Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Многократное ежедневное фракционирование дозы лучевой терапии в химиолучевом лечении мелкоклеточного рака легкого

Л1ИНИСТЕРСТВ0 ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. П. А. ГЕРЦЕНА

На правах рукописи

II О В И К О В А Наталия Анатольевна

МНОГОКРАТНОЕ ЕЖЕДНЕВНОЕ ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ ДОЗЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ХИД1ИОЛУЧЕВОЛ1 ЛЕЧЕНИИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РА 1С А ЛЕГКОГО

14.00.19 — медицинская радиология и рентгенология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —1931

РаДотд вцподнена в радиохирургическом отделении (руководитель — диктор кедИиИЕСкпх наук, профессор Е. С. Кисглгза) МсжоБсхагэ научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена (директор — член-корреспондент АМН СССР, профессор Б. Е. Пстереон) и в Московской городской клинической онкологической больнице Лг (52 (главный врач — кандидат медицинских наук Н. С. Фомин).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ доктор медицинских наук, профессор Е. С. Киселева

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ доктор медицинских паук В. П. Харченко, кандидат медицинских наук М. А. Волкова

Ведущее учреждение ■— Научно-исследовательский институт медицинской радиологии АМН СССР

Защита состоится » / $ 1982 г. на заседании

специализированного совета (К.084.17.01) в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.

Автореферат разослан « а » Ц^сА^-^О! 19&1 г.

Ученый секретарь специализированного ученого совета МНИОИ нм. П. А. Герцена, доктор медицинских наук, профессор

А. С. Ягубои

Актуальность сройте:-: г постановка задач.

- В проблзиз лечения рака легяого, актуальность котсроЗ опрэ-дзляотсл продо.тггпгда?:ся ростом габолегаеглэстл, особое место за-нш/ает ною- средств a ryiel улу'-хедля терашш пра .'¿зллоглзточ-ЕЭ-3 его фор:.:з.

Токзе особенности, гле Ецразезнал анашизая иорфологгчесяой структур-I, бдстрнй, глэзнйн образов 2Нф1Ш>ТрЗТ22НКЙ рос? опухоли-, ралнес распространение по .етпТгтдсг_?л и кровеносна цуюл, чу2 с ты* 2 с л?, л о сть к этьао тераневтлческяи агентам а лучегоЗ тзра-о, шслухялз основанием к ввдэлекмз данноЗ фэр.'-а para легкого в оадельпуг» гушнкко-иорфологкчеслт!) погологяческув едиязцу. Поскольку темпы роста а распространения нелконлеточнсго рака чрзэ-. выта5но високпэ и хярурглчесноз лечгагз иояет быть цря.танано у ограниченного чзела гоцледтов, основное влгкаппе уделяется разработка лоясерватявных методов терапии. При зтед большинство го-следований в последние годы направлено да разработку хшгиодуче-вого лечения, вклвчазощзго интенсивную комбанироваянув хннзоте-рашю. Ко.чшонепт лучевого лечения до си пор не подвергается углубленному взученшз. Лучевая терапля при Елассяческоа способа фракцлонвровашщ дозы с подведением к очагу 50-55 Гр дает в больаанствз случаев виракеннуо клгняхо-рентгенологическух) регрессию опухоли. Однако стойкого н длительного излечения опухоли . в золе'облучения не достигается у 50-70£ богьяях (БГОЙРГ I.E.

1979; Киселева Е.С. с соавт.,1931; SeyisL Н.Д978; С Г6CD

ляется та только отдалгшюе кетастазлроваяне, но и упорное ре-

с

цвдйвированае опухоли в локально-регионарной зоне зачастув с одновременной вли последующа^ генерализацией процесса. Поэтому дри данной форма рака легкого актуальна, проблема усовершенствования метода лучевой терашт и длаяе поиска схем фракционирования, определения величины разовой и суммарной дозы, обеспеча-вавдих более внсодий уровень стойкого локального эффекта. О необходимости научного войска в этом направлении свидетельствует ааыенившееся в последние года представление ой уровне радиочувст-штелзпдосш мелко клеточного рада легкого. Современные радиобиологические исследования и данные клинических наблюдений позволяет лредшложить, что довольно быстрая регрессия опухоли отражает лишь гибель высокой фракции роста, а наличие резистентной ьубоопуляциа среда радиочувствительных клеток и их высокая ре-популядаонная способность вызывают рецидив оцухоли в короткие сроки. Таким образом, приведенные данные, а такав достаточно высокая частота мелкоте точа ого рака легкого (10-25%', ш данным различных авторов), трахающего в основном муячин трудосоособ-ного возраста, обусловливают актуальность настоящего исследования.

В шаске дутеЯ швыйешш ъф^ективностп лучевой терапии в хьмиолучевом лечении мелкоклеточного раьа легкого наин цроведе-ао исследование, в которой были поставлен следуюдае задача:

. - разработать методику лучевой терапии с применением нового реаьш фракционирования дози, предусматривающего дробление ежедневных укрупненных фракций с целью расширения радиотераоеэ-«вческого интервала и повышения локального эффекта;

- изучать вротявоооухйзеьый эффект, лучеше реакции и осложняя цри использовании указанного реаиш ^акционирования

- з -

доги;

- поучить эффективность хиколучевой терадни с еспользоеэ-агеи лучевого компонента лечения мзтодпкоИ укрупненного $ракцло-впрования и условиях гипербгрЕчзсгоЁ ояенгенадал;

- оценить заглсдность ялиначеского течения.заболевания от легального й^фзета лечедгя;

- определить эффективность добавления я лучевому лечешю хиюттсрапип и ее роли в первод рекзссга заболевании.

