Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Платиносодержащие комбинации в химиолучевом лечении больных злокачественными опухолями верхних отделов пищеварительного тракта и легких

На правах рукописи

ГЛАДКОВ Олег Александрович

ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ В ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА И ЛЁГКИХ

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

2 1 МДМ 2009

003470356

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росз-драва» (ректор -д.м.н., проф. Фокин Л.А.)

Научные консультанты: академик РАМН, профессор Харченко В.Г1.

член-корреспондент РАМН, профессор Важенин A.B.

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор Черниченко A.B.

д.м.н., профессор Золотков А.Г. д.м.н, профессор Возный Э.К.

Ведущая организация: ФГУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий", г. Санкт-Петербург

Защита состоится «_» 2009_г. в_ч. на заседании диссертационного Совета Д 208.081.01 при ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86)

Автореферат разослан «_»_г.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук, профессор З.С. Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

В настоящее время сохраняется тенденция к росту частоты возникновения злокачественных новообразований в мире и в России. Так, в Российской Федерации за период с 1995 по 2004 г. число больных с диагнозом злокачественного новообразования, установленным впервые в жизни, увеличилось на 13,5% (Давыдов М.И. и соавт., 2006). От 30 до 40% пациентов обращаются к врачу впервые уже в IV стадии заболевания (Чиссов В.И. и соавт., 2007).

Лучевая терапия в настоящее время применяется при лечении более 80% онкологических больных и позволяет на 20-40% повысить результаты хирургического лечения некоторых злокачественных новообразований, а при ряде опухолей лучевая терапия является самостоятельным и весьма эффективным методом лечения (Романчишен А.Ф. и соавт., 1999; Максимов С.Я. и соавт., 2008;). При ряде злокачественных новообразований использование лучевого лечения не позволяет получить стойкую клиническую ремиссию, поэтому необходим поиск путей улучшения результатов лечения при воздействии ионизирующего излучения на опухоль. На протяжении ряда лет разрабатываются методики, связанные с увеличением доз облучения опухоли (Socinski M.A. et al., 2001; Blackstock A.W. et al., 2007), использования различных режимов фракционирования (Fu К.К. et al., 2000; Sause W. et al., 2000), применения радиосенсибилизаторов и радиопротекторов (Steel G. et al., 1979; Herscher L. et al., 1999). Одним из путей повышения эффективности лучевой терапии является проведение химиотерапии в составе последовательного или одновременного химиолучевого лечения (Алиева С.Б., 2008; Канаев C.B., 2008; Тюряева Е.И., 2008). В настоящее время использование комбинации лучевой ii химиотерапии стало стандартом лечения для многих заболеваний: рака полости рта и ротоглотки, пищевода, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгких, прямой кишки, рака шейки и тела

матки, головного мозга (Важенин А.В. и соавт., 2005; ESMO Clinical Recommendations, 2007).

Одним из наиболее активных цигостатических агентов, потенцирующих воздействие ионизирующего излучения на опухолевую клетку, являются препараты платины (Albain K.S. et al., 2002; Gervais R.et al., 2005; Fakih M.G. et al., 2006,). Серьезной проблемой остаётся существенное повышение токсичности лечения, которая может значительно ухудшать переносимость комбинированной терапии и качество жизни больных (Jeremic В. et al., 2000; Abou-Jawde R.M. et al., 2005).

В связи с этим необходимо определение оптимальных режимов химиолучевого лечения: применяемые дозы, частота введения цито-статиков, дозы и фракционирование лучевой терапии, а также последовательность использования этих двух методов в комбинации (Чер-ниченко А.В. и соавт., 2008; Bedano P.M. et al., 2006; Salama J.K. et al., 2007).

Цель исследования

Улучшение результатов химиолучевого лечения больных раком лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта путём оптимизации последовательности проведения химиотерапии и лучевого лечения, количества циклов химиотерапии, доз и режимов введения противоопухолевых лекарственных средств.

Задачи

1. Сравнить токсичность, эффективность и отдалённые результаты лучевой терапии и химиолучевого лечения злокачественных эпителиальных опухолей лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Внедрить новый метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционного режима фракционирования.

3. Провести сравнительный анализ различных режимов проведения химиотерапии цисплатином в сочетании с лучевым лечением при раке полости рта и ротоглотки.

4. Внедрить и оценить эффективность химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких в зависимости от времени начала лучевой терапии при проведении одновременного химиолучевого лечения.

5. Оценить влияние дополнительных циклов химиотерапии и их место в одновременном химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгких.

6. Разработать методические основы проведения химиолучевого лечения пациентам со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

Научная новизна

1. Разработан и впервые внедрён новый метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования (рационализаторское предложение №222 от 08.11.2004 г.).

2. Впервые с использованием рандомизированного исследования изучены токсичность, эффективность и отдалённые результаты различных режимов введения цисплатина при одновременном химиолучевом лечении у больных с опухолью полости рта и ротоглотки.

3. На основании рандомизированного исследования впервые проведен научный анализ оптимального времени начала проведения лучевой терапии в составе химиолучевого лечения больных ограниченным мелкоклеточным раком лёгких.

4. Впервые с использованием методов доказательной медицины выявлена роль дополнительных циклов химиотерапии при одновременном химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгких.

5. Разработан и внедрён метод комплексного подхода к проведению химиолучевого лечения у пациентов со злокачественными

эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

Практическая значимость

1. Выявлена более высокая эффективность одновременного хи-миолучевого метода лечения по сравнению с последовательным режимом. При их использовании установлено преимущество раннего начала лучевой терапии в сравнении с более поздним его проведением в комбинации с химиотерапией как элемента комплексной терапии, что позволяет в настоящее время широко применять этот подход для лечения пациентов при наличии злокачественных эпителиальных опухолей лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Разработан и активно используется метод неоадъювантного химиолучевого лечення рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков в сочетании с нетрадиционным режимом фракционирования.

3. Определён и широко применяется оптимальный режим введения цисплатина для проведения одновременного химиолучевого лечения у больных раком полости рта и ротоглотки.

4. Установленное сходство результатов одновременного химиолучевого лечения мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгких позволило использовать одномоментное проведение химиотерапии в сочетании с ранним началом облучения опухоли и путей лимфоотто-ка для повышения результативности терапии. Учёт токсичности позволил определить и внедрить показания к выбору одновременного или последовательного режимов.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение химиотерапии одномоментно с лучевым лечением обладает преимуществом над последовательным режимом у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Предложенный метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования позволяет повысить резектабельность опухолевого процесса и улучшить отдалённые результаты лечения.

3. Уменьшение дозы цисплатина в сочетании с одновременным увеличением частоты его введения при одновременном химиолуче-вом лечении больных раком полости рта и ротоглотки не приводит к увеличению эффективности лечения.

4. Одномоментное проведение химиотерапии и лучевого лечения в составе комплексного лечения пациентов с ограниченным мелкоклеточным раком лёгкого увеличивает эффективность терапии при одновременном повышении частоты токсических реакций.

5. Увеличение количества циклов химиотерапии в дополнении к одновременному химиолучевому лечению у больных местнораспро-странённым немелкоклеточным раком лёгких не влияет на результаты терапии

Апробация работы

Результаты работы доложены на Российской юбилейной конференции, посвященной 70-летию онкологической службы Тюменской области в г. Тобольске (2005г.); на VI съезде онкологов России, в г. Ростов-на-Дону (2005г.); на IV съезде онкологов и радиологов СНГ в г. Баку (2006г.); на конгрессе "Радиология 2006" в г. Москве (2006г.); на Российской конференции "Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований" в г. Обнинске (2008г.); на заседаниях Ассоциации онкологов Челябинской области (2005-2008гг.). Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Ассоциации онкологов Челябинской области, совместном заседании кафедры онкологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и радиологии Уральской медицинской академии дополнительного образования.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации одобрены локальным этическим комитетом и включены в лечебный процесс химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ "Челябинский областной клинический онкологический диспансер", радиологических отделений ГУЗ "Областной онкологический диспансер № 2" г. Магнитогорска, ГУЗ "Областной онкологический диспансер № 3" г. Копейска, МУ "Городская больница № 1 им. Г.К. Маврицкого" г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии Челябинской государственной медицинской академии, Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 27 научных работах, среди которых 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 252 страницах компьютерного текста, содержит 47 таблиц и 64 рисунка. Список литературы включает 224 источников, в том числе 25 отечественных и 199 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

В основу настоящей работы включено исследование результатов лечения 557 больных раком пищевода, полости рта, ротоглотки и лёгких, которые обследовались и лечились в период с 1 января 1995 г.

по 31 декабря 2007 г. в ГЛПУ "Челябинский областной клинический онкологический диспансер".

Всего больных раком пищевода было пролечено 78, раком полости рта - 180, раком лёгких - 299 пациентов. Более половины всех пролеченных составили пациенты с раком лёгких. Такое преобладание обусловлено тем, что в указанную группу включено два исследования у пациентов с мелкоклеточным и немелкоклеточным раком лёгких. При всех локализациях злокачественных новообразований преобладали мужчины. Среднее соотношение мужчин к женщинам во всех исследованиях было 8,4 : 1.

Комплексное химиолучевое лечение получили 351 больной, только лучевую терапию - 206 пациентов.

Обязательным условием для включения больного в исследование было наличие морфологической верификации опухолевого процесса. У всех пациентов с раком пищевода, раком полости рта и ротоглотки был зафиксирован плоскоклеточный рак. Больные с мелкоклеточным раком лёгких имели соответственно мелкоклеточный рак. В случае диагноза немелкоклеточного рака лёгких у 164 пациентов диагностирован плоскоклеточный рак и у 16 аденокарцинома.

Группы больных формировались по видам лечения при всех трёх локализациях опухолевых процессов.

