Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Морфофункциональное состояние миокарда у детей первого года жизни из группы перинатального риска

на правах рукописи

003455905

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ ИЗ ГРУППЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 5 ЛЕН 2008

Ростов-на-Дону - 2008

003455905

Работа выполнена в ФГУ "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бережанская Софья Борисовна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Туманян Маргарита Ролландовна доктор медицинских наук, профессор Полевиченко Елена Владимировна

Ведущая организация:

РОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

(Ь (Ч. и IV

Защита состоится « »_ 2008 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д.29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_» ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Среди проблем кардиоваскулярной патологии у детей первого года жизни внимание педиатров все более привлекает влияние перинатальной гипоксии на состояние сердечнососудистой системы (ССС), что связано с ростом перинатальной патологии, приводящей к гипоксическим повреждениям, в первую очередь, наиболее кислородозависимых органов и систем плода и новорожденного (Н.П.Котлукова и соавт., 2006). Причем, в настоящее время постулируется, что такая общемировая социально значимая проблема, как рост сердечнососудистой патологии, связанные с ней уменьшение продолжительности и качества жизни, увеличение экономических затрат на диагностику и лечение имеет свои корни в анте- и интранатальном периодах.

Биологической основой периода новорожденное™ является переходный процесс в функционировании систем и органов, обеспечивающий организму ребенка возможность самостоятельного существования во внешней среде (О.М. Малюга, 2001; Г.М. Савельева, 2004; С.А. Князев, 2005; Dame Christof et al, 2000). Особое значение в процессе постнатальной адаптации жизненно важных функций новорожденного имеют изменения со стороны вегетативной нервной и сердечнососудистой систем (С.Г. Кривощеков, H.H. Гребнева, 2000; О.В. Гарайзуе-ва, 2003).

Общепризнано, что одним из индикаторов адаптационных реакций всего организма является оценка его функционального состояния по показателям гемодинамики. Логично предположить, что антенатальный стресс не может не отразиться на морфологических и функциональных характеристиках сердечнососудистой системы, претерпевающей интенсивный рост и ремоделирование на всех этапах онтогенеза. В связи с этим, большую актуальность приобретает изучение влияния перинатальной гипоксии на состояние ССС, вариантов ее постнатальной адаптации, разработку инструментальных и лабораторных маркеров латентной кардиальной дисфункции у детей, родившихся клинически здоровыми (H.A. Агаджанян, 1998, 2001; Л.В. Бец, 2000; O.A. Бутова и соавт., 2000, 2001, 2004; К. Deluga, A. Schlesinger, 1994; M. Eronen, M. Pohjavuori, S. Andersson et al., 1997; L. Filippi, C. Poggi, M. Pezzati et al., 2005; K. Farrow, P. Fliman, R. Steinhorn, 2005).

Цель работы. Изучить особенности морфофункционального состояния миокарда и разработать наиболее информативные ультразвуковые и сывороточные маркеры адаптивного и дезадаптивного вариантов ремоделирования миокарда и кардиальной дисфункции у детей первого года жизни из группы перинатального риска.

Основные задачи исследования:

1. Исследовать типы центральной гемодинамики у новорожденных и детей первого года жизни из группы перинатального риска.

2. Установить зависимость между уровнем трансформирующего фактора роста ßl и морфофункциональными параметрами миокарда в раннем неонаталь-ном периоде.

.1 Выдерни, варианты ремоделирования миокарда у новорожденных in группы перинатального риска.

4. Оиределт I» уровень N-концевого фрагмента мозгового нредсердиого на-тринуретического пептида в сыворотке кровк как маркера кардиалыюй дисфункции и корреляции его с морфофункциональиыми параметрами миокарда и трансформирующего фактора роста [il.

5. Разработать достоверные критерии патологического ремоделирования миокарда и кардиалыюй дисфункции.

6. Разработать алгоритм наблюдения, критерии выделения в группу риска и обоснован, целесообразность превентивной и корригирующей терапии кардиаль-ной дисфункции у новорожденных и детей первого года жизни из группы перинатального риска.

Научна« iiniuuini работы

H настоящем исследовании впервые:

- проведено ретроспективное открытое когортное комплексное клшшко-лабораторпое исследование в аспекте изучения морфофушлцюиальных параметров миокарда на протяжении первого года жизни, позволившее установить закономерности становления центральной гемодинамики, кардиалыюи функции и ремоделирования миокарда в раннем онтогенезе;

- продемонстрирована некорректность изолированного применения отдельных морфофункпиональных параметров для оценки вариантов ремоделирования миокарда и кардиалыюи функции; определен комплекс наиболее специфичных ультразвуковых маркеров вариантов ремоделирования миокарда и кардиалыюй функции;

-исследованы корреляционные связи трансформирующего фактора роста pi с моофофупкцт-шальными параметрами миокарда :л определена его чувствительность н специфичность в выявлении адаптивного, дезадаптивного и патологического вариантов ремоделирования миокарда:

- усыновлено, что патогенетичоск«>:i основой формирования кардиалыюй дисфукхпги у детей первого годе жизни являются нарушения онтогенетического ремонтирования миокарда;

- оценены чувствительность и специфичность N-кошювого фрагмента мозгового нредоердно1 о натрийуретического пептида в оценке кардиальной функции и латентной сердечной недостаточности у новорожденных из [рупны перинатального риска, что легло в основу способ:; диагност ики степени поражения сердечнососудистой системы у детей из группы перинатального риска (заявка на изобрет ение, приоритетная справка № 2007129855 от- 3 августа 2007 г);

- pa piOo'T" •(Алгоритм скришшговой оценки кардиалыюй функции по ультразвуковым критериям», что подаолит своевременно выявлять контингент детей. треГптогиА пролонгированного диспансерного наблюдения.

Праги:леска л значимость:

Разработаны пентнлыше таблицы основных мерфофункциональных параметр,ив миокарда для/.ыей нержчх» года жизни.

i 1редложен алгоритм скрпниговой оценки кардиальной функции по ультра-

звуковым критериям, позволяющий диагностировать степень нарушения кардиальной функции, в том числе латентных.

Предложены ультразвуковые критерии для оценки варианта ремоделирова-ния миокарда у новорожденных и детей раннего возраста из группы перинатального риска.

Предложены референтные уровни трансформирующего фактора роста pi (TGF- pi) и критерии выделения варианта ремоделирования миокарда.

Предложены референтные уровни N-концевого фрагмента мозгового пред-серднош натрийуретического пептида (Nt-proBNP) и критерии оценки кардиальной функции для новорожденных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Особенности центральной гемодинамики и морфофункционального состояния миокарда у детей из группы перинатального риска формируются в антенатальном периоде. Эта сложная функциональная система не может быть оценена по отдельным ультразвуковым параметрам, а только по их совокупности.

2. Достоверным маркером варианта ремоделирования миокарда является уровень трансформирующий фактор роста pi.

3. Морфологической основой кардиальной дисфункции являются нарушения ремоделирования миокарда, в пользу чего свидетельствует обратная корреляционная зависимость между трансформирующим фактором роста pi и N-концевым фрагментом мозгового предсердного натрийуретического пептида.

3. Интенсивность роста и напряженность адаптационных процессов на ранних этапах постнатального развития определяют изменчивость референтных уровней изучаемых морфофункциональных показателей.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 8 ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева (Москва, 2004 г.), III съезде кардиологов Южного федерального округа «От научных исследований - к качественной клинической практике» (г. Ростов - на - Дону, 26-27 апреля 2004 г.), 9 ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева (Москва, 2005 г.), 10 ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева ( Москва, 2006 г.), региональной конференции «Диагностика и лечение сердечнососудистой недостаточности у детей» (Ростов-на-Дону, 2007 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК МО и науки РФ; получен патент на изобретение «Способ диагностики нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных» № 2235508 от 10.09.2004 г.; подана заявка на патент «Способ диагностики степени нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных из группы высокого перинатального риска» (приоритетная справка № 2007129855 от 3 августа 2007 г.).

Внедрение полученных результатов в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в практику родильного отделения, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, патологии новорожденных и реабилитации детей раннего возраста ФГУ "Ростовский научно-

исследовательский институт акушерства и педиатрии

Росмедтехнологий ».

Структура диссертации

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста, состоит из

введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 46 таблиц и 106 рисунков, 5 приложений. Список литературы включает 103 работы отечественных и 75 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Общая характеристика материалов и методов

В соответствии с задачами, поставленными при выполнении данной работы, изучено морфофункциональное состояние миокарда у детей первого года жизни, родившихся у женщин с отягощенным течением беременности и родов. Группы обследованных формировали ретроспективно с учетом особенностей перинатального периода. Основная группа А (п=823) представлена детьми, имевшими анте- и интранатальные факторы риска, тем не менее, родившимися с удовлетворительной оценкой по шкале Апгар (8-9 баллов) и к моменту выписки из роддома отнесенных ко II группе здоровья. Группа Б (п=220) детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию и находившихся на момент обследования в отделении реанимации; в составе группы Б выделены подгруппы: выживших (Б-1) п=174; умерших по истечении 3-х суток от момента поступления в отделение реанимации (Б-2) п=26; умерших в первые трое суток от момента поступления в отделение реанимации (Б-3) п=26.

