Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфологическая характеристика инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста

На правах рукописи

КРЮЧКОВ Андрей Николаевич

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНВАЗИВНОЙ ПРОТОКОВОЙ КАРЦИНОМЫ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА

14.00.15 - Патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

□□3451В53

Челябинск 2008

003451653

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» на кафедре патологической анатомии с секционным курсом

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Фрейнд Генриетта Герхардовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Доросевич Александр Евдокимович доктор медицинских наук, профессор

Казачков Евгений Леонидович доктор медицинских наук, профессор

Кононов Алексей Владимирович

Ведущая организация: ГУ НИИ морфологии человека РАМН.

Защита состоится __2008 г в ^?час. на заседании Диссертационного совета Д.208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия». Адрес: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия».

Автореферат разослан _'(О_2008 г

Учёный секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Долгушина Валентина Фёдоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Рак молочной железы является наиболее распространённой злокачественной опухолью у женщин в развитых странах мира. Возраст больных оказывает существенное влияние на течение заболевания (P. Regitnig et al., 2002; R.R. Love et al., 2002; B. Bone et al., 2003; R. Gennari et al., 2004). Рак молочной железы у молодых женщин характеризуется большей агрессивностью (С. Vrieling et al., 2003; М. Espie, 2003; G Curigliano et al., 2004; P. Zhou, A. Recht, 2004). В этом возрасте опухоль чаще является низкодифференцированной, характеризуется более высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток, отсутствием рецепторов половых гормонов и гиперзкспрессисй c-erbB-2/HER-2 (С. Shannon, I.E. Smith, 2003; Н. Bakkali et al., 2003).

Большинство случаев рака молочной железы представлено инвазивной протоковой карциномой (В.Д. Ермилова, 1993; F. Rivera-Hueto et al., 2002; R. Malik, V.K. Bharadwaj, 2003). У лиц более молодого возраста многие исследователи достоверно чаще выявляют регионарные и отдалённые метастазы (С. Gajdos et al., 1999, 2000; P. Bertheau et al., 1999; N. Djordjevic et al., 2004).

Одним из морфологических признаков, ассоциированных с агрессивностью рака молочной железы, является развитие спонтанного некроза опухолевой паренхимы (R.D. Leek et al., 1999; Н. Imamura et al., 2000). В большинстве работ выявлена существенная зависимость между интенсивностью пролиферации опухолевых клеток, высокой степенью анаплазии опухоли, наличием сосудистой инвазии и выраженностью некроза опухолевой ткани (J.A. Belien et al., 1999; Т. Kato et al., 2002; T.C. Putti et al., 2005; C.A. Livasy et al., 2006). При раке молочной железы с выраженным некрозом паренхимы существенно чаще экспрессируются c-erbB-2/HER-2 и р53 (М.А. Climent et al., 2001; Н. Yagata et al., 2003). Отмечена достоверная связь нек-

роза в опухоли с риском развития рецидива (A. Niezabitowski et al., 1998; N. Schwegler, E. Puric, 2003). Практически все исследователи отмечают, что наличие некроза в ткани рака молочной железы ассоциируется с меньшей продолжительностью жизни больных (J.J. Sirvent et al., 2001; Н. Yagata et al., 2003; С.A. Livasy et al., 2006).

Большинство авторов установили существенно более высокую плотность микрососудов в периферических отделах первичного узла рака молочной железы, положительную ассоциацию между интенсивностью вас-куляризации опухоли и пролиферативной активностью опухолевых клеток, выраженностью клеточной инфильтрации стромы, фибропластических и деструктивных изменений опухолевой ткани (L. Nakopoulou et al., 1999; M.I. Koukourakis et al., 2000; A. Ryska et al., 2001; V. Djonov et al., 2002; T. Kato et al., 2002; J. Li et al., 2003). Клеточная инфильтрация опухолевой ткани оказывает существенное влияние на пролиферацию злокачественных клеток, прогрессию новообразования и показатели выживаемости больных (S. Menard et al., 1997; S. Marsigliante et al., 1999; J. Coronelía et al., 2002; B.A. Pulaski et al., 2002).

Несмотря на активное исследование клинического течения рака молочной железы у больных различного возраста, возрастные морфологические особенности данной опухоли изучены недостаточно, что и определило выбор цели и задач настоящего исследования. Нуждаются в детализации критерии степени злокачественности инвазивной протоковой карциномы.

Цель работы: изучить структурные особенности паренхимы и стромы инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста для оптимизации морфологического диагноза данной опухоли.

Задачи исследования:

1. Изучить возрастные особенности структурогенеза в ткани рака молочной железы, выраженности полиморфизма ядер, пролиферативной активности опухолевых клеток и интегрального показателя степени анапла-

зии инвазивной протоковой карциномы.

2. Оценить морфологические особенности жизнеспособной опухолевой паренхимы, распространённость очагов некроза опухолевой ткани и апоп-тоза клеток инвазивной протоковой карциномы у больных различного возраста.

3. Исследовать распространённость и выраженность мукоидного набухания стромы рака молочной железы в разных возрастных группах больных.

4. Изучить возрастные особенности инфильтрации опухолевой ткани лимфоидными клетками и макрофагами в центральной и периферической зонах первичного узла инвазивной протоковой карциномы.

5. Оценить плотность сети микрососудов в различных отделах первичного узла рака молочной железы у больных различного возраста.

6. Исследовать возрастные особенности морфологических изменений паренхимы и стромы инвазивной протоковой карциномы в узлах разной величины при наличии и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы.

7. Оценить фоновые изменения ткани молочной железы'у больных инвазивной протоковой карциномой различного возраста.

8. Изучить возрастные особенности экспрессии опухолевыми клетками рецепторов половых гормонов и с-егЬВ-2/НЕЛ-2.

Научная новизна. Впервые выявлены структурные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста.

Впервые установлены возрастные особенности степени анаплазии инвазивной протоковой карциномы и варианты структурогенеза в опухолевых узлах различного диаметра, показаны различия в выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток в возрастных группах больных.

Впервые проведено морфометрическое исследование жизнеспособной

опухолевой ткани в первичных узлах опухоли разного диаметра при наличии и отсутствии регионарных метастазов в возрастном аспекте, установлена наибольшая площадь ткани карциномы без признаков повреждения у больных 30-39 лет.

Изучена распространённость некроза опухолевой паренхимы в различных возрастных группах, установлена меньшая выраженность деструктивных изменений в первичном узле при наличии регионарных метастазов у больных в возрасте до 70 лет по сравнению с больными при отсутствии метастазов. Выявлена значимая позитивная ассоциация выраженности некроза паренхимы рака молочной железы и апопгоза опухолевых клеток у лиц различного возраста.

Впервые изучены возрастные особенности мукоидного набухания стромы инвазивной протоковой карциномы молочной железы, выявлена значимая корреляция распространённости и выраженности мукоидного набухания опухолевой стромы в группах больных различного возраста. У больных в возрасте 30-39,40-49 и 70-79 лет мукоидное набухание стромы первичного узла при наличии регионарных метастазов существенно более интенсивное, чем при отсутствии метастазов.

Впервые установлены закономерности выраженности клеточной инфильтрации опухолевой ткани и плотности сети микрососудов в центральной и периферической зонах опухолевого узла разной величины у больных различного возраста в зависимости от наличия или отсутствия регионарных метастазов. Наиболее выраженные лимфогистиоцитарная инфильтрация и плотность сети микрососудов характерны для больных 30-39 лет.

При изучении характера и частоты фоновых изменений в ткани молочной железы при инвазивной протоковой карциноме у пациентов различного возраста выявлено преобладание форм пролиферативной мастопатии у женщин 40-49 лет.

Практическая значимость исследования. Выявление морфологических особенностей изменений паренхимы и стромы в различных зонах узла рака молочной железы имеет значение в микроскопической диагностике инвазивной протоковой карциномы в качестве дополнительных критериев степени анаплазии опухоли у больных разного возраста.

Для оценки распространённости некроза паренхимы опухоли целесообразно использовать показатель соотношения площади некротизированной ткани к площади жизнеспособной опухолевой паренхимы. Показатель интенсивности мукоидного набухания стромы учитывает не только распространённость, но и выраженность мукоидного набухания в каждом случае рака молочной железы.

Метод компьютерной оценки полиморфизма ядер опухолевых клеток, апробированный в настоящей работе, позволяет объективно оценить один из важных критериев интегрального показателя степени анаплазии рака молочной железы.

Морфологическое исследование ткани рака молочной железы целесообразно проводить в соответствии с алгоритмом, включающим оценку различных параметров паренхимы и стромы опухолевого узла.'

Положения, выносимые на защиту:

1. С увеличением возраста больных частота более анаплазированных опухолей снижается. Опухоли с преобладанием трабекулярных структур наиболее часто встречаются в возрасте 30-39 лет.

2. Степень полиморфизма ядер опухолевых клеток и их пролифератив-ная активность с увеличением возраста женщин уменьшаются.

3. Показатели площади жизнеспособной опухолевой ткани, выраженность некроза и апоптоза с возрастом пациентов снижаются.

4. Выраженность и интенсивность мукоидного набухания стромы РМЖ меньше у больных старшего возраста.

5. Выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации и плотность се-

ти микрососудов как в центральном участке опухолевого узла, так и в его периферической зоне с увеличением возраста больных уменьшается.

6. В ткани органа за пределами опухолевого узла с увеличением возраста больных чаще встречаются гиперплазия эпителия протоков и липоматоз, снижается частота различных вариантов аденоза и фиброза.

7. Экспрессия рецепторов половых гормонов с возрастом увеличивается, экспрессия с-егЬВ-2 уменьшается.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и представлены на V межрегиональной конференции патологоанатомов Урала и Западной Сибири (г. Челябинск, 2001); научных сессиях Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, 2001, 2002, 2004, 2005, 2008); на конференциях в РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина «Новые направления и разработки в онкоморфологии» (г. Москва, 2003, 2005).

Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в работу патологоанатомического отделения Пермского краевого онкологического диспансера и в учебный процесс на кафедрах патологической анатомии, онкологии и гистологии Пермской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликована 31 работа, из них 7 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получено свидетельство на интеллектуальный продукт, зарегистрированный ФГУП «ВНТИЦ» 19 января 2005 года, № 73200500011 «Метод компьютерной оценки степени полиморфизма ядер опухолевых клеток».