С 1997 г. по 2006 г. проведены различные виды лечения 78 пациентам раком грудного отдела пищевода. См. рис. 1.

Согласно данным, приведенным на рисунке, с 2001 г. по 2006 г. проводился проспективный набор в две группы пациентов, которым было запланировано с неоадъювантной целью химиолучевое лечение. С 1997 г. по 1998 г. ретроспективно в качестве контрольной группы оценены 26 больных раком грудного отдела пищевода, которым была проведена перед операцией только лучевая терапия.

С 1997 года в нашем центре была внедрена методика предоперационной дистанционной лучевой терапии с разовой дозой 3,0 Гр и суммарной очаговой дозой 30-33 Гр, что эквивалентно 38-42 Гр традиционного фракционирования. Внедрение режима фракционирования по ЗГр за фракцию позволило сократить время лечения, избежать появления нежелательных лучевых реакций.

Рис. 1. Распределение пациентов раком грудного отдела пищевода по видам лечения

В группах сравнения Б я В осуществляли параллельно введение цитостатических препаратов. В группе Б фторурацил вводили в дозе 300 мг/м2 в сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии в течение 12 суток, цисплатин 6 мг/м2 и лейковорин 30 мг/м2 ежедневно в виде болюсных инфузий_ на протяжении 12 суток. На указанный способ лекарственной радиомодификации лучевой терапии рака пищевода получено удостоверение на рационализаторское предложение №222 от 08.11.2004г. Для группы В был выбран режим, показавший преимущество химиолучевого лечения над лучевой терапией в самостоятельном варианте, опубликованный исследовательской группой RTOG 85-01 (Cooper J.S. et al., 1999). Он заключался во введении цисплатина в дозе 75 мг/м2 1 раз в 28 дней и фторурацила в дозе 1000 мг/м2 в виде непрерывной 24-часовой инфузии в течение 4 суток. Указанный режим химиотерапии используется многими авторами в качестве стандарта для проведения сравнительных исследовательских программ химиолучевого лечения (Dewit L. et al., 1987).

Оценку непосредственной эффективности неоадыовантного химиолучевого лечения проводили перед операцией, т.е. через 22 -25 дней от начала лечения. При наличии ответа опухоли на лечение в виде частичной и полной резорбции, а также стабилизации процесса больным планировали оперативное лечение. Хирургический этап выполнялся после разрешения токсических реакций, начиная с 10 -14 суток от последнего дня лучевой терапии. Стандартной операцией являлась субтотальная резекция пищевода с пластикой стеблем из большой кривизны желудка, с одномоментным формированием пи-щеводно-желудочного анастомозом на шее. В обязательном порядке проводилось удаление всех увеличенных, а также перигастральных и периэзофагеальных лимфатических узлов. Больным после радикального хирургического лечения в дальнейшем рекомендовали наблюдение с периодическим контрольным осмотром в клинике один раз в 3 месяца.

В послеоперационном периоде, после заживления раны, у пациентов с наличием местнораспространённого опухолевого процесса тактика лечения зависела от полученного ответа опухоли на предоперационную терапию:

1. При наличии стабилизации роста опухоли проводили второй этап лучевой терапии локально на опухоль пищевода с учетом первоначального объема поражения с разовой дозой 2,0 Гр и суммарной дозой 24 - 30 Гр. Общая суммарная доза за два этапа лучевой терапии составляла 66-70 Гр на опухоль и на надключичные лимфатические узлы до СОД 46 - 50 Гр.

2. В ситуации, когда был зафиксирован частичный ответ, дополнительно назначали химиотерапию. Больной получал химиолу-чевое лечение в том варианте, в котором его проводили до операции.

Среди пролеченных больных раком грудного отдела пищевода преобладали мужчины, при соотношении 6:1. Возраст всех пациентов колебался в широких пределах - от 37 до 79 лет с медианой 57 лет. Различия по полу и возрасту оказались статистически незначимыми. При распределении пациентов по стадиям ТКМ большая часть больных имела ПА стадию болезни. Соотношение пациентов с ПА и

III стадией было в среднем как 2,5 : 1. Опухоль чаще всего локализовалась в средней части пищевода и не имела существенных различий при сравнении по группам. В нашем клиническом исследовании больных с опухолью верхней трети грудного отдела пищевода зарегистрировано не было. Подавляющая часть больных имела умеренную степень дифференцировки. Высоко- и умереннодифференциро-ванный плоскоклеточный рак был выявлен у единичных пациентов. Группы сформированы по одинаковой распространённости процесса и степени дифференировки опухоли.

Размеры опухолевых образований колебались в широких пределах со средней величиной равной 6,35 см (ДИ 95%; 5,8 - 6,8см). При сравненни трёх групп по протяжённости опухоли в пищеводе статистической разницы не было выявлено, р 0,42. Средний поперечный размер патологического очага у тех пациентов, кто получил перед операцией только лучевую терапию (группа А), оказался меньшим -1,4 см (ДИ 95%; 0,9 - 2,0см). В группах Б и В, с неоадъювантным химиолучевым лечением - 4,2 см (ДИ 95%; 3,9 - 4,6см) и 3,3 см (ДИ 95%; 2,7 - 3,9см) соответственно. Выявлена статистически значимая разница в размерах опухоли.

Таким образом, все три сравниваемые группы лечения оказались равны по полу, возрасту, стадии заболевания, локализации опухолевого поражения в грудном отделе пищевода, морфологической степени дифференцировки, протяжённости поражения. Отмечена лишь достоверная разница в поперечном размере опухоли у пациентов в группе Л, р< 0,00001.

Общие дозы химиопрепаратов и лучевой терапии были небольшими. Цитостатические препараты вводились в дозах, эквивалентных 1 циклу химиотерапии, а суммарная очаговая доза лучевой терапии составляла 30 Гр, в пересчёте на ВДФ = 62 ЕД. Результаты представлены в табл. 1.

Согласно таблице, общая непосредственная эффективность не-адыовантного химиолучевого лечения составила 42,3 %. В то время как в группе предоперационной лучевой терапии - 23%, р=0,102.

Таблица I.

Непосредственная эффективность неоадъювантного лечения

Эффект Группа А п=26 Группа Б п=27 Группа В п=25 Уровень значимости (Р) (АуБУВ)

п п % п %

Полный ответ 1 3,8 2 7.4 2 8 0,54

Частичный ответ 5 19.2 7 25,9 11 44 0,06

Стабилизация 20 76,9 18 66,7 10 40 0,009

Общий эффект ПО + 40 6 23 9 33,3 13 52 0,037

В нашем наблюдении прогрессирования опухолевого роста отмечено не было. Достоверная разница отмечена в случае развития стабилизации опухолевого процесса. В группе А частота этого эффекта была почти в два раза выше, чем в группе В, 76,9 и 40% соответственно. Это обусловлено тем, что общий эффект лечения был значительно более выраженным в группе В по сравнению с группой А, р=0,037.

Всего в ходе лечения у 58 больных (74,3%) были зарегистрированы побочные реакции и осложнения. Летальных осложнений не было. В связи с тем, что лечение было непродолжительным, токсических реакций Ш-Г/ст. не наблюдали. Наиболее часто регистрировалась гранулоцитопения - у 73 % пациентов. Однако чаще всего встречалась в группах с химиолучевым лечением Б и В, у 93% и 96% больных соответственно. Разница статистически достоверна р<0,0001. Тошнота и рвота, вследствие высокой эметогенности цис-платина, достоверно чаще выявлялись в группах с неоадъювантной химиотерапией в сравнении с лучевым лечением, 65,4% и 15% соответственно, р=0,0001. Различий между группами больных по частоте наступления других токсических реакций отмечено не было. Нам представляется важным умеренная токсичность проведенного лече-

ния, способность пациентов своевременно и полноценно восстановится к началу хирургического этапа.

Из 78 больных, включенных в исследование, хирургическое лечение было выполнено 63 пациентам (80,7%). Причиной отказа от операции послужило отсутствие положительного эффекта от проводимого неоадъювантного лечения (стабилизация болезни) при наличии признаков нерезектабельности опухоли - прорастании опухолью бронхиального дерева, инвазии аорты по данным компьютерной томографии. Общее количество выполненных хирургических вмешательств было больше в группе больных с неоадъювантным химиолу-чевым лечением. При расчёте от общего числа пациентов в каждой группе с предоперационным химиолучевым лечением отмечалось достоверно большее количество больных - 43 (82,7%), кому была выполнена радикальная операция, по сравнению с группой А - 9 (34,6%), р=0,0003. Между пациентами в группах с пролонгированным неоадъювантным 4- и 10- дневным введением цитостатиков разница в количестве произведенных радикальных хирургических вмешательств была несущественна.

Исследование лечебного патоморфоза опухоли после операции проводили во всех случаях, когда удалялась опухоль. Полная морфологическая резорбция опухоли зарегистрирована у 20 пациентов (25,6%). Частота патоморфоза ПНУ степени значительно увеличивалась при проведении больным одновременно химиотерапевтического и лучевого лечения и составила 62,9% в группе Б, 64% в группе В. По сравнению с неоадъювантной лучевой терапией, где патоморфоз Ш-ГУ степени выявлялся у 11,5% пациентов, различия оказались статистически достоверны, р=0,0003. Как и в случае с выполнением больным радикального хирургического лечения, патоморфоз Ш-1У степени оказался практически идентичным в группах с неоадъювантным 4- и 10- дневным введением цитостатиков.

Из всего числа больных, вошедших в исследование, после окончания лечения, наблюдению были подвергнуты 75 пациентов (96,2%). Большая часть больных - 63 (84%) - регулярно являлась на осмотр к онкологу, который проводился один раз в три месяца. С остальной

частью больных контакт осуществлялся по телефону. Не удалось выяснить судьбу 3 пациентов.

