Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Многофакторный анализ эффективности хирургического и лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

004608981

На правах рукописи

КАРЫПБЕКОВ БАКЫТБЕК САМАРБЕКОВИЧ

МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО И ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ

14.01.12 - ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~2 СЕ И 20Ю

Бишкек 2010

004608981

Работа выполнена на кафедре онкологии и лучевой диагностики и терапии Кыргызско-Российского Славянского университета на базе Национального Центра Онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Бейшембаев М.И.

доктор медицинских наук Анкудинова С. А.

доктор медицинских наук, профессор Аралбаев Р.Т.

ГУ, Российский онкологический

научный центр

имени Н.И. Блохина РАМН.

Зашита состоится «■/6» 03_2010 г. на заседании диссертационного совета Д.730.001.03 при Кыргызско-Российском Славянском университете (720000, г. Бишкек, ул. Киевская, 44, ЕтаП:(Мз50Уе1КК8и@таи.ги).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета (720000, г. Бишкек, ул. Киевская, 44).

Автореферат разослан «С4»_О %_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Н.И. Ахунбаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Рак легкого является актуальной социальной и научной проблемой, поскольку заболеваемость и смертность от этой болезни во многих странах мира неуклонно растет (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. и др. 2004).

По данным мировой статистики, ежегодно выявляются более 1 млн. 200 тыс. больных этой нозологией и около 1 млн. человек умирают.

В России рак легкого в структуре заболеваемости у мужчин занимает 1-е место (66,0 о/оооо). При этом рост показателей заболеваемости (6,9 о/оооо) и смертности от рака легкого у женщин в последние годы опережает таковой у мужчин (Переводчикова Н.И. 2008 г.).

В Кыргызстане в структуре заболеваемости, опухоли этой локализации занимает второе место - 11,3 о/оооо населения, уступая только раку желудка. Смертность равна 7,8 о/оооо населения (Бейшембаев М.И. 2009).

Практически у более чем 2/3 первично выявленных больных опухоль диагностируется в III и IV стадии (Чиссов В.И., Старин-ский В.В., 2005).

Морфологическая структура при этом на 75-80 % представлена немелкоклеточными формами рака легкого (HMPJI). С морфологической точки зрения, HMPJI представляет собой неоднородную группу, включающую; плоскоклеточный рак (70-75%), аденокарциному (2025%) и другие редкие формы (Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т., 2007).

Соответственно лечение больных немелкоклеточным раком легкого представляется одной их сложных проблем в клинической онкологии.

Как наиболее эффективный вариант лечения хирургический метод может быть использован у не более 10-20% больных HMPJI. При этом каждая 4-5 операция носит паллиативный характер.

Лучевое и лекарственное лечение больных HMPJI III ст. пока еще не в состоянии претендовать на роль альтернативы с заметной эффективностью. Вместе с тем появление новых возможностей, особенно в последние годы обнадеживает (Михина З.П., 2008).

Известно, что каждый из указанных методов в отдельности имеют свои границы эффективности, и комбинированное их использо-

вание заметно усиливает противоопухолевое воздействие, улучшая показатели продолжительности и качества жизни пациентов. Хотя в литературе много публикаций, посвященных проблемам рака легкого, данные комплексного анализа в сравнительном аспекте непосредственных, ближайших и отдаленных результатов основных методов лечения у больных III стадией опухоли представлены мало, а имеющиеся взгляды неоднозначны и спорны (С. А. Тюляндин, 2008).

Цель исследования - улучшение результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с учетом основных факторов прогноза.

Задачи исследования:

1. Изучить непосредственные и отделанные результаты лечения не-мелкоклеточного рака легкого III стадии в зависимости от методов лечения.

2. Определить факторы прогноза при немелкоклеточном раке легкого III стадии, влияющие на выживаемость в зависимости от методов лечения.

3. Разработать таблицу решающего правила для определения индивидуального прогноза эффективности различных вариантов лечения при HMPJI III стадии.

Научная новизна. Впервые на достаточном клиническом материале проведен многофакторный анализ эффективности лечения HMPJI III стадии с учетом основных прогностических факторов.

Путем использования многофакторных методов обучения распознавания образов, разработанных в РОНЦ РАМН, и принципов структурной минимизации риска ошибочной классификации, разработанных в Институте Проблем Управления (ИПУ) РАМН, выделена оптимальная совокупность факторов, для определения 5-летнего прогноза.

Определена возможность прогнозирования исхода лечения у каждого пациента и разработаны подходы к дифференцированной лечебной тактике немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) III стадии.

Практическая ценность. Реализация на практике основных постулатов, полученных в ходе исследования позволит, существенно улучшить эффективность лечения больных немелкоклеточным раком легкого III ст.

Внедрение в практику «таблицы решающего правила» обеспечит рациональность лечебной тактики, позволит существенно улучшить результаты лечения больных НМРЛ III ст.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Пневмонэктомия с расширенной лимфодиссекцией улучшает результаты выживаемости при HMPJl III стадии.

