Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Факторы прогноза хирургического лечения больных резектабельным немелкоклеточным раком легкого

На правах рукописи

КОЛБАНОВ КОНСТАНТИН ИВАНОВИЧ

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

П 3 ЛПР ?пи

и ■ - ч ¡-I

Москва-2014

005546670

005546670

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской федерации (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Д.Каприн)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Александр Хунович Трахтенберг Официальные оппоненты:

Александр Павлович Серяков - доктор медицинских наук, профессор, главный

врач государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной онкологический диспансер», г. Балашиха;

Чхиквадзе - доктор медицинских наук, профессор главный научный сотрудник хирургического отдела федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научный центр рентгенорадиологии»;

Жестков - доктор медицинских наук, профессор заведующего кафедрой торакальной хирургии государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования»

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского»

Защита диссертации состоится « » мая 2014 г в « » часов на заседании диссертационного совета Д.208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им П.А.Герцена» Минздрава России (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mnioi.ni ФГБУ «МНИОИ им П.А.Герцена» Минздрава России

Автореферат разослан « »_2014г.

Владимир Давидович

Кирилл Геннадьевич

Ведущее учреждение:

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Елена Романовна Немцова

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак лёгкого занимает первое место (12,7%) в структуре онкологической заболеваемости мира и является одной из ведущих причин смерти (18,2%). В России ежегодно рак легкого диагностируют более чем у 50 тыс. человек [Чиссов В.И. с соавт., 2013].

Основным методом лечения больных резектабельными формами немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургический. На ранних стадиях заболевания его применяют в самостоятельном варианте, а при местно-распространенных - в комбинации с лучевой и/или лекарственной терапией [Харченко В.П. с соавт., 2005; Давыдов М.И. с соавт., 2006; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2009; Ма131щита Н. ^ а1., 2008; СЬЬайуат Ь. е1 а1„ 2009].

Понятие немелкоклеточный рак легкого объединяет различные по прогнозу морфологические типы опухоли, что обосновывает разброс показателей отдаленных результатов хирургического лечения больных даже в пределах I стадии: при плоскоклеточном и бронхиолоальвеолярном (73,3% и 71,7% соответственно), аденогенном и аденокистозном типе (55,3% и 52,5%) [ОаоУ.Б. е1 а1., 2005].

Несмотря на научное обоснование необходимости медиастинальной лимфаденэктомии, как обязательной части онкологической операции, сохраняется спор о целесообразности выполнения расширенного объема всем больных НМРЛ и границах ее выполнения.

По данным Маввагс! в. с соавт. (2006) операция с ограниченной лимфодиссекцией, основанной на локализации и величине опухоли могла быть нерадикальной у 88% больных НМРЛ, т.к. при расширенной лимфаденэктомии у них были выявлены метастазы в других группах средостенных лимфатических узлов. Показатели пятилетней и десятилетней выживаемости больных НМРЛ I стадии после выборочной лимфаденэктомии составляют 65,9% и 43,0%, а расширенной - 72,0% и 66,1% соответственно [Би Х.Б. е1

а1.,2007]. Разница показателей отдаленных результатов хирургического лечения может быть обусловлена недооценкой стадии заболевания. Среди оперированных больных HMPJI скрытые метастазы в средостенных узлах в целом выявляют у 9,9% больных [Kirmani В.Н. et а1.,2013].

Существующее мнение о неблагоприятном прогнозе у больных, перенесших комбинированные операции по поводу HMPJI, не всегда правомочно, т.к. у части пациентов объем вмешательства обусловлен не поражением соседнего органа или структуры, а технической особенностью [Doddoli С. et al., 2005; Stoelben Е„ Ludwig С., 2009]. Общая 5-летняя выживаемость больных НМРЛ после хирургического лечения при врастании опухоли в перикард составляет 54,2%, что выше таковой при поражении грудной стенки (43,2%), медиастинальной плевры (40,1%), диафрагмы (42,6%), она сопоставима с распространением на главный бронх ближе 2 см от карины (55,2%) [Kawaquchi К. et al., 2012]. Благоприятными факторами прогноза у больных перенесших комбинированные операции, многие авторы считают отсутствие регионарных метастазов, плоскоклеточный рак и радикальность выполненной операции [Yang Н.Х. et al.,2009; Stella F. et al.,2012].