Из 63 оперативных вмешательств радикальное хирургическое лечение было выполнено 52 пациентам, что составило 66,6%. Медиана безрецидивной выживаемости для всех групп была 21 мес. Отмечено увеличение периода без рецидива у больных в группе В с медианой показателя - 29,5 мес. В группе А и Б эти значения были несколько ниже, по 17 мес. в том и другом случае. Однако различия оказались статистически недостоверны, р = 0,189.

Нами была проанализирована общая выживаемость у всех 75 больных. Медиана общей выживаемости у всех пациентов оказалась равной 20 мес., см. рис. 2.

1,0

0.5

§ 0.8

3 0.7

(Я

X

а 3 0.6

а

« с; 0.5

о

Ч

к 0,4

га

а 0.3

ю

О

0,2

0,0

■Л

— ГруппаА , — Группа Б

"• ••■ Группа В

р = 0,0249

О 20 40 60 СО 100 120 140 160

Время, мес.

Рис. 2. Общая выживаемость у пациентов раком пищевода, получивших комплексное лечение

Согласно данным, приведенным на рисунке, наибольшая продолжительность жизни выявлена в группе 5-31 мес. В группах А и Б, она составила 13 и 23 мес. соответственно, р=0,0249. Повышение непосредственной эффективности лечения в группе пациентов, которые получили неоадъювантнуго химиолучевую терапию с пролонги-

рованным 4-дневным введением цитостатиков, и увеличение частоты выполнения радикального хирургического лечения опухоли, явились слагаемыми для получения значимого преимущества перед остальными вариантами лечения рака пищевода.

Нами был проведен сравнительный анализ безрецидивной выживаемости между группой А (предоперационная лучевая терапия) и группами Б и В (предоперационное химиолучевое лечение). Было выявлено статистически незначимое преимущество у пациентов в группе Б и В в сравнении с группой А. Медиана выживаемости составила ] 7 и 22 мес. соответственно. Схожие показатели общей выживаемости были также отмечены у пациентов с двумя различными вариантами предоперационной терапии. Так, в группе А медиана выживаемости была 20 мес., в группах Бу\В- 20,5 мес., р=0,74.

При химиолучевом лечении очень остро стоит проблема токсичности лечения. С этой целью нами было предложено уменьшение количества токсических реакций посредством уменьшения разовой дозы цитостатика за счёт более частого его введения в процессе лучевой терапии. Мы попытались сравнить три различных способа монотерапии цисплатином в сочетании с непрерывной лучевой терапией в традиционном режиме фракционирования у больных раком полости рта и ротоглотки. Помимо введения препарата цисплатин в дозе 100мг/м2 1 раз в 3 недели, в качестве сравнения нами выбран режим еженедельного введения препарата в дозе 40 мг/м2 (Wheeler R.H. et al., 1995) и введения препарата 1 раз в день в дозе 6 мг/м2 (Jeremic В. et al., 2004).

Все больные раком полости рта и ротоглотки были разделены на две большие группы: химиолучевой (/) и лучевой терапии (IT). См. рис. 3.

До 2006г. стандартом лечения рака полости рта и глотки в нашей клинике была лучевая терапия. В связи с этим с 2001г. по 2005г. включительно ретроспективно было проанализировано 90 пациентов, кому проводилось лечение в виде радикального курса лучевой терапии. Эти больные были выбраны для контроля и составили группу //. В качестве группы сравнения (химиолучевое лечение) с 2005г. по январь 2007г. проведено проспективное, открытое, сравнительное, од-

ноцентровое, рандомизированное исследование на базе ГЛПУ "Челябинский клинический областной онкологический диспансер".

Рис. 3. Общий дизайн исследования пациентов раком полости рта и ротоглотки

В результате комплексного обследования больных и проведения оценки соответствия критериям включения в исследование проводилась рандомизация, вследствие чего пациенты попадали в одну из групп лечения. Препарат цисплатин вводился с 1 по 5 день в дозе 6 мг/м2. На шестой и седьмой день следовал перерыв, затем лечение возобновлялось (группа IA). В группе 1Б цисплатин 40 мг/м2 вводили 1 раз в неделю в первый день, еженедельно в течение всей лучевой терапии. В группе IB - цисплатин в дозе 100 мг/м2 1 раз в три недели. С первого дня введения цисплатина начинали проведение дистанционной лучевой терапии в традиционном режиме фракционирования по 2 Гр за фракцию, 5 дней в неделю до СОД = 68-70Гр.

Всего в рандомизированном исследовании приняло участие 90 больных, вместе с группой контроля (группа II) общее количество составило 180 пациентов. При распределении по возрасту во всех ис-

следуемых группах выявлено преобладание мужчин. Отношение мужчин к женщинам в среднем составило 5,4 : 1 для всех изучаемых пациентов. Медиана возраста больных во всех группах была 56 лет, с колебаниями значений в диапазоне от 29 до 80 лет. Значимых различий по полу и возрасту отмечено не было.

При анализе распространённости опухолевого процесса соотношение больных существенно не различалось в обеих группах, р=0,56. Преобладали пациенты с Ш и IVA стадиями заболевания. Чуть более половины всех больных: 49 и 46 соответственно в группе I и в группе II - имели размер опухоли более 4 см в диаметре, что соответствует категории ТЗ. У большинства пациентов опухолевый процесс носил локальный характер, метастатического поражения лимфатических узлов не выявлялось. У всех пациентов был диагностирован плоскоклеточный рак. Преобладали в обеих группах пациенты с умеренной степенью дифференцировки (G2). Результаты между группами оказались схожими, р=0,827.

При анализе по локализации опухолевого поражения была выявлена значительно меньшая частота сочетанного поражения полости рта и ротоглотки в обеих группах. Изолированное поражение одного из отделов в равной пропорции отмечено в I группе и выявлено небольшое преобладание пациентов с опухолью выявляемой в полости рта во II группе. Однако разница не была существенной, р = 0,82. В целом группы были хорошо сбалансированы по всем характеристикам. Ни по одному показателю не было выявлено статистически значимых различий. Нами проведен анализ эффективности лучевого и химиолучевого лечения в сравниваемых группах. См. табл. 2.

Как видно из таблицы, общий эффект был достоверно выше в группе I, в сравнении с пациентами, получившими только лучевую терапию: 94,4% и 55,5% соответственно. Частота полных резорбций опухоли в группе химиолучевой терапии была также выше по сравнению с группой пациентов, которым была проведена только дистанционная гамма-терапия, 33,3% и 25,5% соответственно. Однако разница не была достоверной, р=0,23. В группе I достоверно чаще отмечались частичные резорбции, значительно реже стабилизация опухолевого процесса.

Таблица 2

Непосредственная эффективность лучевого и химиолучевого лечения у больных раком полости рта и ротоглотки

Эффект Группа I N=90 Группа 11 п=90 Уровень значимости (Р) (I V И)

п % п %

Полный ответ 30 33,3 23 25.5 0,23

Частичный ответ 56 62,2 27 30 0,001

Стабилизация 5 5,5 35 38,8 <0,0001

Профессия 0 0 5 5,5 0,069

Общий эффект ПО+ ЧО 85 94,4 50 55,5 <0,0001

Мы попытались проанализировать, у какой категории пациентов отмечался объективный ответ на лечение. Благодаря использованию непараметрического корреляционного анализа для всех пациентов, была выявлена слабая обратная корреляция, г - 0,102 (ДИ 95%; -2,075 - +1,871), зависимости получения эффекта лечения (полная или частичная резорбции) от размеров опухоли по классификации Т>1М.

В процессе проведения лучевого или химиолучевого лечения осложнения развивались у всех больных. В группе пациентов 11 проводилась только лучевая терапия и осложнений, связанных с введением цитостатиков, не отмечалось. В основном регистрировались лучевые реакции: эпителиит и эпидермит. По этой причине мы провели сравнение осложнений лечения двух групп только по лучевым реакциям. Пациенты, которые получали химиолучевое лечение, в большей степени страдали от эпителиитов 1-2 ст. - у 88,8%. Для группы II этот показатель равнялся 76,6%. Однако разница не достигла статистической значимости с пограничным уровнем значения р=0,053. Достоверно больше регистрировалось в группе I количество эпидер-митов 1-2 ст. - у 10% больных, в сравнении с группой лучевой терапии - 1,1%, р=0,008.

Нами была изучена выживаемость пациентов, получавших лечение по поводу рака полости рта и ротоглотки. Всего данные удалось собрать о 172 больных (95,5%). Медиана наблюдения - 15 мес. Из этого числа 102 пациента (59,3%) регулярно посещали поликлинику, где проводился плановый осмотр один раз в три месяца. Всего рецидивы развились у 81 больного, что составило 79,4% от активно наблюдавшихся больных. У 83,9% пациентов рецидивы возникли в зоне первичной опухоли и явились следствием неизлеченности опухолевого процесса.

Как уже было показано выше, полный ответ опухоли на лечение развился у 53 пациентов. Для этих больных нами было проведено сравнение безрецидивной выживаемости в двух группах. См. рис. 4.

— Группа /

- Группа//

■■ Ьсщ-гапк р == 0,98

I I

I

40 60 80 100 120 140

Время (мес.)

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость у больных, получивших лечение по поводу рака полости рта и ротоглотки

Согласно представленным на рис.4 данным, отмечена тенденция к увеличению времени до прогрессии в группе пациентов с одновременным химиолучевым лечением. Так, медиана этого показателя выживаемости в группе I составила 22 мес., в группе II -1 мес. Различия оказались недостоверны при пограничном значении р = 0,065. При

анализе по общей выживаемости в группе химиолучевой терапии не была достигнута медиана выживаемости, поэтому корректного сравнения не проводилось. Тем не менее, и в этом случае отмечается тенденция к улучшению показателей общей выживаемости при проведении пациентам химиотерапии параллельно с лучевым лечением.