• При проведении только лучевой терапии показатели выживаемости выше у пациентов получивших радикальные дозы.

• Комбинированный подход обязательный атрибут оперативного вмешательства носящего паллиативный или условно- радикальный характер.

• Использование таблицы решающего правила позволяет определить индивидуальный прогноз и выбрать рациональную лечебную тактику для каждого больного.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследования используются в лечебной практике торакальной онкологии НЦО МЗ KP, на кафедре онкологии и лучевой диагностики КРСУ, Кыргызской государственной медицинской академии имени академика И.К. Ахунбаева.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на межотделенческой конференции кафедры онкологии и лучевой диагностики и терапии КРСУ, Кыргызской государственной медицинской академии имени академика И.К.Ахунбаева и КГМИПКиПК (Бишкек, 2007). Так же на 1-ом Конгрессе Кыргызского торакального общества (Бишкек, 28 октября 2006), на 5-ом Евро-Азиатском Конгрессе Респираторного общества (Бишкек, 3-5 сентября 2009), на I форуме молодых ученых Евро-Азиатского конгресса.

Личный вклад автора. Лично автором выполнены сбор материала необходимого для проведения данного исследования, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа написана на 100 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 16 таблицами и 16 рисунками.

Библиография включает 157 источников, из которых 51 на русском и 106 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал включает клинические данные о 215 больных немел-коклеточным раком легкого (hmpjl) III ст., получивших лечение в Национальном центре онкологии Министерства здравоохранения Кыргызской республики за период с 1998 г. по 2005 гг.

По классификации tnm Международного противоракового союза (5-издание, 2003 г.) у всех больных была III стадия заболевания, что соответствовало Т^ЫгМо, T3NU2iXM0.

В зависимости от проведенного лечения пациенты (215 человек) были разделены на следующие группы:

1. Получившие только хирургическое лечение - (50 пациентов 23,2%);

2. Получившие только лучевую терапию - 124 пациента (57,6%);

3. Получившие комбинированное лечение (41 пациентов 19,2%):

(a) хирургическое лечение и лучевая терапия (21 пациента (9,7%))

(b) хирургическое лечение и химиотерапия (11 пациентов (5,4%))

(c) лучевая терапия и химиотерапияю(9 пациентов(4,1%))

Таблица 1

Т-первичная Всего N-лимфатические Всего

опухоль абс. % узлы абс. %

т, 0 0 n0 30 14,0

т2 24 9,2 n, 36 16,7

Т3 191 90,8 n2 54 25,1

nx 95 44,2

Итого 215 100,0 Итого 215 100,0

Характеристика материала по критериям Т и N

Соотношение мужчин и женщин составило 6:1. Распределение в зависимости от возраста показало, что в возрасте до 39 лет количество больных составило 2,8%, старше 60 лет - 68,8% .

По клинико-анатомической классификации центральный рак легкого выявлен в 92,6% и периферический в 7,4% наблюдении.

При оценке местной распространенности опухоли, наибольший процент составляли пациенты с поражением долевого бронха (125 больных; 58,1%), поражение сегментарного и главного бронхов отмечено примерно одинаковой частотой и составили 13,0% и 12,5%, соответственно.

Полная обтурация просвета пораженного бронха наблюдалась у 54,9%. Частичная обтурация была диагностирована у 33,0% и она не наблюдалась у 12,1% (в том числе при периферической и центральной форме роста).

При рентгенологическом исследовании средостения в 96 (44,6%) случаях выявлены признаки поражения лимфатических узлов.

В соответствии с Международной гистологической классификацией плоскоклеточный рак установлен в 80,5%, аденокарцинома в 6,1%, недифференцированный рак в 2,3%, в 3,2% диморфный (железисто-плоскоклеточный) и в 7,9% случаях гистологическая структура опухоли не была верифицирована в связи с периферическим ростом опухоли.

Анализ степени дифференцировки опухоли, которая имеет большое значение при определении прогноза заболевания, выявил, что установлена Gi 11 (5,1%) случаях, G 2 в 128 (59,5%), G 3 и G 4 50 (23,3%) и 3 (1,4%), соответственно. В 23 (10,7%) случаях гистологическая структура опухоли не была определена.

Непосредственные результаты хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

Несмотря на значительный прогресс в медицине, по-прежнему, хирургический метод остается «золотым» стандартом радикального ле-

чения рака легкого, позволяющий надеяться на более стойкое продление жизни больных.

Из 50 пациентов получивших хирургическое лечение, 33 выполнены пневмонэктомии и 8 би-лобэктомии. В 9 случаях хирургическое вмешательство завершилось пробной торакотомией, что составило 18,0%.

Из 41 радикальных операций стандартная лимфодиссекция произведена в 51,2% случаях, расширенная лимфодиссекция 20 (48,8%) больным.

