Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Общая гипертермия в лечении диссеминированного и местно-распространенного рака молочной железы

Р Г Б ОД

На правах рукописи

КОРОЛЕВА Ирина Альбертовна

ОБЩАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО И МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.19 - лучевая диагностика и лучевая терапия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Нижний Новгород, 1997 г.

Работа выполнена на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом онкологии Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор И.Д. Карев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Э.К. Возный кандидат медицинских наук А.И. Панкстьянов

Ведущая организация — Медицинский Радиологический Научный Центр г.Обнинск

Защита диссертации состоится « № » 1997 г. в

Л

час

на заседании диссертационного совета Д-084.39.01 Нижегородской медицинской академии

(603005, г.Н.Новгород, пл.Минина, 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской медицинской академии по адресу: Н.Новгород, ул.Медицинская, За

Автореферат разослан « У/ » С?Ж'^С*? 1997 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, Д.м.н., профессор

Е.ФЛукушкина

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Число больных раком молочной железы во всем мире постоянно увеличивается. По прогнозу ВОЗ к 2000 году ожидается увеличение числа вновь зарегистрированных больных до 800 000. В России заболеваемость раком молочной железы возросла с 28,9 на 100 000 населения в 1990 году до 33,5 на 100 000 в 1994 году [Чиссов В.И. и соавт., 1995].

Основная масса больных поступает в онкологические клиники в поздних стадиях заболевания, и несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении рака молочной железы, в первые 5 лет после радикального лечения метастазы выявляются у 33-57% больных (Кам-чатова A.A., 1986], а показатель смертности от рака молочной железы составил в 1992 году 15,3 на 100 000 населения.

Общепризнанным методом лечения диссеминированного рака молочной железы в настоящее время является химиолучевая терапия. Существует множество различных схем полихимиотерапии, но по мнению Н.И.Переводчиковой (1995), лучшие режимы химиотерапии при диссеминированиом раке молочной железы после радикального лечения эффективны не более чем у 60% больных, причем продолжительность ремиссии у них не превышает 2 лет.

Проведение 2-ой линии химиотерапии у больных, у которых на фоне 1-й линии химиотерапии регрессия метастазов не была получена, или после достижения объективного эффекта вновь наступает профессия опухолевого процесса, значительно менее эффективна. Причиной низкой эффективности как 1-й так и 2-й линии химиотерапии является развитие лекарственной резистентности.

Преодоление естественной и перекрестной лекарственной резистентности достигается с помощью применения комбинированной химиотерапии, высокодозных и альтернирующих режимов. Воздействие на множественную лекарственную резистентность труднее в связи с многочисленностью обуславливающих ее механизмов [Goldstein L.J., 1995].

Все это заставляет искать пути модификации химиотерапии, по-зволяляющие преодолеть множественную лекарственную устойчивость опухолей. В настоящее время нашли применение химические модификаторы, такие как антагонисты ионов кальция, неионные детергенты, гипергликемия, но к комбинации химического модификатора и цитостатика также быстро развивается устойчивость, как и к исходному цитостатику [Донснко Ф.В., 1991].

В течение последних 20 лет пристальный интерес онкологов вызывает искусственная управляемая гипертермия, которая рассматривается как самостоятельное противоопухолевое воздействие и как мощный модификатор лучевой и химиотерапии. Многочисленные работы показали различия физико-химических свойств нормальных и опухолевых клеток, которые являются реальной предпосылкой для искусственной сенсибилизации опухолевой ткани к ионизирующему излучению и химиотерапевтическим средствам [Kirsch R. et al., 1966; Stehlin J. et al., 1969; Ardenne M. et al. 1971; Александров H.H. и соавт. 1980; Яхонтов Н.Е. и соавт. 1990].

Гипертермия вызывает сенсибилизацию опухолевых клеток к цитостатикам, увеличивает проницаемость мембран для химиопрепа-ратов и во многих случаях позволяет преодолеть лекарственную устойчивость [Александров H.H. и соавт., 1980; Hahn G.M. et al., 1982; Bull J.M. 1992 и др.]. При этом нормальные ткани существенно не меняются, а иммунобиологические свойства организма, подавленные обычно у онкологических больных, усиливаются [Кавецкий P.E., 1974].