Для выполнения поставленных задач по изучению вариантов дробления дозы цисплатина потребовался тщательный анализ 90 пациентов, получивших химиолучевую терапию рака полости рта и ротоглотки. Среди пролеченных пациентов было больше мужчин в среднем значении как 6:1. Верхняя планка возраста была ограничена критериями включения и не превышала 65 лет. Для всей группы медиана составила 55 лет. Соотношения мужчин и женщин, возраста по подгруппам значимых различии не имели.

При анализе распределения пациентов по стадиям заболевания можно отметить, что большая часть из них к началу лечения имели III стадию опухолевого процесса - 41,1%. Несмотря на то что имелись различия в количестве больных с III и IV стадией болезни в подгруппе 1Б, суммарные показатели достоверных отличий не имели, р=0,63. Наиболее важное прогностическое значение, как уже было показано выше, имеет размер первичной опухоли Т. Распределение пациентов по этому показателю было практически одинаковым. На этом: основании можно предположить, что у пациентов, участвующих в исследовании, была схожая распространённость процесса.

Основная часть пациентов имела умеренную степень дифферен-цировки опухоли без каких-либо различий по подгруппам. Изучение данных, полученных при сравнении подгрупп по локализации опухолевого поражения, выявило неравномерное распределение пациентов. Так, по отношению ко всем остальным в подгруппе IB преобладали больные с опухолью ротоглотки и значительно меньше было поражений полости рта, 63,3% и 23,3% соответственно. По-видимому, негативную роль сыграла небольшая выборка больных. Этот факт может влиять на результаты лечения, но по представленным выше данным нашего исследования, корреляционной связи его с эффектом лучевого и химиолучевого лечения не было отмечено.

Исходя из продолжительности лечения, дозы, частоты введения цитостатика, подсчитаны курсовые дозы и интенсивность дозы для разных режимов введения. Наименьшие курсовые дозы и её интенсивность были при ежедневном введении 6 мг/м2 цисплатина. Однако при существенной разнице с курсовой дозой при введении препарата 1 раз в три недели в дозе 100 мг/м2 интенсивность дозы отличалась несущественно - 30 мг/м2/нед и 33,3 мг/м2/нед соответственно. Суммарное количество препарата, которое больные получали за весь период химиолучевой терапии, было максимальным в подгруппе 1В. Этот факт объясняется тем, что последнее введение препарата приходилось на начало 7 недели (последняя неделя лучевой терапии). На цикл лечения цисплатином в режиме 1 раз в три недели в дозе 100 мг/м2 приходилась одна завершающая неделя лучевой терапии.

Полное соответствие должной и реальной полученной дозы цитостатика не было получено ни в одной подгруппе. Редукция доз вследствие токсических реакции произведена у 45 больных, что составило 50% от общего числа исследуемых пациентов. Основными причинами для редуцирования доз цисплатина или его полной отмены были: нейтропения 3-4ст., тромбоцитопения 1-3 ст., гиперкреати-нинемия 1-3 ст., тошнота Зет., слабость 3 ст., стоматит 3 ст. Наиболее часто снижение или отмена препарата отмечена в подгруппе 1Б- у 21 пациента, что и нашло своё отражение в общем реальном количестве введенного препарата. В этой подгруппе больные получили 64,6% от запланированной дозы. В подгруппе 1А м 1В - 76,6% и 87,6% соответственно. Разница статистически недостоверна, р=0,26.

Непосредственный эффект лечения нами оценен у всех больных, получивших химиолучевое лечение. См. табл. 3.

Согласно результатам, представленным в таблице, всего объективный ответ зарегистрирован у 95,5% больных. Прогрессии опухолевого роста в период лечения не отмечалось. Выявлена более высокая частота полных резорбций опухоли при меньших интервалах введения цитостатика в подгруппе 1А и 1Б, 33,3% и 36,6% в сравнении со стандартным режимом введения цисплатина в подгруппе 1В - 16,6%, различия оказались статистически незначимы.

Таблица 3

Непосредственная эффективность химиолучевого лечения больных раком полости рта и ротоглотки

Эффект Группа1А п=30 ГруппаШ п=30 Группа 1В п=30 Уровень значимости (/;) (АуБУВ)

п % п % п %

Полный ответ 10 33,3 11 36,6 9 16,6 0,08

Частичный ответ 19 70 18 70 19 76,6 0,54

Стабилизация 1 3,3 2 6,6 2 6,6 0,48

Прогрессия 0 0 0 0 0 0 0

Общин эффект ГЮ + ЧО 29 96,6 29 96,6 28 93.3 0,48

В процессе химиолучевого лечения у 53 больных (58,8%) были зарегистрированы различной степени тяжести осложнения, и только у 15 пациентов (16,6%) токсические реакции были 3-4 ст. Летальных исходов не отмечено. Наиболее частыми побочными эффектами из гематологических осложнений была нейтропения - у 31,1% от общего числа пациентов. Несколько чаще она регистрировалась в подгруппе 1Б - у 30% пациентов, в сравнении с подгруппой 1А и 1В - у 23,3% и 20%, соответственно. Различия были статистически незначимы, р=0,37.

Важной дозолимитирующей токсичностью была гиперкреати-нинемия. Она была зарегистрирована у 10 больных (11,1%). У шести из этих больных (19,9%) получавших цисплатин по 6 мг/м2 ежедневно, нефротоксический эффект этого режима оказался выше в сравнении с остальными подгруппами 1Би ¡В- у 3,3% и 10% соответственно. Разница статистически недостоверна, р=0,28. Повреждения слизистой оболочки полости рта различной степени тяжести также чаще фиксировались у пациентов подгруппы 1Б (33,3%), чем в подгруппах 1А и 1В - 20% и 20% соответственно, значение р=0,2б. Тошнота и рво-

та наблюдались во всех подгруппах с приблизительно одинаковой частотой.

Вследствие появления токсических реакций проведение химио-лучевого лечения прерывалось у 20 пациентов из подгруппы /А (66,6%), у 17 больных из подгруппы 1Б (56,6%) и у 6 из подгруппы 1В (20%). В последней когорте пациентов частота перерывов была в 3 раза меньше по сравнению с первыми двумя подгруппами ¡А, ¡Б, р=0,0005. Медиана продолжительности перерыва для всех подгрупп составила 9 дней и увеличивалась с уменьшением интервала введения цисгшатнна. Основной причиной более длительных отсрочек в терапии была частая гиперкреатининемия в подгруппе 1А, требовавшая более длительного времени восстановления. Разница статистически недостоверна, р=0,37.

Лучевые реакции развивались у 100% больных. Отмечено небольшое преобладание количества эпителиитов 3-4 ст. в подгруппе 1Б - у 20% пациентов, в сравнении с подгруппами 1А и 1В - у 6,6% и 6,6% соответственно, р=0,15. Количество эпидермитов существенно не отличалось.

Нами обследован 81 больной (90%). Медиана наблюдения за больными составила 13 мес. Изучение общей выживаемости и времени до прогрессии в группах сравнения у больных, получивших хи-миолучевое лечение, показало недостоверное увеличение данных показателей для пациентов, получивших одновременное лечение цис-платином в дозе 6 и 100 мг/м2.

С целью изучения влияние времени начала лучевого лечения в комплексном лечении мелкоклеточного рака лёгких нами было спланировано клиническое исследование, которое состояло из двух этапов. На первом этапе, с января 2004г. по апрель 2007г., было проведено проспективное, открытое, сравнительное, одноцентровое, рандомизированное исследование, куда было включено 79 больных (/ группа) с ограниченным мелкоклеточным раком, получивших одновременное химиолучевое лечение. На втором этапе мы проанализировали ретроспективно истории болезни 40 пациентов (II группа), получивших лучевую терапию и химиотерапию последовательно с сентября 2002г. по январь 2004г. См. рис. 5.

1 Лучевая терапия |

ИШШШШТ1

цикл ЕР цикл ЕР цикл ЕР цикл ЕР

Рис. 5. Формирование групп сравнения по времени начала лучевой терапии у больных мелкоклеточным раком лёгких

Согласно приведенной схеме, в трёх сравниваемых группах каждый пациент получил по 4 цикла химиотерапии. В качестве базовой схемы нами была выбрана стандартная схема ЕР, которая заключалась во внутривенном введении препарата цисплатин в дозе 80 мг/м2 в 1 день лечения и препарата этопозид в дозе 120 мг/м2 с 1 по 3 день терапии. Всем больным проводилась также лучевая терапия. Основным отличием меаду изучаемыми группами явилось время начала проведения облучения опухоли по отношению к химиотерапии. Так, в группе / дистанционная гамма-терапия осуществлялась одновременно с лекарственным лечением, причём 39 пациентам в подгруппе /А лучевую терапию проводили с 1 дня старта химиотерапии, 40 больным в подгруппе 1Б - с 43 дня от начала назначения противоопухолевых препаратов. В группе II лечение выполняли последовательно после завершения химиотерапии и купирования токсических реакций, с 64 дня от момента начала лечения проводили облучение первичной опухоли и зон регионарного мегастазирования.

Дистанционная лучевая терапия во всех трёх группах выполнялась с суммарной очаговой дозой на лимфатические узлы средостения и корень легкого на стороне поражения 44 Гр и на опухоль легкого 60 Гр. Облучение проводилось в режиме ускоренного гиперфракционирования с разовой дозой 1,5 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа. У пациентов с последовательным проведением химиотерапии и лучевого лечения, режим фракционирования был традиционным.

Подавляющее большинство больных были мужчины. Отношение мужчин к женщинам в среднем составило 1 : 12,2 для всех изучаемых пациентов. Медиана возрастного показателя для всех исследуемых пациентов составила 55 лет, размах минимального и максимального значения был в пределах от 39 до 70 лет.