У 5 больных комбинированная пневмонэктомия выполнена с резекцией перикарда. В 6 случаях удаление легкого осуществлено с ин-траперикардиальной обработкой сосудов.

Комбинированная би- лобэктомия выполнена в трех случаях (две резекции перикарда, одна резекция костальной плевры).

Анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных с учетом степени оперативно- анестезиологического риска по Гологорскому В.А. (1982 г.) выявил, что большинство пациентов были в возрасте старше 50 лет. Из них 74,0% страдали хроническими обструк-тивными заболеваниями органов дыхания, 54,0% патологией сердечнососудистой системы и у каждого третьего обнаружены хронические заболевания пищеварительной или мочевыделительной системы.

Поэтому логично, что II степень операционно-анестези-ологического риска отмечены только в 26,0% оперированных, в то время как III и IV степени выявлены в 42,0% и 32,0% соответственно.

Особая важность степени операционно-анестезиологического риска у этой категории больных подтверждаются частотой и характером послеоперационных терапевтических осложнений. Так, среди 13 больных, у которых риск операции был оценен как II стадии, не было ни одного случая осложнений в после- и интраоперационном периоде, тогда как при Ш- 1V стадии терапевтические осложнение отмечен в 2±0,6% и 10±0,1% соответственно.

В целом, послеоперационный период в 88±0,9% протекал гладко. Удельный вес хирургических и терапевтических осложнений в послеоперационном периоде были идентичны.

Непосредственные результаты лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

Лучевая терапия по радикальной и паллиативной программе была проведена 124 пациентам. При этом 3 пациентам разовая очаговая доза в 1,5 грей, оставшимся в РОД 2,5 фей. Суммарная очаговая доза в 38,7% наблюдений составила 40-44 грей, в 13,7% 45-50 фей и в 47,6% 50-60 фей.

Среди больных, которым проведено лучевое лечение СОД 40-44 фей в 18,6% отмечены различные по тяжести и характеру лучевые осложнения.

При проведении СОД 45-50 фей и 50-60 фей осложнения наблюдались лишь в 5,9% и 5,1% соответственно.

Следует сказать, что манифестация большой части побочных проявлений и осложнений от лучевой терапии отмечены после 30 фей. Существенное нарастание их тяжести, а иногда с уфозой для жизни больных стала основной причиной прекращения лечения у достаточно значительной части пациентов СОД 40-44 фей. У 1 больного профузное легочное кровотечение при дозе 40 фей стало причиной его смерти.

Выявлено, что среди больных получивших лучевую терапию, 91 (73,3%) страдали хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания, 68 (54,8%) заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Относительно высоко было количество больных, страдающих сахарным диабетом, другими эндокринными патологиями и нарушениями обмена веществ 19,4%.

Анализ показал, что относительно высокая частота лучевых осложнений прямым образом связана с характером и тяжестью сопутствующей патологии. Как уже было сказано значительной тяжести хронические заболевания органов сердечно- сосудистой, дыхательной и других жизненно- важных систем стали причиной не только отказа от хирургического лечения, но и прекращения лучевой терапии в паллиативной дозе. Этим объясняется высокая частота осложнений 18,6% в первой фуппе больных. К этому следует добавить, что практически все больные в период проведения лучевой терапии нуждались в сопроводительном лечении.

Непосредственные результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

Трудности оценки истинных границ локально-регионарной распространенности опухоли в момент проведения оперативного вмешательства, а также малоутешительные его результаты определяют идеи комбинированного лечения больных раком легкого.

В наших исследованиях комбинированный метод был проведен 40 пациентам; - операция +лучевая терапия - 21 (52,5%),

- операция + химиотерапия - 10 (25%),

- лучевая терапия + химиотерапия - 9 (22,5%) больным.

Анализ показал, что из 16 больных в объеме пневмонэктомии

(6 человек) и лобэктомии (11 человек) расширенную лимфодиссекцию удалось выполнить только пяти пациентам. Послеоперационное осложнение в виде пневмонии отмечено у одного больного.

Лучевая терапия проводилась в классической РОД 2 грей в основном через две недели после операции. При этом 15 пациентам лучевая терапия проведена в СОД 40-44 грей и 4 в СОД 50-60 грей. У четырех пациентов (25,0%) отмены осложнения лучевого лечения в виде радиоэпителиолита.

Во второй подгруппе (10 человек) шести больным пневмон- и лобэктомии выполнены с расширенной лимфодиссекцией. При этом не-оадъювантная химиотерапия пяти больным продолжена и в послеоперационном периоде. Остальным пяти больным химиотерапия проведена в адъювантном режиме в количестве 3-х курсов.

Основной схемой была: этопозид 600 мг, платина 100 мг. Количество от одного до трех курсов.

В третьей подгруппе (9 человек) семи больным химиотерапия была проведена до лучевой терапии и в двух случаях после. В большинстве наблюдений (88,9%) химиотерапия проводилась в режиме CMF (циклофосфан (1600 мг), метотрексат (80 мг), фторурацил (1500 мг)) и в 11,1% в режиме ЕР (этопозид, платина). У одного пациента была диагностирована пневмония на фоне лучевой терапии.