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 301 странице, включает введение, обзор литературы, характеристику материала и методов, четырёх глав собственного исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и библиографический список. Работа иллюстрирована 117 рисунками и содержит 56 таблиц. В библиографическом списке приведено 520 источников (57 отечественных и

463 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Изучен операционный материал 761 больной инвазивной протоковой карциномой молочной железы различной степени анаплазии (схема 1). Подразделение больных по десятилетиям жизни проведено согласно принятому в онкологии принципу: 30-39 лет - 64 случая, 40-49 лет - 216, 50-59 лет - 245, 60-69 лет - 167, 70-79 лет - 69 наблюдений. Средний возраст больных в группах составил 35,9; 45,0; 54,6; 64,2 и 73,3 года соответственно. Выбор инвазивной протоковой карциномы обусловлен наибольшей частотой данного гистологического типа РМЖ в популяции. Все больные оперированы в Пермском областном онкологическом диспансере. Предоперационной химио- и радиотерапии женщины не получали. В работе использован сплошной метод выборки до набора достаточного количества случаев в каждой группе.

Гистологические препараты готовили по общепринятой методике, окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону, на эластику орсеином и резорцин-фуксином по Вейгерту, на ретикулиновые волокна по Футу, по Шубину основным коричневым для выявления тучных клеток.

Патологсанатомическая диагностика инвазивной протоковой карциномы молочной железы проводилась согласно критериям современного руководства ВОЗ (2003); степень анаплазии оценивалась согласно методу ЕЫоп-ЕШв.

Гистологическое и морфометрическое исследование проведено на материале 377 наблюдений РМЖ. При помощи окулярной палетки изучали площадь жизнеспособной опухолевой паренхимы (Бп), площадь очагов некроза опухолевой ткани (Зц) и площадь стромы в состоянии мукондного набухания (Бм). Для оценки степени распространенности спонтанного некроза опухолевой ткани рассчитывали соотношение некротизированной и

жизнеспособной опухолевой паренхимы (8Н/8П). В препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, в 10 полях зрения при увеличении микроскопа 400 подсчитывалось число фигур апоптоза. При изучении выраженности апоптоза опухолевых клеток оценивались участки ткани РМЖ вне очагов некроза.

При исследовании мукоидного набухания опухолевой стромы, помимо определения площади волокнистой соединительной ткани в состоянии мукоидного набухания, полуколичественно оценивалась выраженность процесса ц на основании степени базофилии: минимальная степень (1 балл) -слабая базофилия, умеренная базофилия (2 балла) и выраженная базофилия ткани (3 балла). Для сравнения распространённости и выраженности мукоидного набухания стромы РМЖ введён показатель интенсивности мукоидного набухания (Рм) как произведение показателей распространённости и выраженности процесса:

Рм~ ' М-

Степень лимфогистиоцитарной инфильтрации оценивалась полуколичественно (в баллах): минимальная (1 балл), умеренная (2 балла) и выраженная (3 балла). Оценка степени клеточной инфильтрации опухолевой ткани проводилась как в центральной зоне (Рц) первичного узла РМЖ, так и в его периферических участках (Рп). Исследовали также плотность сети кровеносных микрососудов в центральной и периферической зонах опухолевого узла.

Выраженность сети микрососудов оценивалась также полуколичественно (в баллах): единичные сосуды (1 балл), умеренно выраженная сеть кровеносных микрососудов (2 балла), многочисленные сосуды (3 балла).

Проведено изучение морфологических особенностей опухолевой ткани в узлах различной величины: диаметром до 2,5 см включительно и более 2,5 см. Число больных с узлами диаметром до 2,5 см составило 252 (66,8%), диаметром более 2,5 см - 125 (33,2%).

Схема 1. Дизайн исследования

Инвазивная протоковая карцинома молочной железы _(п = 761)_

30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет п = 64 п= 216 п = 245 п = 167 п = 69

Гистологическое и морфометрическое исследование п = 377

Иммуногистохимическое исследование п = 384

30-39 лет п = 29

40-49 лет п = 98

50-59 лет п = 94

60-69 лет п = 98

70-79 лет п = 58

30-39 лет п = 35

40-49 лет п = 118

50-59 лет п = 151

60-69 лет п = 69

70-79 лет п = 11

1. Степень анаплазии РМЖ (согласно критериям ЕЫоп-ЕШб)

2. Особенности структурогенеза

3. Выраженность полиморфизма ядер опухолевых клеток

4. ПрОЛифсроТИВНаЯ активность ОПухолевых клеток (метод ЕкЬт-ЕНю)

5. Площадь сохранной опухолевой паренхимы

6. Площадь очагов некроза опухолевой ткани

7. Выраженность апоптоза опухолевых клеток вне очагов некроза

8. Площадь мукоидного набухания стромы РМЖ

9. Лимфогистиоцитарная инфильтрация опухолевой стромы

10. Плотность сети микрососудов в опухолевом узле

11. Фоновые изменения в молочной железе

1. Наличие и выраженность экспрессии рецепторов эстрогенов

2. Наличие и выраженность экспрессии рецепторов прогестерона

3. Наличие и выраженность экспрессии с-егЬВ-2 (НЕК-2, пей)_

Дополнительное иммуногистохимическое исследование

1. Экспрессия Ьс1-2

2. Экспрессия Кл-67

3. Панцитокератины

4. Выявление Т-лимфоцитов (СЭЗ)

5. Выявление В-лимфоцитов (С020)

6. Выявление макрофагов (СБ68)

7. Обнаружение микрососудов при помощи С034

Во всех возрастных группах больных число пациентов с узлами меньшей величины преобладало над количеством женщин с первичной опухолью большего диаметра.

В 346 случаях проведена радикальная операция (радикальная мастэкто-мия по Маддену или радикальная секторальная резекция), 31 больной выполнены простая мастэктомия или секторальная резекция. Общее число больных РМЖ без регионарных метастазов составило 184 (53,2%), с 1-2 метастазами в подмышечные JIY - 104 (30,1%), с большим количеством метастазов - 58 (16,8%).

Фоновые изменения в молочной железе оценивались макро- и микро-морфологически. Учитывалась консистенция, цвет ткани; наличие кист, их размер и содержимое; наличие нодулярных структур, характер их границ. Для микроскопического исследования забирали от 2 до 4 кусочков ткани железы. При диагностике вариантов фоновых процессов в молочной железе использовали международную классификацию ВОЗ.

Анализ результатов иммуногистохимического исследования экспрессии рецепторов половых гормонов и c-erbB-2/HER-2 проведён на 384 наблюдениях инвазивной протоковой карциномы молочной железы (30-39 лет - 35 случаев, 40-49 лет - 118, 50-59 лет - 151, 60-69 лет - 69, 70-79 лет - 11 наблюдений).

Иммуногистохимическое выявление экспрессии рецепторов половых гормонов и с-егЬВ-2 проводили в срезах фиксированной в формалине и залитой в парафин ткани, использовали моноклоновые мышиные античеловеческие антитела к белку рецептора эстрогена (клон 1D5, производство фирмы DAKO) и к белку рецептора прогестерона (клон PgR636, производство фирмы DAKO). Определяли опухолевые клетки со слабо, умеренно и интенсивно окрашенными ядрами. Выраженность экспрессии оценивали в баллах от 0 до 300 по шкале Н-счёта, используя следующую формулу: Н = 3*Л +2*В + 1 хС,

где А - доля сильноокрашенных ядер (в процентах), В - доля умеренно окрашенных ядер, С - доля слабоокрашенных ядер опухолевых клеток.

Выявление экспрессии c-erbB-2/HER-2 проводилось с использованием набора DAKO HerceptTest с кроличьими античеловеческими антителами к белку с-егЬВ-2. Интерпретация экспрессии проводилась на основании разработанных компанией DAKO рекомендаций: 0 баллов - окрашивание отсутствует или окраска менее 10% опухолевых клеток; 1+ балл - неполное окрашивание клеточной мембраны, окрашено более 10% опухолевых клеток; 2+ балла - полное окрашивание мембраны, слабое или умеренно выраженное окрашивание более 10% опухолевых клеток; 3+ балла - полное сильное окрашивание мембраны опухолевых клеток.

Для изучения особенностей апоптоза опухолевых клеток проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии bcl-2 (клон bcl-2/100/D5), для выявления макрофагов, Т- и В-лимфоцитов в клеточном инфильтрате ткани РМЖ использовали CD68 (клон PG-M1), CD3 (клон PS1) и CD20 (клон L26) соответственно, для обнаружения микрососудов выявляли эндотелиальный маркер CD34 (клон QBEnd/10), для обнаружения пролиферирующих клеток использовали маркер Ki-67 (клон ММ 1). Опухолевые клетки в ряде случаев окрашены с использованием антител к панци-токератинам (СК 5/6/8/18, клон 5D3+LP34).

Для объективизации оценки выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток совместно с сотрудниками Института механики сплошных сред УрО РАН разработан метод компьютерной оценки данного параметра. При помощи аналоговой камеры получали цветные изображения гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, размером 512x512 точек. Ввод в компьютер осуществляли при помощи аналого-цифрового преобразователя. Ядра клеток выделяли с помощью пороговой фильтрации. Каждое из ядер оценивали по 19 геометрическим параметрам (area, perimeter, roundness, elongation и др.) с помощью программы анализа

изображений. Для оценки степени различия размеров ядер был выбран параметр «агеа» и вычисляли его средние значения (М) и среднеквадратиче-ское отклонение (о) для каждого изображения. В каждом случае исследовано по 10 изображений и найдены <М>, <а>. Разработан новый безразмерный критерий К количественной оценки полиморфизма ядер опухолевых клеток, вычисляемый по формуле:

К-а/М.

При отсутствии полиморфизма К = 0, при возрастании степени полиморфизма значение К увеличивается. Для проверки методики проведена экспертная оценка. Результаты экспертной оценки и результаты, полученные с использованием критерия К полностью совпали.