В литературе имеется большое число работ, посвященных изучению локальной гипертермии опухолей человека. Однако, общей гипертермии внимания в литературе уделяется меньше. Применению общей электромагнитной гипертермии при диссеминированном хи-миорезистентном раке молочной железы мало изучено.

В связи с вышеизложенным была поставлена цель: разработать метод лечения больных химиорезистентным диссеминированным и местно-распространснным раком молочной железы с применением общей электромагнитной высокочастотной гипертермии.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать методику проведения сеанса общей искусственной гипертермии и уменьшить число побочных реакций и осложнений.

2. Исследовать возможность проведения химиотерапии по схемам САУ и САМИ в условиях общей гипертермии с использованием доз цитостатиков, составляющими 50% от курсовой.

3. Изучить показания и противопоказания к общей гипертермии с полихимиотерапией при диссеминированном и местно-распростра-ненном раке молочной железы.

4. Оценить непосредственные результаты общей гипертермии с полихимиотерапией у больных раком молочной железы с прогрессией болезни на фоне проводимого традиционного лечения.

5. Оценить отдаленные результаты лечения больных методом общей гипертермии с полихимиотерапией.

Научная новизна

Впервые разработана методика общей электромагнитной гипертермии, дающая возможность проводить эффективный и безопасный разогрев больного в температурно-экспозиционном режиме 42,5-43°С в течение 80 минут.

Доказано, что общая высокочастотная электромагнитная гипертермия позволяет преодолеть лекарственную резистентность диссе-минированного рака молочной железы, уменьшить дозы цитостатиков до 50% от курсовой и у 52,2% больных добиться объективного эффекта, а у 26,5% больных — стабилизации болезни.

Показано, что наилучшие результаты общей гипертермии с полихимиотерапией достигается у больных с костными метастазами рака молочной железы.

Впервые проведенные исследования отдаленных результатов показали, что использование разработанного метода лечения позволяет улучшить отдатенные результаты при диссеминированном и мест-но-распространенном раке молочной железы.

Практическая значимость

Разработан эффективный метод лечения химиорезистентного диссеминированного и местно-распространенного рака молочной железы, позволяющий улучшить результаты лечения и снизить число осложнений гипертермии и химиотерапии.

Определены показания и противопоказания к общей гипертермии с полихимиотерапией при диссеминированном раке молочной железы.

Благодаря модифицирующей роли общей гипертермии получена возможность снижения дозы вводимых противоопухолевых препаратов до 50% от курсовой.

Использование общей гипертермии с по л и х и м н от ер пи е й привело к получению стойкого субъективного эффекта и улучшению качества жизни 81,3% больных диссеминированным раком молочной железы, что облегчило их социальную реабилитацию.

Показано, что для достижения полной или частичной регрессии метастазов оптимальным режимом является последовательное (с интервалом 3-5 недель) проведение 2-х и более сеансов общей электромагнитной гипертермии с полихимиотерапией.

Применение разработанного метода лечения запущенного рака молочной железы позволило увеличить продолжительность жизни больных.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практику кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом онкологии НГМА, Нижегородского городскою онкологического диспансера, МСЧ №153.

Апробация диссертации

Материалы диссертации докладывались на 18 Международном симпозиуме «Клиническая гипертермия» (Киев, 1995 г.), X Всероссийском Пленуме правления общества и Федерации анестезиологов и реаниматологов (Н.Новгород, 1995 г.), Научно-практической конференции «100 лет открытия рентгеновских лучей» (Кемерово, 1995 г.),

X Всемирном съезде химиотерапевтов (Анталья, 1996 г.), I Съезде Онкологов СНГ (Москва, 1996 г.), Ш Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (Ялта, 1997 г.)

Диссертация апробирована на совместном заседании проблемной комиссии «Лучевая диагностика и лучевая терапия» и проблемной комиссии «Онкология» Нижегородской государственной медицинской академии 9.06.97г.

Публикации

Основные результаты по теме диссертации опубликованы в 10 печатных работах. Получен Патент Российской федерации на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы включающего 59 отечественных и 129 иностранных источников. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 32 таблицами.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование общей электромагнитной гипертермии в тем-пературноэкспозиционном режиме 42,5-43°С в течение 80 минут с полихимиотерапией в дозе, составляющей 50% от курсовой, позволяет преодолеть лекарственную устойчивость и добиться клинического эффекта у больных диссеминированным и местно-распространенным раком молочной железы, у которых ранее на фоне химиотерапии продолжалась прогрессия заболевания.