Лучевая терапия СОД 40—0 фей проведена шести пациентам, остальным СОД 50-60 грей. Осложнения в этой подгруппе не отмечены.

Отдаленные результаты хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

Изучение продолжительности жизни больных немел коклеточ-ным раком легкого Ш стадии после хирургического лечения проведено путем построения «таблицы дожития». Из 50 больных, в течение первого года наблюдения умерло девять, и трое выбыли из-под наблюдения, следовательно, на начало второго года остались только 38 пациентов. В течение второго года умерло пять, выбыли шесть из-под наблюдения. Таким образом, с учетом умерших и выбывших из-под наблюдения на начало третьего года остались 27. Соответственно на начало четвертого и пятого годов остались 18 и 8 человек.

При использовании этой методики расчета ожидаемый риск смерти основывается на том предположении, что число больных (живых), которые имели последний контакт в течение данного года, равно половине больных этого года и вычисляется по формуле: r=l-w/2. Полученные данные необходимы для расчета частоты умерших в течение года, которые определяются отношением умерших в течение года (d) к ожидаемому риску смерти (г). Таким образом, частота умерших за первый год наблюдения составила 0,186, за второй год - 0,143, третий -0,269, четвертый - 0,207 и пятый год - 0,400.

Вычисление средней частоты выживаемости производится путем вычитания из единицы показателя частоты в умерших. Кумулятивная частота выживаемости определялся по следующему способу: произведение средней наблюдаемой выживаемости больных данного года на последующий показатель, т.е. выживаемость в течение первого года наблюдения равна 0,814 или 81%, в течение второго года кумулятивная выживаемость равна 0,814х 0,857=0,698 или 69%.

Рис. 1.

Сравнение показателен выживаемости при стандартной и расширенной лимфодиссекции (р<0,005)

Выявлено, что согласно данному расчету общая 5- летняя выживаемость больных, которым было проведено только оперативное лечение, равна 24,0%.

Сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого Ш стадией, с позиции современных требований онкохирургии показал, что объем вмешательства на путях лимфооттока имеет большое значение.

Выявлено, что из 41 пневмон- лобэктомий, стандартная лимфа-деноэктомия выполнена 21(51,2%), а расширенная лимфодиссекция 20 (48,8%) больным.

Как показано на рис.1 показатели выживаемости больных при расширенной лимфодиссекции с первых лет после хирургического лечения выше показателей стандартной лимфаденэктомии. Так, 3 и 5-летняя выживаемости при расширенной лимфодиссекции составил 62% ±0,001 и 32% ±0,005, (р<0,005) соответственно. Аналогичные показатели после стандартной лимфаденэктомии достоверно ниже и составляют соответственно 50% ±0,01 и 21%±0,1.

Отдаленные результаты лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

Как показал анализ материала, удельный вес лучевой терапии в лечении немелкоклеточного рака легкого достаточно велик. Однако, забегая вперед можно сказать, что показатели продолжительности жизни больных этой группы не совсем удовлетворяю ожидания клиницистов.

Всего 124 человек получили лучевую терапию, но фактически полный эффект не отмечен ни у одного пациента. Оценка обшей выживаемости путем построения «таблицы дожития» показала, что только 12,0% пережили 3-х летний рубеж и только 2,0% прожили 4 года. Вместе с тем обнадеживающие данные получены при сравнительном анализе выживаемости в зависимости от СОД лучевой терапии.

Таблица 2

Эффективность лучевой терапии Доза облучения

40-44 Гр 45-50 Гр 50-60 Гр

Полный эффект - - -

Частичный эффект 25 (52%±0,9) 12 (70,6%±0,005) 38 (64,4%±:0,5)

Нет эффекта 23 (48%±0,04) 5 (29,4±0,02) 21 (35,6%±0,4)

Всего 48 (100%) 17(100%) 59(100%)

Эффективность лучевой терапии при HMPJI III стадии в зависимости от СОД

Выявлено, что из 48 пациентов, получивших СОД 40-44 грей, частичный эффект обнаружен у 25 (52%) и у 23 (48%) эффекта не было.

Среди пациентов, получивших СОД 45-50 грей частичный эффект обнаружен у 12 (70,6%) и у 5 (29,4%) эффект не наблюдался.

Из 59 пациентов, получивших радикальный курс лучевой терапии у 64,4% (38 случаев) наблюдался частичный эффект и у 35,6% эффект не выявлен.

Сравнительная оценка продолжительности жизни больных HMJ1P в зависимости от СОД в трех подгруппах показала, что ощутимые показатели можно ожидать при проведении радикальной дозы лу-

чевой терапии. Так если после проведения паллиативных доз до 44 и до 50 грей только 4,0% и 7,0% больных имеют шанс дожить до 3-х лет, то при проведении лучевой терапии по радикальной программе 20,0% пациентов переживают указанный рубеж.