Анализируя сопоставимость групп по стадиям, можно отметить, что у 74,8% всех больных, включенных в исследование, было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов средостения. У 47% от общего числа всех пациентов зафиксирована ША стадия опухолевого процесса. Отмечено небольшое преобладание больных с ША стадией заболевания в группе А. По сравнению с группой II разница достигает статистической значимости, р=0,011. Однако в подгруппе 1А пациентов с 1ПВ стадией было несколько меньше. Если посмотреть в целом, то группы можно считать равноценными для проведения сравнительного анализа.

По представленным данным, значительная часть больных (68,9%) имела категорию Т2 опухоли, и 46,2% - категорию N2 поражения лимфатических узлов. По группам сравнения существенных различий не выявлено. Этот факт является дополнительным подтверждением сопоставимости пациентов по распространённости опухолевого процесса.

Группы пациентов были сопоставимыми для сравнительного анализа по основным показателям, за исключением подгруппы 1А, которая имела большее количество больных с ША стадией опухолевого процесса по отношению к группе II.

Все пациенты завершили запланированную терапию. Эффективность лечения представлена в табл. 4.

Таблица 4

Непосредственная эффективность лечения у больных мелкоклеточным раком лёгких

Эффект Пациенты

Группа / п=79 Группа II п=40 Уровень значимости (Р) (А У£У//)

Группа А п=39 Группа Б п=40

N % п % п %

Полный ответ 10 25,6 8 20 8 20 0,33*

Частичный ответ 21 53,8 24 60 19 47,5

Стабилизация 6 15,4 6 15 11 27,5

Прогрессия 2 5,1 2 5 2 5

Общий эффект ПО + ЧО 31 79,5 32 80 27 67,5

Как видно из таблицы, общая эффективность в группе I составила 79,7% , в группе II - 67,5%. Разница оказалась статистически недостоверна, р=0,12. Частота полных ответов на лечение оказалась незначимо выше в группе раннего начала лучевой терапии, чем при её отсроченном проведении (25,6% и 20% соответственно).

Побочные эффекты терапии различной степени тяжести возникли у 70 пациентов (58,8%). Наименьшая токсичность зарегистрирована в группе последовательного проведения лучевой терапии и химиотерапии - у 30% больных. Лечение сопровождалось достоверным увеличением осложнений в группе раннего проведения облучения одновременно с химиотерапией - у 89% пациентов, р=0,0001. При более детальном анализе можно отметить преобладание больных с нейтропенией 3-4 степени в группе I - у 19%, по сравнению с группой II-у 2,5%, р=0,0178. Тошноту 1-2 степени в группе/испытывала почти половина больных - 44,3%, в отличие от группы II - 2,5% пациентов, р=0,00001. Рвота 1-2 степени возникала значительно реже -у 10,1% и 2,5%, в группе I и группе II соответственно, р=0,177. Без существенных различий между группами пациентов регистрирова-

лись такие осложнения, как тромбоцитопения, гиперкреатининемия, эзофагит и пневмонит. Сравнительный анализ осложнений между группами А и Б не выявил каких либо статистических различий.

Всего перерывы в лечении были необходимы 14 пациентам, 6 больным в подгруппе 1А и 8 - в группе Б. Основными причинами прерывания терапии явились нейтропения 3-4 степени и возникновение лучевых реакций - эзофагитов, пневмонитов. В группе // последовательного химиолучевого лечения временного прекращения терапии не потребовалось. Медиана перерыва в лечении для подгруппы 1А составляла 18 дней, для подгруппы 1Б- 15,5 дней. Прерывание лечения было более частым у пациентов с одновременным химиолуче-вым лечением.

Редукция доз потребовалась 7 пациентам. В подгруппах 1А и 1Б дозы снижали у 2 больных в каждой группе. В группе II редукция была необходима 3 пациентам. Повторной редукции не потребовалось ни в одном случае.

Из всего числа больных, вошедших в исследование, после окончания лечения, наблюдению были доступны 109 пациентов (91,6%). Часть пациентов - 89 (74,8%) - посещала регулярно, один раз в три месяца, врача - онколога. Рецидивы возникли у 51 (57,3%). Среднее время до возникновения рецидива составило 6,8 мес. Наиболее часто опухолевые поражения встречались в лимфатических узлах - у 27% и в головном мозге - у 11.2% пациентов.

Всего анализу времени до прогрессии подверглось 110 больных, по 33, 37, 40 пациентов соответственно для 1А, 1Б, II групп. Данные представлены на рис. 6.

Согласно данным, представленным на рисунке, медиана времени до прогрессии составила 14 мес. Практически одинаковые значения отмечены во всех трёх группах 1А, 1Б и II - 15,5, 14 и 15 мес. соответственно. Разница статистически недостоверна, р=0,81.

Медиана общей выживаемости оказалась равной 23 мес. Однако отмечается тенденция к увеличению выживаемости при проведении лучевой терапии на более раннем этапе комплексного лечения. Так, медиана общей выживаемости у больных подгруппы 1А оказалась выше остальных и составила 32 мес., по сравнению с подгруппой 1Би //- 24 и 18,5 мес. соответственно при недостоверных различиях между изучаемыми группами.

1.0

Группа А Группа к

Группа И

р = 0,81

0,3

0,2

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Время (мсс.)

Рис. 6. Время до прогрессии у больных мелкоклеточным раком лёгких

При сравнении общей выживаемости в группе / с группой //, то есть одновременной химиолучевой терапии и последовательной, также не выявлено значимых различий. Общая выживаемость в группе одновременного химиолучевого лечения составила 25 мес., в группе последовательного проведения терапии - 17 мес. Несмотря на то что имеется существенная разница между двумя сравниваемыми группами, статистически различия не подтверждаются.

В итоге исследования различных показателей выживаемости у больных ограниченным мелкоклеточным раком лёгких можно сделать вывод об отсутствии статистической разницы между сравниваемыми группами. Выявлена тенденция к увеличению безрецидивной и общей выживаемости в подгруппе 1А с ранним использованием лучевой терапии в составе одновременного химиолучевого лечения.

Для определения целесообразности проведения дополнительных циклов химиотерапии в химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгкого нами было подвергнуто изучению 180 больных местно-распространённым опухолевым процессом. Все пациенты были поделены на две большие группы. Контрольную группу составили 90 пациентов, которым проводилось облучение первичной опухоли и путей лимфотгока в период с 2003г. по 2006г. Анализ проводился рет-

роспективно. Группа сравнения была представлена тремя подгруппами в составе проспективного исследования. С января 2007г. по май 2008г. на базе ГЛПУ "Челябинский областной онкологический диспансер" было проведено одноцентровое, рандомизированное исследование с использованием химиолучевого лечения у 90 больных НМРЛ. См. рис.7.

Рис. 7. Дизайн исследования

В качестве базовой схемы нами также была выбрана стандартная схема ЕР, которая заключалась во внутривенном введении препарата цисплатин в дозе 80 мг/м2 в 1 день лечения и препарата этопозид в дозе 100 мг/м2 с 1 по 3 день терапии. Введение препаратов повторяли на 22 день, в подгруппе 1А первый день начала лучевой терапии соответствовал первому дню 1 цикла химиотерапии. Лечение начиналось одномоментно с введением цитостатиков и продолжалось в течение двух циклов по схеме ЕР. В подгруппе 1Б первый день облучения начинали одновременно с проведением пациентам первого дня 3 цикла лечения. Лучевая терапия выполнялась на протяжении 3 и 4 циклов химиотерапии. В подгруппе 1В первый день ЛТ соответствовала 1 дню 1 цикла ХТ. ЛТ проводили непрерывно, сочетая ее с двумя единственными циклами химиотерапии по схеме ЕР.

Дистанционная лучевая терапия во всех трёх группах выполнялась с суммарной очаговой дозой на лимфатические узлы средостения и корень легкого на стороне поражения 40-46 Гр и на опухоль легкого 60-66 Гр. Облучение проводилось в режиме ускоренного гиперфракционирования с разовой дозой 2 Гр в день в течение 5 дней каждой недели.

Сравнение методов лечения проводили двумя способами. В первом случае сравнивали с целью определения необходимости проведения химиотерапии в дополнение к стандартной ДЛТ. Во втором случае сравнение выполняли в группе химиолучевого лечения по подгруппам, что могло бы уточнить целесообразность проведения дополнительных 2 циклов химиотерапии в качестве индукционного или адъювантного режимов.

Всего для проведения сравнения лучевого и химиолучевого лечения (/ и II группы) анализу было подвергнуто 180 пациентов, поровну в каждой группе. Мужчин в обеих группах было подавляющее большинство. Соотношение мужчин к женщинам явилось 17: 1 для всех изучаемых пациентов.

Медиана возраста пациентов во всех группах была 58 лет. Возрастной диапазон был довольно широким, от 35 до 79 лет. В группе II больные оказались достоверно старше, р=0,035. По распространённости процесса выявлено преобладание пациентов с I1IA и ШВ стадиями болезни, достоверных различий между группами не отмечено, р=0,57. Наиболее часто встречались плоскоклеточный рак и адено-карцинома. Несколько больше пациентов с аденокарциномой было в группе I по сравнению с группой лучевой терапии, р=0,126. У 89,3% больных был зарегистрирован плоскоклеточный рак. Умеренная степень дифференцировки опухоли (G2) оказалась наиболее распространённой в обеих группах. Различия статистически незначимы, р=0,6. В итоге сравнения двух групп пациентов, .можно отметить, что по всем сравниваемым показателям группы оказались сопоставимыми. Исключение составил возраст больных, в группе II медиана этого показателя была выше по сравнению с группой химиолучевого лечения.

При сравнении общей эффективности оказалось, что частота полных резорбций опухоли была значительно выше в I группе, чем во второй, р=0,0091.См. табл. 5.