Ипуупая новизна данного исследования заключается в лзуче-ака биологического эфХскта на опухоль 2 нормальные- ткакл нового варианта фракционирования дозн лучевой терапия в хк.яю луче вон лечении больных мелкоклеточяш ракси легкого. Кроме того, изучено значение фактора полнота регрессия опухоля в лолальпо-регдонарноЗ зоне па зф£ект лечения в целей - длительность клинической ремиссия, продолжительность ккза больше л обгрй прогноз болезни. Результаты исследования могут слугать основанном для продолжения изучения эффективности данной методика лучапой терапии цра других морфологических формах рала легкого и зло-качестве ;шю: новообразований различиях локализаций, отличаюк^х-ся высоким пролиферативякл пулсл и репопуляцией.

Практическая ценность. Разработала -новая методака фраадяо-тгровадяя дозн лучехсЛ терапия в хи.'лголучсЕСМ леченля бодьнях кзллоклеточннм рапса легкого, сбеспечнвахозя достоверное новшго-непосредственных а бл^лайпзх результатов с удлинением клшш-чсскоЗ р сессии и зизяи. У. его дала кногояратяого е&едиевяого (¿рал-"дЕоняровашя позволяет сократить срока лечения а ногат быть ре-кс:зядсваяа дня сшрокого применения в практика.

Вче^тен**.?! я лзат<7п?7. Ртрозботсязгл лз.х.длг'а .оуг^./ого

яйгшонентв в химиодучевоы лзченша мелкокяеточного рака легкого внедрена в практическую работу радиохирургзческого отделения ШЭДОИ км. П.А. Герцена и радиологических отделений Московской городской клинической онкологической больницы й 62, вюдочзна в комплексную те«у научного исследования ШИОИ км. П.А. Герцена ш разработке методов лечения мелкоклеточного рака легкого.

Апробация работы. Основные положения диссертации опубликованы в периодической печати. Апробация работы проведена на меж-отде ленческоЗ конференции ШЙОИ им.. П.А. Герцена 24 апреля 1981 г. Результата исследования обсуздались на медицинском совете Московской городской клинической онкологической больницы * 62. фрагменты диссертации докладывались на Ш Всесоюзной конференции по химиотерапии злоначественных опухолей в г. Минске (1977); на Х1У и ХУ конференциях молодых ученых МНИОИ им. П.А. Герцена (1978, 1979); на заседании общества рентгенологов и радиологов г. Носких и Московской области (1979); на П Всесоюзном симпозиуме "Радиобиологические основы лучевой терапии" в г. Ленинграде (1980).

Дублакапкц. По теме диссертации опуоликовано 5 работ в прпоята в печать одна работа.

Объем л структура работы. Диссертация написана на русском языке,, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов ь указателя литературы.

В I главе приводятся данные литературы о биологических ж клинических особенностях ыелкоклеточного рака легкого, об 05са пах эволюции терапии, анализируются современные и перспектившб иетоды лечения атого заболевания.

Во П главе описаны основные эташ и ыетодаки обследовав

дана обз&я характеристика болышх, получпБСях хиуполучевае лечение по изучаз^ку методикам, по году, возрасту, стадгся а клине чесгггм прояЕлзнгяи заболевания; приведено радиобиологическое обоснованна новой цетодкка фраяцноягровашщ доз'н лучевой тера-шп, обоснование этапов хлизолучевого лечения и схем хклчотера-ше; пзлохвпи иетодики лечения.

В Ш глазе представлен сравнительный аяалзз непосредственных а блшайшях результатов хпмдолучевого лечения больных мелко-клеточныа раяоа легкого в зависимости от методика ^раяцяоязро-заная дозн лучевой терапгв в воздухе, от уровня сууулрноЗ оча-говоЗ дозы облучения, от методики химиотерапии.

В 1У главе приведена непосредственнее л бдигаЛте результата хгл'юлучсЕОго леченая больных медкоклеточяим раксм легкого при использовании лучевой терашк з условиях гипербзряческой окекгенагрз.

Заялззчепве посвящено обсуждения получениях результатов.

Диссертация изложена на 203 страницах, иллюстрирована , рисупя&та и фотографиями. Указатель литературы содержит 81 отечественную и 167 иностранных работ.

СОДЕКШШЕ РАБОЙ

Об^гя характеристика' клгялчесяих ааблкдеядй..

Настоящее исследование основано па анализе наблюдений 89 больных ракой легкого, тяолучзвее лечите ко-

торым проводилось в радиохирургачесяои отделенгп ЮКО« да. П.А. Герцена и Московской городской клинической онкологичемсн боль-ялдэ Г/ Б2 с 1375 го 1930 гг. Распределение болышх по группам в зависимости от кетодияп фракционирования а суг.^грио'1 очаго-

Btitt дзэн лучвгре *е<ташш вдедгсаавдш ъ «айшаце I. Вучаьой аш-aouaav хжтол^чииого Лйчениг 12 оаца«илш осущастшклсд в усжо-шях гшдерЗарнчасяой ояскгсиацлм (ГШ). Провести лучевую sepü-ша а запланированном обгеиа не удалось в пациентам в связи с развитием моаеотвсшшх отдаленных метастазов в Бцраяешшй оцу-ходоьой кятоксдкацлей или распадом в одухолд. Дашше об этих öoхышх исяольаовалпсь только яри изучении особенностей клинического течения заболевания. Выбор методик;: лучевой терапии дрс-водался-способом рандомизации до определенного этапа исследования, когда установление явных преимуществ' использования дробленая ехеднешшх укрупненных фра шут привело к отказу набора шш-яаческих наблюдений с применением укрупненных фракций без дробленая а течение для.