Следует отметить, что принципиальным моментом в этой группе больных является то, что почти во всех подгруппах в более половине наблюдений отмечается определенный эффект от лучевой терапии. При дозе до 60 фей каждый четвертый больной переживает 3-х летний рубеж. Все это говорить о наличии заметных резервов лучевого метода при НМЛР Ш стадии.

Таким образом, при проведении лучевой терапии независимо от дозы облучения в большинстве случаев отмечается положительная динамика в лечении, хотя нельзя не отметить тот факт, что отсутствует число случаев имевших полный эффект после проведенного только лучевого лечения.

Отдаленные результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии

В наших исследованих комбинированный метод использован у 40 больных HMJIP. Из них 21 (52,5%) - операция + лучевая терапия, 10 (25%) - операция + химиотерапия, 9 (22,5%) пациентам лучевая терапия + химиотерапия.

Выявлено, что в целом 20,0% после комбинированного лечения имеют шанс пережить 3-х летний рубеж, один пациент имел счастье прожить более 4-х лет.

При анализе показателей выживаемости в этой группе, в зависимости от варианта комбинации методов лечения выявлена, что наилучшие показатели через год после лечения отмечены в подгруппе больных: операция + химиотерапия - 86,0%.

Второе место занимает подгруппа химиолучевое лечение - 76,0%.

Наихудшие показатели отмечены в подгруппе операция + лучевая терапия - 69,0% . Хотя разницы не достоверны определенная тенденция выживаемости заметна.

—»-- хир/лучевая * хир/химио лучев/химио

Рис.2.

Продолжительность жизни больных НМЛР Ш ст. после комбинированного лечения.

Изучение дальнейшей судьбы больных, получивших комбинированное лечение, показало, что все же значимость хирургического метода в комбинированном лечении НМЛР существенна и все-таки удаление опухоли резко усиливает эффективность химиолучевой терапии. Так 3-х летняя выживаемость больных после комбинации с химиотерапией и лучевым лечением составляют 21,0% и 20,0% соответственно. Тогда как только химиолучевое лечение обеспечивает 3-х летнюю выживаемость только 12,0% больным.

Оценки прогноза у больных немелкоклеточным раком легкого Ш ст.

Анализ клинико-морфологических, функциональных характеристик больных немелкоклеточным раком легкого Ш стадии позволяет определить совокупность взаимосвязанных, взаимообуславливающих факторов, наличие которых с определенной точностью указывает на варианты исхода лечебного процесса.

Данное исследование проводился методом дисперсионного анализа, при уровне значимости 0,005, где сравнивают факторную и остаточную дисперсию по критерию Фишера-Снедекора. Выборки извлечены из нормальных совокупностей с одинаковыми дисперсиями. Каждый из исследуемых факторов подразделен по степени риска, определяемого на основании характера и выраженности сопутствующих заболеваний.

Для упрощения расчета вычтем из каждого наблюдаемого значения общую среднюю (х=18), т.е. перейдем к уменьшенным величинам.

Общая и факторная суммы квадратов отклонений, учитывая, что число уровней фактора равно (р) 3, а число исследуемых лет на каждом уровне 4 (я).

Расчет общей суммы отклонений производится по формуле: [£Т]2

Боб^ЕБ--=2095-1/12=2094,9

Расчет факторной суммы квадратов отклонений вычисляется по формуле:

[ЕТ2] [ЕТ]2

*^факт=---—=6473/4- 1/12=1618,2

Р Р*Ч

На основании полученных результатов остаточная сумма квадратов отклонений будет равно 476,9, а факторная дисперсия и остаточная дисперсия составят 809 и 52,9 соответственно.

5ост= 80бщ- 8факг=2094,9-1618,2=476,7

^факт" 8фак1/(р-1)=1618,2/2=809,1

52«т= Эос/рСя-1)=476,7/9=52,9

Таким образом, после получения результатов факторной и остаточной дисперсии, необходимо вычислить наблюдаемые значения критерия для сравнения с помощью критерия Фишера-Снедекора. ч2

° факт

Р„абл=-=809,1/52,9=15,3

82

осг

Учитывая, что число степеней свободы числителя равно двум, а знаменателя девяти и, что уровень значимости равен 0,05, по таблице критических точек распределения Фишера-Снедекора находим критическую точку (И,фИТ) что соответствует 4,26.

При сравнении ¥т6л> ¥щ,ИТ, т.е., 15,3 > 4,26, мы отвергаем гипотезу о равенстве, другими словами, фактор которые мы брали за основу при проведении данного исследования, существенно влияют на исследование и это влияние статистически значимо.