В последние годы усилия морфологов, биологов и онкологов направлены на выявление морфогенетических признаков, определяющих биологические свойства опухоли и оказывающих влияние на частоту прогрессирования заболевания и прогноз лечения больных HMPJI [Лактионов К.К. с соавт.,2006; Коваленко В.Л., 2007; Anagnostou V. et al., 2009; HsuN.Y. et al., 2011; Werynska B. et al., 2011].

Изучение известных основных и поиск новых дополнительных факторов прогноза хирургического лечения больных НМРЛ позволит стандартизировать варианты и объемы противоопухолевого лечения данной неоднородной категории больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных резектабельным немелкоклеточным раком легкого путем стандартизации объема специализированной помощи, основанной на клинико-морфо-генетических факторах прогноза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить на хирургическом клиническом материале частоту и характер внутригрудного лимфогенного метастазирования гистологических типов немелкоклеточного рака легкого.

2. Уточнить варианты регионарного метастазирования НМРЛ в средостенные лимфатические узлы с учетом локализации, морфологического типа опухоли.

3. Выявить предсказывающие клинические и морфологические факторы лимфогенного метастазирования НМРЛ.

4. Систематизировать варианты, охарактеризовать объемы медиастинальной лимфаденэктомии и показания к их выполнению.

5. Оценить возможности хирургического метода в лечении больных местно-распространенным НМРЛ.

6. Изучить результаты комбинированного лечения с адьювантной лучевой терапией у больных с регионарными метастазами в зависимости от гистологического типа рака легкого.

7. Уточнить основные и изучить дополнительные клинико-морфо-генетические факторы прогноза хирургического и комбинированного лечения больных НМРЛ.

8. Усовершенствовать алгоритмы комбинированного лечения больных НМРЛ с учетом прогностических факторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНИ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые, в сравнительном аспекте, на репрезентативном хирургическом материале охарактеризованы особенности течения всех морфологических типов немелкоклеточного рака легкого, определены частота и варианты внутригрудного лимфогенного метастазирования.

Уточнены клинико-анатомические, морфологические и иммуногистохимические факторы, влияющие на частоту внутригрудного регионарного метастазирования плоскоклеточного, аденогенного, адено-плоскоклеточного и крупноклеточного рака легкого.

На основании частоты и вариабельности путей лимфогенного метастазирования систематизированы варианты медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого. Разработана градация уровней расширенной медиастинальной лимфодиссекции. Научно обоснован стандартный объем медиастинальной лимфаденэктомии и показания к его расширению.

Применение единых хирургических подходов к выполнению расширенной и/или комбинированной операции у больных с резектабельными стадиями НМРЛ позволяет определять истинную распространенность болезни по первичному очагу и лимфатическим узлам средостения (рТ, р]Ч), выполнить большинству пациентов радикальное оперативное вмешательство.

Применение лучевой терапии в адъювантном режиме у радикально оперированных больных с метастазами НМРЛ в средостенных лимфатических узлах позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов.

На основании полученных данных усовершенствованы разработанные ранее алгоритмы комбинированного лечения больных резектабельными формами НМРЛ с учетом основных и дополнительных прогностических факторов. Единообразие подходов к лечению больных НМРЛ в различных медицинских учреждениях позволит увеличить показатели отдаленных результатов.

Положения, выносимые на защиту

Стандартизированный объем медиастинальной лимфаденэктомии 02 при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого необходимо выполнять всем больным, независимо от клинико-анатомической формы, величины опухоли, ее локализации и морфологического типа, что позволит адекватно стадировать заболевание, снизить частоту локо-регионарного рецидива и обоснованно определить план послеоперационного противоопухолевого лечения.