Из 69 бсльнах медкоклеточншл раком легкого мужчин било 83 (93,3?!), хешиин - б (6,7%), В возрасте до 59 лег öluio 69 (.77,Ь%) пациентов. Haan наблюдения, снидетельствущпе о заболеваемости этой формой рака легкого ареицуагственно мужчин а среднем возрасте, соответствую? данным большинства авторов (Бяиноб H.H., Келлер ¡О.Ы., 1978; Бичиов М.Б., IS'«; Mountain 0.., 1978).

lip и обследовании бслышх, помимо общлпрьилтнх методов рентгенологического а бранхологичесяого исследования, дет установления распространенности оцухолевого процесса применялись дополнительные ыетодо диагностики, валючаввше цуняцмонлую биопсии постного мозга» скеяировдаие, пзчени.а иногда головного мозга и ся0Лв№, ляларосяопию. Комплексное клиническое обследовалле приводилось до начала лечения и ииред какдн« последуиииш его этажи.

Среди иабл'лдаешх Оолышх центральная локализация рйкн

\

Таблица I )

Распределение больных со группам з зависимости от методика

лучевой тарапзп

Условия облучения Группа Методика лучевой терапии Вали ута сол 4x1 ело больных

I П. 1,2 Гр х 3 раза в день, 9 дней 3,6 Гр х I раз в день, 9 дней 32,4 Гр 31 9

В воздухе ш 1,2 Гр х 3 раза в день, 9 дней + + 20 Гр через 2-3 недели .52,4 Гр 18

1У .3,6 Гр х I раз в день, 9 дней + + 20 Гр через.2-3 неделя И

В ГБО У 6 Гр х 2 раза з недели 42-54 Гр 12

Итого 81

^ сод - суммарная очаговая доза

легкого отмечалась у 68 (76,пациентов, периферическая - у 21 (23,6/!). Поражение левого я правого легкого составило соответственно 51,и 4.8,3%. Дера бронхиальный рост одухоли отмечался у 32 (475) пациентов, звдобронхиальный - у II (16,2^). Смешащая форма роста опухоли была у 25 (36,8^) больных. Таким образом, неблагоприятные, в прогностическом отношения периброн-хиадьная и смешанная формы роста оцухэлк составили 83,8% наблк>-даивй. Подученные данные„ указывают на большую частоту пораяе-ная при мелкоклеточном раке легкого долевых бронхов и преимущественно периброихиалвпий икфильтратщшый рост опухоли.

Бее 89 больных меякодлеточним раком легкого имели морфологическое подтверждение диагноза, у 51 (57,3/?) больного - на оо-. новакяи гистологического исследования биопепровашюго материалг во время бронхоскопия, у 33 (4.2,'?%) - при цитологическом исследовании. мазков со слизистой пораненного бронха, цунктатов стенка бронха, лимфатических уалев корня легкого и средостения или . трансторакальншс дунктатов при периферическом раке.

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания следующее: II - у 4 (4,5£) больных; Ш - у 52 ( 68,4?!); 1У - у 33 (37,больных. Таким образом, у 85 (95,Ъ%) пациентов распространенность опухолевого процесса по клиническим данным соответствовала Ш а 1У стадиям.

Характеристика распространенности опухолевого процесса сог ласио Международной классификация по системеТММ дана в таблице 2. Из 33 больных с отдаленны?.«! метастазами у 5 - имелось поражение гоколатеральных надключичных лимфатических узлов, у 3 ■ - плевры. У остальных 25 больных определялись отдаленные метастазы (яоятрлатеральные надключичные и подмышечные лимфатические

Таблица 2

Распространенность опухолевого процесса у больных мзлкоклеточныц ракоц легкого согласно системы ТММ .

Первичная 1 Регионарные и отдаленные метастазы

опухоль "I N 2 И 3

т .. "о ц1а М1с М1а М1в ы1с «о м1а 1в "1с

Т1 4 I 1,1% 2 7 2,2% 7,9%

Т2 Ц0 11,2% .1 1,1% •I Э 10,1% 4 4,5% 9 ' I .10,1% 1,1% 3 3,4% 5 43 5,6% 40,3%

т3 б 6,7% I 1,1? 12 I 13,5% 1,1% 3 3,4% 5 I 5,6% 1,1% т -1,1% 9 39 10,1% 43,8%

Итого 20 22,5% 2 2,3/5 I 1,156 22 24,7% I 1,1% 7 ' 14 2 15,7% 2,3% 4 4,5% 16 89 18% 100%

угхл, досад, внутрелегочные метастазы, метастазы в печень, ио-стшй ыоэг, головной ыозг, подкожную клетчатку, шокард).

Клиническая симптоматика мелкоклеточного рака легкого, обусловленная ростом первичной опухоли и метастазов, а таете общей реакцией организма, в полной пере отражала распространенность процесса у 83 (93,3£) больных. У 5 (5,7$) пациентов отмечалось скрытое течение заболевания. Длительность анамнеза в среднем составила 3,6 месяца.

Самыми частыми симптомами болезни были: кашель (33,3$), боли ^э грудной клетке (69,752), выраженная слабость (74,252), похудание (76,4$). Кровохарканье отмечалось в 19,1/2 случаев, одшн ка - в 42,7$, поражение возвратного нерва - в 6,7#, симптомы сдавления верхней полой вены - в 5,6$ случаев. Паранеояласти-1?8р$ие симптомы были отмечены у 19 (20,2%) больных.

Анализ материала доказал тяжесть контингента леченных больных. Часть пациентов были в стадии генерализации оцухолевого цроцесса и практически некураоельными.