2. Общая гипертермия с полихимиотерапией позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения диссеми-нированного и местнораспространенного рака молочной железы.

Содержание диссертации Материалы и методы исследования

Материалом дня исследования послужили клинические данные о 157 больных диссеминированным и местно-распространенным раком молочной железы в возрасте от 31 до«59 лет (средний возраст 42,5 года), находившихся на лечении в Нижегородском городском онкологическом диспансере и МСЧ № 153 с 1993 по 1996 г.

Все больные до поступления в клинику безуспешно лечились по поводу диссеминированного или местно-распространенного рака молочной железы в среднем 11.6 месяца.

У 115 пациенток первичная опухоль молочной железы была удалена на предшествующих этапах лечение (в том числе 97 женщинам проводилась адьювантная химиотерапия по схеме СМР), а у 42 больных первичная опухоль молочной железы была неудалимой.

При выявлении диссеминации рака или местно-распространен-ной опухоли 132 из 157 больным проводилась комплексное лечение, в том числе 119 пациенток до гипертермии получили от 2 до 18 курсов полихимиотерапии с включением антрациклинов (I и II линии). На фоне данной терапии у всех больных наблюдалась прогрессия или в лучшем случае кратковременная стабилизация.

Общая электромагнитная гипертермия индуцировалась при помощи модифицированной установки «ЭМОНА» с рабочей частотой частотой электромагнитного излучения 13,56 МГц, в условиях реанимационно-анестезиологической защиты под наркозом с искусственной вентиляцией легких. Охлаждение головы проводилось при помощи аппарата «Холод». Температурный мониторинг осуществлялся по данным 3 термодатчиков (в прямой кишке, на коже, в наружном слуховом проходе). Температура 42,5-43°С по показаниям ректального датчика являлась базовым лечебным режимом, длительность которого составляла 80 минут. (Рис. 1)

На фоне максимального разогрева внутривенно вводились хими-опрепараты в соответствии с схемами САМИ и САУ. Учитывая, что большинство пациенток ранее получали препараты входящие в схемы химиотерапии САГ', САМ, СА, САМБ, САУ и др., и была выявле-

на клиническая устойчивость к ним, нам предоставилась возможность оценить действие гипертермии при развившейся лекарственной резистентности. Химиопрепараты во время сеанса гипертермии вводились в дозе, соответствующей 50% курсовой: циклофосфан 600 мг/м2, доксорубицин 40 мг/м2, метатрексат 20 мг/м\ фторурацил 500 мг/м2, винкристин 1,6 мг/м2. Сеансы общей гипертермии с полихимиотерапией проводились с интервалом 3-5 недель. Всего проведено 336 сеансов по разработанной методике.

Из 157 больных, которым проведена общая гипертермия в сроки от 2 до 14 суток после сеанса умерли 2 (1,3%) пациентки. Поэтому непосредственные результаты были оценены у 155 больных.

Оценка эффективности общей гипертермии с полихимиотерапией проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения.

Контрольное исследование (рентгенография, компьютерная томография, ультразвуковое исследование) проводились через 3-5 недель после сеанса гипертермии.

1. Полная регрессия — полное исчезновение всех поражений не менее чем на 4 недели.

При оценке остеолитических метастазов в кости — полная репарация всех очагов, при отсутствии новых очагов. Под полной репа-

рацией понимается выраженное склерозирование или трабекуляция очага с исчезновением остеолитического компонента.

2. Частичная регрессия — уменьшение размеров всех или отдельных очагов большее или равное 50% при отсутствии прогрессировала других очагов не менее чем на 4 недели.

При оценке остеолитических метастазов в кости — частичная репарация всех очагов, частичная репарация отдельных очагов в сочетании с полной репарацией к/или стабилизацией в других. Под частичной репарацией понимается различная степень склерозирования очага при сохранении литического компонента.

3. Стабилизация — уменьшение очагов мене чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%.

При оценке остеолитических метастазов в кости — отсутствие динамики проявления метастатического процесса в течение 8 недель от начала лечения.

4. Прогрессия — большее или равное 25% увеличение одного или более очагов или появление новых поражений.