Рассмотрим фактор заболевания мочеполовой системы и органов желудочно-кишечного тракта. При расчетах влияния факторов заболевания органов мочеполовой системы с учетом таблицы критических точек распределения Фишера-Снедекора, критическая точка (Р,фИТ) равна 4,26, а при сравнении Рнабя> т.е., 8,4 > 4,26, и 11,4> 4,26 при влиянии факторов заболевания желудочно-кишечного тракта.

Рассмотрим более подробно влияние заболевания органов дыхания (табл.18). Для упрощения расчета вычтем из каждого наблюдаемого значения общую среднюю (х=18), т.е. перейдем к уменьшенным величинам.

Рассчитаем общую и факторную суммы квадратов отклонений.

ЕБ=2053

£Т=-1

ЕТ2=6185

Общая сумма отклонений получена: [ЕТ]2

8о6щ=Е8--=2053-1/12=2052,9

Р*Ч

Факторная сумма квадратов отклонений вычисляется по формуле: [£Т2] [£Т]2

8факт=---=6185/4 - 1/12=1546,2

Я р*я

Таким образом,

8ост= $общ- 8факг=2052,9-1546,2=506,7 82факт= 8фаи/(р-1)=1546,2/2=773,1 82оот= 8о<л/р(ч-1)=506,7/9=56,3 ч2

° факт

Р„абл=-=773,1/56,3=13,7

82

° ост

При сравнении Рна6л> Ркрит, т.е., 13,7 > 4,26, мы снова отвергаем гипотезу о равенстве, другими словами, фактор заболевания органов дыхания, существенно влияет на исследование и это влияние статистически значимо.

Кроме этого большая группа методов дескриптивного анализа в той или иной мере основана на байесовской схеме принятия решения о принадлежности объектов диагностическим классам. Байесовский подход базируется на предположении, что задача сформулирована в терминах теории вероятностей и известны все представляющие интерес величины: априорные вероятности Р(о^) для классов «¡0=1,К) и условные плотности распределения значений вектора признаков Р(х/со;). Правило Байеса заключается в нахождении апостериорной вероятности Р(со/х), которая вычисляется следующим образом.

Р{т2/х) >

где, Ь - вес признака,

Р - условные вероятности принадлежности вектора X, содержащего признак х соответственно о классу: со - класс обследования. Построена таблица решающих правил для 5-ти летнего индивидуального прогноза.

Полученные решающие правила представлены с отражением признаков и их градаций, вошедших в решающее правило и их коэффициенты веса для каждого решающего правила. Предлагаемая таблица дает возможность прогнозировать индивидуально для каждого больного раком легкого продолжительность жизни.

Таблица 3

Решающее правило для прогноза 5-летней выживаемости

Название признаков Градации Коэффициент решающего правила

1. до 39 лет 105

2. 40-49 лет -36

Возраст больных 3. 50-59 лет -88

4. 60-69 лет 34

5. более 70 лет 65

т, 205

Критерий Т т2 Т3 56 -34

N0 210

N. 215

Критерий N N2 Ы3 -88 - 12

N. -6

Заболевание мочеполовой 1. да 98

системы 2. нет 34

Сердечно-сосудистые забо- 1- да 54

левания 2. нет -2

Заболевания дыхательной 1. да 214

системы 2. нет -22

Заболевание желудочно- 1. да 34

кишечного тракта 2. нет -14

Лобэктомия 54

Вид операции биолобэктомия пневмонэктомия -22 89

пробная торакогомия -11

Лимфодиссекция 1. расширенная 2. стандартная -22 56

1. аденокардинома 80

2. плоскоклегочный

Гистологический вариант опухоли 3. диморфный 4. недифференцирован- -3 2

ный 5. не верифицирован -9

Химиотерапия 1. Проводилась 2. Не проводилась 18 -14

Лучевая терапия 1. Проводилась 2. Не проводилась 22 -12

Для этого необходимо:

1. Получить однозначный ответ по каждому пункту таблицы. Ответом является коэффициент веса, приведенный в правой главе таблицы;

2. Произвести суммирование выбранных коэффициентов решающего правила (с учетом знака коэффициента).

Полученная сумма называется индивидуальным пороговым значением и сравнивается с машинным пороговым значением (МПЗ). В решающем правиле для пятилетнего прогноза жизни МПЗ равно 82.

Точность классификации больных оценивалась по экзаменационной выборке и составила в случае пятилетнего прогноза - 80%.

ВЫВОДЫ

1. У больных немелкоклеточным раком легкого III стадии методом выбора является хирургическое лечение, при этом целесообразным объемом представляется пневмонэктомия расширенной лимфодис-секцией.

2. Удельный вес лучевой терапии достаточно высок (57,7%), однако, только 4% пациентов, получивших суммарная очаговая доза до 60 грей переживают 4-летний рубеж. При этом у 25 % больных лучевая терапия сопровождается развитием различных осложнений, требующих сопроводительной терапии, а иногда прекращения лечения.

3. При условно радикальных или паллиативных операциях у больных НМРЛ III стадии, лучевая или химиотерапия должны стать рутинным компонентом комбинированного лечебного процесса (3-х летняя выживаемость 20,0%±0,02 и 21,0%±0,3, соответственно.)