Статистический анализ полученных данных включал использование средних значений в группах (М±ш), параметрических и непараметрических критериев достоверности различий р (критерий хи-квадрат, точный метод Фишера, критерий Манна-Уигни), показателя корреляции г. В ряде случаев для сравнения нескольких показателей использовался регрессионный анализ. При проведении статистического исследования использованы лицензионные программы Microsoft Excel 2G02 пакета Microsoft Office ХР и «Биостатистика» (версия 4.03). Различия считались значимыми при /КО,05, что соответствует 95%-ной вероятности безошибочного прогноза.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возрастные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы различной степени анаплазии. С увеличением возраста больных отмечается значимое снижение доли случаев РМЖ III степени анаплазии и рост числа наблюдений I степени анаплазии (табл. 1). Если опухоли I степени анаплазии у больных 30-39 лет встречаются в 20,7% наблюдений, то в возрасте 60-79 лет их доля превышает 70,0%. В то же время карцинома III степени анаплазии у пациентов 30-39 лет отмечены в более чем 40,0% случаев, а у лиц 60 лет и старше - всего в 1,0-1,7% наблюдений. Выявленные особенности анаплазии инвазивной протоковой карциномы молочной железы служат морфологическим обоснованием более злокачественного течения данной опухоли у больных молодого возраста.

Другие исследователи, проводившие изучение степени анаплазии РМЖ у больных различного возраста, сравнивали обычно две группы пациентов более молодого и более старшего возраста с произвольно выбранной возрастной границей. В настоящем исследовании показаны особенности изменения степени анаплазии инвазивной протоковой карциномы молочной железы для каждого десятилетия жизни больных.

Таблица 1. Распределение больных по степени анаплазии.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

I степень 20,7% 49,0% 61,7% 71,4% 75,9%

II степень 38,0% 42,9% 30,8% 27,6% 22,4%

III степень 41,3% 8,1% 7,5% 1,0% 1,7%

Всего 100% 100% 100% 100% 100%

Также установлена линейная зависимость степени анаплазии РМЖ от возраста у больных с узлами диаметром до 2,5 см: наиболее янапдазиро-ванные опухоли выявлены у больных 30-39 лет, у пациентов старшего возраста количество таких наблюдений с каждым десятилетием жизни снижа-

ется. При величине первичного узла опухоли более 2,5 см более анаплазированные карциномы одинаково часто встречаются в возрасте 30-39 и 4049 лет, менее анаплазированные - у больных 50 лет и старше.

Существенной взаимосвязи между наличием регионарных метастазов и степенью анаплазии РМЖ у больных разного возраста не выявлено. Тем не менее, в настоящей работе показано, что у больных в возрасте 30-39 лет метастазы в регионарные ЛУ встречаются чаще (71,4%), чем в других возрастных группах: 53,9% - среди пациентов 40-49 лет, 46,7% - у лиц в возрасте 60-69 лет, 42,0% - у больных 70-79 лет и 34,8% - в возрасте 5059 лет. Множественные метастазы также наиболее часто обнаруживались у больных 30-39 лет (25,0%) и в возрасте 40-49 лет (20,2%), реже у женщин 50-59 лет (12,4%), 60-69 лет (15,6%) и 70-79 лет (16,0%). Кроме того, обращает на себя внимание более низкая частота регионарного метастазиро-вания в группе больных 50-59 лет по сравнению с пациентами более старшего возраста. Вероятно, по ряду признаков, в частности, по способности метастазировать, РМЖ у лиц 60-79 лет протекает более агрессивно, чем в возрасте 50-59 лет. Среднее число метастазов в регионарные ЛУ в настоящем исследовании также было больше в группе больных 30-39 лет (1,6). У женщин 40-49 и 70-79 лет в среднем 1,4 аксиллярных узла были поражены метастазами. Меньше всего регионарных метастазов отмечено у больных в возрасте 50-59 (0,8) и 60-69 (1,0) лет.

Более анаплазированные опухоли у женщин молодого возраста, вероятно, объясняются наличием наследственной предрасположенности к РМЖ и специфических генетических дефектов в эпителиоцитах молочной железы, реализующихся в первые десятилетия жизни у лиц без семейного анамнеза РМЖ.

Особенности структурогенеза опухолевой ткани. Формирование тра-бекулярных или тубулярных/железистоподобных структур не всегда коррелирует со степенью анаплазии РМЖ (табл. 2). Нередко встречаются случаи

инвазивной протоковой карциномы I степени анаплазии, ткань которой образована исключительно трабекулярными структурами. Проведённое исследование показало, что наибольшее число случаев с формированием ту-булярных или железистоподобных структур встречается у больных РМЖ в возрасте 40-59 лет, наименьшее - среди женщин 30-39 лет. Трабекулярные структуры в ткани РМЖ существенно чаще обнаруживаются в возрасте 30-39 лет. В то же время обращает на себя внимание примерно одинаковое число наблюдений РМЖ с трабекулярными структурами в остальных возрастных группах - от 20,4% до 26,5%. Следовательно, по степени диффе-ренцировки опухоли можно выделить три группы больных: высокодиффе-ренцированные инвазивные протоковые карциномы молочной железы преобладают среди больных в возрасте 40-59 лет, умереннодиффсрснцирован-ные - у лиц 60-79 лет и низкодифференцированные опухоли характерны для женщин в возрасте 30-39 лет.

Таблица 2. Особенности структурогенеза в опухолевой ткани больных РМЖ.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

1 балл* 13,8% 39,8% 43,6% 24,5% 29,3%

2 балла* 44,8% 39,8% 35,1% 49,0% '44,8%

3 балла* 41,1% 20,4% 21,3% 26,5% 25,9%

Всего 100% 100% 100% 100% 100%

* Критерии Екшп-ЕШз.

Исследованы закономерности структурогенеза в опухолях различной величины в возрастных группах больных. В опухолях меньшего диаметра случаи с преобладанием тубулярных/железистоподобных структур чаще встречались среди больных в возрасте 40-59 и 70-79 лет (43,3-45,3%), в более крупных узлах - у больных 50-59 лет (38,4%). Трабекулярные структуры в узлах меньшего диаметра чаще выявлялись у больных 30-39 лет (43,8%), в узлах большего размера - в группе женщин 70-79 лет (42,9%). В более крупных узлах РМЖ существенно чаще обнаруживались трабеку-

лярные структуры. Прежде всего эта закономерность была выражена у больных в возрасте 70-79 лет: в узлах РМЖ меньшей величины случаи с преобладанием трабекулярных структур составили всего 10,0%, в то время как в узлах большего диаметра аналогичные наблюдения достигни 42,9%. Приведённые данные указывают на значимое снижение дифференцировки опухоли по мере увеличения первичного узла РМЖ. Обращает на себя внимание отсутствие такой закономерности в группе больных 30-39 лет: в молодом возрасте уже на ранней стадии болезни в узлах меньшего диаметра опухоль представлена низкодифференцированными структурами.

Выраженность полиморфизма ядер опухолевых клеток. Данные об изучении выраженности полиморфизма ядер клеток инвазизной протоко-вой карциномы как самостоятельного признака, независимого от показателя степени анаплазии, в проанализированной литературе отсутствуют.

Согласно результатам настоящей работы, данный признак имеет чёткую линейную зависимость от возраста (табл. 3). Доля случаев с минимальным полиморфизмом ядер опухолевых клеток с каждым десятилетием жизни увеличивается: 10,4% - в возрасте 30-39 лет, 33,7% - среди больных 40-49 лет, 48,9% - у лиц в возрасте 50-59 лет, 63,3% - среди женщин 60-69 лет и 69,0% - у больных 70-79 лет. Наоборот, доля наблюдений РМЖ с выраженным полиморфизмом ядер опухолевых клеток с увеличением возраста больных снижается: 44,8% - у больных в возрасте 30-39 лет, 12,2% - среди больных 40-49 лет, 9,6% - у лиц в возрасте 50-59 лет, 4,1% - среди женщин 60-69 лет и 1,7% - у больных 70-79 лет. Это свидетельствует об уменьшении с возрастом выраженности атипии опухолевых клеток и, следовательно, степени злокачественности инвазивной протоковой карциномы молочной железы.

Таблица 3. Выраженность полиморфизма ядер опухолевых клеток у больных РМЖ различного возраста.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

1 балл* 10,4% 33,7% 48,9% 63,3% 69,0%

2 балла* 44,8% 54,1% 41,5% 32,7% 29,3%

3 балла* 44,8% 12,2% 9,6% 4,1% 1,7%

Всего 100% 100% 100% 100% 100%

* Критерии ЕЫоп-ЕШз.

При изучении выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток в узлах РМЖ различной величины отмечено некоторое снижение доли случаев с минимальным полиморфизмом ядер в узлах большего диаметра во всех возрастных группах, кроме больных 30-39 лет, и увеличение доли случаев с выраженным полиморфизмом ядер в этих же узлах по сравнению с первичными узлами РМЖ меньшей величины. Эти данные указывают на усиление в большинстве возрастных групп (40-79 лет) выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток по мере увеличения первичного узла РМЖ. Значимой взаимосвязи между выраженностью полиморфизма ядер опухолевых клеток и наличием метастазов в регионарных ЛУ в различных возрастных группах больных не установлено.

Пролиферативнан активность опухолевых клеток. Пролиферативная активность опухолевых клеток, также как полиморфизм их ядер, снижается с увеличением возраста больных (табл. 4). Однако различия пролифератив-ной активности клеток РМЖ среди групп больных в возрасте 50-59, 60-69 и 70-79 лет отсутствовали. Значимое снижение выраженности клеточного деления в опухолевой ткани отмечено для больных 30-59 лет. Доля случаев со слабой митотической активностью увеличивается с 24,1% среди больных в возрасте 30-39 лет до 62,8% у лиц в возрасте 50-59 лет. В то же время доля наблюдений РМЖ с высокими значениями клеточного деления снижается с 34,5% у больных 30-39 лет до 2,1% в группе больных 50-59 лет. Наблюдения с высокой пролиферативной активностью опухолевых

клеток у женщин 60-69 и 70-79 лет отсутствуют.

При изучении клеточного деления в опухолевой ткани в первичных узлах разного диаметра установлено, что линейное снижение пролифератив-ной активности опухолевых клеток с увеличением возраста больных характерно только для узлов меньшего диаметра. При этом доля случаев с умеренно выраженной и выраженной пролиферативной активностью уменьшается с 81,2% у больных в возрасте 30-39 лет до 10,0% в группе лиц 7079 лет. В узлах РМЖ большего размера у больных 30-39 и 50-69 лет выявлена сопоставимая с узлами меньшей величины пролиферативная активность опухолевых клеток, а у больных в возрасте 40-49 и 70-79 лет отмечен существенно более высокий показатель митотической активности.