При оценке остеолитических метастазов в кости — увеличение размеров или числа очагов.

Субъективный эффект оценивался по 5-бальной шкале ВОЗ.

«0» — полностью активен, способен выполнять работу, которую выполнял до болезни без ограничений.

«1» — испытывает трудности при выполнении физической или напряженной работы, способен выполнять легкую или сидячую работу, большую часть дневного времени проводит в постели.

«2» — обслуживает себя полностью, но не способен выполнять легкую или сидячую работу, большую часть дневного времени проводит в постели.

«3» — обслуживает себя с ограничениями, более 50% времени проводит лежа.

«4» — полная инвалидность. Не способен обслуживать себя. Прикован к постели.

У 139 больных прослежены отдаленные результаты общей гипертермии с полихимиотерапией и произведена оценка выживаемости. Подсчет показателей выживаемости проводился динамическим

методом в соответствии с рекомендациями Березкина Д.П. (1989). Для всех показателей была и средних величин вычислена их средняя ошибка. Результаты исследований подвергались машинной обработке с помощью точного метода Фишера и метода Стьюдента.

Результаты исследования

В связи с различной локализацией и распространенностью метастазов рака молочной железы пациентки были разделены на 4 группы. В I группу вошли 64 больные с костными остеолитическими метастазами, причем у 54 больных имели место множественные метастазы. В II группу были объединены 43 пациентки у которых наблюдалось одновременно 2 локализации метастазов (поражения кожи, лимфатических узлов, второй молочной железы и висцеральные метастазы). В 111 группу вошли 27 больных с генерализованными метастазами (поражение 3 и более органов и систем). IV группу составила 21 пациентка местно-распространенным раком молочной железы.

У всех больных с костными метастазами рака молочной железы наблюдались остеолитические метастазы, причем у 54 больных имели место множественные метастазы.

В I группе объективный эффект зарегистрирован у 62,5±6% (40) больных, а стабилизация метастатического процесса — у 20,3+5% (13) пациенток. Непосредственные результаты лечение не обнаружил зависимости от ранее проведенной химиотерапии. Наибольшее влияние на результат лечения оказало количество сеансов общей гипертермии. Проведение 1 сеанса позволило получить объективный эффект у 28,1 ±7,9% (9) больных, а увеличение числа сеансов свыше 2 позволило добиться успеха у 96,8+4% (22) пациенток с метастазами рака молочной железы в кости. Результаты проведения многокурсовой полихимиотерапии в условиях общей гипертермии (2-3 сеанса и более) достоверно лучше, чем результаты однократной гипертермии (р < 0,001).

В результате проведения общей гипертермии с полихимиотсра-пией у 84,4+4,5% (54) больных было достигнуто стойкое исчезновение или снижение болей, что привело к значительному улучшению двигательной функции у этих пациенток. 34,3% (22) больных данной

группы смогли вернуться к трудовой деятельности.

В II группе из 4 больных с множественным поражением печени объективный эффект после проведения общей гипертермии с полихимиотерапией был получен у 2 пациенток.

Метастатическое поражение легких у 15 больных сопровождались одышкой, кашлем, нарушением сердечной деятельности. Риск развития осложнений после гипертермии этих больных был довольно высок, кроме того, температура в легких при гипертермии в среднем на 0,5-1,0°С ниже, чем в остальных тканях за счет искусственной вентиляции неподогретой газовой смесью. Действительно, при проведении от 1 до 3 сеансов общей гипертермии с химиотерапией полной регрессии метастазов в легких не удалось достигнуть, а частичная регрессия достигнута у 26,7± 11,4% (4) больных, стабилизация была зарегистрирована у 40±12,6% (6) пациенток. Объективный эффект и стабилизация у больных с метастатическим поражением легких сопровождались субъективным эффектом в виде уменьшения одышки, слабости, повышения двигательной активности, увеличении массы тела.

Из 22 больных с метастатическим поражением лимфузлов, кожи и/или второй молочной железы объективный эффект был достигнут у 59,1+10% (13)пациенток и еще у 27,3±9% (6) женщин зарегистрирована стабилизация.

Нами не выявлено различия в результатах лечения больных II группы, ранее получавших химиопрепараты по поводу диссемина-ции, и пациенток, которым химиотерапия не проводилась. Эффективность лечения также как и в I группе зависела от числа сеансов гипертермии, результаты терапии при проведении 2 и более сеансов достоверно лучше, чем при проведении 1 сеанса (р < 0,01).