Критерии исключения из исследования: врожденные пороки развития, недоношенность с очень низкой и экстремально низкой массой тела к сроку геста-ции, сахарный диабетом у матери. Этапы наблюдения: 6-8 часы жизни, 1, 3, 5, 7 дни жизни, 7-28 день, 29 дней - 1 месяц 15 дней (1 группа), 1 мес 16 дней - 3 месяц 15 дней (3 группа), 3 месяца 16 дней - 6 месяцев 15 дней (6 группа), 6 месяцев 16 дней- 9 месяцев 15 дней (9 группа), 9 месяцев 16 дней- 12 месяцев 15 дней (12 группа).

Всем детям проведено полное клиническое обследование, включавшее анализ состояния при рождении и в течение первого года жизни, осмотр неонатоло-га, невропатолога, окулиста, нейросонографию, эхокардиографию.

Количественные и объемные показатели сердца определяли согласно рекомендациям Американского эхо кардиографического общества (Feigenbaum, 1986). Были выделены подгруппы детей: по объему полости левого желудочка (ЛЖ); конфигурации ЛЖ при разных геометрических его моделях; давлению наполнения ЛЖ; типу пульсовой центральной гемодинамики. Диастолическая функция сердца оценивалась по допплер - эхокардиографическим индексам раздельно для левого и правого желудочков сердца в импульсном режиме. Для интегральной оценки морфофункционального состояния миокарда в сыворотке крови у 64 детей методом иммуноферментного анализа определялись уровни: N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (набор «Nt-proBNP» «Biomedica Gruppe & Со KG», Austria; фмоль/мл); трансформирующего фактора роста (набор «TGF-ßl» «DRG Instruments Gmb», Germany; пг/мл).

Общими методическими принципами для проведения

клинических, эхокардиографических и иммуноферментных исследований являлись одномоментность их проведения.

Статистическая обработка исходных рядов признаков осуществлялась с использованием лицензионных пакетов AtteStat 7.3, Microsoft Excel 2003, Poly-analist, SPSS 15.0, Statistica 6.0. Анализ данных осуществлялся методами описательной статистики (С.А. Айвазян и соавт., 1985; Г.Ф. Лакин, 1990) - оценивались значения медианы и интерквартилыюго размаха (25%, 75%). Для проверка распределения исходных переменных на нормальность использован критерий Колмогорова-Смирнова. Выявление взаимосвязи и взаимовлияния различных факторов проводилось методом ранговой корреляции по Спирмену, различия считали статистически значимыми при р< 0,05. Для измерения тесноты связи между показателями были рассчитаны коэффициенты корреляции (г) при доверительной вероятности 0,95. Для сравнения межгрупповых различий использован парный критерий Вилкоксона. Анализ корреляций 3-х признаков осуществлен графическим методом - карты линий уровня. Для анализа многомерных нелинейных зависимостей использован пакет PolyAnalist 3.5 Pro, одна из функций которого включает в себя технологию «эволюционного программирования». Оценка чувствительности и специфичности параметров проведена методом ROC-кривой (Receiver-operating characteristic curve).

Результаты исследования и их обсуждение.

Анализ данных анамнеза матерей обследованных групп детей выявил значительное число факторов, приведших к особенностям функционального состояния ССС у детей. В числе указанных неблагоприятных факторов обращает внимание наличие в обследованных группах детей, рожденных как от юных матерей, так и в возрасте старше 30 (19,7; 28,2%) и 35 (15,8; 25,9%) лет. Выявлено, что значительное число матерей обследованных детей страдали экстрагенитальной патологией и гинекологическими заболеваниями, в числе которых основное место занимали воспалительные заболевания гениталий (соответственно, группа А и Б): аднексит (7,3; 18,7%), метроэндометрит (6,2; 24,0%), эндоцервицит (5,8; 8,6%), сальпингоофарит (8,5; 14,5%). Основными инфекционными факторами являлись уреаплазма, бактериальная инфекция. В ряде случаев, особенно у матерей группы Б, инфекционно-воспалительные заболевания гениталий (36; 89%), эндокринная патология (ожирение 4,4; 14,1%, СГА 12,8; 22,3%), АФС (0,7; 7,3%) стали причиной первичного (9,8; 13,2%) и вторичного бесплодия (5,8; 19,1%) и других неблагоприятных факторов акушерско - гинекологического анамнеза: угроза прерывания (49,8; 63,6%), ранний (16,9; 19,1%) и поздний (17,9; 23,2%) гес-тозы, фетоплацентарная недостаточность (49,1; 53,6%), несвоевременное излитие околоплодных вод (16,0; 44,5%), слабость родовой деятельности (5,6; 28,2 %), что послужило причиной родовозбуждения и родостимуляции (6,6 % и 34,5%). В числе неблагоприятных факторов течения родового акта со стороны плода отмечены: обвитие пуповиной вокруг шеи и туловища (20,9; 34,1%), крупный плод (4,5; 12,7%), тазовое предлежание (4,4; 32,7%) вследствие чего возникла необходимость оперативного родоразрешения (15,9; 33,6%). Указанное объясняет рож

дение 44,1% детей группы Б с оценкой по шкале Апгар 5 и менее баллов на 1-й минуте, в том числе 0-3 балла у 30,3%. В группе А минимальная оценка на 1-й минуте у подавляющего большинства новорожденных (90,8 %) составляла 7-9 баллов. Подавляющее большинство обследованных детей отнесены к группам высокого (62; 67%) и очень высокого (22; 28%) риска. Вместе с тем, интранатальный риск в подавляющем большинстве оценивался как низкий (88; 75%) и средний (7; 14%). Степень неонатального риска отличалась в анализируемых группах: дети группы А имели преимущественно низкую (62%) и среднюю (38%), тогда как дети группы Б - почти исключительно высокую степень (78%).

С учетом особенностей адаптации, 59% детей группы А в раннем неона-тальном периоде отнесены в группу здоровых; 26,1% детей были оценены, как угрожаемые по развитию патологии ЦНС. У детей группы А в раннем неонаталь-ном периоде имели место проявления церебральной ишемии (ЦИ) I и II степени, основными проявлениями которых были синдромы: возбуждения (21,4%), нервно-рефлекторной возбудимости (15,1%), вегето-висцеральных дисфункций (37,9%). У детей группы Б преобладала тяжелая патология ЦНС в виде ЦИ II и III степени (5,9; 72,7%), проявлявшаяся в ряде случаев ишемически - геморрагическими изменениями, сочетавшаяся с гипоксически - травматическим поражением ЦНС (21,4%). Основными синдромами поражения ЦНС у новорожденных группы Б являлись: угнетения (65,5%), гипертензионный (37,7%), гидроцефальный (16,8%), сочетавшиеся с признаками пирамидной недостаточности и вегетативными нарушениями. Подавляющее большинство детей (72%) были переведены из роддомов в раннем неонатальном периоде. Осмотр проводился в день поступления ребенка в отделение реанимации.

В раннем неонатальном периоде у всех обследованных детей отмечалась неспецифическая клиническая симптоматика, которая могла быть расценена как проявления постгипоксической кардиопатии, затрудненной постнатальной адаптации ССС или кардио-респираторной дисфункции. У детей группы А отмечались: периоральный цианоз при нагрузке (48%), «мраморность» кожных покровов (46%), акцент 2 тона на клапане JIA (47%), систолический шум у мечевидного отростка (43%) и в 5 точке (39%), тахикардия при нагрузке (31%). Перечисленные признаки регистрировались на протяжении всего неонатального периода, хотя и заметно реже к его окончанию. Более патогномоничные симптомы сердечной дисфункции: периорбитальные отеки (7-11%), брадикардия (5-8%), разлитой сердечный толчок (6-7%), надчревная пульсация (5-6%), гепатомегалия (1%) отмечались в минимальной степени выраженности и не более 2-3-х симптомов одномоментно. Тем не менее, указанная клиническая симптоматика могла быть проявлением затрудненной постнатальной адаптации ССС. Аускультативные данные (акцент/расщепление 2 тона над JIA, систолический шум у мечевидного отростка) в сочетании с постоянным или транзиторным периоральным цианозом, одышкой и тахикардией при нагрузке свидетельствовали в пользу неонатальной легочной гипертензии, приглушенность тонов сердца - гипоксического поражения миокарда, что сочеталось в ряде случаев с левожелудочковой (тахипноэ, тахикардия, акроцианоз, разлитой сердечный толчок, систолический шум на вер-