Таблица 4. Пролиферативная активность опухолевых клеток у больных РМЖ различного возраста.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

1 балл* 24,1% 50,0% 62,8% 74,5% 75,9%

2 балла* 41,4% 44,9% 35,1% 25,5% 24,1%

3 балла* 34,5% 5,1% 2,1% 0 0

Всего 100% 100% 100% 100% 100%

* Критерии Е^оп-ЕШб.

При изучении пролиферативной активности опухолевых клеток в первичном узле РМЖ у больных с наличием и отсутствием регионарных метастазов получены данные о меньшей выраженности клеточного деления в опухолевой ткани при наличии метастазов в ЛУ. Доля случаев с низкой пролиферативной активностью опухолевых клеток как при наличии, так и отсутствии метастазов с каждым десятилетием жизни возрастает, доля наблюдений РМЖ с умеренно выраженными и высокими показателями клеточного деления линейно снижается с увеличением возраста больных. Однако во всех возрастных группах при наличии метастазов в регионарные ЛУ доля случаев со слабой пролиферативной активностью больше, чем у женщин без регионарных метастазов; доля наблюдений с умеренной и вы-

сокой пролиферативной активностью у больных с метастазами, соответственно, ниже, чем у лиц без регионарных метастазов.

Следовательно, метастазирование РМЖ сопровождается уменьшением пролиферативной активности опухолевых клеток в первичном узле. Существенное снижение пула делящихся опухолевых клеток в первичном узле РМЖ можно объяснить преимущественным метастазированием именно тех клеток, которые отличаются более выраженной атипией и активной пролиферацией. Другими авторами пролиферативная активность опухолевых клеток в первичном узле РМЖ при наличии и отсутствии регионарных метастазов в проанализированных работах не исследовалась.

Степень анаплазии инвазивной протоковой карциномы, по данным настоящего исследования, зависит прежде всего от выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток и их пролиферативной активности и в меньшей степени от особенностей струюурогенеза в опухолевой ткани.

Площадь жизнеспособной опухолевой ткани. Наиболее высокие значения площади сохранной опухолевой ткани выявлены у больных в возрасте 30-39 лет, наименьшие - у женщин 70-79 лет (табл. 5). В целом отмечена тенденция к уменьшению площади жизнеспособной опухолевой паренхимы с увеличением возраста больных РМЖ. Достоверные различия значений площади сохранной опухолевой ткани получены между группами больных 30-39 и 70-79 лет. Высокие значения площади жизнеспособной опухолевой ткани у больных РМЖ молодого возраста можно объяснить более выраженной пролиферативной активностью опухолевых клеток в этом возрасте. При этом данный показатель существенно не отличался в узлах различной величины во всех возрастных группах больных. Пропорция сохранной паренхимы практически не изменяется при увеличении первичного узла, что указывает на соразмерное разрастание в узле как паренхимы, так и стромы опухоли.

Таблица 5. Площадь жизнеспособной паренхимы РМЖ (Sn), очагов некроза (SH) и отношения SH/Sn у больных различного возраста (М±ш).

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

Sn, % 39,7±3,4 34,6±2,9 33,4±3,3 34,3±2,4 28,5±1,7

SH,% 8,6±0,5 4,7±1,2 4,7±0,7 2,2±0,3 3,3±0,5

Sh / Sn 0,232±0,023 0,13^0,034 0,134±0,017 0,067±0,044 0,107±0,028

В то же время установлено, что при развитии регионарных метастазов площадь сохранной опухолевой ткани в первичном узле РМЖ снижается, в меньшей степени при единичных метастазах и в большей при множественных. Особенно выражены эти изменения у больных в возрасте 60-79 лет. Коллапс жизнеспособной опухолевой паренхимы можно объяснить уменьшением выраженности пролиферативной активности опухолевых клеток при развитии регионарных метастазов. Эта точка зрения согласуется с полученными в настоящем исследовании данными о меньшей выраженности клеточного деления в ткани первичного узла РМЖ при наличии метастазов в ЛУ. Работы других авторов по количественному анализу сохранной опухолевой ткани в первичном узле РМЖ у больных различного возраста в проанализированной литературе не обнаружены.

Распространённость некрозов опухолевой ткани. Наиболее распространённые некрозы опухолевой ткани отмечены в группе больных 30-39 лет (8,6%), что существенно больше аналогичных показателей в других возрастных группах (табл. 5). У больных 40-59 лет площадь опухолевой ткани в состоянии некроза составляет 4,7% от общей площади среза. Наименьшие значения площади очагов некроза ткани инвазивной протоковой карциномы выявлены в старших возрастных группах (2,2-3,3%). Следовательно, с увеличением возраста больных распространённость спонтанного некроза опухолевой паренхимы снижается.

Для более объективной оценки выраженности некроза ткани РМЖ введён показатель отношения площади некроза к площади сохранной опухо-

левой ткани (Бн / Бп), так как абсолютные значения площади некроза не всегда характеризуют его выраженность. Распространённые некрозы в опухоли с высокой долей стромы могут иметь низкие значения площади и, наоборот, менее выраженный некроз опухоли с преобладанием паренхимы будет отличаться высокими показателями площади.

При оценке выраженности некроза опухолевой паренхимы в узлах РМЖ различной величины установлено существенное преобладание зон некроза в крупных первичных узлах опухоли, за исключением больных в возрасте 40-49 лет, для которых не выявлено достоверного различия показателя Бн / Бп между первичными узлами различного диаметра (табл. 6). Наиболее выраженное преобладание показателей Бн / Бп в узлах большей величины над аналогичными показателями в узлах меньшего размера отмечено в группах больных 30-39 и 70-79 лет (в 3,9 и 4,1 раза соответственно). У пациентов 50-59 и 60-69 лет значения Бн / для крупных узлов в 1,7 и в 2,6 раза больше, чем для узлов опухоли меньшей величины. Следовательно, в большинстве возрастных групп установлено, что некроз опухолевой паренхимы существенно более выражен в крупных первичных узлах РМЖ.

Поскольку выраженные деструктивные изменения опухолевой ткани значимо ассоциированы с худшим прогнозом для общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ, можно предположить, что усиление выраженности некроза опухолевой паренхимы по мере увеличения первичного узла опухоли сопровождается ухудшением прогноза заболевания. По результатам настоящего исследования к такой группе риска могут быть отнесены больные инвазивной протоковой карциномой молочной железы в возрасте 30-39 и 70-79 лет.

Таблица 6. Площадь жизнеспособной паренхимы РМЖ (Sn), очагов некроза (Sh) и отношения SH/Sn (M±m) в первичных узлах различной величины.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

1* Sn. % 39,0±2,7 33,7±3,0 33,5±3,4 32,5±2,1 26,3±1,5

SH,% 4,9±0,4 4,2±1,0 4,0±1,2 1,2±0,2 2,4±0,3

Sn/Sn 0,100±0,021 0,132±0,025 0,112±0,015 0,043±0,032 0,042±0,026

2* S[i, % 40,6±3,6 37,8±2,7 33,2±3,1 37,6±2,6 30,9±2,7

Sn, % 13,0±0,6 6,1±1,3 6,4±0,7 4,1 ±0,4 4,4±0,6

Sn/Sn 0,394±0,025 0,160±0,044 0,192±0,019 0,113±0,046 0,174±0,032

1 * - узлы меньшего диаметра, 2* - узлы большего диаметра.

При сравнении выраженности некроза опухолевой паренхимы в первичном узле РМЖ у больных с наличием и отсутствием регионарных метастазов выявлено, что во всех возрастных группах, кроме пациентов в возрасте 70-79 лет, при наличии метастазов в регионарные ЛУ распространённость некрозов меньшая, чем в случаях без регионарных метастазов (табл. 7).

Таблица 7. Площадь жизнеспособной паренхимы РМЖ (Sn), очагов некроза (Sh) и отношения SH/Sn у больных различного возраста (М±т) с наличием и отсутствием регионарных метастазов.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

M- Sn, % 43,8±1,7 36,2±0,4 Л А £ i 1 *> 36,6±2,2 33,5±1,5

SH, % 12,8±0,8 6,1±0,7 5,6±0,9 2,9±0,4 1,8±0,5

SH/Sn 0,349±0,017 0,173±0,025 0,155±0,012 0,088±0,046 0,045±0,015

M+ Sn> % 38,0±3,4 33,4±3,3 30,4±2,4 30,8±1,8 22,7±2,0

Sh, % 7,0±0,4 2,9±0,5 2,3±0,4 1,7±0,2 4,7±0,6

Sn/Sn 0,189±0,025 0,079±0,037 0,078±0,018 0,054±0,021 0,211 ±0,031

Ми Sn, % 41,6±2,1 35,7±1,8 30,2±2,7 32,3±1,8 25,0±2,1

SH, % 9,9±1,2 2,8±0,1 1,7±0,2 1,5±0,1 5Д ±0,4

sH/sn 0,266±0,024 0,076±0,022 0,057±0,009 0,045±0,006 0,189±0,016

Мм„ Sn, % 31,2±2,7 29,5±2,9 30,9±1,2 27,8±3,5 19,¡±0,8

SH, % 1,5±0,1 3,0±0,3 3,5±0,3 2,2±0,1 4,1 ±0,4

S^Sn 0,046±0,008 0,084±0,035 0,115±0,025 0,070±0,009 0,244±0,029

Примечание: М- - отсутствие регионарных метастазов, М+ - наличие регионарных метастазов (не зависимо от количества поражённых ЛУ), Мм - наличие 1-2 регионарных метастазов, Мк„ - 3 и более регионарных метастазов.

У больных 30-39, 40—49 и 50-59 лет различия достоверны, в группе

больных 60-69 лет отмечена тенденция к уменьшению выраженности некрозов при наличии метастазов. Данные изменения, вероятно, обусловлены метастазированием наиболее агрессивных клонов опухолевых клеток, чаще подвергающихся некрозу. Оставшиеся в первичном узле менее анапла-зированные паренхиматозные элементы опухоли, вероятно, опосредуют уменьшение выраженности деструктивных изменений ткани РМЖ.