Методика лечения. Химиолучевое лечение проводилось последовательно: в I етапе дистанционная гамма-терапия на локально-регионарную зону опухоли, во р - долихишотерания и профилактическое облучение надключичных зон. Облучение первичного очага а лимфатических узлов средостения проводилось с 2-х противолежащих фигурных полей» формируемых из прямоугольных размеров 11x14 см - 14x16 си Ь экранированием спинного мозга при облучении с заднего» соля, таким образом, чтобы границы опухоли, корень пораженного легкого, бифуркационные и наратрахеальные.лимфатические узлы с обеих сторон охватывались 100% изодозой. Лучевая терапия с профилактической целью на надключичные зоны с

- II -

обеих сторон проводилась одновременно с химиотерапией отдельными тангенциальными полями 7x3 «л - 8x9 ал. Разовая очаговая доза - 2 Гр 5 раз в неделю, суммарная - 30 Гр.

Методика хишолучевой терапии с использованием лучевого компонента лечения в воздухе представлена на схеме I. Больным I и П групп проводилось два этапа лечения, занимавших го времени всего 3,5 - 4 недели. Пациентам Ш и 1У групп - суммарная очаговая доза лучевой терапии на область первичного очага была увеличена путем подведения второго цикла облучения - Ш этапа лечения. Продолжительность всего курса лечения у этих больных составила 6-7 недель. В У группе больных облучение локально-регионарной зоны опухоли ( I этап лечения) осуществлялось в условиях ГБО по 6,0 Гр 2 раза в недели до суммарной дозы 42-54 Гр. Второй этап лечения (полахимиотерапия, профилактическое облучение надюшчичных зон) был одинаковым во всех группах. Продолжительность лечения при использовании лучевого компонента в ГБО - 5,5- 7 недель.

Через 2 месяца после заверпения химиолучевого лечения больные получали поддерхпваюпзпэ химиотерапию по схеме основного курса. Следующий курс - через 2 месяца, затем через 3-5 месяцев.

Таким образом, оснозной курс лечения и лоддерхивавзая химиотерапия в целом проводились в течение года.

• Обоснование методики (^акционирования,дозы лучевой терапии.

Учитывая наличие радаорезистентных опухолевых клеток при мелкоклеточном раке легкого, а такте особенности клеточной ки-* нетики (большой пролиферативный пул, короткое время удвоения опухоли, высокая скорость репопуляции), представляется более

Схеш I

Ьааолучевое леченке больных ыелкоклеточшы pasoü легкого I ЭТАП ЛЕЧЕНИЯ

Облучение пврвачнох'о очага и зон регионарного кзтастазировг

1ШЕ

в сутки

а»6Гр 15 деай * 32,4 Гр

5 час

5 час

1,2 Гр 1,2 Гр 1,2 I

Д ЭТАП ЛЕЧЕНИЯ С IO-II дая - шпихишотерашш по одной аз схем:

1) 2-х аедальнуй курс: цаклофосфан по 600 иг внутривенно 2 pasa в неделю

(1-Й, 44, 8-й, 12-й дань) + вятрозоивтилыочевшш JNMM) ш 500 мг внутривенно 2 раза в недели (2-й, 6-й, Ю-й, 14-й день) ;

2) 3-х недельный курс; аиакрисгив ш 1,5 мг/ы? (на более 2 иг) внутривенно

I раа в недели (1-й, 8-й, 15-й день) + даыафосфан со 1,0 гр/ы2 (не более 1,5 гр) внутривенно I раз в неделю (2-й, 9-й, 16-й день ) + натулан да 50 иг внутрь 2 раза в день 5 дней в недели. Профилактическое облучение надключичных зов с обеих сторон- 2,0 Гр х 5 раз в наделю = 30 Гр.

Ш ЭТАП ЛЕЧЕНИЯ П-й ца&я облучения первичного очага - 2,0 Гр х 5 раз в недели = 20 Гр за 2 недели. Суммарная очаговая дога за весь курс леченая - 52,4 Гр.

далесообразяда применение укрупненных фракция, обеспочивап&х, большое поврехаонио опухоли. В то аз время использование стад-невннх укрупненных фракций в лучевой терапии рака легкого лимитируется низкой толерантность!) нормальной легочной ткали. С целы) усиления противоопухолевого эффекта а одновременного щаге-нля нормальной легочной ткани пата предпринято дробление ежедневной укрупненной дозы 3,6 Гр на 3 часта по 1,2 Гр, подводимые с интервалом 5 часов. Основанием для подобного дробленая послушали экспериментальные данные на основании которых установлено, что доза затрачиваемая на образование сублетальных поврездепий црз однократном облучении большинства клеток составляет не менее I Гр, а восстановление заканчивается в среднем за 6-8 часов. Различие в скорости восстановления от сублетальных лучевых повреждений в нормальной а опухолевой ткаяях позволяет предположить возможность повышения эффекта воздействия на опухоль путем сокращения интервалов менду фракциями. На основе этих данных мы предположила, что через 4-5 часов после подведения дозы 1,2 Гр в нормальных тканях в основном произойдет восстановление сублетальных поврегдений и, таким образом, эти ткани будут облучены в течение 10 часов трияды в дозе 1,2 Гр с меньшим повреждением, чем при однократном подведении 3,6 Гр. Повреждение ге опухолевой ткани в этот временной промежуток остается еще значительным, поэтому ют допускаем, что подведение 2-й и 3-й фракций усалит эффект воздействия на опухоль. Тахсим образом, сзатая во времени кумулятивная доза, вероятно, повысит повреждение опухоли и снизит величину регопулядай. В качестве контрольной была взята группа больных, которым не цроводилось дробление дневной дозы: 3,6 Гр подводились за I сеанс облучения.

-а—

Результата исследования'д аквляз получениях данннх.