Таблица 5

Противоопухолевая эффективность лучевого и химиолучевого

лечения

Эффект Группа I N=90 Группа II п=90 Уровень значимости (Р) а УП)

п % п %

Полный ответ 17 18,8 5 5,5 0,0091

Частичный ответ 45 50 35 38,8 0,1394

Стабилизация 28 31,1 41 45,5 0,0401

Прогрессия 0 0 9 10 0,0024

Общий эффект ПО + 40 62 68,8 40 44,4 0,0009

Как видно из таблицы, не было отмечено ни одного случая прогрессии опухолевого роста в группе одновременного химиолучевого лечения. Как следствие, общий эффект от проведенного лечения был достоверно выше в группе / в сравнении с группой II, р=0,0009.

Среди пациентов II группы только у 2 больных (2,2%) зарегистрирована гранулоцитопения 1 ст. Других осложнений со стороны органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта не выявлено. У больных в группе I значительно чаще отмечались эпителииты, по сравнению с группой II, 19,5% и 2,2% соответственно, р=0.0005. Эпидермиты чаще фиксировались у пациентов, получивших химио-лучевое лечение, достоверных различий не оказалось, р=0,059.

Для сравнительной характеристики пациентов по различным вариантам химиолучевого лечения были изучены результаты рандомизированного исследования с общим количеством 90 пациентов.

Возраст больных колебался от 44 до 69 лет. Для всей группы медиана составила 57 лет. Соотношения мужчин и женщин, а также возраста по подгруппам значимых различий не имели.

В результате проведенного анализа можно отметить, что распределение пациентов по распространённости опухолевого поражения достоверно не различалось. Выявлено лишь небольшое преобладание больных в группе 11 с ШВ стадией опухолевого процесса. Умеренная степень дифференцировки преобладала во всех трёх группах. Разница между группами статистически недостоверна, р=0,07.

Исследование эффективности проведенного лечения было проведено у 90 больных (100%). Всего объёктивный ответ зарегистрирован у 95,5% больных. Прогрессии опухолевого роста в период лечения не отмечалось. Статистически незначимое увеличение частоты полных эффектов было в группе А (33,3%) в сравнении с группами Б и В, 23,3 и 13,3% соответственно, р=0,07. Кроме того, был отмечен более высокий противоопухолевый эффект в группе А - у 83,3% пациентов в сравнении с группами Б и В, 60 и 66,6%, соответственно. Статистическая значимость оказалась пограничной, р=0,053. Обращает на себя внимание тенденция повышения эффективности лечения там, где с первых дней лечения проводилась одновременная хи-мио- и лучевая терапия.

Осложнения были зарегистрированы у 80 больных (88%). Летальных исходов не отмечалось. У 41,1% была зафиксирована ней-тропения 3-4 ст. Другой частой токсической реакцией, сопровождаемой лечение препаратами платины, являлась тошнота 1-2 ст., которая возникла у 23,3% пациентов. Статистически значимой разницы между группами в количестве осложнений не зафиксировано.

Нежелательные явления III и IV степени, потребовавшие перерыва в лечении, возникли у 28 пациентов, что составило 31,1%. В подгруппе ¡Б, доза подведенной лучевой терапии к началу перерыва была меньше всего. По-видимому, это могло быть связано с предшествующим проведением пациентам 2 циклов химиотерапии и снижением резерва костномозгового кроветворения. Продолжительность времени прекращения лечения была в пределах 1 недели во всех трёх сравниваемых группах.

Из всех пролеченных больных немелкоклеточным раком лёгких лучевые реакции отмечались у 23 больных (25,5%). Чаще всего регистрировались эпителииты 1-2 ст. - у 20 больных, (22,2%). Статистически значимых различий между исследуемыми группами не было найдено. Ни в одной группе не было отмечено лучевых реакций 3-4ст.

В результате проведенного анализа по изучению токсических реакций можно сделать следующие выводы:

1. Наиболее частыми токсическими реакциями являлись: ней-тропения различной тяжести, тошнота 1-2 ст.

2. В целом лечение сопровождалось приемлемой токсичностью: фебрильная нейтропения отмечена лишь у 7,7% больных.

3. Прерывание лечения на более ранних сроках отмечалось в группе пациентов, получивших предварительно 2 цикла химиотерапии. Продолжительность перерывов была одинаковой во всех трёх группах и составляла в среднем 1 неделю.

ВЫВОДЫ

1. Проведение химиолучевого лечения в сравнении с лучевой терапией улучшает эффективность лечения и увеличивает общую выживаемость больных раком полости рта и глотки, а также повышает общий эффект противоопухолевого воздействия при немелкоклеточном раке лёгких. При этом происходит увеличение как гематологической, так и негематологической токсичности.

2. Впервые разработан и внедрён метод неоадъювантной химиолу-чевой терапии с пролонгированным 4-дневным введением ци-тостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования при раке грудного отдела пищевода, что позволило повысить общую эффективность лечения с 23 до 52% и улучшить их общую выживаемость с 13 до 31 мес. по сравнению с неоадъювантной лучевой терапией.

3. При использовании различных режимов проведения химиотерапии цисплатином в сочетании с лучевым лечением у больных раком полости рта и ротоглотки установлено, что уменьшение дозы цисплатина при одновременном увеличении его частоты введения не приводит к увеличению эффективности лечения в сравнении со стандартным режимом одновременной химиолу-чевой терапии 100 мг/м2. Дробление дозы сопровождается увеличением токсичности и длительности перерывов в лечении.

4. Метод одновременного химиолучевого лечения больных ограниченным мелкоклеточным раком лёгких с ранним началом лучевой терапии позволил увеличить количество полных ответов в лечении с 20 до 25,6% по сравнению с последовательным хи-миолучевым режимом. Токсичность лечения была выше за счёт увеличения числа нейтропений 3-4 ст. на 17% и тошноты 1-2 ст. на 42% по отношению к последовательному химиолучевому методу терапии.

5. Проведение дополнительных двух циклов стандартной химиотерапии в дополнение к одновременному химиолучевому лече-

нию немелкоклеточного рака лёгких не улучшает непосредственную эффективность лечения.

6. Разработка методических аспектов проведения химиолучевой терапии пациентам со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта позволяет проводить максимально эффективно потенцирование лучевой терапии с меньшим количеством осложнений с целью улучшения отдалённых результатов лечения больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями верхних отделов пищеварительного тракта и лёгких терапией выбора является проведение одновременного химиолучевого лечения.

2. Для пациентов с раком грудного отдела пищевода в качестве не-оадъювантного химиолучевого лечения может быть предложен метод химиолучевой терапии с пролонгированным 4-дневным введением препарата 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 в сутки непрерывно и однократным введением препарата цисплатин в дозе 75 мг/м2 параллельно с лучевой терапией но 3 Гр в день до суммарной очаговой дозы 30 Гр. Выполнение радикальной операции следует проводить на 10-14 день после окончания лечения.

3. При лечении рака полости рта и ротоглотки следует использовать одновременное химиолучевое лечение с введением циспла-тина в дозе 100 мг/м2 один раз в 21 день ми 40 мг/м2 еженедельно параллельно с лучевой терапией по 2 Гр за фракцию, 5 дней в неделю до СОД = 68-70Гр.

4. Для улучшения результатов комплексного лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких необходимо раннее одновременное начало проведения химиотерапии и лучевого лечения. Всего необходимо 4 цикла лечения по схеме ЕР, которые заключаются во внутривенном введении препарата цисплатин в дозе

80 мг/м2 в 1 день лечения и препарата этопозид в дозе 120 мг/м2 с 1 по 3 дни терапии и лучевой терапии с суммарной очаговой дозой на лимфатические узлы средостения и корень легкого на стороне поражения 44 Гр и на опухоль легкого 60 Гр в режиме ускоренного гиперфракционирования с разовой дозой 1,5 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа.

5. Оптимальным объёмом лечения местнораспространённого не-мелкоклеточного рака лёгких является проведение одновременного химиолучевого лечения: 2 циклов химиотерапии по схеме ЕР и лучевого лечения с суммарной очаговой дозой на лимфатические узлы средостения и корень легкого на стороне поражения до 40-46 Гр и на опухоль легкого до 60-66 Гр в традиционном режиме фракционирования с разовой дозой 2 Гр в день в течение 5 дней каждой недели.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лучевое лечение рака пищевода на фоне радиомодификаторов / A.B. Савельев, A.B. Важенин, O.A. Гладков, М.В. Васильченко, A.A. Лукин, В.В. Фастаковский, Т.М. Шарабура // Рентгенора-диология XXI века. Проблемы и надежды: тез. докл. VIII Все-рос. съезда рентгенологов и радиологов. - Челябинск; М., 2001. _ с. 44-45.

2. Опыт предоперационной химиолучевой терапии при раке внут-ригрудного отдела пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, O.A. Гладков, A.A. Лукин // Тюменский медицинский журнал. -

2001,- №4.-С. 32-33.

3. Многокомпонентное лечение рака пищевода: варианты, преимущества, перспективы / М.В. Васильченко, A.B. Важенин, O.A. Гладков, Т.М. Шарабура, H.A. Шаназаров, В.В. Фастаковский, A.A. Лукин, В.Н. Королев, A.C. Доможирова, Д.В. Решетников // Стандартизация в онкологии: тр. Челяб. обл. ассоц. онкологов (2000-2002гг.) / под ред. A.B. Важенина. - Челябинск: Иероглиф, 2002. - 63 с.

4. Наш опыт предоперационной химиолучевой терапии при раке внутригрудного отдела пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, O.A. Гладков, Р.Э. Раек, М.В. Васильченко, A.A. Лукин, H.A. Шаназаров // Паллиативная медицина и реабилитация. -

2002.-№2-3.-С. 65.