Выраженность апоптоза опухолевых клеток. Наиболее выражен апоптоз опухолевых клеток в первичном узле РМЖ в группе больных 3039 лет (10,9 фигур апоптоза в 10 полях зрения при увеличении микроскопа 400). С увеличением возраста больных индекс апоптоза снижается: 8,3 - в возрасте 40-49 лет, 2,3 - среди пациентов 50-59 лет, 1,4 - у больных 60-69 лет и 1,2 - среди пациентов в возрасте 70-79 лет.

Возможно, противоречивые результаты возрастных особенностей выраженности апоптоза опухолевых клеток, полученные разными авторами, связаны с неоднозначным подходом к оценке апоптоза. Фигуры апоптоза часто обнаруживаются в очагах некроза, поэтому при использовании им-муногистохимических окрасок апоптоза и компьютерного учёта окрашенных фигур апоптоза программа автоматически подсчитывает все фигуры, включая расположенные в некротизированной опухолевой ткани. Поскольку в участках некроза фигур апоптоза существенно больше, чем в струету-рах жизнеспособной паренхимы, автоматизированный учёт выраженности апоптоза фактически характеризует распространённость некрозов опухолевой ткани. В настоящем исследования учитывались только отдельные фигуры апоптоза или их мелкие группы, расположенные между живыми опухолевыми клетками в тубулярных/железистоподобных и трабекулярных структурах. Такой методический подход позволяет оценить выраженность апоптоза паренхиматозных элементов опухоли, находящихся в благоприятных трофических условиях.

Во всех возрастных группах больных отмечено преобладание средних

значений выраженности апоптоза в крупных первичных узлах опухоли. Наибольшее различие между значениями выраженности апоптоза клеток РМЖ в узлах более 2,5 см и опухолях меньшего диаметра выявлено у женщин 30-39 лет: у этих больных фигуры апоптоза в крупных узлах встречаются в 2,8 раза чаще. В возрасте 40-69 лет аналогичный показатель составил 1,9 раза, среди больных 70-79 лет - 1,8 раза. Более выраженный апоптоз в крупных опухолевых узлах, вероятно, связан с летальными мутациями, появляющимися в некоторых клетках РМЖ по мере прогрессии новообразования в условиях усиливающейся нестабильности генома.

При наличии регионарных метастазов в первичном узле РМЖ отмечается более низкий уровень апоптоза опухолевых клеток по сравнению с больными без метастазов. Исключение составляют больные в возрасте 6079 лет, для которых средние значения апоптоза примерно одинаковы для случаев с метастазами в регионарные ЛУ и без них. Значения выраженности апоптоза в опухоли без метастазов в 1,4—1,6 раза превышают таковые в группах больных с регионарными метастазами. Объяснить снижение интенсивности апоптоза при наличии метастазов можно, предположив, что метастазируют в основном более атипичные опухолевые клетки с нестабильным геномом и формированием летальных мутаций. Клетки, оставшиеся в первичном узле, менее склонны к мутагенезу и развитию апоптоза. В проанализированной литературе обнаружена лишь работа A.M. Roy (2005), в которой автор пришёл к аналогичным выводам.

Мукоидное набухание стромы РМЖ. В группе больных РМЖ в возрасте 30-39 лет выявлены наиболее низкие показатели выраженности му-коидного набухания стромы (0,621), однако средние значения площади стромы РМЖ в состоянии мукоидного набухания у больных этого возраста (7,1%) уступают только значениям в группе пациентов 40-49 лет (табл. 8). У больных 40-49 лет обнаружены самые высокие показатели мукоидного набухания: площадь стромы в состоянии мукоидного набухания (8,9%), его

выраженность (1,265) и интенсивность (18,9). У больных 50-79 лет средние значения площади стромы в состоянии мукоидного набухания примерно одинаковы (4,9-6,4%), однако показатели выраженности и интенсивности уменьшаются с увеличением возраста больных.

В целом можно говорить об уменьшении выраженности и интенсивности мукоидного набухания стромы РМЖ с каждым десятилетием жизни больных, за исключением наиболее молодых пациентов. Между распространённостью мукоидного набухания опухолевой стромы и его выраженностью во всех возрастных группах больных отмечена положительная корреляция средней силы. Следовательно, чем больше площадь стромы РМЖ в состоянии мукоидного набухания, тем более выраженным является данный процесс.

Таблица 8. Средние значения распространённости, выраженности и интенсивности мукоидного набухания стромы РМЖ у больных разного возраста.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

Эм, % 7,1 ±0,3% 8,9±0,7% 5,8±0,4% 4,9±0,2% б,4±0,7%

д, баллы 0,621 ±0,012 1,265±0,022 1,192±0,018 0,969±0,009 0,879±0,034

г +0,412 +0,668 +0.627 +0,606 +0,602

Рм 8,9±0,4 18,9±1,1 11,7±0,8 8,7±0,4 8,6±0,5

Примечание: - площадь стромы опухоли в состоянии мукоидного набухания, ц - выраженность мукоидного набухания, г - коэффициент корреляции между

распространённостью и выраженностью мукоидного набухания, Рм - показатель интенсивности мукоидного набухания.

В первичных узлах РМЖ различной величины показатели мукоидного набухания стромы опухоли существенно не отличаются, кроме больных в возрасте 30-39 лет. У молодых пациентов мукоидное набухание достоверно более распространённое и интенсивное в крупных узлах, хотя его выраженность наименьшая среди всех возрастных групп.

Значения площади стромы РМЖ в состоянии мукоидного набухания и его выраженности выше в случаях с регионарными метастазами: различия достоверны у больных 30-49 и 70-79 лет, в группах пациентов 50-69 лет

отмечена тенденция к увеличению данных показателей при наличии метастазов. Наибольшая выраженность и интенсивность мукоидного набухания у больных с регионарными метастазами отмечена среди больных 40-49 лет, особенно при наличии множественных метастазов в ЛУ.

Выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации ткани РМЖ. Лимфогистиоцитарная инфильтрация опухолевой ткани у больных РМЖ изучена в центральной и периферической зонах опухолевого узла (табл. 9). С увеличением возраста больных обнаружено снижение выраженности клеточной инфильтрации как в центральном участке узла РМЖ, так и в его периферической зоне. Средние значения инфильтрации периферической зоны у больных 30-59 лет одинаковы (2,1 балла), у лиц в возрасте 60-69 лет данный показатель ниже (1,8), а в группе пациентов 70-79 лет - наименьший (1,5 балла). Лимфогистиоцитарная инфильтрация центральной зоны опухолевого узла снижается с 1,5 балла у больных 30—49 лет до 1,2 -у женщин в возрасте 70-79 лет. Наиболее выраженное снижение степени клеточной инфильтрации на протяжении пяти десятилетий жизни больных РМЖ отмечается в периферической зоне узла: средние показатели инфильтрации уменьшаются на 29%, в то время как инфильтрация центральной зоны опухоли снижается на 20%.

Уменьшение показателей клеточной инфильтрации с возрастом можно объяснить возрастной депрессией механизмов резистентности в целом и иммунного ответа в частности. Существенных изменений выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации опухолевой ткани не отмечается на протяжении трёх десятилетий жизни больных РМЖ (30-59 лет). Достоверными эти изменения становятся только в возрасте 70-79 лет.

В периферической зоне узла клеточная инфильтрация более выражена. Для оценки преобладания инфильтрата в периферической зоне введён коэффициент Рп/ц (соотношение средних значений клеточной инфильтрации периферической и центральной зон опухоли). У больных всех групп, кроме

пациентов 70-79 лет, этот коэффициент примерно одинаков (1,4-1,5). У больных в возрасте 70-79 лет он снижается до 1,2. Следовательно, у больных старшего возраста интенсивность лимфогистиоцитарной инфильтрации центральной и периферической зон опухолевого узла практически выравнивается.

Таблица 9. Средние значения выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы РМЖ у больных разного возраста.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

Ри, баллы 1,5±0,3 1,5±0,2 1,4±0,2 1,3±0,1 1,2±0,3

Рп, баллы 2,1±0,4 2,1 ±0,3 2,1 ±0,3 1,8±0,2 1,5±0,2

Рп/ц 1,4±0,3 1,4±0,2 1,5±0,2 1,4±0,2 1,2±0,2

г +0,544 +0,633 +0,509 +0,547 +0,538

р 0,002 <0,001 <0,001 <0,001 0,015

Примечание: Рц - степень инфильтрации центральной зоны первичного узла опухоли, Рп - выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации периферических отделов опухоли, Рп/ц - показатель соотношения степени инфильтрации периферической и центральной зон опухолевого узла, г - коэффициент корреляции между выраженностью инфильтрации центральной и периферической зон опухоли, р - показатель достоверности различий между степенью инфильтрации периферической и центральной зон опухоли.

При исследовании зависимости интенсивности клеточной инфильтрации опухолевой ткани и величины узла первичной опухоли выявлено, что в крупных опухолевых узлах степень инфильтрации центральной зоны была более высокой у больных 40 лет и старше, инфильтрация периферической зоны узла достоверно преобладала в опухолях большей величины у пациентов в возрасте 60 лет и старше. В группе женщин 30-39 лет в центральной зоне узла и среди больных 30-59 лет в периферической зоне средние значения степени клеточной инфильтрации примерно одинаковы.

Клеточная инфильтрация центральной зоны опухолевого узла у больных с регионарными метастазами была существенно более выраженной по сравнению с больными без метастазов, за исключением группы пациентов в возрасте 60-69 лет, у которых отмечена тенденция к увеличению выра-

женности инфильтрации при наличии метастазов. Степень лимфогистио-цитарной инфильтрации периферической зоны опухолевого узла в основном не зависит от наличия метастазов в регионарные ЛУ. Тем не менее у больных 50-59 и 70-79 лет обнаружены достоверно более высокие значения инфильтрации при наличии метастазов. Во многих группах отмечена более выраженная клеточная инфильтрация опухолевой ткани у больных с множественными метастазами по сравнению с пациентами с единичными метастазами в регионарные ЛУ.