Обнаружение вовремя медиастинальной лимфаденэктомии метастазов в лимфатических узлах множественных анатомических зон является показанием к расширению границ лимфодиссекции до БЗ, повышающей радикальность операции.

Минимальным радикальным объемом хирургического лечения больных НМРЛ следует считать лобэктомию с ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомией верхнего и нижнего средостения. При локализации опухоли в нижних долях и метастазах в верхних средостенных лимфатических узлах целесообразна (с учетом функциональных возможностей) пневмонэктомия, снижающая частоту внутригрудного рецидива.

Хирургический метод, примененный на первом этапе лечения у больных резектабельным местно-распространенным НМРЛ позволяет объективизировать истинную распространенность первичного очага, особенно при клиническом предположении об его инвазии в соседние структуры и органы, изучить дополнительные факторы прогноза и выполнить большинству пациентов радикальную операцию.

Выявление иммуногистохимическим методом неблагоприятных факторов прогноза (высокие уровни маркеров, отражающих биологическую агрессивность опухоли), повышающих риск прогрессирования заболевания и ухудшающих отдаленные результаты лечения, особенно у больных без

метастазов во внутригрудных лимфатических узлах, диктует необходимость планирования адьювантной лекарственной противоопухолевой терапии.

Проведение послеоперационной лучевой терапии у больных НМРЛ с метастазами во внутригрудных лимфатических узлах снижает частоту локорегионарного рецидива и увеличивает продолжительность их жизни, по сравнению с только хирургическим лечением.

Обнаружение метастазов во многих группах средостенных узлов резко снижает результаты комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией, что диктует необходимость дооперационной морфологической их диагностики и применения неоадъювантного противоопухолевого лечения.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы, полученные результаты доложены и обсуждены 28 ноября 2013 г. на совместной научной межотделенческой конференции первого хирургического торакального отделения отдела торако-абдоминальной онкохирургии, абдоминальной хирургии, эндоскопического, химиотерапии, ультразвуковой диагностики и отдела лучевой терапии ФГБУ «МНИОИ им П.А.Герцена» МЗ России.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 234 стр. машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 204 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 110 рисунками, схемами и таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническим материалом для нашего исследования послужили результаты обследования, хирургического и комбинированного (операция в

8

сочетании с послеоперационной лучевой терапией) лечения 1420 больных резектабельным (I-IIIB стадия) немелкоклеточным раком легкого, последовательно оперированных в МНИОИ им. П.А.Герцена в период с 1980 по 2008г. включительно. Из исследования были исключены пациенты со специфическим плевритом, перикардитом и перенесшие пробные операции.

Абсолютное большинство составляли мужчины (89,6%), женщин было 147 (10,4%), их соотношение - 8,6:1. Возраст больных на момент установления диагноза колебался от 25 до 80 лет. Средний возраст мужчин составил 58,7 года, женщин - 57 лет (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика больных HMPJ1 по полу и возрасту

Возраст (лет) Число больных Пол

Абс. % (±) Мужчины Женщины

25-39 30 2,1 (±0,38) 20 10

40-49 207 14,6 (± 0,94) 191 16

50-59 619 43,6 (± 1,32) 564 55

60-69 475 33,5 (± 1,25) 421 54

70 и старше 89 6,2 (± 0,64) 77 12

Всего 1420 100 1273 147

Немелкоклеточный рак одинаково часто локализовался в правом и левом легком - 720 (50,7%) и 700 (49,3%) соответственно. При локализации справа у 425 (59,1±1,8%) пациентов он поражал верхнюю, у 260 (36,1±1,7%) - нижнюю и у 35 (4,8±0,8%) - среднюю долю. Аналогичные показатели по долям получены в левом легком: у 472 (67,4±1,7%) и у 228 (32,6±1,7%) больных соответственно.