Основой длн сравнительного анализа эффективности различил схак фракционирования дозе дучево2 теиаяии являлись однородность групп сольных по основным клиническим параметрам е одинаковая методика химиотерапии. Критериями сравнительной оценки С&-лк: быстрота достижения субъективного аффекта, степень регрессии опухоли, осложнения в процессе лечения и после его окончания, длительность клинической ремиссги и вагивгемость больянх. Сравнительный анализ непосредственного эффекта лечения проводился после завершения кеедсего его этапа. Цри зтом шли использованы предложения ВОЗ по стандартизации результатов лпчения аяко--кютчесгих больных (ГариЕ LJ¿., Трапезников НЛ., I97B).

Результаты проведенного исследования показали, что применение укрупненных разовых фракций доза при дучевок лечении коклеточнаго рака легного позволяет получить выраженный субъективный £ объективный эффект за короткое время - всего 9 даа£. Прж этом многократное ежедневное фракционирование дозе обеспечивает наряду с повышением дротизооцухолевого эффеята достоверное снижение лучевых реашш: в норма,льныг тканях, особенно в легочной ткани. Тан, в группе .бальных, получавших лечение дутек дробления дневной укрупненной доза, отмечглось быстрое дастиге-нае субъективного эффекта., проявляющегося в исчезновении или значительном уменьшении тягостных симптомов заболевания (болей в грудной клетке, капая, кровохарканья» одышки, синдрома сдавле-ния верхней полой вены). Субъективный эффект бал констатировав s окончанию лучевой терапии у 48 из 49 сольных. Уже на 2-3 день облучения (СОД 7,2 - 10,8 Гр) у 32 (6£,7 ± 8,3%) пациентов наступало значительное улучшение самочувствия. Б 5 дне (СОД IВ Гр)

- В-

субъективный эффект бзл откечав у остальных больнкх. Лрх использовании укрупненных ежедневных фракций лучевой терапия .баз дробления в течение дня субъективная положительная диттпитгкц отаэчэ-лаоь у 18 гз 20 больках. Причем уменьшение галоб на 2-3 день лЕчеалн наступило только у 4 (22,2 ± 2,А%), а на 4-5 день' (СОД 14,4-ГВ Гр) еще у П (51,1?) больных. У остальных пациентов этой хрупан наступление субъективного улучленая, свидетельствующего о приостановке роста опухоли в начале регрессии, затягивалось до 8 дня лечения. Полученное различав в скорости достиззнгя субъективного эффепта Цри подведении одинаковой дневной дозы облучения с дроблешеи на 3 фракции и без дробления статистпчео-ш достоверно (Р«£0,05).

Объектнваый зффент бил отмечен у 4В (53?) больных при щюго кратной ежедневной фракционировании дозы облучения и у 17 (852) - без дробленая укрупненной дневной дозы. Выраженный объективный эффект (регрессия опухоли на 50$ и более) констети-рован у ЗБ (52г2 + 8%,) прдиентов обеих трупа.

Таким образок, признание тгрдттт методик укрупненного фрак-цаонирования дозе лучевой тераппи позволяет полностью остановить опухолевый рост в локально-регионарной зоне и достигнуть выраженного объективного эффекта у половины больных за сравнительно короткий промежуток времени (9гдней). Непосредственные результаты лучевого лечения по клЕнико-рентгенологаческпм критериям свидетельствует в пользу большей эффективности облучения с дроблением дневной дозы, чаи баз дробления. Так, на момент окончания лечения, регрессия опухоли на 50? и более исходной ллопв-ди отмечалась у 30 (61,2 + 7?) из 49 бальных яри дроблении дневной дозы облучения и у в (30 + 10,5%) из 20 - "без дробления..

Разница ¡¿езду грушами статистически достоверна (Р< 0,05). То есть,на данном этапе исследования установлено, что дробление укрупненной дневной дозы лучевой терапии позволяет повысить противоопухолевый эффект вдвое по сравнению с непосредственными результатами лечения больных при подведении той ае укрупненной дозы за один сеанс.

На основании насих наблюдений молно предположить, что некоторое запаздывание наступления эффекта лечения при однократное подведении фракций по 3,6 Гр обусловлено не сяикением степени повреждения опухолевых клеток, а.скорее всего отсутствием того аддядаго ^фф-едта нормальных тканей, который обеспечивается дроблением той ге укрупненной дневной дозн. По-видшлог^г, в этом случае такие явления, как уменьшение дегенеративных процессов в эпителии бронхов и в легочной строме, отека, кровенаполнения тканей способствует более ускоренной реализации эффекта повреждения' опухоли.•

Это предполо-коште нашло подтверждение при анализе лучевых реакций и осложнений, выявляемых в процессе или непосредственно после окончания облучения. Дробление дневкой укрупненной дозы приводит и улучшении переносимости лучевой терапии, проводимой таким интенсивным курсом, за счет снижения степени повреждения нормальных' тканей после каждой дневной дозы. Так, пневмонит в процессе обучения при суммарной дозе 28,8 Гр был отмечен у 2 (4,1+2,6:2) больных при дроблении дневной дозы и у 2 (10 + 6,9^) без дробления. У больных при дроблении дневной дозы облучения не возникло таких осложнений, как лучевой эядобронхит, кровохарканье, распад опухоли, которые имела место при подведении дозы 3,6 Гр за I сеанс.

- 17 -

Лучевой взофагли' слабо или умеренно вырагенняЗ бил отмечая только у 4 (8,2+3,9$) больных в случае использования дробленая дозы п у 7 (35+10,9$) пациентов - без дробленая, причем, у 4 из яих явился причиной перерыва в лечения не 10 дней. Различие з частоте эзофагитов статистически достоверно (Р < 0,05).