5. Наш опыт предоперационной химиолучевой терапии при раке пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, A.A. Лукин, O.A. Гладков, Р.Э. Раек, М.В. Васильченко, H.A. Шаназаров // Вестник международной академии авторов научных открытий и изобретений. - 2002. - № 2-3. - С. 73-74.

6. Опыт применения предоперационной радиомодифицирующей химиотерапии в лечении больных раком пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, O.A. Гладков // Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных с злокачественными новообра-

зованиями: материалы рос. конф. - Екатеринбург, 2003. -С. 129.

7. Передоперащйна променева терашя раку внутрнрудного в1ддиу стравоходу на фош прийому радюмодифжатор1в / A.B. Важе-нин, A.A. Лукин, O.A. Гладков, М.В. Васильченко // Украшский радюлопчний журнал. - 2003. - № 4. - С. 485-490.

8. Предоперационная химиорадиомодификация у больных раком внутригрудного отдела пищевода / A.B. Савельев, А.. Важенин, O.A. Гладков, A.A. Лукин, М.В. Васильченко // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Барнаул, 2003. - С. 120-121.

9. Пути повышения резектабельности рака внутригрудного отдела пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, O.A. Гладков, A.A. Лукин // Материалы VII Российского онкологического конгресса. - М., 2003. - С. 259.

10. Пути повышения резектабельности рака пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, A.A. Лукин, O.A. Гладков, М.В. Васильченко // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: материалы конф. - Томск, 2003. - С. 196-197.

11. Преимущества использования пролонгированного низкодоз-ного введения цитостатиков в комбинированном неоадъювант-ном лечении рака грудного отдела пищевода / A.B. Савельев, A.B. Важенин, O.A. Гладков, Е.Ю. Кандакова // Сибирский онкологический журнал. -2006. - № 4. - С. 6-8.

12. Пролонгированное низкодозное введение цитостатиков в комбинированном неоадъювантном химиолучевом лечении рака пищевода / A.B. Важенин, O.A. Гладков, A.B. Савельев, Т.М. Шарабура, Е.Ю. Кандакова // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. - Баку, 2006. - С. 290.

13. Результаты непрерывной лучевой терапии больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки / A.B. Важенин, Т.М. Шарабура, O.A. Гладков, Ю.В. Галямова, В.И. Сычёв // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. - Баку, 2006. - С. 317.

14. Химиолучевая терапия больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки / O.A. Гладков, A.B. Важенин, Т.М. Шарабура, Ю.В. Галямова, В.И. Сычев // Современные возможности радиационной онкологии: республ. науч.-практ. конф.: сб. науч. тр. - Алматы, 2006. -С.117.

15. Результаты химиолучевой терапии больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки / A.B. Важенин, Т.М. Шарабура, O.A. Гладков, В.И. Сычев // Радиология 2007: материалы 2-го Евразийского радиологического форума. - Астана, 2007. - С. 40.

16. Роль последовательности проведения химиотерапии и химио-лучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака легкого / O.A. Гладков, A.B. Важенин, М.В. Рангородский, Т.М. Шарабура, Е.Ю. Кандакова // XI Российский онкологический конгресс: материалы конгр. - М., 2007. - С.123.

17. Эффективность различных режимов введения цисплатина при проведении непрерывной лучевой терапии больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки / O.A. Гладков, A.B. Важенин, Т.М. Шарабура, Е.Ю.Кандакова, Ю.В. Галямова, В.И. Сычёв, О.В. Курченкова // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, № 5. - С. 575-577.

18. Влияние последовательности проведения химиолучевой терапии на эффективность лечения у больных с ограниченной стадией мелкоклеточного рака лёгких / O.A. Гладков, A.B. Важенин, М.В. Райгородский, Е.Ю. Кандакова, Т.М. Шарабура // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6 (30). - С. 21-24.

19. Результаты лучевой терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования с одновременной химиотерапией мелкоклеточного рака легкого / A.B. Важенин, O.A. Гладков, Е.Ю. Кандакова, Т.М. Шарабура // Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт): материалы науч.-практ. конф. - Обнинск, 2008. - С. 24.

20. Результаты химиолучевой терапии MPJ1 / O.A. Гладков,

A.B. Важенин, Е.ЮЛукина, Т.М. Шарабура // XII Российский онкологический конгресс: материалы конгр. - М., 2008. - С. 139.

21. Результаты химиолучевой терапии HMPJ1 / A.B. Важенин, O.A. Гладков, Т.М. Шарабура, A.B. Турбина, Ю.В. Галямова, Е.С. Меньшикова // XII Российский онкологический конгресс: материалы конгр. - М., 2008. - С. 138.

22. Ретроспективный анализ эффективности неоадъювантного лучевого и химиолучевого лечения у больных раком грудного отдела пищевода / O.A. Гладков, A.B. Важенин, A.A. Лукин, Т.М. Шарабура, Е.Ю. Лукина, П.В. Кретов // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 5. - С. 59-62.

23. Роль индукционной и консолидирующей химиотерапии в хн-миолучевом лечении НМРЛ / O.A. Гладков, A.B. Важенин, Т.М. Шарабура, Е.Ю. Лукина, A.A. Лукин // XII Российский онкологический конгресс: материалы конгр. - М., 2008. - С. 180.

24. Роль последовательности проведения химиотерапии и химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгкого / O.A. Гладков, A.B. Важенин, М.В. Райгородский, Т.М. Шарабура, Е.Ю.Лукина // XII Российский онкологический конгресс: материалы конгр. - М., 2008. - С. 177.

25. Эффективность различных схем радиомодификации циспла-тином при ЛТ больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки ротовой полости и ротоглотки / Т.М. Шарабура, O.A. Гладков, A.B. Важенин, Е.Ю.Лукина, Ю.В. Галямова,

B.И. Сычёв // XII Российский онкологический конгресс: материалы конгр. - М., 2008. - С. 177.

26. Влияние проведения дополнительных циклов химиотерапии на эффективность химиолучевого лечения больных местнорас-пространённым немелкоклеточным раком лёгких / O.A. Гладков, A.B. Важенин, Е.Ю. Лукина, Т.М. Шарабура, О.С. Шмыгина, О.В. Курченкова // Пермский медицинский журнал. - 2009. -№ 1.-С. 89-91.

27. Сравнение эффективности неоадъювантного химиолучевого лечения в сравнении с предоперационной лучевой терапией при

раке грудного отдела пищевода / O.A. Гладков, A.B. Важенин, A.A. Лукин, A.B. Савельев, Т.М. Шарабура, Е.Ю. Кандакова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. - № 1. - С.18-21.

28. Сравнительная эффективность лучевой терапии и химиолуче-вого лечения у больных местнораспространённым немелкокле-точным раком лёгких / O.A. Гладков, A.B. Важенин, Е.Ю. Лукина, Т.М. Шарабура, О.С. Шмыгина, О.В. Курченкова // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - № 1. - С.84-86.

ГЛАДКОВ ОЛЕГ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ В ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА И ЛЁГКИХ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 15.04.09 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл.печ.л. 2,75. Тираж 100 экз. Заказ № 159. Цена свободная.

Отпечатан в типографии Уральского государственного университета физической культуры. 454091, Челябинск, ул. Российская, 258

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В настоящее время сохраняется тенденция к росту частоты возникновения злокачественных новообразований в мире и в России. Так, в Российской Федерации за период с 1995 по 2004 гг. число больных с установленным впервые в жизни диагнозом злокачественного новообразования увеличилось на 13,5% [9]. При опухолях желудочно-кишечного тракта, лёгких остаётся на прежнем высоком уровне частота первичного обращения пациентов с распространённым опухолевым процессом. От 30 до 40% пациентов обращаются к врачу впервые уже в IV стадии заболевания [20].

Хирургическое лечение является основным при большинстве злокачественных опухолей. Результаты оперативного лечения зависят от многих факторов, прежде всего от локализации, стадии заболевания, гистологического строения. Так, например, пятилетняя выживаемость колеблется от 25-45% при раке желудка, кишечника, лёгких, до 70-95% при раке кожи, молочной железы, матки [18,11]. Однако хирургическое лечение злокачественных опухолей не позволяет решить все задачи, связанные с достижением желаемой цели, особенно при значительном местном распространении новообразования. Даже полное удаление органа с первичной опухолью и регионарными лимфатическими узлами нередко сопровождается рецидивами [84].

Лучевая терапия в настоящее время применяется при лечении более 80% онкологических больных. Применение ионизирующего излучения позволяет на 20-40% повысить результаты хирургического лечения некоторых злокачественных новообразований, а при ряде опухолей лучевая терапия является самостоятельным и весьма эффективным методом лечения [18,15].

Однако возможности лучевого лечения при многих солидных новообразованиях также ограничены и не позволяют получить стойкую клиническую ремиссию у большинства пациентов. Неудовлетворительные результаты лучевой терапии связаны как с первичной распространённостью опухолевого процесса, так и с относительно невысокой радиочувствительностью ряда злокачественных новообразований [25,13]. Очевидно, что возникла необходимость в поиске вариантов, способных улучшить результаты лечения при воздействии ионизирующего излучения на опухоль. На протяжении ряда лет разрабатываются методики увеличения доз облучения опухоли [41,189], использования различных режимов фракционирования [94,176], радиосенсибилизаторов и радиопротекторов [194,104]. Одним из путей повышения эффективности лучевой терапии является проведение химиотерапии в составе последовательного или одновременного химиолучевого лечения [23,2,13]. В настоящее время использование комбинации лучевой и химиотерапии стало стандартом лечения для многих заболеваний: рака полости рта и ротоглотки, пищевода, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгких, прямой кишки, рака шейки и тела матки, головного мозга [21,85].

Одним из наиболее активных цитостатических агентов, потенцирующих воздействие ионизирующего излучения на опухолевую клетку, остаются препараты платины [86,178,29,100]. В большинстве клинических ситуаций их взаимодействие с лучевой терапией способно улучшать местный контроль над заболеванием [65].