4. Использование «таблицы решающего правила», построенной методом многофакторного анализа, позволяет индивидуально выбрать рациональную тактику лечения у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с точностью до 80%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расширенная лимфодиссекциия при немелкоклеточном раке Ш ст существенно улучшает результаты хирургического лечения по сравнению со стандартными операциями, составив 32% и 21%, соответственно.

2. Отказ от активной тактики у данной категории больных может иметь место только при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.

3. Выбор варианта лечения у больных немелкоклеточным раком легкого Ш ст. должен быть реализован с учетом факторов прогноза. При этом точность возможного исхода составляет не менее 80%.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Карыпбеков Б.С. Непосредственные результаты лечения немел-коклеточного рака легкого III стадии II Центрально - Азиатский медицинский журнал. - 2005-№1. - С. 49-51. (М.И. Бейшембаев, У.С. Назаров, С.М. Ахунбаев).

2. Карыпбеков Б.С. Результаты лучевой терапии в лечении немелко-клеточного рака легкого III стадии // Центрально - Азиатский медицинский журнал. -2006. - №5. - С.290-291. (Карыпбеков Б.С).

3. Карыпбеков Б.С. Хирургическое лечение местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого (ТЗ-4; N-2-3) //IY Съезд онкологов и радиологов СНГ 28-сентябрь-2006. - С. 107. (М.И. Бейшембаев, У.С. Назаров).

4. Карыпбеков Б.С. Лучевая терапия при немелкоклеточном раке легкого III стадии // Вестник Кыргызко-Российского Славянского университета, 2007. - Т.7 -№3. - С. 93-97. (М.И. Бейшембаев, У.С. Назаров).

5. Карыпбеков Б.С. Результаты хирургического лечения при НМРЛ III стадии // Медицинские науки, 2007. - №5(23). - С. 17-20. (A.A. Усенова ).

6. Карыпбеков Б.С. Возможности лучевой терапии в лечении немелко-клеточного рака легкого III стадии // Вестник Кыргызко-Российского Славянского университета, 2008. - Т.8 - №4 -С.88-92. (Б.С. Карыпбеков).

7. Карыпбеков Б.С. Сравнительная оценка эффективности хирургического и лучевого лечения больных немелкоклеточного рака легкого III стадии // Центрально - Азиатский медицинский журнал, 2007. -Т. ХШ-№1- С. 80 -81. (М.И. Бейшембаев, У.С,Назаров, Э.Т. Соодонбеков).

8. Карыпбеков Б.С. Результаты хирургического лечения при НМРЛ III стадии // Y-Съезд онкологов и радиологов СНГ-Ташкент, 2008. - С. 195. (М.И. Бейшембаев).

9. Карыпбеков Б.С. Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии //Респироторная медицина. V конгресс ЕвроАзиатского респираторного общества 14—16 мая, 2009, №1. - С.64. (М.И. Бейшембаев, К.А Абакиров).

10. Карыпбеков Б.С. Отдаленные результаты хирургического лечения при НМРЛ III стадии II I форум молодых ученых Евро-Азиатского конгресса 19 март,2010, №1. - С.64. (соавт. М.И. Бейшембаев).

Подписано в печать 14.07.10. Формат 60><84 '/16 Офсетная печать. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 255.

Отпечатано в типографии КРСУ 720048, г. Бишкек, ул. Горького, 2

Рак легкого является актуальной социальной и научной проблемой, поскольку заболеваемость и смертность от этой болезни во многих странах мира неуклонно растет (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. и др. 2004). По данным мировой статистики, ежегодно выявляются более 1 млн. 200 тыс. больных этой нозологией и около 1 млн. человек умирают. В России рак легкого в структуре заболеваемости у мужчин занимает 1-е место (66,0 о/оооо). При этом прирост показателей заболеваемости (6,9 о/оооо) и смертности от рака легкого у женщин в последние годы опережает таковой у мужчин (Переводчикова Н.И. 2008г.).

В Кыргызстане в структуре заболеваемости опухоли этой локализации занимает второе место - 11,3 о/оооо населения, уступая только раку желудка. Смертность равна 7,8 о/оооо населения (Бейшембаев М.И 2009).

Практически у более чем 2/3 первично выявленных больных, опухоль диагностируется в III и IV стадии (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2005). Морфологическая структура при этом на 75 - 80 % представлена немелкоклеточными формами рака легкого (НМРЛ). С морфологической точки зрения, НМРЛ представляет собой неоднородную группу, включающую; плоскоклеточный рак (70-75%), аденокарциному (20-25%) и других редких форм (Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т., 2007).

Соответственно лечение больных немелкоклеточным раком легкого представляется одной их сложных проблем в клинической онкологии.

Как наиболее эффективный вариант лечения хирургический метод может быть использован у не более 10-20% больных НМРЛ. При этом каждая 4-5 операция носит паллиативный характер.