После завершения всего курса зшниолуч'евого лечения у всех 69 (100?») больных обеих групп был достигнут выраженный объективный эффект, полная регрессия опухоли наступила у 14 (20,3+4,8$) пациентов. В группе больных при многократном ежедневном фракционировании полная регрессия отмечалась в 22,4+6$ случаев, при однократном подведении укрупненной дозы - в 15+8,2$. Таким образом, эффективность лечения после проведения двух этапов хч-мволучевого лечения в сравниваемых группах больнпх становится примерно одинаковой. -Преимущество «нагократного ежедневного фракционирования дозы лучевой терапии заключалось в уменьшении частоты а выраженности лучевых реакций в ускоренной реализации противоопухолевого эффекта облучения.

Несмотря на хороший непосредственный эффект лучевого леченая при данном уровне сушарной дозы (32,4 Гр), эквивалентной по биологическому эффекту согласно концепции НСД-ТДФ 44 Гр при методике классического фракционирования, регрессия опухоли оказалась нестойкой. У половины больных в сроки от 5 до 12 месяцев были выявлена рецидивы опухоли в зоне облучения. Это обстоятельство, а также небольшое число лучевых реакций, позволяло предположить, что при дроблении укрупненных фракций и сушарной очаговой дозе 32,4 Гр толерантность нормальной легочной ткани не превышена а суммарная доза может быть увеличена. Поэтому следующий этапом исследования явилось изучение ификтивности химиолучево-

го. лочонля большее мэлпоялсточкым раком легкого при уровне сум-щрной дозы лучевой терапии 52,4 Гр,. изоэффективной (с у-четом двух-трехаздельного перерыва меаду цаклата облучения) 60 Гр при использовании обь'чио/1 методики фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделе.

• Дальнейший анализ результатов лечения проводился по группам больных в зависимости от методики фракционирования в сухарной дозы лучевой терапии. При учете.результатов лечения при повторной поступления больных (через 2 месяца) после полной реализация "эффекта хшлиадучезо;! терапии на основании данных рентгенологического и бронхологического исследования с забором материала для морфологического анализа установлено, что полная регрессия опухоли достигнута у 33 из 69 больных (47,8+6^). У больных I и П групп (сухарная доза лучевой терапии 32,4 Гр) в 35+7,5% случаев, а у пациентов Ш и 1У групп (суг^рная доза 52,4 Гр) -в 65,5 + 2%. Таким образом, эффективность лечения при увеличении сут&грпо! доза лучевой терапии до 52,4 Гр увеличилась почти вдвое (разница статистически достоверна, Р-£ 0,05), При этом больЕий процент полной регрессии опухоли был получен при использовании дробления дневной дозы в I этапе облучения (77,8 + 10?£ против 35,5+8,62). Разница статистически достоверна (Р-с 0,05). Сравнительный анализ форм прогрессировать заболевания у больных, получивших суперную дозу лучевой -терапии 32,4 и 52,4 Гр с дроблением дневной дозы показал, что рецидив опухоли в зоне облучения с одновременной генерализацией опухолевого процесса в сравниваемых группах составил 77,4+7,Ъ% и 27,8+10,9$ соответственно, то есть усиление противоопухолевого эффекта, за счет увеличения суиларной дозы облучения за весь курс химиолучевого ле-

- 19 -

чения, привело л статистически достоверному снижении данной причини прогрессировашш болезни.

Улучшение локального эффекта при увеличении сулиларной дозы лучевой терапии, по всей вероятности, мог;ет служить подтьерхде-нием правильности изменившегося за последнее время представления об уровне радиочувствительности мелкоклеточного рака легкого. Тал, по данным Choi С. Н. , Саги у R. W. (1976), Сох J. i>. с соавт. (1978, 1979) ,S?ijdeL Я. с сонет. (1978). процент полной регрессии опухоли и длительность клинической ремиссии заболевания находятся в прямой зависимости от уровня подведения cyi,мерной очаговой дозы. Данные литературы в материалы нашего исследования указывают на то, что суммарная очаговая доза лучевой терапии при лечении данного заболевания не должна быть меньае 52 Гр, несмотря на выраженную регрессию опухоли при более низких дозах.

Анализ лучевых осложнений в процессе лечения и при последующем наблюдении за больными показал зависимость их частоты и выраженности не только ст уроз;ш суммарьсй дозы, но и от методики фракционирования в 1 этане лучевой терапии. Так пневменит незначительно или умеренно траленный был отмечен в 35,5 +3,6^ случаев в I группе к в сл'-'чаев во II группе (разница

статистически достоверна, Р ^ 0t05), причем у трети больных последней группы он носил выпаженный характер с распространением за пределы поля ослучаигл. При дроблении дневной дозы повредае-ний слизистой оронхов не отмечалось, в то время, как при подведении этой ке лозы за I сеанс в 33,3x16,7^ случаев развился лучевой эндо:'ронхит. 'Ззофагит значительно чаще и с большей выраженность» тк'.п -ил пил алев при использовании последней метода-

• - 20 -

фракционирования, чей яри дробления дневной дозы (44,4+27, против 5,845,3^). Разница статистически достоверна (Р< 0,05).

Увеличение суммарной дозы лучевой терапии до 52,4 Гр привело к возрастании числа лневмонятов и эзофагитов в П1 группе больных до-55,%12,1£ и 16.7+9£, в 1У груше - до 63,Бк[5,2$ и 45,6 + 15,8% соответственно. Однако, по сравнению с частотой лучевых осложнений при аналогичной методике фракционирования и суммарной дозе 32,4 Гр, это различие статистически недостоверно. Необходимо отметить, что для проведения П этапа лучевой терапии (в 1У группе) не Еключалнсь пациенты, имевшие лучевые осложнения от I цикла лечения. Тяжесть перечисленных осложнений в последней группе больных была более выраженной, в связи с чем набор клинических наблюдений с применением укрупненных фракций лучевой терапии без дробления был щзекраще^.