хушке сердца) и/или правожелудочковой (тахикардия,

надчревная пульсация, тенденция к увеличению пальпаторных размеров печени, задержка или отсутствие физиологической убыли массы тела, систолический шум у мечевидного отростка, расщепление 2 тона над легочной артерией) дисфункцией. Следует отметить, что ни в одном случае не использовалась специфическая медикаментозная коррекция. Тем не менее, часть таких детей нуждалась в лечебно-охранительном режиме, кратковременной кислородной поддержке. К окончанию неонатального периода симптоматика сохранялась: неяркий, быстро преходящий периоральный цианоз при значимой нагрузке (25%), акцент 2 тона на клапане JIA (24%), расщепление 2 тона (10%), систолический шум у мечевидного отростка (23%), что свидетельствовало о прологировании повышенной резистентности легочных сосудов. Систолический шум вдоль левого края грудины (46%), максимальной интенсивностью 2/2 - 2/4 с punctum maximum в 3-4 межре-берье (до 31%) был обусловлен единичными или множественными межмышечными отверстиями в межжелудочковой перегородке, не имевшими гемодинами-ческой значимости или аномальной хордой (подтверждены при эхокардиогра-фии). К концу неонатального периода значительно уменьшалась частота ДД обоих желудочков, однако же, дисфункция правого желудочка регистрировалась практически у половины детей в возрасте 1 -го месяца. В течение 0-5 суток жизни отмечалось патологическое право-левое (15%) или бидиректоральное (38%) шунтирование через овальное окно. Тем не менее, умеренное лево-правое шунтирование с момента рождения являлось преобладающим вариантом, с исчезновением после 5-х суток жизни патологических вариантов шунта. Функционирование ОАП в подавляющем большинстве случаев (66%) прекращалось через 24 часа после рождения, лишь у незначительного числа детей после 3-х суток жизни сохранялся гемодинамически незначимый шунт (4-2%), полностью отсутствовавший к окончанию раннего неонатального периода.

У детей группы Б при поступлении в отделение реанимации отмечались: постоянная одышка свыше 50 в минуту и приглушенность тонов сердца разной степени выраженности (100%); участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания (74%), аускультативно ослабленное дыхание (82%). Следствием выраженной гипоксемии и централизации кровообращения были: бледность (89-98%), «мраморность» (100%), периоральный и акроцианоз (100%). Признаки недостаточности кровообращения по большому (гепатомегалия (23-37%), надчревная пульсация (45-59%), разлитой сердечный толчок (48-73%) и малому (общий цианоз (2-15%), постоянная тахикардия (87-99%) кругам кровообращения сочетались с аускультативной симптоматикой, свидетельствуя в пользу легочной гииертен-зии, недостаточности AV клапанов, шпоксически-ишемического поражения миокарда, функционирования фетальных коммуникаций. Из особенностей внутри-сердечной гемодинамики у детей группы Б отмечены: ДД обоих желудочков сердца (для ЛЖ 83-91%, для ПЖ 96-99%) и в 100% наблюдений регургитация на AV клапанах; при этом следует отметить больший, чем в группе А, объем регур-гитации. Функционирование фетальных коммуникаций у детей группы Б отличалось как большим объемом, так и направлением шунта: преобладали патологиче-

ские (право-левый и бидиректоральный) варианты

шунтирования через овальное окно (68%); гемодинамически значимый ОАП к 3-м суткам жизни зарегистрирован в 18% и сохранялся к окончанию раннего не-онатального периода в 3-5%.

Таким образом, у наблюдаемых детей постнатальное ремоделирование ССС сопровождается полиморфной клинической и аускультативной симптоматикой (которая, тем не менее, не может быть однозначно расценена, как строго патог-номоничная), в связи с чем возникает необходимость в инструментальной и лабораторной верификации его адаптивных и дезадаптивных ее вариантов. Первые дни жизни, являясь периодом экстренной адаптации к условиям внеутробного существования, характеризуются максимальным напряжением функционирования всех органов и систем. Естественно, что переход на качественно и количественно иной тип функционирования не может произойти одномоментно, обязательно будет присутствовать некий переходный период с присущими ему характерными особенностями. Исходя из этих соображений, мы отслеживали и анализировали состояние центральной гемодинамики и морфофункционального состояния миокарда в первые 6-8 часов от рождения, в 1-3-5-7сутки жизни, к 1 месяцу жизни. Каждая возрастная группа была исследована в нескольких вариантах: проводилась выборка по одному из признаков, анализ строился по типу «генеалогического дерева».

В результате проведенного анализа у детей группы А выявлен большой спектр вариантов морфофункционального состояния миокарда (табл. 1).

Таблица 1

Морфофункциональные параметры (группа А) (в %)

0 сут. п=199 1 сут. п=130 3 сут. п=198 5 сут. п=175 7сут. п=62 1мес п=132

Типы центральной гемодинамики

Нормокинетический 25 22 24 26 32 46

Гипокинетический 38 42 37 36 44 14

Гиперкинетический 6 4 5 5 3 15

Гиповолемический 31 32 34 33 21 25

Варианты давления наполнения левого желудочка

Норма 47 55 55 41 60 62

Низкое 41 30 33 45 34 31

Высокое 12 15 12 14 6 7

Варианты размеров полости левого желудочка

Норма 65 74 71 74 70 55

Дилатация 25 18 18 19 24 36

Малый ЛЖ 10 8 11 7 6 9

Варианты конфигурации левого желудочка

Норма 61 60 57 58 29 67

ФГ 29 38 40 39 67 27

ЭГ 10 2 3 3 4 6

Некоторые варианты зарегистрированы в небольшом

проценте случаев, в связи с чем возник вопрос о разграничении вариантов адаптации ремоделирования миокарда и кардиальной функции. Группой сравнения явились дети, перенесшие тяжелую перинатальную гипоксию, находившиеся в отделении реанимации (группа Б). Выявлено, что на протяжении всего раннего неонатального периода в группе А отмечается тенденция к превалированию гипокинетического и гиповолемического типов центральной гемодинамики (ЦТ); к окончанию неонатального периода нормокинетический тип становится главенствующим, составляя практически половину от всех вариантов. В группе Б (табл. 2) спектр вариантов ЦГ заметно отличается доминантным положением гиповолеми-чески-застойного типа на протяжении всего раннего неонатального периода.

Таблица 2

Морфофункцпональные параметры (группа Б) (в %)

0 сут. п=21 1 сут. п=49 3 сут п=34 5 сут. п=22 7 сут. п=24 1 мес. п=18

Типы центральной гемодинамики

Нормокинетический 24 18 26 18 17 33

Гипокинетический 19 37 32 27 21 33

Гиперкинетнческий 0 2 6 0 8 11

Гиповолемический 57 43 35 55 54 22

Варианты давления наполнения левого желудочка

Норма 48 57 53 50 46 56

Ншкое 14 16 24 23 17 0

Высокое 38 27 24 27 38 44

Варианты размеров полости левого желудочка

Норма 43 59 65 68 38 50

Дилатация 10 6 9 9 17 33

Малый Л Ж 48 35 26 23 46 17

Варианты конфигурации левого желудочка

Норма 29 31 32 32 29 39

ФГ 71 65 68 68 67 61

ЭГ 0 4 0 0 4 0

Выявлено, что гиповолемически-застойный тип в подавляющем проценте случаев отмечен в подгруппах умерших детей, причем в подгруппе Б-2 - почти в 1,5 раза больше, чем в подгруппе Б-3 (67; 45%); у выживших детей доля гипово-лемически-застойного типа близка к данным в группе А. Такие же заметные различия отмечены по гипокинетическому типу: чем более неблагоприятен исход -тем меньше доля гипокинетического типа (14-33-39% против 37-44% в группе А). Гиперкинетический тип демонстрирует постоянство как в группе А, так и в подгруппах Б 1, Б-2, Б-3 в виде минимального вклада и не является «визитной карточкой» какой-либо группы или подгруппы, хотя мы и ожидали встретить его чаще в группе Б. Тенденции нормокинетического типа в группах А и Б близки в процентном отношении. Характерно, что удельный вес нормокинетического типа выше при более благоприятном состоянии ребенка или исхода раннего неона-

тального периода. Следует отметить, что весь спектр типов

гемодинамики в группе выживших детей (Б-1) с небольшими вариациями повторяет результаты у детей в группе А. Характерно, что дескриптивные статистики УИ различались в подгруппах выживших и умерших (рис. 1).

5

о

1 Квартиль Медиана 3 Квартиль

выжившие ^ умершие после 3-х суток Иумершие в первые 3-е суток

Рис.1.Дескриптивные статистики ударного индекса в подгруппах Б 1-3.

Давление наполнения левого желудочка, отражающее преимущественно преднагрузку, слабо варьирует в возрастном аспекте, тем не менее, в группе А (табл. 1) отмечено изменение соотношения нормального и низкого давления к исходу 1 суток в отличие от первых часов жизни, выравнивание трендов нормального и низкого давления к 5 дню и снижение удельного веса высокого давления к 7 дню жизни; прослеживается тенденция к плавному увеличению доли нормального давления с первых суток жизни; низкое давление наиболее часто отмечено при гипокинетическом типе; высокое давление отмечается редко при всех типах ЦГ и какие-либо четкие тенденции не выявлены. Тем не менее, следует отметить, что при гиповолемически-застойном типе высокое давление отмечено все же чаще и более постоянно. Среди детей группы Б удельный вес высокого давления заметно выше в течение всего периода наблюдения, максимально часто отмечен в О и 7 сутки, к 1 месяцу.