Согласно отечественной клинико-анатомической классификации рак легкого подразделяли на периферический и центральный (табл.2.).

При углубленном анализе оперированных нами женщин выявлено преобладание (87,1±2,7%) периферического рака над центральным. Среди мужчин - обе клинико-анатомические формы встречались одинаково часто: у 52% - периферическая и у 48% - центральная.

9

Так называемая «ранняя» (I) стадия (pTlNOMO, pT2N0M0) опухолевого процесса без регионарных метастазов диагностирована у 550 (38,7%) пациентов (табл.3).

Таблица 2.

Характеристика больных HMPJI с учетом клинико-анатомической формы.

Локализация Число Клинико-анатомическая форма

опухоли больных Центральная Периферическая

Правое легкое 720 325(45, Ш, 85) 395(54,9±1,85)

Верхняя доля 425 175 250

Нижняя доля 260 138 122

Средняя доля 35 12 23

Левое легкое 700 305(43,6±1,87) 395(56,4±1,87)

Верхняя доля 472 212 260

Нижняя доля 228 93 135

Всего 1420 630(44,4±1,32) 190(55,6±1,32)

Таблица 3.

Характеристика больных HMPJI в зависимости от стадии заболевания

Стадия* Число больных Клинико-анатомическая форма

Всего (%) Муж. Жен. Центральная Периферическая

I стадия 550 (38,7) 485 65 183 (33,3) 367(66,7)

IA - T1N0M0 258 226 32 108 150

IB -T2NOMO 292 259 33 75 217

II стадия 380 (26,8) 349 31 202 (53,1) 178(46,9)

IIA -T1N1M0 113 107 6 86 27

IIB 267 242 25 116 151

- T2N1M0 220 200 20 96 124

- T3N0M0 47 42 5 20 27

III стадия 490 (34,5) 439 51 245 (50,0) 245(50,0)

IIIA 420 376 44 204 216

-T1N2M0 82 72 10 53 29

-T2N2M0 221 187 34 74 147

-T3N1M0 47 47 - 38 9

-T3N2M0 70 70 - 39 31

IIIB 70 63 7 41 29

-T4N0M0 И 10 1 3 8

-T4N1M0 23 21 2 16 7

-T4N2M0 36 32 4 22 14

ВСЕГО 1420 (100) 1273 147 630 790

*Международная классификация по системе TNM 2002г

У 870 (61,3%) больных выявлены местно-распространенные формы (II-III стадия) заболевания, обусловленные у 93,2% метастазами в регионарных внутригрудных лимфатических узлах.

Иммуногистохимическое исследование с целью изучения комплекса параметров, определяющих биологическую агрессивность опухоли, а также инвазивный и метастатический потенциал немелкоклеточного рака легкого проводили на наиболее часто встречаемых типах - плоскоклеточном, аденогенноми диморфном (табл.4).

Таблица 4.

Характеристика больных HMPJI при изучении иммуногистохимических параметров

Гистологический тип Общее число Степень дифференцировки клеток Состояние лимфоузлов

высокая умеренная низкая N0 N1

Плоскоклеточный 24 4 15 5 12 12

Аденокарцинома 16 6 5 5 8 8

Адено-плоскоклеточный 20 6 8 6 10 10

Всего 60 16 28 16 30 30

Для иммуногистохимического исследования были использованы 23 коммерческих моно - и поликлональных антител, разделенных на группы по функциональной значимости: 1) маркеры пролиферативной активности -PCNA, KÍ67, циклин D1, рецепторы эпидермального фактора роста EGFR; 2) маркеры апоптоза Вс12, BclX, CD95; 3) супрессоры опухолевого роста р53, р16; 4) матриксные металлопротеиназы ММР-1, ММР-2, ММР-9 и их тканевые ингибиторы TIMP-1 и TIMP-2; 5) молекулы адгезии Е-кадгерин, ß-катенин, CD44; 6) компоненты внеклеточного матрикса тенасцин, коллаген IV типа, ламинин.