Всего из 43 больных II группы объективный эффект был получен у 44,2±7,5% (19) пациенток и у 30,3±7% (13) женщин была зарегистрирована стабилизация.

27 больных с генерализованными метастазами, объединенные нами в III группу, были, несомненно, самыми малоперспективными больными в нашем исследовании, т.к. поражение нескольких различных органов является прогностически неблагоприятным признаком. У все больных при поступлении в клинику отмечались боли, слабость, одышка и т.д.

Из 27 пациенток с генерализованными метастазами общая гипертермия с химиотерапией позволила добиться частичной регрессии у 44,5+9,5% (12) больных и еще у 33,3±9% (9) женщин получить стабилизацию.

Субъективный эффект в виде уменьшения болей, одышки, слабости, повышения двигательной активности, аппетита и увеличения массы тела был зарегистрирован у 77,8±7,9% (21) больных.

Из 21 пациентки IV группы с местно-распространенным раком молочной железы у 6 больных имелась отечно-инфильтративная форма рака молочной железы и у 8 пациенток наблюдался распад опухоли.

В результате проведения общей гипертермии с полихимиотерапией у 47,6+10,8% (10) больных местно-распространенным раком молочной железы была достигнута частичная регрессия и у 28,6+9,8% (6) пациенток стала возможна и была выполнена радикальная мастэктомия.

Нами проведен анализ результатов общей гипертермии с полихимиотерапией у больных диссеминированным и местно-распростра-ненным раком молочной железы в зависимости от наличия первичной опухоли, предшествующего лечения, числа сеансов гипертермии, схемы химиотерапии. При этом оказалось, что результат общей гипертермии у больных с удаленной первичной опухолью молочной железы, лучше результата общей гипертермии у больных с неудаленной опухолью молочной железы. (Рис. 2)

Так, из 42 больных с неудаленной опухолью молочной железы объективный эффект был получен у 40,4+7,5% пациенток, а из 113 больных с удапенной первичной опухолью молочной железы, объективный эффект был достигнут у 56,6+4,6% пациенток. Частота достижения стабилизации у больных с удаленной и с неудаленной первичной опухолью молочной железы, а вот прогрессия болезни у пациенток с удаленной первичной опухолью молочной железы наблюдалась реже, чем у женщин с неудаленной первичной опухолью.

Нами не выявлено зависимости результатов общей гипертермии от ранее проведенного химиотерапевтического лечения. Это касается как адьювантной химиотерапии, так и многокурсовой терапии диссеминации опухоли препаратами 1 линии. Объективный эффект достигался практически с одинаковой частотой (р > 0,1) в группах

* 60

о 50 ■в--е° 40

>5 Л

о 30

X

£

% 20

\о

О

10 о

13 Первичная опухоль молочной железы Ш Проведено комбинированное не удалена лечение первичной опухоли

Рис. 2. Объективный результат общей гипертермии с полихимиотерапией у больных диссеминнрованным и местно-распространенным раком молочной железы в зависимости от лечения первичной опухоли молочной железы

больных, получавших и неполучавших адьювантную химиотерапию (54,7% и 66,6% соответственно), а так же многокурсовую химиотерапию по поводу диссеминированного рака молочной железы (53,8% и 47,4% соответственно).

Исследование также не выявило достоверного различия в результатах лечения при использовании схем химиотерапии САМР и САУ.

Мы проанализировали результаты общей гипертермии в зависимости от локализации метастазов. При этом выявлено, что результаты лечения больных с метастазами рака молочной железы в кости достоверно лучше, результатов терапии при других локализациях метастазов (р < 0,001), что мы связываем с высокой теплопроводностью костной ткани. Из 64 больных с костными метастазами (I группа) объективный эффект зарегистрирован у 62,5% (40) пациенток. Из 43 больных с одновременным метастатическим поражением 2 различных органов (II группа) объективный эффект был достигнут у 44,2% (19) пациенток. У больных с генерализованными метастазами (III группа) частичная регрессия метастатических очагов была до-

стигнута у 44,5% (12 из 27) пациенток. Из 21 больной местно-рас-пространенным раком молочной железы у 47,6% (10) пациенток была выявлена частичная регрессия опухоли.