При использовании I схемы хижотер^оии (циклофосфая +ЫМ М) полная регрессия опухоли отмечалась в случаев, - П

схемы (винкристлн + цпклофосфан + натулан) - в Зд,5+8%, то есть выявлена определенная _тенденция я повышении локального эффекта при I схеме, что, вероятно, связано с использованием нитрозоме-тилмочевины (ЫММ), яеляшэгося одним из самых эффективных лекарственных препаратов при данной йорме рака легкого. Переноси—* *

мость обеих схем химиотерапии больными была вполне удовлетворительной. Тяжелых осложнений или усиления лучевых реакций в нормальных тканях не отмечалось,--что свидетельствует о возможности большей интенсификации химиотерапии для борьбы с отдаленными метастазами. _ -

Анализ близайших результатов хпмиолучевог-о лечения больных мелкоклгточнкя.раком легкого показал полную корреляцию с яеш-

средственной эффективностью применяемой терапии. Средняя продолжительность клинической ремиссии заболевания из расчета на всех 69 больных исследуемых групп составила 8,4 месяца. При локальном и распространенным опухолевой процессе соответственно' -11,0 + и 3,7 мес., при полной и частичной регрессии опухоли -12,9 + и 3,9 мес., с поддерживающей химиотерапией и без - 10,3+ и 4,4 мес.

Таким образом, отчетливо прослежена зависимость продолжительности ремиссии от первичной распространенности опухоли и, еще в большей степени, от локального эффекта лечения. Кроме того, очевидно, что в продолжительности сроков ремиссии оцределек-ное значение имеет поддерживающая химиотерапия.

Средняя продолжительность жизни больных, получивших химио-лучевое лечение по применяемый нами методикам, на I.11.1981 года достигла 13,4+ мес.; у больных с локализованным опухолевый процессом - 16,7 + мес.; с распространенным - 7,5 ыес.; яри поеной регрессии опухоли - 18,6 + ыес., причем возможно увеличение средней продолжительности аизяи этих пациентов, так как 6 больных наблюдаются без признаков рецидива и метастазов в сроки от 28 до 48 месяцев. При кеизлеченности первичной опухоли, средняя продолжительность жиуни составила 8,3 мес.

Таким образом, только достижение полной регрессии опухоли в локально-регионарной зо'не монет существенно повлиять на судьбу больных мелкоклеточним раком легкого,

В целом выживаемость 69 больных, получивших химиолучевое лечение с использованием укрупненных фракций лучеьой терапии, в течение I года составила 47,8+6,0$, полутора лет - 18,8+4,7$, двух лет - 14,5+4,2$. Выживаемость больных с полной регрессией

одухолз в течение I года - 73,8+7,1%, двух лет - 30,3+8^. 2вла более 2-х лет 8 больных, б 23 них продолжают наблюдаться. Одна больная хивет без рецидива заболевания 4 года.

Анализ непосредственных результатов хкмиолучеваго лечения 12 больных мелкоклеточным раком легкого с использованиеи укрупненных фракций лучевой терапия в ГЮ (У группа) также показал высокую эффективность метода. Так, субъективный положительный эффект, ьырахаБПИйся в значительном.уменьшении ила полной исчезновении всех клинических сиыятоиов заболевания, отмечался к окончанию лучевого компонента леченая у всех больных. Субъективное улучшение наступило, как правило, yze после первых 2-3-х фракций облучения (12-18 Гр). Объективно регистрируемая регрессия оцухоли наступала при достижении суммарной дозы 18 Гр у 25$ пациентов, 24 Гр - у 41,30 Гр - у остальных 33,больных. После окончания лучевой терапии (СОД 42-54 Гр) в 100% случаев при рентгенологическом и бронхологическок исследовании была установлена зыразенная регрессия опухоли (на 505» и более),- а в I6,7¡S - полная-регрессия опухоли.

После завершения всего курса xainio лучевого лечения полкан регрессия опухоли в локально-регионарной зоне, установленная на основания комплексного обследования, была достигнута у 50 + + 15, Ii больных.

Hecb'j-.'p.'T ул доказанное защитное действие кислородного аффекта в отнопенил нормальных тканей, в данной группе пациентов была отмечена довольно высокая частота лучевых поврездений нормальней легочной ткани и слизистой бронхов, и-«евзих в ряде случаев зараженный характер. Пнев-мояит развился у 33,3+14,2^ больных, деформирующий зндоброкхит - у 25±ТЗ%, ззофагит - у 33,3+

± 14,болышх» Ира этой не выявлено заьиышосля чистоты н тл-азста лучевых йслозшепий от уровни суммарной дозы в пределах 43- 54 Гр.

Средняя длительность клинической ремиссия заболевания в группе больных, получавших лучевув терапию.в условиях ГЕО составила 5,7 + ыеслца, средняя продолжительность гвзни - 10,7+ меса-ца (при полной регрессии опухоли - 14,2 месяца, при частичной -7,2 месяца). Один больной наблвдается без признаков болезни а течение 24 месяцев после окончания лечения, один погиб от сопутствующего заболевания вскоре после завершения химнолучевого лечения, причем при аутопсии признаков опухоли и отдаленных метастазов не было обнаружено.