Рис.2. Варианты давления наполнения ЛЖ в в группе А и подгруппах Б 1-3.

При этом следует отметить, что удельный вес нормального давления в обеих группах примерно одинаков (табл. 2). Если же рассматривать подгруппы Б, то

можно выделить характерные отличия между ними по ведущему

варианту давления: в подгруппе Б-1 спектр вариантов напоминает группу А, тогда как в подгруппе Б-2 половина приходится на высокое, а в подгруппе Б-3 - на низкое давление. Примечательно, что в подгруппе детей, умерших после 3-х суток нахождения в АРО, межквартильный размах давления почти в 2 раза больше, а медиана и 3 квартиль заметно выше, тогда как в подгруппах Б-1 и Б-3 медиана, 1 и 3 квартили отличаются незначительно.

Для объема полости ЛЖ (ИКДО) присуща стабильность вариантов в возрастном аспекте на протяжении неонатального периода. Тем не менее, как и в ситуации с давлением наполнения ЛЖ, начало и окончание раннего неонатального периода имеют некоторые особенности: и в первые часы, и к 7 суткам жизни у детей группы А доля дилатаций ЛЖ практически одинакова и несколько больше, чем на 1, 3, 5 дни жизни; вместе с тем, в первые часы после рождения доля нормальных полостей ЛЖ минимальна для всего раннего неонатального периода. К окончанию неонатального периода отмечается значительное возрастание доли дилатаций ЛЖ (36,6%) и минимальное для всего неонатального периода количество ЛЖ с нормальной полостью - чуть более половины (табл. 1). Нормальная полость ЛЖ в подавляющем большинстве отмечена при гипокинетическом типе, чуть реже - при гиперкинетическом и гиповолемически-застойном, а вот при нормокинетическом типе нормальная полость ЛЖ отмечена менее чем в половине случаев. Дилатация ЛЖ является неотъемлемым признаком гиперкинетического типа, в гораздо меньшей степени присуща нормокинетическому типу, практически не встречается при гипокинетическом типе и абсолютно не характерна для гиповолемически-застойного типа. Малая полость ЛЖ абсолютно не характерна для всех типов гемодинамики, кроме гиповолемически-застойного, причем доля ее увеличивается к 1-му месяцу жизни. У новорожденных группы Б дилатация ЛЖ еще реже отмечается на протяжении раннего неонатального периода. Более наглядны различия по малой полости ЛЖ: в группе Б доля ее значительно больше, хотя и прогрессивно снижается с возрастом; в целом, обратные пропорции дилатации и малой полости ЛЖ практически исчерпывающе характеризуют состояние полости ЛЖ в промежутке 0-7 суток жизни (табл. 2). Анализ вариантов полости ЛЖ не выявил радикальных отличий между подгруппами Б-1 и Б-2, тогда как в подгруппе Б-3 (умерших до 3-х суток от момента поступления в отделение реанимации) отмечено подавляющее преобладание малой полости, и, соответственно, снижение удельного веса нормальной полости ЛЖ. С другой стороны, дескриптивные статистики практически идентичны в подгруппах Б-2 и Б-3. Представляет интерес, что в абсолютных цифрах величины нормальной и малой полости ЛЖ в подгруппах Б-1, Б-2, Б-3 разнятся незначительно, т.к. нормальная полость стремится к нижней границе нормы.

Тренды конфигурации ЛЖ в группе А (табл. 1) изменяются резко: наиболее стабильным вырисовывается тренд эксцентрической гипертрофии (ЭГ), резко снизившись к исходу 1 суток жизни, он несколько вырастает к концу 1 месяца. Вклад функциональной гипоплазии (ФГ) ощутимо увеличивается и абсолютно, и относительно нормальной конфигурации на протяжении раннего неонатального

периода, резко снижаясь на фоне значительного увеличения процента

нормальной конфигурации к концу первого месяца постнатальной жизни. Нормальная конфигурация ЛЖ максимально отмечена при нормокинетическом типе, причем доля ее сохраняется неизменно высокой на протяжении всего неонаталь-ного периода; при гиповолемически-застойном типе доля нормальной конфигурации неуклонно снижается с 0 суток до 1 месяца более чем в 2 раза; при гиперкинетическом типе нормальная конфигурация отмечена даже чаще, чем при нормокинетическом; к 1 месяцу нормальная конфигурация практически с одинаковой частотой регистрируется как в совокупной выборке, так и при всех типах гемодинамики, за исключением гиповолемически-застойного. Линии ФГ, за исключением нормокинетического типа, накладываются друг на друга при всех типах ЦГ, лишь при гипокинетическом типе на 7-е сутки отмечен резкий всплеск до 70%. ЭГ, в общем, отмечается редко при всех типах ЦГ, кроме гиперкинетического. В группе Б (табл. 2) на всем протяжении неонатального периода отмечается постоянное и подавляющее преобладания ФГ; вдвое реже отмечается присутствие нормальной конфигурации, чем в группе А. Следует отметить, что ЭГ одинаково редко отмечена в обеих группах; при этом, в группе Б ЭГ отмечена еще реже, чем в группе А. Рассматривая особенности конфигурации ЛЖ в подгруппах, можно отметить несколько большее присутствие ФГ в подгруппе умерших детей, тем более - умерших в первые 3-е суток от момента поступления. Примечательно, что именно в подгруппе Б-2 доля нормальной конфигурации меньше, чем в подгруппе Б-3 за счет появления ЭГ. Дескриптивные статистики конфигурации ЛЖ выживших детей соответствуют, преимущественно, нормальной конфигурации с тенденцией к ФГ, тогда как в подгруппах умерших детей - истинной ФГ.

Таким образом, для неонатального периода характерна вариабельность морфофункциональных параметров. Вместе с тем, можно выделить наиболее характерные особенности: альтернативность ЦГ, за исключением гиперкинетического; тенденция к превалированию гипокинетического и гиповолемически-застойного типов; преимущественно нормальная величина полости левого желудочка; преимущественно нормальная конфигурация или ФГ ЛЖ.

В целом, обращает на себя внимание принципиальное отличие, заключающееся в гибкости, сложности и многообразии вариантов изменения морфофункциональных параметров миокарда в группе А в противовес достаточно жесткой детерминированности в группе Б. Причем, давление в ЛЖ в подгруппе Аа имеет многофазный характер колебаний в отличие от монотонности этого параметра в подгруппе Бб.

На основании результатов проведенного анализа морфофункциональных параметров в группах А и Б выделены маркеры возможного дезадаптивного по-стнатального ремоделирования миокарда и затрудненной постнатальной адаптации ССС в неонатальном периоде: гиповолемически-застойный тип ЦГ; малая полость левого желудочка; высокое или низкое давление наполнения полости левого желудочка; ФГ левого желудочка. Более того, приведенные сопоставления свидетельствовали, что некоторые варианты ЦГ и морфофункционального со-

стояния миокарда являлись эхокардиографическими маркерами

латентной сердечной недостаточности (СН). Тем не менее, отсутствие четких клинических признаков при разных типах ЦТ и ремоделирования миокарда, вызывали необходимость верификации заключения о наличии и степени выраженности кардиальной дисфункции современными «эталонными методами».

С этой целью у 72 детей в раннем неонатальном периоде проанализирован, в зависимости от сочетания морфофункциональных параметров, уровень в сыворотке крови NT-proBNP, являющегося иа сегодняшний день «золотым стандартом» в диагностике сердечной дисфункции у взрослых пациентов.

Следует заметить, что первые публикации зарубежных исследований, посвященных изучению NT-proBNP у детей, появились относительно недавно (Nir A, Nasser N., 2005, J Card Fail., 2005 Jun; 11;5 Suppl: S76-80) и количество их невелико. Рассматривались, преимущественно, вопросы применения NT-ProBNP в дифференциальной диагностике бледных и цианотических врожденных пороков сердца. На сегодняшний день остаются открытыми вопросы чувствительности и специфичности NT-proBNP в педиатрической практике, возможности применения его в выявлении субклинических вариантов сердечной дисфункции. Дескриптивные статистики уровня Nt-proBNP в группах А и В (табл. 3) различались статистически значимо (р<0,001). Примечательно, что лишь у 7-ми детей из группы А результаты незначительно отклонялись от медианы, тогда как в группе Б все результаты были выше медианы группы А и у 76% выше медианы собственной группы. Более того, 44,7% результатов в группе Б превышали максимальное значение группы А. Также статистически значимо отличались результаты в группах выживших и умерших детей (р<0,03). Следует отметить, что в группе А прослеживается определенный параллелизм между увеличением морфофункциональных параметров (исключая гипертрофию миокарда) и снижением уровня NT-proBNP.

Таблица 3

Дескриптивные статистики уровня Nt-proBNP в группах А и Б.

