПСА до операции - 15,76 нг\мл. Cp.V РПЖ - 2,82 см3. V РПЖ у 27 (39%) превышал 5 см3. Экстракапсулярное распространение отмечено в 47(67%) наблюдениях: в виде фокальной экстракапсулярной инвазии (ЭКИ) -в 26(37%), диффузной - в 21 (30%); поражение семенных пузырьков - в 20(29%). Положительный хирургический край - в 19(27%). Метастазы в регионарных лимфоузлах - в 13(19%), в т.ч. в 1 или 2 лимфоузлах - в 9(13%), в 3 и более- в 4(6%). Итоговая оценка суммы Глисона: 5-6 - 22 (32%), 7(3+4) - в 19(27%), 7(4+3) - в 12(17%), 8 - в 12(17%), 9-10 - в 5(7%). В наблюдениях с метастати-

ческим поражением лимфоузлов (13) медиана доли криброзного компонента (крупные с солидаризацией) составила 67%, в то время как в остальных (35) с суммой Глисона 7 и выше варьировала: 12 % - среди 7 без ЭКИ, 35% - среди 19 с фокальной, 57% - в группе с диффузной ЭКИ.

Оценка лечебного патоморфоза после РПЭ в группе 30 пациентов,

получавших иеоадьювантную гормональную терапию Признаки лечебного патоморфоза (ЛП) отсутствовали (0 ст.) в 2(7%) наблюдениях, I ст. - в 8(27%), II ст. - в 13(43%), III ст. - в 7(23%), IV ст. -0(0%). Выявлены большая выраженность регрессивных изменений в мелкоацинарных структурах по сравнению с криброзными, а также гетерогенность по степени экспрессии АН в пределах одного опухолевого узла: при ярком ядерном окрашивании свыше 95% клеток - в мелкоацинарных структурах, в криброзном компоненте встречались пролифераты клеток, не экспрессирующих АН (рис.5). Отмечено снижение позитивного хирургического края в исследуемой группе (13%) по сравнению с контрольной (17%).

Рис. 5. а- лечебный патоморфоз метастаза аденокарциномы в лимфатическом узле; атрофия мелкоацинарных структур; отсутствие изменений в криброзном компоненте; гематоксилин и эозин; ув. 100; б - гетерогенность опухоли по экспрессии андрогенового рецептора; группа АК-негативных клеток в криброзной структуре; антитела к АН, гематоксилин; ув. 200; в- выраженная экспрессия андрогенового рецептора в ацинарных структурах; антитела к АII, гематоксилин; ув. 200; г - слабая экспрессия андрогенового рецептора в криброзной структуре; антитела к АН, гематоксилин; ув. 200.

Морфологическая характеристика лечебного патоморфоза в группе 22 наблюдений гормонорезистентного рака простаты

В группе гормонорезистентного РПЖ встретились 3(14%) ацинарно-про-токовые формы, с ЛП II-III ст. - в ацинарном компоненте, при 0-1 степени -в протоковом. Распределение по степени ЛП: 0 ст.— 5 , в т.ч. в 1 — с мелкоклеточным нейроэндокринным раком, вторично развившимся на фоне гормональной терапии, в 4 - опухоль была представлена криброзным компонентом из крупных гнезд (>12 ацинусов с солидаризацией). I ст. ЛП выявлена в 4 наблюдениях. Изменения касались в большей степени состояния клеток (вакуолизация цитоплазмы, атрофия клеток, пикноз ядер), без лимфоидной инфильтрации, при слабовыраженном фиброзе стромы (лишь в 2 набл.) II ст. ЛП выявлена в 7, III- IV ст. ЛП - в 6 (27%) наблюдениях. При сравнении признаков ЛП найдены значимые отличия с контрольной группой по частоте лимфо-гистиоцитарной инфильтрации в очагах РПЖ (0 ст. при 0 и I ст. ЛП, (1+) в 2 из 7 при II ст. ЛП, в 3 из 6 при III-IV ст. ЛП, (2+) и (3+) - не встречались), при одинаковой частоте в зоне неопухолевой паренхимы железы с атрофическими изменениями.