Статистический анализ данных был нами проведен с помощью программы SPSS, версия 19 (USA). Одномерный статистический анализ выполняли с использованием коэффициента Стьюдента (t). Статистически значимыми с достоверностью 95% считали различия при величине t > 1,96.

Анализ выживаемости пациентов производили методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Все статистические расчеты выполняли с оценкой 95% доверительного интервала. Различия считались достоверными, если индекс достигнутой достоверности «Р» был меньше 0,05.

Многомерный анализ влияния факторов на частоту рецидивов в различных группах проводили с помощью метода логистического регрессионного анализа. Анализ факторов, влияющих на выживаемость, оценивали при помощи регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу. Различия признавали достоверными при Р<0,05.

Для статистического анализа данных, полученнных в ходе иммуногистохимических исследований плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака, использовали программы Excel с пакетом анализа данных по методам, описанным в книге «Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel». Применяли также корреляционный анализ по Пирсону. При анализе корреляции метастазирования с экспрессией антигенов считали ее: незначимой при значении модуля коэффициента корреляции от 0 до 0,3; значимой - от 0,3 до 0,75 и высокой — выше 0,75.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕНИЯ

Несмотря на преобладание местно-распространенных стадий НМРЛ, радикальные операции выполнены у 92,8±0,7% больных (табл.5).

Операцию считали паллиативной при макроскопически (R2) определяемой опухоли в грудной полости (включая неполное удаление метастатических средостенных лимфатических узлов у 20) по завершению операции или обнаружении опухолевых клеток в ходе микроскопического (R1) исследования краев резекции. По линии резекции бронха опухоль обнаружена у 22 больных, в резецированных

12

структурах и органов - у 34 (сосуды - у 6, предсердие - у 5, пищевод - у 3, перикард - у 10, грудная стенка - у 10).

Таблица 5.

Характер оперативных вмешательств у больных немелкоклеточньш раком легкого

Объем операции Число больных абс (%,ш) Характер операции

Радикальная Паллиативная

Пневмонэктомия 558 (39,3±1,3) 521 37

Билобэктомия 67 (4,7±0,5) 67 -

Лобэктомия* 755 (53,2±1,3) 716 39

Сегментэктомия 16 (1,1±0,3) 14 2

Атипичная резекция 24 (1,7±0,3) - 24

Всего 1420 1318 102

*у 155 лобэктомия с клиновидной или циркулярной резекцией бронхов

Резекцию соседних структур и органов в целом выполнили у 503 (35,4±1,3%) больных, чаще при пневмонэктомии, чем при органосохранных операциях: 48,0±2,1% и 27,7±1,5% соответственно (табл.6).

Врастание НМРЛ в соседние структуры и органы при комбинированной операции сосудисто-предсердного типа подтверждено гистологическим исследованием у 45,2±3,3%, париетально-диафрагмального — у 62,0±2,6%, трахеопищеводного - у 79,2±2,9% пациентов.

Таблица 6.

Объем и тип комбинированных операций у больных НМРЛ

Объем операции Число больных абс. (%,т) Тип комбинированных операций

Трахео-пшцеводный Сосудисто-предсердный Париетально-диафрагмальный

Пневмонэктомия 269 (48,2±2,1) 41 189 39

Билобэктомия 7 (10,4±3,7) - 6 1

Лобэктомия 226 (29,9±1,7) 155 33 38

Сегментэктомия и атипичная резекция 2(5,0±3,5) - - 2

Всего 504 (35,4±1,3) 197 (39,1 ±2,2) 228 (45,2±2,2) 79 (15,7±1,6)

Послеоперационные осложнения в целом диагностированы у 315 (22,2±1,1%) больных, у части из них имелось сочетание нескольких.

У больных с I и II стадиями НМРЛ осложнения встречались одинаково часто (у19,8±1,7% и у 20,7±2,1% соответственно), но достоверно реже (почти в 2,5 раза), чем у пациентов с III стадией (у 47,8±2,2%).