Лучевое и лекарственное лечение больных НМРЛ Ш ст. пока еще не в состоянии претендовать на роль альтернативы с заметной эффективностью. Вместе с тем появление новых возможностей, особенно в последние годы, фактор обнадеживающий (Михина З.П., 2008).

Известно, что каждый из указанных методов в отдельности имеют свои границы эффективности, и комбинированное их использование заметно усиливает противоопухолевое воздействие, улучшая показатели продолжительности и качества жизни пациентов.

Хотя в литературе много публикаций, посвященных проблемам рака легкого, данные комплексного анализа в сравнительном аспекте непосредственных, ближайших и отдаленных результатов основных методов лечения у больных Ш стадией опухоли представлены мало, а имеющиеся взгляды неоднозначны и спорны.

В этой связи наряду с ранним выявлением, поиск путей повышения эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого остается приоритетным направлением в клинической онкологии.

Цель исследования - улучшение эфективности лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с учетом основных факторов прогноза.

Задачи исследования:

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии в зависимости от методов лечения.

2. Определить факторы прогноза при немелкоклеточном раке легкого III стадии, влияющие на выживаемость в зависимости от методов лечения.

3. Разработать таблицу решающего правила для определения индивидуального прогноза эффективности различных вариантов лечения при НМРЛ III стадии.

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале проведен многофакторный анализ эффективности лечения НМРЛ III стадии с учетом основных прогностических факторов.

Путем использования многофакторных методов обучения распознавания образов, разработанных в РОНЦ РАМН, и принципов структурной минимизации риска ошибочной классификации, разработанных в Институте Проблем Управления (ИПУ) РАМН, выделена оптимальная совокупность факторов для определения 5-летнего прогноза.

Определена возможность прогнозирования исхода лечения у каждого пациента и разработаны подходы к дифференцированной лечебной тактике немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии.

Практическая ценность. Реализация на практике основных постулатов, полученных в ходе исследования, позволит существенно улучшить эффективность лечения больных немелкоклеточным раком легкого Ш ст.

Внедрение в практику «таблицы решающего правила» обеспечит рациональность лечебной тактики, позволит существенно улучшить результаты лечения больных НМРЛ Ш ст. Основные положения, выносимые на защиту:

• Пневмонэктомия с расширенной лимфодиссекцией улучшает результаты выживаемости при немелкоклеточным раком легкого Ш стадии.

• При проведении только лучевой терапии показатели выживаемости выше у пациентов, получивших радикальные дозы.

• Комбинированный подход обязательный атрибут оперативного вмешательства, носящего паллиативный или условно- радикальный характер.

• Использование, таблицы решающего правила позволяет определить индивидуальный прогноз и выбрать рациональную лечебную тактику для каждого больного

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на межотделенческой конференции кафедры онкологии и лучевой диагностики и терапии КРСУ, Кыргызской государственной медицинской академии имени академика И.К.Ахунбаева и КГМИПКиПК (Бишкек, 2007).Так же на 1-ом Конгрессе кыргызского торакального общества (Бишкек, 28 октября 2006), на 5-ом Евро-Азиатском конгрессе Респираторного общества (Бишкек, 3-5 сентября 2009), на I форуме молодых ученых Евро-Азиатскго конгресса Респираторного общества (Бишкек, 19-март 2010).

Личный вклад автора. Лично, автором выполнены сбор материала необходимого для проведения данного исследования, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа написано на 100 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 16 таблицами и 16 рисунками.

Работа состоит из введения; двух глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 157 источников, из которых 51 на русском и 106 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. У больных немелкоклеточным раком легкого III стадии методом выбора является хирургическое лечение, при этом целесообразным объемом представляется пневмонэктомия расширенной лимфодиссекцией.

2. Удельный вес лучевой терапии достаточно высок (57,7%), однако, только 4% пациентов, получивших СОД до 60 грей переживают 4-летний рубеж. При этом у 25 % больных лучевая терапия сопровождается развитием различных осложнений, требующих сопроводительной терапии, а иногда прекращения лечения.

3. При условно радикальных или паллиативных операциях у больных HMPJI III стадии, лучевая или химиотерапия должны стать рутинным компонентом комбинированного лечебного процесса (3-х летняя выживаемость 20,0%±0,02 и 21,0%±0,3, соответственно.)

4. Использование «таблицы решающего правила», построенной методом многофакторного анализа, позволяет индивидуально выбрать рациональную тактику лечения у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с точностью до 80%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо проводить расширенные лимфодиссекции, которые существенно улучшают результаты лечения по сравнению со стандартными операциями, составив 32% и 21%, соответственно.

2. При решении вопроса о проведении оперативного лечения необходимо учитывать наличие таких факторов риска, как наличие хронических заболеваний.

3. При определении прогноза для каждого индивидуального больного необходимо учитывать все факторы, приведенные в таблице решающего правила.