Кариометрическая и иммуногистохимическая оценка протоковой аденокарциномы простаты на материале 46 наблюдений При сравнении нескольких прогностически значимых показателей в группе с ДАП они оказались близки к таковым в группе с ацинарной аденокарцино-мой (ААК), G3. Выявлено статистически значимое отличие только по частоте диффузной ЭКИ (79% и 57%, р=0,03). Результаты кариометрии протокового компонента выявили наибольшие значения доли ядер (46,9%) с высоким коэффициентом эллипсоидности (К>1,5) при папиллярном типе ДАП, тогда как при криброзном варианте в среднем 71,4% ядер имели близкую к сферической форму (К= 1,0-1,2). Наиболее высокие показатели объема ядер, а также степени полиморфизма и митотической активности выявлены в вариантах с комедонекрозом. При сравнении с контрольной группой ААК во всех типах ДАП имелись значимые отличия по степени вытянутости ядер, средней

площади ядра, и (за исключением криброзной ДАП) — по митотической активности, что обосновывает алгоритм исследования при обнаружении в биоптатах структур, подозрительных на протоковую дифференцировку (рис.6).

Прогностическое значение выявления муцинозной и пенистоклеточной аденокарциномы простаты

Из группы пациентов после РПЭ (п=740) выделены 31(4,2%) наблюдение муцинозной аденокарциномы (АК) простаты, 10(1,4%) - пенистоклеточной АК. Недооценка степени злокачественности муцинозной АК в биоптатах имела место в 35%, суммы Глисона - в 67%. При сравнении группы муцинозных АК (п=31) с группой наблюдений ААК(п=31), сопоставимой по возрасту пациентов, достоверные различия (р<0,05) выявлены по объему РПЖ в операционном материале (3,8см3 против 2,3см3), по частоте ЭКИ (81% против 61%), поражению семенных пузырьков (26% против 13%), влияющих на итоговую стадию.

В группе наблюдений пенистоклеточной АК(п=10) преобладали опухоли с высоким злокачественным потенциалом. Стадия рТЗа диагностирована в 2 наблюдениях, ТЗЬ — в 8. Во всех наблюдениях имелась ЭКИ, в 8 -диффузная. В 2 - позитивный хирургический край, в 4 - метастазы в регионарные лимфоузлы. В биоптатах выявление пенистоклеточной АК требовало дифференциальной диагностики с пенистоклеточной формой ПИН высокой степени, ксантомными клетками при ксантогранулематозном простатите, а также с гистиоцитами и дистрофически измененными железами с вакуолизацией цитоплазмы и пикнозом ядер в результате гормональной терапии.

Морфологические факторы неблагоприятного прогноза при оценке лечебного патоморфоза после различных видов проведенного лечения

Сопоставляли встречаемость отдельных морфологических признаков, выделив те, распределение которых в разных группах (без рецидива, с местным и метастатическим прогрессированием) при одном и том же виде лечении отличалось достоверно (р<0,05).

Рис. 6. Алгоритм исследования для оценки суммы Глисона в биоптатах «протоковых» структур

Для РПЭ: крупные криброзные структуры (более 12 просветов с участками солидаризации), р=0,03; участки протоковой дифференцировки или чистая протоковая форма аденокарциномы простаты, р=0,048.

Для гормональной терапии: в первичной опухоли до лечения: очаги протоковой дифференцировки в первичной опухоли, р=0,008; крупные криброзные структуры (более 12 просветов с участками солидаризации), р=0,044; участки нейроэндокринной дифференцировки, р=0,002. Среди признаков ЛП в первичном очаге: отсутствие изменений в крупных криброзных структурах и очагах протоковой дифференцировки; отсутствие или слабая лимфо-гистиоцитарная инфильтрация; появление солидных мелкоклеточных участков с экспрессией маркеров нейроэндокринной дифференцировки (синаптофизин); снижение интенсивности экспрессии рецептора к андрогену; повышение экспрессии онкопротеина Ьс1-2.