При дифференциальном изучении отдельных популяций клеток инфильтрата (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов) установлены качественные и количественные особенности. Количество макрофагов (С068-позитивных клеток) во всех исследованных случаях было значительным, что указывает не только на роль макрофагов в иммунном ответе на опухоль, но и их участие в реакциях неспецифической резистентности. Макрофаги составляли более половины всех клеток инфильтрата, даже в случаях выраженной лимфоидной инфильтрации стромы. На этот факт также указывают А.Н. Lee и соавт. (1997), установившие, что клеточный инфильтрат ткани РМЖ состоит преимущественно из диффузно расположенных макрофагов и в меньшей степени лимфоцитов. Однако в большинстве работ исследователи приходят к вывод)', что доминирующим клеточным типом в инфильтрате являются лимфоциты. Вероятно, о преобладании макрофагов в клеточном инфильтрате ткани РМЖ можно судить только при иммуногистохимиче-ском выявлении данных клеток. Гистиоциты, расположенные между опухолевыми клетками в трабекулярных структурах, в рутинном материале распознать практически не возможно.

Гистиоциты имели различные размеры, располагались как в строме, так и непосредственно между опухолевыми клетками. Макрофага стромы имели обычно меньшую величину: это объясняется более активным фагоцитозом, осуществляемым макрофагами, находящимися в опухолевых

структурах. В опухолевых комплексах макрофаги фагоцитируют прежде всего распадающиеся путём некроза или апоптоза отдельные паренхиматозные элементы новообразования.

Лимфоидные клетки располагались в основном в строме опухолевого узла, между опухолевыми клетками обнаруживались лишь единичные лимфоциты. Лимфоцитарная инфильтрация обычно носила диффузный характер, однако нередко встречались очаговые скопления лимфоцитов с формированием фолликулоподобных структур. Очаговые скопления лимфоцитов в большинстве случаев выявлялись на периферии опухоли. Клетки при этом располагались вокруг одного или нескольких сосудов, нередко полнокровных. В исследованных в настоящей работе случаях среди лимфоцитов существенно преобладали СЭЗ-позитивные клетки. Фолликуло-подобные структуры в основном были сформированы также Т-лимфоцитами.

Плотность сети микрососудов в ткани РМЖ. Средние значения количества сосудов в периферической зоне опухоли существенно выше во всех возрастных группах больных, особенно у пациентов в возрасте 50-59 лет (табл. 10). Прежде всего это объясняется выраженными фибропластиче-скими изменениями стромы центральной зоны узла РМЖ, сопровождающимися редукцией микроциркуляторного русла. МЛ. Коикоигак18 и соавт. (2000) разделили все случаи РМЖ по плотности сосудистой сети в опухолевой строме на три группы: опухоли с равномерно низкой, с равномерно высокой плотностью сосудов и опухоли с высоким содержанием сосудов в периферических отделах узла и низким в центральных. В настоящей работе из 377 изученных случаев РМЖ только один не соответствует классификации МЛ. КоикоигаИв: в ткани РМЖ у женщины 37 лет отмечена низкая плотность микрососудов в периферических отделах узла и умеренновыра-женное количество сосудов - в центральной зоне.

Опухоли с равномерно низкой плотностью сосудов встречались чаще во

всех возрастных группах. Их частота с увеличением возраста больных увеличивается с каждым десятилетием жизни: от 34,5% среди женщин 30-39 лет до 67,2% у больных в возрасте 70-79 лет. Случаи РМЖ с равномерно высокой плотностью сосудов существенно чаще обнаруживаются в возрасте 30-39 лет (31,0%), реже - у пациентов 40-49 лет (15,3%), а в возрасте 50-79 лет встречаются наименее часто (9,2-12,1%). Наблюдений РМЖ с низкой плотностью сети микрососудов в центральной зоне узла и высокой в периферических отделах примерно одинаковое количество в группах больных 40-69 лет (36,7-38,3%), меньше у больных в возрасте 30-39 лет (31,0%) и самое низкое - у женщин 70-79 лет (20,7%).

Таблица 10. Средние значения плотности сети микрососудов в центральных и периферических отделах РМЖ у больных разного возраста.

Группы 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

Ри, баллы 1,4±0,2 1,2±0,2 1,1±0,1 1,1±0,2 1,1±0,1

Рп, баллы 1,8±0,3 1,7±0,1 1,7±0,2 1,5±0,2 1,4±0,2

Рпл! 1,3±0,2 1,4±0,2 1,6±0,2 1,4±0,1 1,3±0,1

г +0,522 +0,486 +0,301 +0,408 +0,709

Р 0,028 <0,001 <0,001 <0,001 0,045

Примечание: Рц - плотность сети микрососудов в центральной зоне первичного узла опухоли, Рп - плотность сети микрососудов в периферических отделах опухоли, Рп/ц - показатель соотношения плотности сети микрососудов периферической и центральной зон опухолевого узла, г - коэффициент корреляции между плотностью сети микрососудов центральной и периферической зон опухоли, р -показатель достоверности различий между плотностью сети микрососудов периферической и центральной зон опухолевого узла.

Как в центральной, так и в периферической зонах первичного опухолевого узла при РМЖ средние значения плотности сети микрососудов с увеличением возраста больных снижаются. Данные распределения случаев РМЖ по группам согласно классификации М.1. КоикоигаЫв также указывают па уменьшение с возрастом количества сосудов в опухолевом узле: доля случаев с низкой плотностью сосудистой сети с увеличением возраста больных возрастает, а доля наблюдений с высоким содержанием сосудов

падает. Уменьшение числа сосудов в опухолевой ткани можно объяснить ухудшением васкуляризации с возрастом. Возможно, опухолевые клетки у пожилых и старых пациентов продуцируют меньше ангиогенных факторов или эти факторы обладают меньшими ангиопластическими свойствами. В проанализированной литературе работы по количественной оценке плотности сосудистой сети в центральной и периферической зонах первичного узла РМЖ отсутствуют.

В узлах РМЖ различной величины не установлено достоверных различий в степени васкуляризации как центральной, так и периферической зон опухоли. Однако отмечается тенденция к усилению плотности сети микрососудов в периферических участках опухолевого узла у больных в возрасте 40-79 лет. Также не установлено взаимосвязи между степенью васкуляризации первичного узла опухоли и наличием метастазов в регионарных ЛУ в различных возрастных группах больных.

Фоновые изменения у больных инвазивной протоковой карциномой молочной железы различного возраста. Во всех возрастных группах больных РМЖ отмечены проявления пролиферативной и непролифератив-ной мастопатии (табл. 11). Пролиферативная мастопатия в целом встречалась в 10,6% случаев, непролиферативная - существенно чаще (33,4% от бссх изученных наблюдений РМЖ). Наиболее часто среди вариантов пролиферативной мастопатии выявлялись обычная протоковая гиперплазия, аденоз и фиброаденоматозная гиперплазия. Такие формы пролиферативной мастопатии, как дольковая гиперплазия, атипичная дольковая гиперплазия и плоская эпителиальная атипия обнаруживались редко (по одному случаю среди всех возрастных групп). Фиброаденоматозная гиперплазия встречалась с одинаковой частотой у больных 40-69 лет (2,0-2,1%).

Обычная протоковая гиперплазия не обнаруживалась у больных в возрасте 30-39 лег, в других возрастных группах её частота увеличивалась, достигнув максимума у женщин 70-79 лет (6,9% наблюдений). Напротив,

аденоз чаще встречался у больных более молодого возраста (30-49 лет) и существенно реже в старших возрастных группах. В целом частота случаев пролиферативной мастопатии возрастает с увеличением возраста больных.

Для большинства возрастных групп характерна линейная зависимость частоты наблюдений с проявлениями пролиферативной мастопатии. Только у больных 40-49 лет частота случаев с различными вариантами пролиферативной мастопатии значительно выше ожидаемого согласно линейной зависимости. Более того, у пациентов данного возраста наибольшая частота пролиферативной мастопатии среди всех возрастных групп (14,2%). Вероятно, это связано с особенностями женского организма в пятом десятилетии жизни, смены репродуктивной фазы менопаузой. Изменение гормонального статуса способствует активизации митотической активности клеток вне- и внутридольковых протоков молочной железы с последующим развитием различных вариантов пролиферативной мастопатии.

Таблица 11. Доля случаев различных форм фоновых процессов у больных РМЖ

различного возраста.

Формы ПМ 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

ОПГ - 3,1% 4,3% 4,1% 6,9%

Аденоз 6,9% 7,1% 3,2% 3,1% 3,5%

ФАГ - 2,0% 2,1% 2,0% -

ПМ 6,9% 14,2% 9,6% 10,2% 12,1%

Фиброз 48,3% 41,8% 35,1% 24,5% 17,2%

ВДФ 48,3% 30,6% 18,1% 3,1% -

ЭП 10,3% 21,4% 25,5% 12,3% 15,5%

АК 10,3%. 9,2% 9,6% 7,1% 8,6%

ЛМ - 2,0% 5,3% 2,0% -

Липоматоз - - 5,3% 29,6% 12,1%

Примечание: ОПГ - обычная протоковая гиперплазия, ФАГ - фиброаденоматоз-ная гиперплазия, ПМ - пролиферативная мастопатия, ВДФ - внутридольковый фиброз, ЭП - эктазия протоков, АК - апокринные кисты, JIM - лимфоцитарная мастопатия. В таблицу не включены единичные случаи дольковой гиперплазии, атипичной дольковой гиперплазии и плоской эпителиальной атипии.

Обращает на себя внимание ассоциация наименьшей в возрастных

группах частоты фоновых пролифератнвных поражений и наличием злокачественной опухоли у пациентов в возрасте 30-39 лет. Следовательно, РМЖ в молодом возрасте может сформироваться на фоне менее выраженной и реже встречающейся пролиферации эпителиальных клеток. Данный факт косвенно свидетельствует о большей агрессивности РМЖ у лиц в возрасте 30-39 лет по сравнению со старшими возрастными группами.

Непролиферативная мастопатия в изученных в настоящей работе наблюдениях представлена фиброзом. Крупные кисты как фоновые изменения не были обнаружены ни в одном случае. Фибропластические изменения выявлялись не только в междольковой соединительной ткани и в жировой клетчатке, но и внутри долек. Доля случаев с фиброзом междольковой стромы и жировой ткани молочной железы была наибольшей среди больных в возрасте 30-39 лет (48,3%). С увеличением возраста больных доля случаев фиброза с каждым десятилетием жизни снижается, достигая минимума у больных в возрасте 70-79 лет (17,2% наблюдений). Следовательно, фибросклероз, часто встречающийся в ткани молочной железы, не является признаком возрастных изменений. Вероятно, распределение случаев фиброза по возрастным группам обусловлено более выраженной про-лиферативной и синтетической активностью фибробластов у молодых женщин, а также большей чувствительностью механоцитсв стромы молочной железы к стимулирующим влияниям окружения, в частности к эстро-генным гормонам.