Бронхоплевральный свищ выявили у 7,2±0,3% больных, перенесших анатомические (небронхопластические) операции. Статистически достоверная меньшая частота данного осложнения была в группе органосохранных операций (2,4±0,6%), чем пневмонэктомии (12,5±1,4%).

Несостоятельность межбронхиального анастомоза диагностирована у 2,6±1,3% пациентов после бронхопластической лобэктомии, а трахеобронхиального анастомоза - у 3 больных после пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи.

Эмпиема плевральной полости в целом выявлена у 8,1± 0,7% больных, но как самостоятельное осложнение - только у 2,6%, у остальных пациентов -на фоне бронхиального свища и несостоятельности анастомоза.

Внутриплевральное кровотечение и(или) свернувшийся гемоторакс диагностированы у 3,5±0,5% пациентов, чаще после комбинированных операций (5,7±1,0%), чем расширенных (2,3±0,3%).

Среди пациентов с послеоперационным инфарктом миокарда четверо были в возрасте 45-50 лет, пятеро - 51-60 лет, девять — 61-65 лет. Большинству из них (70,0%) выполнена пневмонэктомия, причем у 10 комбинированная сосудисто-предсердного типа.

Послеоперационная летальность в целом составила 3,0±0,4%.

Показанием к адъювантной лучевой терапии считали обнаружение регионарных метастазов при радикальном характере операции, т.е. при НМРЛ Т1-4Ш-2М0.

Таким образом, с учетом установленной стадии опухолевого процесса (рТ1-4М)М0) у 559 больных (исключены летальные исходы), перенесших

радикальные операции, лечение считали законченным, т.е. им проведено только хирургическое лечение.

Метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов (рТ1-4Ш-2М0) у 812 пациентов являлось показанием к комбинированному лечению. С учетом послеоперационной летальности, возникших осложнений и общего неудовлетворительного состояния пациентов, проведение послеоперационной лучевой терапии было возможным у 608 радикально оперированных больных: у334 метастазы локализовались только во внутрилегочных и/или корневых лимфатических узлах (N1), а у 274 — в средостенных (табл.7).

Таблица 7.

Характеристика больных НМРЛ с послеоперационной лучевой терапией

Размер первичной опухоли Число больных

N4- (%,ш) Только N1 N2

Плоскоклеточный рак

Т1 116 78 38

Т2 214 130 84

ТЗ 45 23 22

Т4 22 12 10

Аденокарцинома

Т1 35 14 21

Т2 81 34 47

ТЗ 15 7 8

Т4 4 1 3

Крупноклеточпый рак

Т1 5 4 1

Т2 37 14 23

ГЗ 4 - 4

Аденоплоскокл сточный

Т1 6 5 1

Т2 13 7 6

ТЗ 1 - 1

Т4 2 1 1

Мукоэпидермоидный рак

Т1 3 1 2

Т2 4 4 -

ТЗ 2 - 2

Всего

Т1 164 101 63

Т2 349 189 160

ТЗ 77 30 37

Т4 28 14 14

Среди пациентов (у 35 стадия Т1-4Ы0М0, у 67 - Т1-4Ш-2М0) с паллиативными операциями у 64дополнительно проведена самостоятельная (не этап комбинированного) лучевая терапия. У остальных (исключены два летальных исхода), по различным причинам (осложнения, неанатомические резекции и др.) ограничились только паллиативным хирургическим лечением.

ОСОБЕННОСТИ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

По данным планового гистологического исследования метастазы в регионарных внутригрудных лимфатических узлах диагностированы у 812 (57,1±1,3%) больных: поражение только внутрилегочных и корневых (№)у 403 (28,3±1,2%), средостенных (N2) - у 409 (28,8±1,2%).