А Б Б-1 Б-2+-3

Минимум 144 563,4* 855* 563,4*

Максимум 2465,4 8022* 3770,4* 8022*

Медиана 603 2391,2* 2193,6* 2400,6*

1квартиль 439,5 1550,6* 2053,8* 1464,6*

Зквартиль 692,4 3650,3* 3123,6* 3803,4*

** - р<0,01 различия между группами А и Б 1-3 статистически значимы

Нормо- и гиперкинетический типы ЦГ не являются физиологичными и оптимальными для детей первых суток жизни, что подтверждено повышенным уровнем Ш^ргоВМ5. Характерно также, что изолированно гиповолемически-застойный тип ЦГ в группе Б не являлся признаком выраженной сердечной дисфункции, тогда как гиперкинетический тип ЦГ в обеих подгруппах являлся патологическим. Особенно неблагоприятным было сочетание нормо- и гиперкинетического типов ЦГ с измененной конфигурацией ЛЖ и низким давлением напол-

нения ЛЖ. Характерно, что ФГ ЛЖ является «сигнальным» маркером

возможной сердечной дисфункции в обеих подгруппах. Не исключено, что ФГ является не только маркером, но и фактором, определяющим выраженность сердечной дисфункции. Изолированно ФГ однозначно может расцениваться как признак сердечной дисфункции лишь в группе Б, тогда как в группе А - в зависимости от массы миокарда как вариант адаптации, дезадаптации или дисфункции. Выраженность сердечной дисфункции, оцениваемой по уровню ЫТ-ргоВ№, в большей мере определяется давлением наполнения ЛЖ, чем его конфигурацией. Примечательно, что нормальная конфигурация, вне зависимости от размера полости ЛЖ, ассоциировалась с низким уровнем ЫТ-ргоВЫР. Признаки сердечной дисфункции отмечались при параллельном уменьшении обоих морфофунк-циональных параметров. Следует отметить, что сочетание нормальной конфигурации и дилатации полости ЛЖ является общим для обеих подгрупп признаком нормальной сердечной функции. ФГ и ИКДО, как параметры сердечной функции в группе А должны быть оценены в совокупности, тогда как ФГ в группе Б - признак выраженной сердечной дисфункции.

Результаты анализа зависимости уровня Ш^ргоВМ* от давления наполнения и величины полости ЛЖ в группе А демонстрируют приоритетность давления наполнения ЛЖ над размером полости в определении характера сердечной функции. «Идеальным» вариантом для обеспечения сердечной функции является сочетание довольно небольшой полости ЛЖ (25-35 мл/м2) и давления наполнения в пределах 13-16 мм/м2, при этом уровень ЫТ-ргоВМР не достигал величины 1 квартиля. Подобные варианты отражают оптимально сбалансированное соотношение комплайнса и растяжимости миокарда, обеспечивающее оптимальную систолическую и диастолическую функции миокарда. Вместе с тем, другие комбинации размера полости и давления наполнения (в пределах 13-16 мм/м) не со-провожались повышением уровня ОТ-ргоВЫР выше 3 квартиля, т.е., являлись де-задаптивными вариантами.

Проанализировав варианты комбинации давления наполнения ЛЖ с различными морфофункциональными параметрами в сопоставлении с уровнем N1-ргоВЫР, мы пришли к заключению как о высокой значимости давления наполнения в формировании оптимальной функции сердца, так и о его большом адаптивно-корригирующем потенциале. Можно сказать, что давление наполнения является наиболее гибким механизмом экстренной посгнатальной адаптации у детей из группы перинатального риска и последним механизмом компенсации при тяжелой кардиальной дисфункции - сердечной недостаточности. Мы находим объяснение данному факту в том, что давление в полости ЛЖ есть один из факторов адаптации и стабилизации насосной функции ЛЖ и, вероятно, маркер легочной дисфункции.

Определено, что критерием сердечной дисфункции может служить показатель меньше 11 мм/м2 для группы А и меньше 14 мм/м2 для группы Б. В целом, для группы А маркером сердечной дисфункции может являться сочетание варианта конфигурации и массы миокарда ЛЖ, тогда как для группы Б - только вариант конфигурации ЛЖ. Следует отметить, что выраженная гипертрофия миокарда

(>60 т/и2) при любом варианте конфигурации ЛЖ является мар-

кером сердечной дисфункции в обеих подгруппах. Причем, негативный характер влияния гипертрофии миокарда на функцию сердца, за редким исключением, мало зависит от типа ЦГ и от размеров полости ЛЖ. Как уже указывалось выше, единственный морфофункциональный параметр - давление наполнения ЛЖ в большей или меньшей степени нивелирует негативное влияние гипертрофии миокарда на сердечную функцию. Собственно, выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ (ИМ >60 г/м2) всегда является патологическим вариантом ремоделиро-вания миокарда, приводя к формированию кардиальной дисфункции вплоть до клинически выраженной сердечной недостаточности.

Следует отметить, что в группе А существует множество вариантов комбинации параметров, не сопровождающихся повышением уровня NT-proBNP, напротив, в группе Б вариантов сочетания массы и полости ЛЖ, обеспечивающих нормальную функцию сердца незначительное количество, границы изменения параметров минимальны. Можно говорить о некоторой условности понятия «нормы» морфофункциональных параметров миокарда, изолированная интерпретация любого морфофункционального параметра миокарда зачастую приводит к ошибочным выводам, компетентность кардиальной функции может быть адекватно оценена путем синтетического анализа морфофункциональных параметров миокарда. Диапазон колебаний морфофункциональных параметров миокарда, превышающий принятые критерии «нормы», большое количество вариантов их комбинации, у детей из группы перинатального риска отражают большой адаптационный потенциал миокарда, многообразие вариантов постнатального экстренного адаптационного ремоделирования миокарда; минимальные диапазоны изменений, жесткая детерминированность взаимосвязи морфофункциональных параметров миокарда, обеспечивающих оптимальность функционирования сердца в подгруппе Бб, отражают, на наш взгляд, предельное напряжение и истощение адаптационных резервов, как миокарда, так и организма в целом.

Для выявления скрытых функциональных зависимостей уровня NT-proBNP от морфофункциональных параметров миокарда применен метод многофакторного нелинейного анализа модулем «поиск законов» статистического пакета PolyAnalyst Pro. Выявлены отличия в моделях функциональных зависимостей уровня NT-proBNP и морфофункциональных параметров у детей в подгруппах А (формула 1) и Б (формула 2). Выявлена статистически значимая функциональная зависимость у 88 % детей (=V0.799), что приближается к количеству детей подгруппы А с уровнем NT-proBNP ниже точки разделения. В подгруппе Б также обнаружена статистически значимая функциональная зависимость, справедливая для 85 % детей (=Vo.7294).

Анализ характеристических кривых распределения NT-proBNP, TGF-pi и морфофункциональных параметров миокарда позволил: оценить чувствительность и специфичность морфофункциональных параметров миокарда в выявлении нарушений сердечной функции (табл. 4). Кроме того, анализ ROC -кривых позволил подтвердить некорректность изолированного применения морфофункциональных параметров миокарда в выявлении нарушений ремоделирования

миокарда и сердечной функции; выявить скрытые функциональные

зависимости между уровнем Ж-ргоВМ5 и морфофункциональными параметрами миокарда; продемонстрировать интегративный характер уровня ЫТ-ргоВ№ относительно морфофункциональных параметров миокарда в оценке адекватности сердечной функции; определить минимальный уровень ОТ-ргоВЫР (822,6 фмоль/мл), позволяющий с высокой достоверностью (90,9%) и специфичностью (93,9%) дифференцировать адаптивные и дезадаптивные варианты сердечной функции; выявить наличие у части детей первых суток жизни выраженной сердечной дисфункции в виде скрытой СН, не имеющей специфической клинической симптоматики, что легло в основу изобретения «Способ диагностики нарушения функции сердечнососудистой системы у детей из группы перинатального риска» (приоритет № 2007129855 от 3 августа 2007 г).

Таблица 4

Результаты анализа ИОС-крнвых морфофункциональных параметров

Параметр Показатель 8е (%) (%) АТС Качество модели

УН >17,9 87,9 30,3 0,557 Неудовлетворительное

ИКДО >44,2 57,6 75,8 0,674 Среднее

ИМ <64,5 93,9 27,3 0,586 Неудовлетворительное

ЗСЛЖ/52 >9,5 93,9 81,8 0,915 Отличное

КДО/ММ >0,8 63,6 81,8 0,755 Хорошее

ЭТ-ргоВКР < 822,6 90,9 93,9 0,965 Отличное

TGF.pl >27150 87,9 93,9 0,945 Отличное

В силу неудовлетворительности моделей, тип ЦГ и масса миокарда ЛЖ не могут быть использованы в качестве маркеров кардиальной дисфункции. ИКДО и КДО/ММ, обладая достаточно высокой специфичностью, вместе с тем имеют очень низкую чувствительность, что ограничивает их применение в качестве маркеров (табл. 5).

Таблица 5

Предсказательная ценность тестов.