Для лучевой терапии и брахитерапии: среди признаков ЛП в первичном очаге: отсутствие ядерного полиморфизма и пикноза, гигантских клеток в опухолевом компоненте и неопухолевой ткани простаты; появление солидных мелкоклеточных участков с экспрессией маркеров нейроэндокринной дифференцировки; нарастание митотической активности резидуальной опухоли; множественные очаги ПИН-3 без дистрофического полиморфизма и ядерно-цито-плазматических изменений.

Для НШи-терапии: среди признаков ЛП в первичном очаге: отсутствие атрофии ядра и цитоплазмы неопластических клеток (признаков девитализации в условиях нарастания фиброза и гиалиноза стромы с нарушением васкуляриза-ции; поля неизмененных опухолевых клеток среди зон некроза опухолевой паренхимы и стромы; появление солидных очагов опухоли, обедненных стромой. Выводы

1. Имеет место недооценка степени злокачественности РПЖ на дооперационном этапе. Так, выявление в одном столбике карциномы менее 5% площади биоптата с суммой баллов по Глисону 5-6 лишь в 17% связано с

клинически незначимой опухолью, что затрудняет выбор тактики лечения у данной группы пациентов, особенно в случае методов малоинвазивной и фокальной терапии.

2. Конкретный криброзный подтип градации 4 Глисона (крупные, более 12 просветов, с солидаризацией) ассоциирован с наибольшим злокачественным потенциалом, что может способствовать выделению пациентов с повышенным риском рецидива и метастазирования при количественной оценке его доли. Это особенно актуально в группе пациентов моложе 55 лет в связи с преобладанием (69%) низкодифференцированных форм РПЖ, наибольшей частотой поражения семенных пузырьков (29%), объема опухоли более 5 см3 (39%), позитивного хирургического края (27%), метастатического поражения лимфоузлов (17%).

3. Морфологическими факторами неблагоприятного прогноза являются: в первичном очаге до и после гормонального лечения: протоковая дифференци-ровка РПЖ, в 3,4 раза чаще выявляемая в группе гормонорезистентного РПЖ, из показателей лечебного патоморфоза первичного очага - отсутствие или слабая выраженность лимфо-гистиоцитарной инфильтрации стромы.

4. Протоковая дифференцировка РПЖ - неблагоприятный прогностический фактор, ассоциированный с высокой частотой ЭКИ и большим объемом РПЖ. Компьютерная кариометрия позволяет повысить эффективность диагностики ДАП по биоптатам, в том числе при оценке степени ее злокачественности.

5. Степень злокачественности МА в биоптатах может быть различной. Включение в панель антител к ТАС72 в связи с выявленной обратной корреляцией между степенью экспрессии маркера и степенью злокачественности опухоли в операционном материале позволяет получить дополнительную информацию для выбора метода лечения.

Практические рекомендации 1. При исследовании биоптатов ПЖ от пациентов моложе 55 лет целесообразно проведение количественной оценки доли крупных криброзных структур с

солидаризацией с наибольшим злокачественным потенциалом, что может способствовать выделению пациентов с повышенным риском рецидива и метаста-зирования.

2. При обнаружении протоковых структур в биопсийном материале целесообразно использование компьютерной кариометрии для дифференциальной диагностики с ПИН высокой степени и интрадуктальной ААК, а также для более точной оценки степени злокачественности.

3. При выявлении в биоптатах очага мелкоацинарных структур с сомнительными признаками цитологической атипии и инвазии рекомендуется верификация минимального очага аденокарциномы в биоптатах с помощью ИГХ-метода, что позволяет выявлять клинически значимый рак (с показателем Глисона 7 и более и объемом более 0,5 см3) на более ранней стадии.