Из всех 155 больных диссеминированным и местно-распростра-ненным раком молочной железы объективный эффект в результате проведения удалось достичь у 52,2+4% (81) пациенток, и еще у 26,5+3,5% (41) больных была зарегистрирована стабилизация. Прогрессия наблюдалась только у 21,3+3,2% (33) больных.

Число сеансов общей гипертермии наиболее выражено влияло на результаты лечения.(Рис. 3) Из 85 больных, которым был прове-

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Все больные

П Проведен 1 сеанс гипертермии Проведено 2 и более сеанса

Рис. 3. Объективный эффект общей гипертермии с полихимиотераписи у больных диссеминированным и мсстно-распространенным раком молочной железы в зависимости от числа сеансов

ден только 1 сеанс гипертермии с химиотерапией, объективный эффект достигнут у 28,2± 2,8% (24) пациенток и у 35,3+5,1% (30) наблюдалась стабилизация. Из 55 больных, которым проводилось 2-3 сеанса общей гипертермии, объективный эффект зарегистрирован у 76,4+5,7% (42) пациенток. Результаты проведения 2 и более сеансов гипертермии с полихимиотерапией оказались достоверно лучше, чем

при проведении 1 сеанса (р < 0,001). Из 15 больных, которым было выполнено 4 и более сеансов гипертермии с полихимиотерапией объективный эффект был достигнут у всех пациенток, в том числе у 7 больных метастазы исчезли. Таким образом, увеличение числа сеансов общей гипертермии свыше 2-х позволило получить объективный эффект у 81,4% (57) больных химиорезистентным диссеминирован-ным раком молочной железы и у 15,7% (11) пациенток добиться стабилизации, причем стабилизация сопровождалась стойким субъективным эффектом.

У 33 больных проведение общей гипертермии не остановило прогрессирования заболевания, что мы связываем с недостаточным числом сеансов гипертермии. Действительно 31 из 33 пациенток, у которых продолжалась прогрессия, выполнен 1 сеанс общей гипертермии с полихимиотерапией.

Для больных диссеминированным и местно-распространенным раком молочной железы, длительно и безрезультатно лечившихся, субъективный эффект терапии важен не менее, чем объективный, т.к. исчезновение или уменьшение боли, увеличение двигательной активности, уменьшение одышки и т.д. способствует улучшению качества жизни больных.

Субъективный эффект оценивался нами по 5-бальной шкале ВОЗ. Состояние большинства больных при поступлении в клинику оценивалось как тяжелое. Больные страдали от изнуряющих болей, одышки, слабости, потери веса и т.д. Многие пациентки ощущали выраженное снижение болей уже на вторые сутки после гипертермии. Уменьшение слабости, одышки, прибавление массы тела обычно отмечались спустя 7-14 суток после сеанса гипертермии. Из 155 больных субъективный эффект получен у 81,3±3,1% (126) пациенток. Из 87 больных, которые были практически не способны обслуживать себя (оценка статуса «3» и «4») у 75,8% (66) пациенток состояние улучшилось настолько, что они смогли обслуживать себя. Из 155 больных у 40,6% (63) пациенток оценка статуса после проведения гипертермии стала «0» и «1», т.е. они стали способны выполнять свою прежнюю или сидячую работу. Всего в результате лечения 29 больных сумели вернуться к трудовой деятельности.

Больные диссеминированным раком молочной железы, которым проводилась общая гипертермия с полихимиотерапией при поступле-

нии в клинику имели выраженную интоксикацию, полиорганные нарушения различной степени выраженности за счет как опухолевого процесса, так и токсического влияния ранее проводимой лучевой и химиотерапии. Побочные реакции и осложнения, наблюдаемые после сеансов общей гипертермии с полихимиотерапией, мы условно разделили на побочные реакции гипертермии и побочные реакции и осложнения химиотерапии, хотя это деление в известной мере условно. Летальность составила 1,2% ( к числу сеансов гипертермии — 0,6%). Причиной смерти явились в одном случае нераспознанный метастаз в головной мозг и в одном случае почечно-печеночная недостаточность.

!