Параметр Предсказательная ценность теста

Положительного Отрицательного

УИ 55,8 71,4

ИКДО 70,4 64,1

ИМ 56,4 81,8

ЗСЛЖ/в2 83,8 93,1

КДО/ММ 77,8 69,2

\I-pioR\T 93,7 91,2

ТСК-р1 93,5 88,6

Таким образом, лишь уровень ЫТ-ргоВМР соответствует условиям идеального дифференциально-диагностического критерия оценки качества сердечной функции. Следует заметить, что уровень 3 квартиля ЫТ-ргоВМР при такой же 100% чувствительности имеет тестовую специфичность всего 48,5%. Мы предполагали, что у некоторой части детей подгруппы Аа возможно развитие сердечной

дисфункции по типу дезадаптивного ремоделирования миокарда, однако

у 9 % (3/34) зарегистрированы уровни NT-proBNP выше точки разделения, выявившие наличие скрытой СН. Следует отметить, что у этих детей неспецифичность, вариабельность сочетания и выраженности клинических симптомов не позволяли классифицировать их как СН.

Оценивая вероятную значимость TGF-pi в процессах ремоделирования миокарда у новорожденных, следует указать, что по экспериментальным данным TGF-pi контролирует пролиферативные (гиперпластические) процессы, в частности, полиплоидизацию кардиомиоцитов и формирование межклеточного мат-рикса в раннем постнатальном периоде (В.Я. Бродский, 1995). Вместе с тем, антенатальная гипоксия может сочетаться не только с нарушениями процесса поли-плоидизации, но и со снижением количества кардиомиоцитов (Naeye R.L., 1992). Несмотря на то, что при благоприятных условиях постнатального развития возможна реализация наверстывающего роста массы сердца в течение первого года жизни, это не означает полного восстановления дефицита тканевых структур сердца, так как период естественной гиперплазии мышечных волокон сердца завершается к моменту рождения ребенка (Zak R.Growth, 1984). Из сказанного также следует, что компенсаторный наверстывающий рост сердца, реализующийся преимущественно за счет гипертрофии в условиях дефицита структурных элементов, может приводить к формированию его диспропорций (И.А.Кельмансон, 2003). Исследования, представленные в доступной литературе, проведены, в основном на животных или in vitro. Следует заметить, что в доступной на сегодняшний день литературе нам не удалось найти упоминания о клинических исследованиях, посвященных TGF-pi. Исходя из указаний в литературных источниках на ингибирующий эндотелиально-мезенхимальную пролиферацию эффект TGF-P-1, опосредованное индуцирующее влияние на увеличение количества кардиомиоцитов и плотности миокарда, мы проанализировали изменения морфо-функциональных параметров миокарда и уровня NT-proBNP в зависимости от уровня TGF-pi и оценить его диагностические возможности применительно к исследуемой группе детей.

Выявлены статистически значимые различия между уровнями TGF-pi в сыворотке крови новорожденных изучаемых групп (табл. 6), причем, значения показателей отличались многократно: минимальные - в 15 раз, 1-й квартиль - в 9 раз, медианы - в 5 раз; выявлена статистически значимая (р< 0,01) отрицательная связь между NT-proBNP и TGF-pi. Увеличение ИМ более 60 г/м2 в сочетании с низким уровнем TGF-pi свидетельствовало в пользу значимости TGF-pi в регуляции процессов ремоделирования и, опосредованно, кардиальной функции. Данный вывод подтвержден анализом ROC-кривой TGF-pi, определившим его как высокочувствительный и специфичный маркер патологического ремоделирования миокарда. Выявлено, что уровень TGF-pi ниже 35000 оказался недостаточным для обеспечения адекватного ремоделирования, в то время как уровень его выше 50000 ассоциировался с низким уровнем NT- proBNP и нормальной кардиальной функцией при любом типе центральной гемодинамики.

Таблица 6

Дескриптивные статистики уровня ТвГ - 01 в группах А и Б.

А ** Б ** Б-1 ** Б-2+3

Минимум 12930 845 845 1050

Максимум 64550 41650 40870 38320

Медиана 39195 7900 6590 8595

1 квартиль 30750 3406 2885 4400

3 квартиль 43795 21015 15420 23775

** р<0,001, различия статистически значимы

Определены варианты ремоделирования в раннем неонатальном периоде: адаптивное, дезадаптивное, патологическое. Выделены 2 типа патологического ремоделирования: гипертрофический, характеризовавшийся большим ИМ в сочетании с нормальной конфигурацией ЛЖ; гипопластический, характеризовавшийся сниженным ИМ в сочетании с функциональной гипоплазией ЛЖ. Этот наименее благоприятный вариант имел место только в группе Б. Выявленные варианты ремоделирования и кардиальной функции в раннем неонатальном периоде закономерно ставили вопрос о динамике типов ЦТ и морфофункционального состояния миокарда в последующие периоды первого года жизни.

Обнаружены слабые, но статистически значимые корреляции всех исследуемых параметров с возрастом. Причем, более выражены корреляции возраста с конфигурацией ЛЖ и давлением в полости ЛЖ. Следует отметить, что обнаружена единственная отрицательная корредляция с возрастом - ИМ ЛЖ. Выявлено, что на протяжении первого года жизни сохраняется суммарное преобладание нормокинетического и гипокинетического типов ЦГ (табл. 6).

Причем, начиная с возраста 1 месяц, нормокинетический тип ЦГ впервые достигает и неизменно сохраняет лидирующее положение на протяжении всего первого года жизни ребенка. Доля гиперкинетического типа ЦГ, в раннем неонатальном периоде встречавшегося в незначительном проценте наблюдений, начиная с возраста 1 месяца и вплоть до 12 месяцев нарастает, увеличиваясь, в итоге, четырехкратно (5% в первые часы жизни и 22% к 12 месяцам). К 6-му месяцу по-стнатального развития отмечены три основных типа ЦГ, в числе которых стабильно лидирует нормокинетический тип ЦГ, а после 6 месяцев конкурирующие позиции занимают нормокинетический и гиперкинетический типы при четкой тенденции к снижению гиповолемически-застойного к 12-му месяцу жизни (9,7%). Дескриптивные статистики УИ отражают трансформацию понятия его «нормы» в постнеонаталыюм периоде. Давление в ЛЖ уменьшалось с увеличением постнаталыюго возраста, расширением понятия «норма». На протяжении всего первого года жизни отмечается тенденция к значительному увеличению частоты случаев дилатации полости ЛЖ (с 20 до 40%) и параллельному уменьшению вариантов с нормальной полостью (с 70 до 50%).

Таблица 7

Морфофункциональные параметры у детей первого года жизни

(в %)

1 групп а п = 197 Згруппа п= 167 бгруппа п = 156 9группа п = 155 12группа п = 117

Типы центральной гемодинамики

Нормокинетический 42,6 45,5 47,1 40.8 . 39,3

Гипокинетический 30,5 29,9 35,5 28,2 29,1

Гиперкинетический 9,1 12,0 12,9 25.2 22,2

Гиповолемический 17,8 12,6 4,5 5,8 9,4

Варианты давления наполнения левого желудочка

Норма 24.4 48,5 69.0 65,0 55,6

Низкое 75,6 33.5 31,0 35,0 44,4

Высокое 0,0 18,0 0.0 0,0 0,0

Варианты размеров полости левого желудочка

Норма 57,9 59.9 58,7 56.3 53,0

Дилатация 57.9 29,3 32,9 40,8 36,8

Малый ЛЖ 17,2 10,8 8,4 2,9 10,2

Типы центральной гемодинамики

Норма 13,7 25,1 12,3 6,8 3,4

ФГ 86,3 74,9 87,7 82.5 90,6

ЭГ 0,0 0,0 0.0 10,7 6,0

Тем не менее, динамика прироста ИКДО несоизмеримо меньше темпов прироста массы тела ребенка на протяжении всего постнеонатального периода. Плавно увеличивающийся по мере возраста и массо-ростовых показателей, нормированный на площадь поверхности тела показатель ИКДО, свидетельствует о стабильном соответствии абсолютной величины диастолического объема полости ЛЖ меняющимся физическим параметрам конкретного индивидуума. Таким образом, ИКДО может являться маркером адекватной адаптации растущего организма ребенка к меняющимся условиям жизнедеятельности.

Конфигурация ЛЖ в постнеонатальном периоде наиболее стабильный мор-фофункциональный параметр из рассмотренных в нашем исследовании, в подавляющем большинстве случаев - нормальная. Доля ФГ ЛЖ прогрессивно уменьшалась с возрастом, составляя к 12 месяцам жизни незначительный процент (3,4%). Редким вариантом была и ЭГ, однако этот вариант конфигурации ЛЖ отмечавшийся в небольшом проценте наблюдений во втором полугодии жизни, к концу первого года жизни составил 6%. Т.е., в постнатальном периоде КДО/ММ является стабильным маркером оптимального сочетания объемно-массовых характеристик левого желудочка на фоне разных темпов увеличения абсолютных объема полости и массы миокарда левого желудочка. Стабильность конфигурации ЛЖ достигается, в том числе, за счет неизменно увеличенной массы миокарда ЛЖ.