Внутрндольковый фиброз оценивался отдельно, так как встречаются случаи фибросклероза ткани молочной железы с нормальной стромой долек, образованной рыхлой волокнистой соединительной тканью. Как и фиброз междольковой ткани железы и жировой клетчатки, внутрндольковый фиброз наиболее часто встречался у больных 30-39 лет и с увеличением возраста больных с каждым десятилетием жизни пациентов его частота уменьшалась. В группе пациентов 70-79 лет не выявлено ни одного случая

внутридолькового фиброза, несмотря на то, что фибросклероз внедолько-вой ткани обнаруживался почти у каждого пятого больного. Следовательно, в фибробластах внутридольковой стромы молочной железы возрастное снижение активности более глубокое и развивается оно раньше, чем в ме-ханоцитах других отделов органа.

Кроме того, обращает на себя внимание отсутствие случаев изолированного внедолькового фиброза молочной железы у женщин в возрасте 3039 лет. Фибросклероз у женщин этого возраста во всех наблюдениях сочетался с фиброзом внутридольковой ткани, что также указывает на более выраженную чувствительность фибробластов ткани молочных желёз у женщин молодого возраста к действию эндокринных факторов и влиянию микроокружения.

Представляет интерес такое редко встречающееся поражение молочной железы, как лимфоцитарная мастопатия (лимфоцитарный мастит), поздние стадии морфогенеза которого обозначаются термином скперозирующий лимфоцитарный лобулит. В целом таких случаев во всех возрастных группах больных было немного, однако большинство из них отмечено у больных в возрасте 50-59 лет (5,3% от всех случаев в группе). Среди женщин 40-49 и 60-69 лет обнаружено 2,0% случаев лимфоцитарной мастопатии, а в группах больных 30-39 и 70-79 лет таких наблюдений не выявлено.

Возрастные особенности экспрессии рецепторов половых гормонов и с-егЬВ-2. Экспрессия ЭР значимо зависит от возраста больных РМЖ. Можно выделить три возрастные группы пациентов по выраженности экспрессии ЭР: минимальная экспрессия у лиц в возрасте 30-39 лет, умеренно выраженная экспрессия в возрасте 40-59 лет и высокая экспрессия ЭР у больных в возрасте 60-69 лет (табл. 12). Следовательно, содержание в опухолевых клетках ЭР у ВСЛИЧЙБаСТСЯ С БОЗраСТОМ чОЛЬНЫХ.

Таблица 12. Доля случаев с различной выраженностью экспрессии рецепторов эстрогенных гормонов у больных РМЖ разного возраста.

Группы больных 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

ЭР+ 22,9% 58,5% 52,3% 69,6% 63,6%

ЭР- 77,1% 41,5% 47,7% 30,4% 36,4%

1-100 14,3% 29,7% 22,5% 18,8% 18,2%

101-200 8,6% 18,6% 23,8% 20,3% 18,2%

201-300 5,7% 13,6% 11,3% 33,3% 27,3%

Средний уровень экспрессии 33,5 77,1 76,9 126,7 124,6

Примечание: ЭР - рецепторы эстрогенных гормонов; 1-100, 101-200, 201-300 -выраженность экспрессии ЭР опухолевыми клетками (в баллах).

Для характеристики содержания в опухолевых клетках рецепторов половых гормонов в группах больных целесообразно использовать показатель среднего уровня экспрессии, а не долю ЭР/ПР-позитивных случаев РМЖ, так как экспрессия рецепторов при этом может колебаться в широких пределах.

Экспрессия ПР не отличается столь чёткими закономерностями, как содержание в опухоли ЭР (табл. 13). Наибольшее число случаев с наличием ПР выявлено у больных 40-49 и 70-79 лет (по 63,6%), наименьшее - у больных 30-39 лет (45,7%). Несмотря на то, что в группах 30-39 и 50-59 лет примерно одинаковое количество ПР-позитивных случаев, выраженность экспрессии ПР у этих больных существенно отличается: 62,0 и 79,6.

Наименьшее число егЬВ-2-негативных наблюдений инвазивной прото-ковой карциномы отмечено в группе больных 30-39 лет (71,5%). Среди больных 40-69 лет количество таких случаев существенно не отличается (85,6%; 82,1% и 84,0% соответственно). В группе больных в возрасте 7079 лет егЬВ-2-позитивных случаев РМЖ не выявлено. Выраженность экспрессии егЬВ-2 уменьшается с увеличением возраста больных, однако в группе больных 40-49 лет содержание этого белка такое же низкое, как в

группе 70-79 лет (табл. 14).

Таблица 13. Доля случаев с различной выраженностью экспрессии рецепторов прогестерона у больных РМЖ разного возраста.

Группы больных 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

ПР+ 45,7% 63,6% 49,0% 56.5% 63,6%

ПР- 54,3% 36,4% 51,0% 43,5% 36,4%

1-100 20,0% 22,0% 20,5% 24,6% 18,2%

101-200 20,0% 16.1% 13,2% 7,3% 18,2%

201-300 8,6% 27,1% 18,5% 26,1% 27,3%

Средний уровень экспрессии 62,0 107,4 79,6 91,7 106,8

Примечание: ПР - рецепторы прогестерона; 1-100, 101-200, 201-300 - выраженность экспрессии ПР опухолевыми клетками (в баллах).

Таблица 14. Доля случаев с различной выраженностью экспрессии с-егЬВ-2 у больных РМЖ разного возраста.

Группы больных 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

с-егЬВ-2- 71,5% 85,6% 82,1% 84,0% 100,0%

с-егЬВ-2+ 28,5% 14,4% 17,9% 16,0% -

1 балл 22,9% 20,3% 23,2% 27,5% 36,4%

2 балла 17,1% П "10/ /О 8,6% 10,2% -

3 балла 11,4% 5,1% 9,3% 5,8% -

Средний уровень экспрессии 0,9 0,5 0,7 0,7 0,4

Примечание: 1-3 балла - стандартная полуколичественная оценка выраженности экспрессии с-егЬВ-2 опухолевыми клетками. С-егЬВ-2+ - 2 и 3 балла.

выводы

1. С увеличением возраста больных степень анаплазии инвазивной про-токовой карциномы молочной железы снижается, особенно при наличии первичного узла меньшего диаметра. Высокодифференцированные опухоли чаще встречаются в группе больных в возрасте 40-59 лет, умеренно-дифференцированные - у лиц 60-79 лет, низкодифференцированные опухоли характерны для женщин в возрасте 30-39 лет.

2. Степень полиморфизма ядер опухолевых клеток и их пролифератив-ная активность снижаются с увеличением возраста больных. У женщин 40-79 лет отмечается большая выраженность полиморфизма ядер опухолевых клеток в крупных первичных узлах по сравнению с опухолями меньшего диаметра. Пролиферативная активность опухолевых клеток также существенно более высокая в узлах большей величины. У больных с регионарными метастазами во всех возрастных группах пролиферативная активность опухолевых клеток в первичном узле ниже, чем у лиц без метастазов.

3. С увеличением возраста больных площадь сохранной опухолевой паренхимы уменьшается. При наличии регионарных метастазов данный показатель меньше, чем у больных без метастазов. Наиболее распространённые некрозы опухолевой ткани и наиболее выраженный апоптоз опухолевых клеток отмечены у лиц 30-39 лет; с увеличением возраста выраженность некроза и апоптоза снижается. Некроз и апоптоз наиболее выражены в крупных первичных узлах при отсутствии регионарных метастазов.

4. Наиболее высокие значения показателей мукоидного набухания стромы инвазивной протоковой карциномы молочной железы выявляются у больных в возрасте 40-49 лет, выраженность и интенсивность процесса уменьшается с увеличением возраста больных. Параметры мукоидного набухания опухолевой стромы существенно не зависят от величины первич-

ного узла, но значимо более выражены при наличии метастазов, особенно в группе больных 40-49 лет.

5. С увеличением возраста больных выраженность лимфогистиоцитар-ной инфильтрации как в центральном участке узла рака молочной железы, так и в его периферической зоне, снижается. Более высокие показатели клеточной инфильтрации характерны для опухолей с выраженной анапла-зией и для крупных опухолевых узлов. При наличии регионарных метастазов лимфогистиоцитарный инфильтрат центральной зоны узла существенно более выражен, чем у больных без метастазов.

6. Плотность сети микрососудов как в центральной, так и в периферической зонах первичного узла инвазивной протоковой карциномы снижается с увеличением возраста больных. Выраженная васкуляризация характерна для наиболее анаплазированных опухолей.

7. С увеличением возраста больных в ткани молочной железы за пределами опухолевого узла чаще встречаются гиперплазия эпителия протоков и липоматоз, снижается частота различных вариантов аденоза и фиброза. Пролиферативная мастопатия наиболее характерна для больных в возрасте 40-49 лет. Эктазия междольковых протоков и продуктивный лобулярный мастит выявляются существенно чаще у больных 50-59 лет, а кисты с апокринной метаплазией эпителия обнаруживаются с примерно одинаковой частотой в различных возрастных группах.

8. У больных в возрасте 30-39 лет отмечается наиболее выраженная экспрессия маркера агрессивного течения опухоли с-егЬВ-2 и наименьшее по сравнению с более старшим возрастом содержание в опухолевых клетках рецепторов половых гормонов. Это указывает на более злокачественное течение рака молочной железы у больных молодого возраста. Экспрессия рецепторов зстрогенных гормонов с возрастом прогрессивно увеличивается. Содержание рецепторов прогестерона также имеет тенденцию к увеличению с возрастом. У больных 40-49 лет отмечается выраженная

экспрессия рецепторов прогестерона, аналогичная возрастной группе 7079 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При морфологической диагностике инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста, помимо оценки стандартных критериев степени анаплазии и рецепторного статуса, необходимо учитывать такие изменения опухолевой паренхимы и стромы, как распространённость деструктивных процессов, выраженность мукоидного набухания, лимфогистиоцитарной инфильтрации опухолевой ткани и степень васкуляризации первичного узла, позволяющих уточнить степень злокачественности опухоли.