4. Для определения степени злокачественности MA в биоптатах рекомендуется включать в панель антитела к TAG72 в связи с выявленной обратной корреляцией между степенью экспрессии маркера и степенью злокачественности РПЖ в операционном материале.

5. При оценке эффективности различных методов лечения рекомендуется включать в алгоритм исследования кариометрический и ИГХ-метод с опреде-прогностически важных маркеров (AR, синаптофизин, bcl-2) при выявлении определенных гистологических структур.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Полетаева C.B., Югина О.В. Нейроэндокринная дифференцировка ракг предстательной железы //Реалии, проблемы и перспективы деятельности онкологической службы Самарской области: сборник тезисов. — Самара, 2010.-С.160-162.

2.Полетаева C.B., Югина О.В. Применение методики исследованш макропрепарата после радикальной пропростатэктомии / //Реалии, проблемы v

перспективы деятельности онкологической службы Самарской области: сборник тезисов - Самара,2010.-С.163-165.

3.Полетаева C.B., Югина О.В. Определение гистологической степени злокачественности рака предстательной железы по биопсийному материалу // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: Материалы XI Всероссийской конференции молодых ученых - М., 2011. - Том 3. - №2. -С.53-54.

4. Полетаева С.В.Возможности морфологического исследования в определении факторов прогноза при раке предстательной железы //Аспирантские чтения-2011: Материалы докладов Всероссийской конференции с международным участием- Самара, 2011. - С. 217-18.

5. Полетаева C.B., Югина О.В. Определение гистологической степени злокачественности рака предстательной железы по биопсийному материалу //Онкология сегодня: пациент, государство, медицинское сообщество: Материалы VII Российской научно-практической конференции «Модниковские чтения». - Ульяновск, 2011. - С.250-252.

6. Полетаева C.B., Югина О.В.. Патоморфология регионарных лимфатических узлов при раке предстательной железы// Новые технологии в онкологии: Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции. — Самара,

2011.- С.208-9.

7. Полетаева C.B. Оценка лечебного патоморфоза рака предстательной железы после гормональной терапии//Аспирантский вестник Поволжья. -

2012, -№5-6. -С.282-287.

8. Полетаева C.B., Югина О.В. Иммуногистохимическое исследование в дифференциальной диагностике заболеваний предстательной железы //Материалы научно-практической конференции, посвященной 45-летию создания онкологической службы г. Тольятти. - Тольятти,2012. - С.129-130.

9. Возможности ультразвукового метода исследования при дифференциальной диагностике рака предстательной железы и гранулематозного простатита/ Т.Н.

Стеценко, C.B. Полетаева, И.Ю. Ефремова, О.В. Югина // Онкоурология: Материалы VII конгресса Российского общества онкоурологов. - 2012,- С.79-80.

10. Возможности ультразвукового метода исследования при дифференциальной диагностике рака предстательной железы и гранулематозного простатита/ Л.В. Шаплыгин, Т.Н. Стеценко, C.B. Полетаева//Новые технологии в онкологии: Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции. — Самара, 2012.-С. 292.

11. Возможности иммуногистохимического метода в диагностике рака предстательной железы. / Л.В. Шаплыгин, C.B. Полетаева, О.В. Югина, Л.И. Чобот //Новые технологии в онкологии: Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции. - Самара, 2012. — С. 296.

12. Возможности ультразвукового метода исследования при дифференциальной диагностике рака предстательной железы и гранулематозного простатита/ Т.Н. Стеценко, C.B. Полетаева, И.Ю. Ефремова, О.В. Югина//Лучевая диагностика и терапия. - 2013. - № 3. - С.77-82.

13. Полетаева C.B. Морфологическая диагностика протоковой аденокарциномы предстательной железы/ // Аспирантский вестник Поволжья. -2013.- №1-2. - С.205-209.