Таким образом, к 12 месяцам жизни у части детей из группы перинатального риска сохраняется ряд особенностей ЦТ и морфофункциональных характеристик миокарда, свидетельствующих о дезадаптивном ремоделировании и, на этом

фоне, кардиальной дисфункции, что свидетельствует о необходимости

пролонгированного диспансерного наблюдения за данньм контингентом с цслыо своевременной этапной коррекции и профилактики хронической кардиальной патологии в отдаленном периоде.

ВЫВОДЫ

1. Центральная гемодинамика в раннем неонатальном периоде характеризовалась лидирующим положением гипокинетического и суммарной доли гипокинетического и гиповолемически-застойного типов. Оптимальность и физио-логичность гипокинетического типа и патологический характер гиперкинетического типа центральной гемодинамики для раннего неонатального периода обоснованы корреляцией ударного индекса с уровнем ОТ-ргоВЫР.

2. Вариабельность типов центральной гемодинамики и морфофункцио-нальных параметров миокарда на протяжении первого года постнатальной жизни у детей из группы перинатального риска продемонстрировали трансформацию их референных «норм» в раннем онтогенезе.

3. Диапазон колебаний морфофункциональных параметров миокарда, превышающий принятые критерии нормы, многообразие вариантов их комбинации у детей первого года жизни из группы перинатального риска отражают большой адаптационный потенциал и многообразие вариантов постнатального адаптивного ремоделирования миокарда.

4. Сигнальными маркерами дезадаптивности ремоделирования и вероятной кардиальной дисфункции являются ультразвуковые критерии: гипертрофия миокарда (>60 г/м2), выраженная функциональная гипоплазия (<0,8 мл/г), критически низкое давление наполнения левого желудочка (< 11 мм/м2).

5. Сильная положительная корреляционная связь ИМ и ТСЕ-Р1 свидетельствовала, что последний является фактором, влияющим на ремоделирование миокарда, вероятно, стимулируя полиплоидизацию кардиомиоцитов; определено четкое соответствие -ГСГ'-р1 с характером ремоделирования миокарда, что позволило выделить варианты ремоделирования: адаптивное, дезадаптивное, патологическое (гипертрофический и гипопластический типы).

6. Выявленные функциональные зависимости между морфофункцио-нальными параметрами и уровнем МТ-рго13№ определяют его интегративный характер в оценке адекватности сердечной функции. Минимальный уровень ЫТ-ргоВЫР 822,6 фмоль/мл позволяет с высокой степенью достоверности и специфичности дифференцировать алаптивные и дезадаптивные варианты сердечной функции.

7. Существующая зависимость между вариантом ремоделирования миокарда и кардиальной функцией, подтверждена наличием достоверной корреляции между ТОБ-Р! и Ж-ргрВЫР.

8. Разработанные центильные таблицы, алгоритм скрининговой оценки кардиальной функции по ультразвуковым параметрам позволят выявлять новорожденных и детей первого года жизни в группу риска по развитию кардиальной дисфункции с целью диспансерного наблюдения, превентивной и корригирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Скрининговую оценку кардиальной функции проводить по разработанному алгоритму с использованием предлагаемых центильных таблиц морфо-функциональных параметров миокарда.

3. Использовать уровень TGF-ßl как критерий оценки вариантов ремодели-рования в неонатальном периоде:

- TGF-ßl > 50 ООО пг/мл - адаптивное ремоделирование

- 35 ООО < TGF-ßl < 50 ООО пг/мл - дезадаптивное ремоделирование

- TGF-ßl < 35 ООО пг/мл - патологическое ремоделирование

4. Использовать уровень NT-proBNP для градации адаптивности кардиальной функции:

- NT-proBNP < 440 фмоль/мл - нет нарушения

- 440 < NT-proBNP < 603 фмоль/мл - адаптационная дисфункция

- 603 < NT-proBNP < 1636,5 фмоль/мл - легкая степень нарушения функции

- 636,5 < NT-proBNP < 2465,4 фмоль/мл - средне-тяжелая степень нарушения

- NT-proBNP < 2465,4 фмоль/мл - тяжелая степень нарушения функции

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Афонин A.A., Бережанская С.Б., Галкина Г.А., Писарева A.A., Голозубо-ва М.А. Диастолическая дисфункция левого желудочка как маркер постгииокси-ческих изменений миокарда у детей из группы перинатального риска // Материалы I Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» 16-19 октября 2002, Москва. - С. 87.

2. Тодоров С.С., Писарева A.A. Особенности кровоснабжения и поражения сердца при врожденных пороках у детей первого года жизни (клинико-морфологическое исследование) // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - Т. 2, приложение № 1. - С. 364.

3. Бережанская С.Б., Писарева A.A., Майорова Е.В., Валенцева К.В. Пост-натальная адаптация сердечнососудистой системы у детей с нетугим обвитием пуповины // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Том 6, № 3, 2005. - С. 187.

4. Бережанская С.Б., Писарева A.A., Галкина Г.А., Голозубова М.А. Способ диагностики нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Том 6, № 3, 2005. - С. 189.

5. Бережанская С.Б., Писарева A.A., Майорова Е.В., Валенцева К.В.. Пост-натальная адаптация сердечнососудистой системы у детей, родившихся с обвитием пуповины // Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» 25-27 октября 2005, Москва. - С. 133.

6. Бережанская С.Б., Писарева A.A., Галкина Г.А., Голозубова М.А. Способ диагностики нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2005. - Т. 6, № 3. - С. 189.

7. Писарева A.A., Бережанская С.Б. Конфигурация левого желудочка в процессе ранней постнатальной адаптации // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Том 8, № 3, 2007. - С. 187.

8. Писарева A.A., Бережанская С.Б. Варианты центральной гемодинамики в

первые сутки жизни // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РЛМН.

Том 8, №3,2007.-С. 189.

9. Писарева A.A., Бережанская С.Б. Индекс КДО левого желудочка в раннем нернатальном периоде // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Том 8, № 3,2007. - С. 191.

10. Писарева A.A., Бережанская С.Б. Становление центральной гемодинамики в раннем неонатальном периоде у детей из группы перинатального риска // Детские болезни сердца и сосудов, -2007. - №4,- С.56-59.

11. Бережанская С.Б., Писарева A.A., Галкина Г.А. Диагностика гииоксиче-ски-ишемических изменений миокарда у новорожденных из группы перинатального риска // Материалы региональной конференции «Диагностика и лечение сердечно-сосудистой недостаточности у детей». - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 23.

12. Бережанская С.Б., Писарева A.A. Конфигурация левого желудочка в процессе ранней адаптации // Материалы региональной конференции «Диагностика и лечение сердечно-сосудистой недостаточности у детей». - Ростов-на-Дону, 2007.-С. 26.

13. Бережанская С.Б., Писарева A.A. Типы центральной гемодинамики в первые сутки жизни // Материалы региональной конференции «Диагностика и лечение сердечно-сосудистой недостаточности у детей». - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 27.

14. Бережанская С.Б., Писарева A.A. Адаптация сердечно-сосудистой системы у детей с обвитием пуповины // Материалы региональной конференции «Диагностика и лечение сердечно-сосудистой недостаточности у детей». - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 24.

15. Бережанская С.Б., Писарева A.A. Динамика полости левого желудочка в раннем неонатальном периоде // Материалы региональной конференции «Диагностика и лечение сердечно-сосудистой недостаточности у детей». - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 26.

16. Афонин A.A., Бережанская С.Б., Писарева A.A., Галкина Г.А., Голозу-бова М.А. Способ диагностики нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных. Патент № 2235508 от 10.09.2004 г.

Список сокращений

АФС - антифосфолипидный синдром

ДД - диастолическая дисфункция

ИМ - индекс массы миокарда

КДО/ММ - конфигурация левого желудочка

ОАП - открытый артериальный проток

СГА - синдром гиперандрогении

AV - атриовентрикулярный

AUC - площадь под кривой

Se - чувствительность

Sp - специфичность

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме» Формат А5/24. Объем 1,0. уч. Изд.-л. Заказ № 1711 Тираж 100 пкз. Отпечатано в Фирме «Печатти» 44007, г.Ростов-на-Дону, ул. Шаумяна, 78, тел. 262-12-75