85.8

\

>

\ 52.5 ' "X 51.4, „„^^^

"Ч

16.9

I

45.6

б месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца 30 месяцев 36 месяцев

■ Полная регрессия

tiii ................... Частичная

регрессия

■■ Стабилизация

Прогрессия

Рис. 4. Выживаемость больных диссеминированным и местно-распространенннм раком молочной железы в зависимости от непосредственного результата общей гипертермии с полихимиотерапией

Побочные реакции химиотерапии мы оценивали в соответствии с Рекомендациями ВОЗ по 5-бальной шкале.

Наблюдаемые побочные реакции встречались реже, чем при традиционной полихимиотерапии и были более легкими.

Из 155 больных диссеминированным и местно-распространенным раком молочной железы к 31 01 97 умерли 82 пациентки, живы

58, исчезли изиод наблюдения в течение первого года после проведения общей гипертермии 15 больных.

Показатель выживаемости рассчитывался нами динамическим методом, за точку отсчета была принята дата проведения первого сеанса общей гипертермии. Интервал наблюдения, выбранный нами, составил 6 месяцев, что является общепринятым для диссеминиро-ванных опухолей. Показатель выживаемости был рассчитан у 139 больных, в группу наблюдения не включены 16 больных, у которых с даты первого сеанса гипертермии прошло менее 1 года.

Проводя анализ выживаемости в различных группах, мы не выявили различия, хотя показатель выживаемости и медиана несколько выше в группе больных местно-распространенным раком молочной железы.

Нами проанализирована выживаемость больных всех групп в зависимости от непосредственного результата общей гипертермии. (Рис.4)

У больных, у которых была зарегистрирована полная регрессия, показатель 1-годичной выживаемости составил 85,8%, показатель 3-летней выживаемости был 63,3%, а медиана 39,1 месяца. У пациенток, у которых в результате гипертермии была получена частичная регрессия, показатель 1-годичной выживаемости составил 87,1%, а показатель З-легней выживаемости составил 45,6%, а медиана 21,4 месяца.

В случаях, когда достигалась стабилизация, показатель 1-годичной выживаемости составил 52,5%, 2-летней — 15%, 3-летней — 9%, а медиана выживаемости 12,6 месяца, большинство больных умерли в течение 2-го года наблюдения.

Ни одна больная, у которой после проведения общей гипертермии продолжалась прогрессия, не дожила до 3-летнего рубежа, медиана выживаемости при этом составила 5,2 месяца.

Таким образом, прослеживается четкая зависимость выживаемости больных диссеминированным и местно-распространенным раком молочной железы от непосредственного результата гипертермии. При получении объективного результата (полная и частичная регрессии) после проведения общей гипертермии показатель трехлетней выживаемости составил 50,9%, а медиана выживаемости 36,3 месяца.

Отдаленные результаты лечения были статистически достоверно лучше у больных, у которых общая гипертермия привела к получению объективного эффекта ( р < 0,001).

Выводы:

1. Разработанная методика проведения общей гипертермии позволяет производить эффективный разогрев больного до температуры 43°С и уменьшить число побочных реакций и осложнений.

2. Общая гипертермия, являясь адьювантом противоопухолевой химиотерапии, позволяет преодолеть химиорезистентность диссеми-нироваиного рака молочной железы и уменьшить дозу вводимых ци-тостатиков до 50% от курсовой.

3. Показанием к общей гипертермии с иолихимиотерапией является диссеминированный и местно-распространенный рак молочной железы, при котором этот метод позволяет улучшить непосредственные результаты и добиться объективного эффекта (полная + частичная регрессии) у 52,2% больных, стабилизации у 26,5% пациенток, а стойкого субъективного эффекта у 81,3% больных.

4. Число сеансов выраженно влияет на непосредственный результат общей гипертермии с полихимиотерапией. Увеличение числа сеансов свыше 2 позволяет достигнуть объективного эффекта у 81,4% больных, а при костных метастазах у 96,8% пациенток.

5. Проведение общей гипертермии с химиотерапией приводит к частичной регрессии неоперабельной опухоли молочной железы у 47,6% больных, причем у части больных становится выполнимой мастэктомия.

6. Общая гипертермия позволяет добиться стойкого субъективного эффекта и улучшить качество жизни у 81,3% больных диссеми-нированным и местно-распространенным раком молочной железы. После лечения 75,8% пациенток, ранее нуждавшихся в постороннем уходе, получили возможность обслуживать себя. 18,9% больных вернулись к прежней трудовой деятельности.