Таким образом, использование укрупненного фракционирования дозы лучевой терапии в ГБО в схеме химиодучеваго лечения мелко-клеточнаго рака легкого, такяе как и в обычннх условиях, позволило получить высокий процент подаой регрессии опухоли в зоне первичного очага. Однако в ряде случаев не удалось избежать превышения уровня толерантности нормальных тканей, приводящего к выраженным лучевым повреждениям. Зоачояно, ато обстоятельство связано с применением высоких разовых (6 Гр) и суммарной дозы (42-54 Гр), подводимой в отличие от облучения в воздухе без расщепления на .два цикла. Для 'решения перечисленных вопросов необходимо продолжить иэучеице методик лучевой терапая в условиях ГБО в опаве химиодучеюго лечения мелкоклаточного рака легкого.

В заключения необходимо отметить, что использованные нами методики укрупненного фракционирования Доза лучевой терапии в воздухе в комбинации с химиотерапией отличаются от схем химио-лучеваго леч^шш малшклеточного рака легкого с применением

длассичесдого способа дробления дозн "облучения рядом преимуществ.

Кая показал опит большинства исследовании, при обычном дроблении доза (по 2 Гр х 5 раз в неделю) наступление выраженной регрессии опухоли наблюдается лишь после окончания длительного курса лучевой терапии (не пенсе 4,5 недель) с цредзествуилеЯ или одновременной химиотерапией. Примененное вами у1фупненяое фракционирование дозы позволило получить выраженный эффект после 9 дней лечения (СОД - 32,4 Гр) в 52,2^ случаев, а через 2-3 недели в процессе химиотерапия - и вследствие реализации эффекта облучения — в 100£. используемая методика лучевой терапии позволяет значительно сократить сроки лечения, что имеет значение в инактивации опухала в зоне первичного очага за короткий проме-яутак времени и уменьшении вероятности ео диссеминации.

Данные проведенного исследования подтвердили мнение о большая эффективности реяима укрупненного фракционирования дозы лучевой терапии мелкоклеточного рака легкого, основанного на известных параметрах его клеточной кинетики. Использование новой схема лучевой терапия с дроблением укрупненной дневной дозы обеспечивает достоверное зрхение нормальных тканей и выраженный. противоопухолевый эффект.

'выводи

1. Применение укрупненных фракций дозы лучевой терапии в комбинации с полихпмиотерапиеЗ при лечении мелкоклеточного рака легкого позволяет получить выраненпиЗ объективный эффект (регрессии опухоли на "50% а более)' в 100£ случаев и полнув регрессию опухоли в 47,8 ± Щ, случаев.

2. Дробление укрупненной дневноЗ дозы обличения 3,6 Гр ка

3 фракции ш 1,2 Гр с интервалом в 5 часов ускоряет процесс регрессии опухоли, обеспечивает достоверное уменьшение лучевых реакций и повреждений нормальной легочной ткани.

3. Повышение суммарной очаговой дозы лучевой терашш с

32,4 Гр до 52,4 Гр приводит к увеличению процента достижения полной регрессии опухоли почти в два раза (65,5+9$ против 35,7+ ±7ГБ%). ' '

4. Применение методики укрупненного фракционирования дозы дучевой терапии ш 6 Гр I 2 раза в неделю цри суммарной очаговой дозе 42-54 Гр в условиях ГБО в комбинации о химиотерапией позволило получить выраженный .объективный вффект в 100$ случай» и полную регрессию опухоли в 50+15,1$ случаев. Однако- по критериям ближайших результатов лечения данный метод не имеет прев'-' муществ перед изученной методикой лучевой терашш в воздухе.

5. Достижение• полной регрессии опухоли в локально-регионарной зоне увеличивает длительность клинической ремиссии и среднюю продолжительность жизни больных вдвое по сравнению с этими данными у пациентов с частичным аффектом лечения (12,9+ и 18,6+ мес. против 3,9 и 8,3 мес. соответственно).

6. Применение режима укрупненного фракционирования дозн дучввой терапии в хвдшолучевоы лечении мелкоклеточного рака легкого позволяет сократить сроки лечения и получить следующие результаты: в целом по группе средняя продолжительность гпзнн бальных достигла 13,4+ мес., цри Ш стадии заболевания - 16,7'+ мес., цри полной регрессии опухоли - 18,6+ мес. Выживаемость в течение I года составила 47,8+6,0$, 1,5 лет - 18,8+4,7$, 2-х лет - 14,5 + 4,2$ больных. '

- 2S -

tecos оцублаг.азаняих работ по теме дпссзргацги.

1.' Порзиоспшсть л непосредственный о ¡¡факт новой схемы хе-мдолучзвою лечения меякодяеточного рака легкого. В сб. "Воцро-сы акспсргмаятальксй в клинической онкологии". Ь'лсква» 1979, I48-I5I.

2. Ашлез Еффектагаосст лучевой терашт методикой укрупни яого фракционирования в химиодугевом лечении больных мелкоклз-точщш panos: легкого. В сб. "Актуальные проблемы онкологии и ¡¿е-дкцкнетй радиологии? Цписк, 1930, & 9, I04-I0S (в соавт.).

3. Изучение аф^зятиЕностл яовах exea фракционирования лучевой терапии при химнолучевом лечении мелко клеточного рш;а легкого. 3 сб. "Вопросы экспериментальной и юдничеокей онкологии". Москва, 1930, 133-Г25.

4. Многократное ezE дневное фракционирование в лучевой терапии дшекоклоточного рака легкого. В сб. ^Радиобиологические оскопи лучевой терапии" (Тезисы докладов П Всесоюзного сиыш-злума). Ленинград, 1930, 40-42 (в соавт.).

5. Модифицированная методика лучевой тералии мелкоклеточного рапа легкого. "¡.'.ед.радиология", 1981, & I, 10-15 (в соавт-.