Влияние различных клинико-морфологических факторов на частоту метастазирования во внутригрудные лимфатические узлы было оценено многофакторным анализом (табл.8). Выявлена зависимость от стороны пораженного легкого, клинико-морфологической формы, локализации и величины первичной опухоли (р<0,05).

Таблица 8.

Зависимость частоты метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов у больных НМРЛ от различных клинико-морфологических факторов

Клинико-морфологические факторы %±ш Р он 95% С1

Сторона пораженного легкого Правое/Левое легкое 53,7±1,8/60,3±1,8 0,025 1,298 1,034-1,630

Клинико-анатомическая форма Центральная/периферическая 67,3±1,8 / 48,9±1,7 0,000 2,847 2,183-3,713

Размер первичной опухоли Т1/Т2 Т1/ТЗ Т1/Т4 43,2±2,3/60,1±1,8 43,2±2,3 / 71,0±3,5 43,2±2,3 / 84,3±4,4 0,000 0,000 0,000 2,542 3,836 7,726 1,964-3,291 2,551-5,769 3,868-15431

Гистологическая структура в тексте >0,05 - -

Локализация опухоли в долях Верхняя/нижняя доли 54,6±1,6/62,3±2,2 0,003 1,442 1,135-1832

В целом отмечен достоверно 0>1,96) более высокий показатель метастазирования плоскоклеточного рака (59,6±1,6%), по отношению к аденокарциноме (51,8±2,7%), и редким (аденокистозный и мукоэпидермоидный) формам (39,1±10,4%), чего не наблюдалось при крупноклеточном (55,7±4,8%) и адено-плоскоклеточном (57,7±6,8%).

Изучение состояния регионарных лимфатических узлов у больных плоскоклеточным раком позволило установить, что их метастатическое поражение чаще наблюдалось при центральной клинико-анатомической форме, локализации в левом легком, нижних долях и зависело от величины первичной опухоли (табл.9). При низкой степени дифференцировки клеток плоскоклеточного рака повышается вероятность лимфогенного метастазирования.

Таблица 9.

Зависимость частоты метастазированияплоскоклеточного рака во внутригрудные лимфатические узлы от различных клинико-морфологических факторов

Клинико-морфологические факторы %±т Р еж 95% С1

Сторона пораженного легкого Правое/Левое легкое 56,1±2,3/63,1±2,6 0,031 1,371 1,371 - 1,825

Клинико-анатомическая форма Центральная/периферическая 61,4±2,1 / 48,6±2,6 0,000 2,721 2,015-3,675

Величина первичной опухоли Т1/Т2 Т1/ТЗ Т1/Т4 49,8±2,9 / 60,5±2,3 49,8±2,9 / 69,0±4,1 49,8±2,9 / 84,9±4,9 0,000 0,000 0,000 1,991 2,812 6,355 1,433-2,762 1,771 -4,463 2,824 - 14,303

Степень дифференцировки клеток Высокая/умеренная Высокая/низкая 53,3±2,1 / 48,9±2,3 53,3±2,1 / 66,0±2,5 0,126 0,001 1,317 1,984 0,926-1,872 1,323-2,974

Локализация опухоли в долях Верхняя/нижняя Верхняя/средняя 57,0±2,1 / 64,7±2,6 57,0±2,1 /52,9±12,4 0,008 0,910 1,500 1,060 1,109-2,030 0,383 - 2,937

По данным ИГХ получены различия по экспрессии Ю-67 и РСЫА, циклина Б1, ММР-2, ММР-9, молекул адгезии для групп с регионарными метастазами и без них (рис.1).

Экспресс

% исследованных опухолей

34. еор(ЙО:

:28 | огч'17 Ч

6.7

N0

Рисунок. 1. Экспрессия антигенов в плоскоклеточном раке при метастазах в лимфатических узлах (Ы+) и без них (N0).