7. Общая гипертермия позволяет улучшить отдаленные результаты лечения больных диссеминированным и местно-распространенным раком молочной железы, 3-летняя выживаемость составила 50,9%.

Практические рекомендации:

1. Метод общей управляемой электромагнитной гипертермии эффективен у больных диссеминированным раком молочной железы, особенно в случаях выявления клинической лекарственной резистентности.

2. Использование общей гипертермии с полихимиотерпией наиболее эффективно при множественных метастазах рака молочной железы в кости, при которых объективный эффект достигается у 62,5% больных, а стойкий субъективный эффект у 81,4% пациенток, что значительно облегчает их социальную реабилитацию.

3. Общая гипертермия дает возможность снижение дозы в водимых цитостатиков на 50% с одновременным усилением противоопухолевого эффекта.

4. Наилучшие результаты лечения могут быть получены при числе сеансов общей гипертермии с полихимиотерапией более 2, когда объективный эффект достигается у 81,4% больных, а 3 летняя выживаемость у этих пациенток составила 50,9%.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1. Соловьев И.К., Карев И.Д., Бричкин Ю.В., Королева И.А. и др.

Анестезиологическое обеспечение электромагнитной гипертермии при лечении онкологических больных. // X Всероссийский пленума общества анестезиологов и реаниматологов (15-17 июня 1995 г., Н.Новгород). Тез. докл. — Н.Новгород, 1995 — с. 79-80.

2. Карев И.Д., Королева H.A., Клишковская А.Ф., Эльяиов Л.Д.

и др.

Применение общей высокочастотной электромагнитной гипертермии в комплексе с химиотерапией в лечении больных раком ободочной кишки IV клинической группы. И Конференция «Актуальные проблемы ко-лопроктологии» (3-4 октября 1995 г., Н.Новгород). Тез.докл. Н.Новгород, 1995 — с. 104-105.

3. Карев И.Д., Королева H.A., Тереитъева H.A., Клишковская А.Ф. и др.

Общая электромагнитная высокочастотная гипертермия больных злокачественными новообразованиями. //Научная конференция «100 лет открытия рентгеновских лучей» (25-26 октября 1995 г., г.Кемерово). Тез.-докл. — Кемерово, 1995 — с. 188-189.

4. Карев И.Д., Королева H.A., Эльяпов А.Д., Клишковская А.Ф.

и др.

Общая высокочастотная гипертермия в лечении диссеминированлых опухолей основных локализаций: Методические рекомендации. Н.Новгород, 1996 — 10 с.

5. Карев И.Д., Королева H.A., Эльяпов А.Д., Клишковская А.Ф. Общая гипертермия в лечении больных диссеминированным раком молочной железы. // Материапы I съезда онкологов стран СНГ (3-6 декабря 1996 г., г.Москва). — М„ 1996 — с.495-496.

6. Карев И.Д., Королева H.A.

Общая экзогенная управляемая гипертермия с химиотерапией в лечении костных метастазов рака молочной железы. // Паллиативная медицина и реабилитация. — 1997. — № 1. — С. 18-20.

7. Королева H.A.

Непосредственные и отдаленные результаты полихимиотерапии в условиях общей управляемой гипертермии у больных диссеминированным раком молочной железы. // Паллиативная медицина и реабилитация. — 1997. — № 2. — С. 29.

8. Карев И.Д., Королева H.A.

Полихимиотерапия в условиях общей гипертермии в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы. // Нижегородский медицинский журнал,- 1997. — № 2. — С.16-18.

9. Karev I.D., Korolcva I.A., Terentieva Ns.A., et al. Whole-body hyperthermia in the treatment of patients with disseminated breast cancer. // Experimental Oncology — 1995.- 17, № 4. — P.323-324.

10. Karev I.D., Koroleva I.A.

Hyperthermia in the treatment of widespread forms of breast cancer. //Abstracts of 10th Mediterranean Congress of chemotherapy (20-25 October 1996, Antalya). — Istanbul. 1996. P.164-165.

Изобретение:

1. Карев И.Д., Королева ИЛ.

Способ лечения распространенных форм злокачественных опухолей. Патент Российской Федерации на изобретение № 2077348 от 20 апр. 1997 г. с приоритетом от 26 июля 1995 г.