2. При морфометрическом исследовании распространённости некроза паренхимы опухоли необходимо определять соотношение площади некро-тизированной ткани и площади жизнеспособной опухолевой паренхимы, что исключает искажение данных за счёт объёма стромы в опухолевой ткани. Для оценки мукоидного набухания стромы целесообразно использовать показатель, учитывающий не только распространённость, но и выраженность мукоидного набухания в каждом случае рака молочной железы.

3. Исследование морфологических изменений паренхимы и стромы рака молочной железы необходимо проводить в различных отделах первичного узла опухоли, особенно в опухолях большого диаметра, поскольку характер и выраженность процесса в центральных и периферических участках узла нередко существенно различаются.

4. Для объективизации оценки выраженности полиморфизма ядер опухолевых клеток целесообразно использовать метод компьютерного определения данного параметра, разработанный совместно с сотрудниками Института механики сплошных сред УрО РАН.

5. При скрининговых обследованиях женщин особое внимание необхо-

димо уделять лицам в возрасте 40-49 лет, так как в данной возрастной группе наиболее часто встречается пролиферативная мастопатия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крючков А.Н. Морфометрическое изучение апоптоза клеток рака молочных желёз в первичной опухоли и в регионарных метастазах / А.Н. Крючков, A.B. Рец // Актуальные вопросы патологической анатомии,- Челябинск, 2001.-С. 334-336.

2. Крючков А.Н. Изменения сосудов в ткани рака молочных желёз / А.Н. Крючков // Актуальные вопросы патологии человека - М., 2001.- С. 143-146.

3. Крючков А.Н. Апоптоз клеток рака молочных желёз в первичной опухоли и регионарных метастазах / А.Н. Крючков, A.B. Рец // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии - Пермь, 2001- С. 29-30.

4. Крючков А.Н. Морфологические особенности иммунных реакций в ткани рака молочных желёз / А.Н. Крючков // Актуальные вопросы патологической анатомии - Челябинск, 2001 - С. 337-339.

5. Крючков А.Н. Возрастные особенности гистологического строения карцином молочной железы / А.Н. Крючков, A.B. Рец // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии - Пермь, 2002.- С. 39-40.

6. Крючков А.Н. Спонтанный апоптоз опухолевых клеток при различных гистологических формах карциномы молочной железы / А.Н. Крючков, Г.В. Аниси-мов // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии- Пермь, 2002 - С. 40.

7. Патрикеев И.А. Разработка математических методов обработки изображений для компьютерной оценки функционального состояния клеток опухолевой ткани применительно к диагностике онкологических заболеваний в Пермской области / И.А. Патрикеев, П.Г. Фрик, Г.Г. Фрейнд, А.Н. Крючков, В.В. Серова И Сборник отчётов по гранту РФФИ-Урал - ВНЦ УрО РАН- Пермь, 2002,- С. 1020.

8. Крючков А.Н. Оценка специфичности традиционного метода морфологического определения степени локальной резорбции опухоли / А.Н. Крючков // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии-Пермь, 2002,- С. 41.

9. Крючков А.Н. Возрастные особенности апоптоза клеток рака молочных желёз / А.Н. Крючков // Новые направления и разработки в онкоморфологии,-М„ 2003.-С. 21-23.

10. Крючков А.Н. Количественные закономерности апоптоза опухолевых клеток при различных гистологических вариантах рака молочных желёз / А.Н. Крючков, A.B. Рец // Новые направления и разработки в онкоморфологии- М., 2003.- С. 25-26.

11. Крючков А.Н. Мукоидное набухание стромы рака молочных желёз у больных различного возраста / А.Н. Крючков, A.B. Рец, Г.В. Анисимов // Новые направления и разработки в онкоморфологии - М., 2003 - С. 27-28.

12. Крючков А.Н. Методика компьютерной оценки выраженности полимор-

физма ядер опухолевых клеток / А.Н. Крючков, ИА. Патрикеев, P.A. Юрлов, Г.Г. Фрейнд, A.B. Рец // Новые направления и разработки в онкоморфологии,- М., 2003.- С. 40-42.

13. Патрикеев И.А. Разработка математических методов обработки изображений для компьютерной оценки функционального состояния клеток опухолевой ткани применительно к диагностике онкологических заболеваний в Пермской области / И.А. Патрикеев, П.Г. Фрик, Г.Г. Фрейнд, А.Н. Крючков, В.В. Серова // Сборник отчётов по гранту РФФИ-Урал,- ВНЦ УрО РАН,- Пермь, 2003.- С. 5758.

14. Крючков А.Н. Особенности распределения эластических структур в очагах фиброза при различных формах мастопатии / А.Н. Крючков, К.В. Васёв // Материалы научной сессии 2004 года - Пермь-Ижевск, 2004 - С. 13-14.

15. Патрикеев И.А. Применение вейвлет-фильтрации для оценки выраженности полиморфизма ядер клеток инвазивной протоковой карциномы молочных желёз / И.А. Патрикеев, А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд, P.A. Юрлов, A.B. Рец // Российский журнал биомеханики - 2004 - Т. 8.-№ 4 - С. 91-96.

16. Крючков А.Н. Радиогенные изменения сосудов микроциркуляторного русла подмышечных лимфоузлов у больных карциномой молочных желёз / Крючков А.Н., Рец A.B. // Материалы научной сессии 2004 года.- Пермь-Ижевск, 2004-С. 20-21.

17. Патрикеев И.А. Разработка математических методов обработки изображений для компьютерной оценки функционального состояния клеток опухолевой ткани применительно к диагностике онкологических заболеваний в Пермской области / И.А. Патрикеев, П.Г. Фрик, Г.Г. Фрейнд, А.Н. Крючков, В.В. Серова // Сборник отчётов по гранту РФФИ-Урал,- ВНЦ УрО РАН - Пермь, 2004 - С. 5456.

18. Patrickeyev I.A. Wavelet filtering for estimation of nuclear cell polymorphism in breast invasive ductal carcinoma / I.A. Patrickeyev, A.N. Kryuchkov, GG Freind, R.A. Yurlov, A.V. Rets // Russian Journal of Biomechanics.- 2004.- № 4,- C. 110115.

19. Крючков А.Н. Метод компьютерной оценки степени полиморфизма ядер опухолевых клеток / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд, A.B. Рец // Свидетельство на интеллектуальный продукт, зарегистрированный ФГУП «ВНТИЦ» 19 января 2005 г, №73200500011.

20. Крючков А.Н. Морфологическая характеристика деструктивных изменений в ткани инвазивной дольковой и инвазивной протоковой карцином молочной железы / А.Н. Крючков // Пермский медицинский журнал - 2005.- Т. 22 - № 3-С.53-55.

21. Крючков А.Н. Роль структурных изменений фибробластов в патогенезе фиброза в ткани рака молочной железы / А.Н. Крючков // Тезисы конференции «Новые методы и разработки в онкоморфологии». Под ред. H.H. Петровичева, Е.А. Мороз, Д.Л. Ротина,- М., 2005,- С. 93-95.

22. Крючков А.Н. Эластоз и эласторексис в ткани облучённого и необлучён-ного рака молочной железы / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Тезисы конференции «Новые методы и разработки в онкоморфологии». Под ред. H.H. Петровичева, Е.А. Мороз, Д.Л. Ратина- М., 2005.- С. 95-97.

23. Крючков А.Н. Клинико-морфологическое значение спонтанных некрозов в раке молочной железы / А.Н. Крючков // Вопросы онкологии - 2007 - Т. 53 - № 2.- С. 229-234.

24. Крючков А.Н. Выраженность деструктивных изменений паренхимы рака молочной железы у больных различного возраста / А.Н. Крючков // Вопросы онкологии.- 2007.- Т. 53.- № 5.- С. 531-534.

25. Крючков А.Н. Возрастные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Архив патологии.- 2007-Том 69 - № 6,- С. 15-17.

26. Крючков А.Н. Клинико-морфологическая оценка лимфоплазмоцитарной инфильтрации ткани рака молочной железы / А.Н. Крючков // Пермский медицинский журнал.- 2007,- Том 24,- № 1-2 - С. 189-197.

27. Крючков А.Н. Возрастные особенности экспрессии рецепторов половых гормонов и с-егЬВ-2 в ткани инвазивной протоковой карциномы молочной железы / А.Н. Крючков, А.Ю. Лысов, A.A. Довбыш // Актуальные проблемы патоло-гоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения. Вопросы экологической патологии. Современные методы морфологической диагностики в патологоанатомической практике - Челябинск, 2008 - С. 264-266.

28. Крючков А.Н. Возрастные особенности фоновых изменений при инвазивной протоковой карциноме молочной железы / А.Н. Крючков // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии.- Пермь, 2008 - С. 51-53.

29. Крючков А.Н. Неоангиогенез и плотность сети микрососудов в раке молочной железы / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Архив патологии - 2008 -Том 70-№ 1.-С. 62-65.

30. Крючков А.Н. Лимфогистиоцитарная инфильтрация ткани рака молочной железы у больных различного возраста / А.Н. Крючков // Пермский медицинский журнал.- 2008,- Т. 25.- № 2.- С. 82-88.

31. Крючков А.Н: Возрастные особенности лимфогистиоцитарной инфильтрации ткани инвазивной протоковой карциномы молочной железы / А.Н. Крючков // Морфологические ведомости. - 2008.-№ 1-2 - С. 255-258.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы ЛУ - лимфатические узлы ЭР - рецепторы эстрогенных гормонов ПР - прогестероновые рецепторы

Крючков А.Н. Морфологическая характеристика инвазивной протоковой карциномы молочной железы у больных различного возраста: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.15 / ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия».- Челябинск, 2008.- 45 с.

Подписано в печать 19.09.2008. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1. Формат 60*90/16. Набор компьютерный. Заказ № 738/2008.

Ошечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

На правах рукописи

КРЮЧКОВ Андрей Николаевич

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНВАЗИВНОЙ ПРОТОКОВОЙ КАРЦИНОМЫ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА

14.00.15 - Патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Челябинск 200S