Вместе с тем, серьезной проблемой остаётся существенное повышение токсичности лечения, которая может значительно ухудшать переносимость комбинированной терапии и качество жизни больных [171,26,208,114,217].

В связи с этим остаются неопределенными оптимальные режимы химиолучевого лечения: применяемые дозы, частота введения цитостатиков, дозы и фракционирование лучевой терапии, а также последовательность использования этих двух методов в комбинации [174,36,25]. Повышение эффективности лечения в сочетании со снижением токсичности приводит к инициации всё новых исследований, а использование химиолучевого лечения опухолей становится одним из перспективных направлений в онкологии [13].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов химиолучевого лечения больных раком лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта путём оптимизации последовательности проведения химиотерапии и лучевого лечения, количества циклов химиотерапии, доз и режимов введения противоопухолевых лекарственных средств.

ЗАДАЧИ

1. Сравнить токсичность, эффективность и отдалённые результаты лучевой терапии и химиолучевого лечения злокачественных эпителиальных опухолей лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Внедрить новый метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционного режима фракционирования.

3. Провести сравнительный анализ различных режимов проведения химиотерапии цисплатином в сочетании с лучевым лечением при раке полости рта и ротоглотки.

4. Внедрить и оценить эффективность химиолучевого лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких в зависимости от времени начала лучевой терапии при проведении одновременного химиолучевого лечения.

5. Оценить влияние дополнительных циклов химиотерапии и их место в одновременном химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгких.

6. Разработать методические основы проведения химиолучевого лечения пациентам со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Разработан и впервые внедрён новый метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования (рационализаторское предложение №222 от 08.11.2004 г.).

2. Впервые с использованием рандомизированного исследования изучены токсичность, эффективность и отдалённые результаты различных режимов введения цисплатина при одновременном химиолучевом лечении у больных с опухолью полости рта и ротоглотки.

3. На основании рандомизированного исследования впервые проведен научный анализ оптимального времени начала проведения лучевой терапии в составе химиолучевого лечения больных ограниченным мелкоклеточным раком лёгких.

4. Впервые с использованием методов доказательной медицины оценена роль дополнительных циклов химиотерапии при одновременном химиолучевом лечении немелкоклеточного рака лёгких.

5. Разработан и внедрён метод комплексного подхода к проведению химиолучевого лечения у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Выявлена более высокая эффективность одновременного химиолучевого метода лечения по сравнению с последовательным режимом. При их использовании установлено преимущество раннего начала лучевой терапии в сравнении с более поздним его проведением в комбинации с химиотерапией, что позволяет в настоящее время широко применять этот подход для лечения пациентов при наличии злокачественных эпителиальных опухолей лёгких и верхних отделах пищеварительного тракта.

2. Разработан и активно используется метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков в сочетании с нетрадиционным режимом фракционирования.

3. Определён и широко применяется оптимальный режим введения цис-платина для проведения одновременного химиолучевого лечения у больных раком полости рта и ротоглотки.

4. Установленное сходство результатов одновременного химиолучевого лечения мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгких позволило использовать одномоментное проведение химиотерапии в сочетании с ранним началом облучения опухоли и путей лимфооттока для повышения результативности терапии. Учёт токсичности позволил определить и внедрить показания к выбору одновременного или последовательного режимов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение химиотерапии одномоментно с лучевым лечением обладает преимуществом над последовательным режимом у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями лёгкого и верхних отделов пищеварительного тракта.

2. Предложенный метод неоадъювантного химиолучевого лечения рака грудного отдела пищевода с использованием пролонгированного введения цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования позволяет повысить резектабельность опухолевого процесса и улучшить отдалённые результаты лечения.

3. Уменьшение дозы цисплатина в сочетании с одновременным увеличением частоты его введения при одновременном химиолучевом лечении больных раком полости рта и ротоглотки не приводит к увеличению эффективности лечения.

4. Одномоментное проведение химиотерапии и лучевого лечения в составе комплексного лечения пациентов с ограниченным мелкоклеточным раком лёгкого увеличивает эффективность терапии при одновременном повышении частоты токсических реакций.

5. Увеличение количества циклов химиотерапии в дополнении к одновременному химиолучевому лечению у больных местнораспространённым немелкоклеточным раком лёгких не влияет на результаты терапии

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации одобрены локальным этическим комитетом и включены в лечебный процесс химиотерапевтического и радиологических отделений ГЛПУ "Челябинский областной клинический онкологический диспансер", радиологических отделений ГУЗ "Областной онкологический диспансер № 2" г. Магнитогорска, ГУЗ "Областной онкологический диспансер № 3" г. Копейска, МУ "Городская больница № 1 им. Г.К. Маврицкого" г. Миасса. Полученные автором результаты исследования используются в учебном процессе кафедр онкологии и радиологии Челябинской государственной медицинской академии, Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы доложены на Российской юбилейной конференции, посвященной 70-летию онкологической службы Тюменской области в г. Тобольске (2005г.); на VI съезде онкологов России, в г. Ростов-на-Дону (2005г.); на IV съезде онкологов и радиологов СНГ в г. Баку (2006г.); на конгрессе "Радиология 2006" в г. Москве (2006г.); на Российской конференции "Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований" в г. Обнинске (2008г.); на заседаниях Ассоциации онкологов Челябинской области (2005-2008гг.). Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Ассоциации онкологов Челябинской области, совместном заседании кафедры онкологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и радиологии Уральской медицинской академии дополнительного образования.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 28 научных работах, среди которых 7 статей в журналах, 21 публикаций в различных сборниках.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 252 страницах компьютерного текста, содержит 47 таблиц и 64 рисунка. Список литературы включает в себя 224 источников, в том числе, 25 отечественных и 199 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Проведение химиолучевого лечения в сравнении с лучевой терапией улучшает эффективность лечения и увеличивает общую выживаемость больных раком полости рта и глотки, а также повышает общий эффект противоопухолевого воздействия при немелкоклеточном раке лёгких. При этом происходит увеличение как гематологической, так и негематологической токсичности.

2. Впервые разработан и внедрён метод неоадъювантной химиолучевой терапии с пролонгированным 4-дневным введением цитостатиков и нетрадиционным режимом фракционирования при раке грудного отдела пищевода, что позволило повысить общую эффективность лечения с 23 до 52% и улучшить их общую выживаемость с 13 до 31 мес. по сравнению с неоадъювантной лучевой терапией.

3. При использовании различных режимов проведения химиотерапии цис-платином в сочетании с лучевым лечением у больных раком полости рта и ротоглотки установлено, что уменьшение дозы цисплатина при одновременном увеличении его частоты введения не приводит к увеличению эффективности лечения в сравнении со стандартным режимом одновременной химиолучевой терапии 100 мг/м . Дробление дозы сопровождается увеличением токсичности и длительности перерывов в лечении.

4. Метод одновременного химиолучевого лечения больных ограниченным мелкоклеточным раком лёгких с ранним началом лучевой терапии позволил увеличить количество полных ответов в лечении с 20 до 25,6% по сравнению с последовательным химиолучевым режимом. Токсичность лечения была выше за счет увеличения числа нейтропений 3-4 ст. на 17%, тошноты 1-2 ст. на 42% по отношению к последовательному химиолучевому методу терапии.

5. Проведение дополнительных двух циклов стандартной химиотерапии в дополнении к одновременному химиолучевому лечению немелкоклеточ-ного рака лёгких не улучшают непосредственную эффективность лечения.

6. Разработка методических аспектов проведения химиолучевой терапии пациентам со злокачественными эпителиальными опухолями лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта позволяет проводить максимально эффективно потенцирование лучевой терапии с меньшим количеством осложнений с целью улучшения отдалённых результатов лечения больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями верхних отделов пищеварительного тракта и лёгких терапией выбора является проведение одновременного химиолучевого лечения.

2. Для пациентов раком грудного отдела пищевода в качестве неоадъювант-ного химиолучевого лечения может быть предложен метод химиолучевой терапии с пролонгированным 4-дневным введением препарата 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 в сутки непрерывно и однократным введением препарата цисплатин в дозе 75 мг/м2 параллельно с лучевой терапией по 3 Гр в день до суммарной очаговой дозы 30 Гр. Выполнение радикальной операции следует проводить на 10-14 день после окончания лечения.

3. При лечении рака полости рта и ротоглотки следует использовать одновременное химиолучевое лечение с введением цисплатина в дозе 100 мг/м2 один раз в 21 день или 40 мг/м2 еженедельно параллельно с лучевой терапией по 2 Гр за фракцию, 5 дней в неделю до СОД = 68-70Гр.

4. Для улучшения результатов комплексного лечения ограниченного мелкоклеточного рака лёгких необходимо раннее одновременное начало проведения химиотерапии и лучевого лечения. Всего необходимо 4 цикла лечения по схеме ЕР, которые заключаются во внутривенном введении препарата цисплатин в дозе 80 мг/м2 в 1 день лечения и препарата этопозид в дозе 120 мг/м2 с 1 по 3 дни терапии и лучевой терапии с суммарной очаговой дозой на лимфатические узлы средостения и корень легкого на стороне поражения 44 Гр, и на опухоль легкого 60 Гр в режиме ускоренного гиперфракционирования с разовой дозой 1,5 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа.

5. Оптимальным объёмом лечения местнораспространённого немелкокле-точного рака лёгких является проведение одновременного химиолучевого лечения: 2 циклов химиотерапии по схеме ЕР и лучевого лечения с суммарной очаговой дозой на лимфатические узлы средостения и корень легкого на стороне поражения до 40-46 Гр и на опухоль легкого до 60-66 Гр в традиционном режиме фракционирования с разовой дозой 2 Гр в день в течение 5 дней каждой недели.