Актуальность темы. В последние годы много внимания уделяется адаптивным перестройкам функционального состояния организма в результате влияния на организм различных факторов среды (И.К. Шхвацабая, Е.Н. Константинов, Н.А. Гундарова И.А., 1981; И.А. Жданов, 1991; С.Г. Кривоще-ков, Н.Н. Гребнева, 2000; О.В. Гарайзуева, 2003). Особое значение в патогенезе нарушений жизненно важных функций новорожденного в период пост-натальной адаптации имеют изменения со стороны вегетативной нервной и сердечнососудистой систем. Оценка функционального состояния сердечнососудистой системы у детей представляет одно из важнейших направлений в биологии и медицине, поскольку его критерии являются базовыми в плане определения и прогнозирования соматического здоровья (И.Р. Карапетян с соавт., 2000). Одним из индикаторов адаптационных реакций всего организма является оценка его функционального состояния по показателям гемодинамики. В то же время, изолированная регистрация параметров функционального состояния сердечнососудистой системы снижает их информационную ценность (JI.A. Белякова, 1987; Н.И. Шлык, Т.В. Коробейникова, И.В. Гуштурова с соавт., 1995; О.Ю. Жарова, 2000; S. Chandran, М. Haqueb, Y. Wickramasinghe, Z. Win, 2004; С. Chambers, S. Hernandez-Diaz, L. Van Marter et al., 2006). Актуальным представляется конституциональный подход при изучении функциональных особенностей детского организма на одном из этапов онтогенеза, особенно в критические фазы. Кроме того, особую значимость приобретает поиск маркерных признаков функционального состояния или определенной патологии (Н.А. Агаджанян, 1998, 2001; JI.B. Бец, 2000; О.А. Бутова и соавт., 2000, 2001, 2004; К. Deluga, A. Schlesinger, 1994; М. Ег-onen, М. Pohjavuori, S. Andersson et al., 1997; L. Filippi, C. Poggi, M. Pezzati et al., 2005; K. Farrow, P. Fliman, R. Steinhorn, 2005). Однако подобные исследования, к сожалению, малочисленны (Т.Г. Сулимова, 1997; Т.В. Радченко, 1999; К.М. Шубин, 2004).

В связи с широким распространением постгипоксической патологии сердца у детей (Л.И.Лукина, 1994), клинические и морфологические исследования в области перинатальной кардиологии имеют большое значение для понимания патофизиологических процессов и морфофункциональных изменений при данной патологии.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящих исследований являлось изучение особенностей мор-фофункционального состояния миокарда и разработка наиболее информативные ультразвуковых и сывороточных маркеров адаптивного и дезадап-тивного вариантов ремоделирования миокарда и кардиальной дисфункции у детей первого года жизни из группы перинатального риска. Для достижения цели исследования были поставлены задачи:

1. Исследовать типы центральной гемодинамики у новорожденных и детей первого года жизни из группы перинатального риска.

2. Установить зависимость между уровнем трансформирующего фактора роста pi и морфофункциональными параметрами миокарда в раннем неонатальном периоде.

3. Выделить варианты ремоделирования миокарда у новорожденных из группы перинатального риска.

4. Определить уровень N-концевого фрагмента мозгового предсердного натрийуретического пептида в сыворотке крови как маркера кардиальной дисфункции и корреляции его с морфофункциональными параметрами миокарда и трансформирующего фактора роста pi.

5. Разработать достоверные критерии патологического ремоделирования миокарда и кардиальной дисфункции.

6. Разработать алгоритм наблюдения, критерии выделения в группу риска и обосновать целесообразность превентивной и корригирующей терапии кардиальной дисфункции у новорожденных и детей первого года жизни из группы перинатального риска.

Научная новизна:

В настоящем исследовании впервые:

- проведено ретроспективное открытое когортное комплексное клини-ко-лабораторное исследование в аспекте изучения морфофункциональных параметров миокарда на протяжении первого года жизни, позволившее установить закономерности становления центральной гемодинамики, кардиаль-ной функции и ремоделирования миокарда в раннем онтогенезе;

- продемонстрирована некорректность изолированного применения отдельных морфофункциональных параметров для оценки вариантов ремоделирования миокарда и кардиальной функции; определен комплекс наиболее специфичных ультразвуковых маркеров вариантов ремоделирования миокарда и кардиальной функции;

-исследованы корреляционные связи трансформирующего фактора роста pi с морфофункциональными параметрами миокарда и определена его чувствительность и специфичность в выявлении адаптивного, дезадаптивно-го и патологического вариантов ремоделирования миокарда;

- установлено, что патогенетической основой формирования кардиальной дисфункции у детей первого года жизни являются нарушения онтогенетического ремоделирования миокарда;

- оценены чувствительность и специфичность N-концевого фрагмента мозгового предсердного натрийуретического пептида в оценке кардиальной функции и латентной сердечной недостаточности у новорожденных из группы перинатального риска, что легло в основу способа диагностики степени поражения сердечнососудистой системы у детей из группы перинатального риска (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2007129855 от 3 августа 2007 г);

- разработан «Алгоритм скрининговой оценки кардиальной функции по ультразвуковым критериям», что позволит своевременно выявлять контингент детей, требующих пролонгированного диспансерного наблюдения.

Практическая значимость:

Разработаны дентальные таблицы основных морфофункциональных параметров миокарда для детей первого года жизни.

Предложен алгоритм скриниговой оценки кардиальной функции по ультразвуковым критериям, позволяющий диагностировать степень нарушения кардиальной функции, в том числе латентных.

Предложены ультразвуковые критерии для оценки варианта ремодели-рования миокарда у новорожденных и детей раннего возраста из группы перинатального риска.

Предложены референтные уровни трансформирующего фактора роста (31 (TGF- J31) и критерии выделения варианта ремоделирования миокарда.

Предложены референтные уровни N-концевого фрагмента мозгового предсердного натрийуретического пептида (Nt-proBNP) и критерии оценки кардиальной функции для новорожденных.

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК МО и науки РФ, выполнены изобретения:

Способ диагностики нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных» № 2235508 от 10.09.2004 г.; подана заявка на патент «Способ диагностики степени нарушения функции сердечнососудистой системы у новорожденных из группы высокого перинатального риска» (приоритетная справка № 2007129855 от 3 августа 2007 г.).

Результаты проведенных исследований доложены на 8, 9, 10 ежегодных сессиях НЦ ССХ им. Бакулева в 2004-2006 гг.; кардиологической конференции ЮФО, 2004 г.; региональной конференции «Диагностика и лечение сердечно-сосудистой недостаточности у детей», 2007 г.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Особенности центральной гемодинамики и морфофункционального состояния миокарда у детей из группы перинатального риска формируются в антенатальном периоде. Эта сложная функциональная система не может быть оценена по отдельным ультразвуковым параметрам, а только по их совокупности.

2. Достоверным маркером варианта ремоделирования миокарда является уровень трансформирующий фактор роста J31.

3. Морфологической основой кардиальной дисфункции являются нарушения ремоделирования миокарда, в пользу чего свидетельствует обратная корреляционная зависимость между трансформирующим фактором роста |31 и N-концевым фрагментом мозгового предсердного натрийуретического пептида.

3. Интенсивность роста и напряженность адаптационных процессов на ранних этапах постнатального развития определяют изменчивость референтных уровней изучаемых морфофункциональных показателей.

196 ВЫВОДЫ.

1. Центральная гемодинамика в раннем неонатальном периоде характеризовалась лидирующим положением гипокинетического и суммарной доли гипокинетического и гиповолемически-застойного типов. Оптимальность и физиологичность гипокинетического типа и патологический характер гиперкинетического типа центральной гемодинамики для раннего неонатального периода обоснованы корреляцией ударного индекса с уровнем NT-proBNP.

2. Вариабельность типов центральной гемодинамики и морфофункциональных параметров миокарда на протяжении первого года постнаталь-ной жизни у детей из группы перинатального риска продемонстрировали трансформацию их референных «норм» в раннем онтогенезе.

3. Диапазон колебаний морфофункциональных параметров миокарда, превышающий принятые критерии нормы, многообразие вариантов их комбинации у детей первого года жизни из группы перинатального риска отражают большой адаптационный потенциал и многообразие вариантов пост-натального адаптивного ремоделирования миокарда.

4. Сигнальными маркерами дезадаптивности ремоделирования и вероятной кардиальной дисфункции являются ультразвуковые критерии: гипертрофия миокарда

60 г/м ), выраженная функциональная гипоплазия (<0,8 мл/г), критически низкое давление наполнения левого желудочка (<11 мм/м2).

5. Сильная положительная корреляционная связь ИМ и TGF-pi свидетельствовала, что последний является фактором, влияющим на ремоде-лирование миокарда, вероятно, стимулируя полиплоидизацию кардиомиоци-тов; определено четкое соответствие TGF-f31 с характером ремоделирования миокарда, что позволило выделить варианты ремоделирования: адаптивное, дезадаптивное, патологическое (гипертрофический и гипопластический типы).

6. Выявленные функциональные зависимости между морфофункциональными параметрами и уровнем NT-proBNP определяют его интегра-тивный характер в оценке адекватности сердечной функции. Минимальный уровень NT-proBNP 822,6 фмоль/мл позволяет с высокой степенью достоверности и специфичности дифференцировать алаптивные и дезадаптивные варианты сердечной функции.

7. Существующая зависимость между вариантом ремоделирования миокарда и кардиальной функцией, подтверждена наличием достоверной корреляции между TGF-J31 и NT-prpBNP.

8. Разработанные центильные таблицы, алгоритм скрининговой оценки кардиальной функции по ультразвуковым параметрам позволят выявлять новорожденных и детей первого года жизни в группу риска по развитию кардиальной дисфункции с целью диспансерного наблюдения, превентивной и корригирующей терапии.