14. Федорина Т.А., Полетаева C.B., Югина О.В. Морфологическая диагностик протоковой аденокарциномы предстательной железы // Материалы IV съезда Российского Общества патологоанатомов. - Белгород, 2013. - С.238.

15 Полетаева C.B. Количественная оценка нейроэндокринноГ дифференцировки в различных гистологических субтипах рака предстательноГ железы // Молодые ученые - медицине: Материалы докладов ВсероссийскоГ конференции с международным участием. - Самара,2013. - С. 156-157. 16. Югина О.В., Полетаева C.B., Мережко М.В. Исследование биопсийноп материала в диагностике раннего рака предстательной железы // Новьг технологии в онкологии: Материалы ежегодной научно-практическо] конференции. - Самара, 2013. - С. 229.

17. Федорина Т.А., Полетаева C.B., Югина О.В. Прогностическое значение количественной оценки гистологических субтипов рака предстательной железы // Новые технологии в онкологии: Материалы ежегодной научно-практической конференции. — Самара,2013. -С.202.

18. Федорина Т.А., Полетаева C.B. Особенности морфологической диагностики рака предстательной железы по биопсийному материалу. Саратовский научно-медицинский журнал- 2013.- Том 9.- №4.- С. 632-36.

19. Полетаева C.B., Югина О.В. Морфологические особенности рака предстательной железы у пациентов разных возрастных групп/ Онкоурология: Материалы VIII конгресса Российского общества онкоурологов,- 2013. -С.81-82.

20. Прогностическое значение выявления редких типов аденокарциномы предстательной железы в биоптатах/ C.B. Полетаева, Т.А. Федорина, О.В. Югина, Е.А. Киселева//Материалы XIV Конгресса РОУ. - Саратов, 2014. -С. 199-200.

21.Fedorina Т., Poletaeva S. The value of TAG72 оп prostate needle biopsy specimens with minimal adeno-arcinoma //Pathology. - 2014. -V.45. -Supp.2. -P.139.

22. Fedorina T., Poletaeva S.Diagnosis of ductal adenocarcinoma of prostate in needle biopsy /Virchows Archiv. - 2014. - V.465. -Supp.l. -P.157.

23.Федорина T.A., Полетаева C.B. Рак предстательной железы// Морфологическое исследование биопсийного и операционного материала: методические рекомендации для врачей. - Самара: 000 «Издательство АсГард», 2014. - 72 с. ISBN 978-5-4259-0336-5.

24.Оценка степени злокачественности при выявлении в биоптатах простаты минимальной аденокарциномы/С.В. Полетаева, О.В. Югина, Т.Н. Стеценко, И.Ю. Ефремова// Онкоурология: Материалы IX конгресса Российского общества онкоурологов. - М., 2014. - С. 40-41.

25.0ценка лечебного патоморфоза в первичном очаге при гормонорезис-тентном раке предстательной железы/ Т.А. Федорина, C.B. Полетаева, О.В.

Югина и др.//Новые технологии в онкологии: Материалы ежегодной практической конференции. - Самара, 2014. - С.234-235.

Список принятых сокращений

АМАП — атипическая мелкоацинарная пролиферация, подозрительная, но не

диагностированная как аденокарцинома.

ДАП - дуктальная аденокарцинома простаты

ДЛТ- дистанционная лучевая терапия

ИГХ — иммуногистохимическое исследование

МА - минимальная аденокарцинома

ПЖ - предстательная железа

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени

ПСА — простатспецифический антиген

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ — радикальная простатэктомия

ТУР - трансуретральная резекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКИ- экстракапсулярная инвазия

AR - рецепторы к андрогену

ASAP (atypical small acinar proliferation) - атипическая мелкоацинарная пролиферация, подозрительная, но не диагностированная как аденокарцинома HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) - высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук

Подписано в печать 27.02.2015г. Объем - 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № 118 Отпечатано в типографии по адресу: 443528 г. Самарская обл.,Волжский р-он п. Стройкерамика, ул.Гоголя,7