Наибольшие коэффициенты корреляций при плоскоклеточном рака с получены для уровня металлопротеиназ (ММР-2 - 0,89; ММР-9 -0,85; ММР-1-0,75), состояния молекул адгезии (Е-кадгерин - 0,66; (3-катенин - 0,64;СБ44 -0,64) и количества тенасцина в строме опухоли (0,82). Экспрессия Т1МР-1 и Т1МР-2 имеет низкую корреляцию (0,2 и 0,3) с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах.

При аденогенном, как и плоскоклеточном раке, метастазы во внутригрудных лимфатических узлах (№) в целом чаще при низкодифференцированном, чем высокодифференцированном подтипе, но достоверная разница получена только при величине первичной опухоли Т1. Многофакторный анализ подтвердил возможное влияние на частоту регионарного внутригрудного метастазирования клинико-анатомической формы и величины первичной опухоли (табл.10).

В аденогенном раке легкого при ИГХ отмечено усиление значения маркеров, отражающих аденогенную дифференцировку. Значимые различия в опухолях с лимфогенными метастазами и без них обнаружены в экспрессии БОРЯ и ММР-1, что не наблюдалось при плоскоклеточном раке (рис.2). Для аденогенного рака также велики коэффициенты прямой корреляции наличия метастазов с PCNA и Кл67 (0,9), Е-кадгерином (0,73) и Р-катенином (0,8),

ММР-1 (0,74), ММР-2 (0,92), ММР-9 (0,83) и обратной корреляции с Т1МР-1 и Т1МР -2 (0,42 и 0,54 соответственно).

Таблш/а 10.

Зависимость частоты метастазирования аденогенного рака во внутригрудные лимфатические узлы от различных клинико-морфологических факторов

Клинико-морфологические факторы %, ±т Р ои 95% С1

Сторона пораженного легкого Правое/Левое легкое 50,0±3,7 / 34,4±3,9 0,374 1,250 0,764 - 2,046

Клинико-анатомическая форма Центральная/периферическая 80,5±6,2 / 48Д±2,9 0,002 4,315 1,702-10,937

Величина первичной опухоли Т1/Т2 Т1/ТЗ Т1/Т4 31,6±4,3/58,9±3,6 31,6±4,3 / 82,6±2,1 31,6±4,3/81,8±1,2 0,000 0,000 0,032 3,387 8,873 6,517 1,977-5,794 2,672-29,460 1,173-36,214

Степень дифференцировкч клеток низкая/БАР низкая/высокая низкая/умеренная 65,1±4,7 / 30,9±6,2 65,1±4,7/43,1±6,5 65,1±4,7 / 54,2±4,5 0,006 0,046 0,227 0,339 0,480 0,549 0,158-0,728 0,233 -0,988 0,388-1,252

Локализация опухоли в долях верхняя/ нижняя верхняя/средняя 50,9±3,4 / 55,6±4,8 50,9±3,4/ 41,6±14,8 0,936 0,629 0,979 0,723 0,679- 1,656 0,194-2,693

Экспрессия антигена в % исследованных опухолей

Ы+ N1-

Рисунок 2. Экспрессия антигенов в аденогенном раке при метастазах в лимфатических узлах (14+) и без них (Ы-).

При аденоплоскоклеточном раке, как и при других морфологических типах НМРЛ, определена взаимосвязь частоты метастазирования во внутригрудные лимфатические узлы с величиной первичной опухоли, преимущественно при Т1 и Т2 (33,3±11,4% и 62,9±9,4% соответственно, Р=0,032,011=5,667, 95%С1 1,165-27,517). При ИГХ выявлены показатели как сходные с иммуногистохимическим профилем плоскоклеточного рака (увеличение экспрессии р53, циклина Б1, ММР-2, ММР-9, С044, снижение уровня Е-кадгерина и бета-катенина, слабое изменение уровня ингибиторов металлопротеиназ в группе с метастазами), так и различные — увеличение экспрессии ЕОГ'К в группе N-1- (Рис.3). Возможно, это связано с аденогенной дифференцировкой.

Экспрессия антигена в % исследованных опухолей

Рисунок 3. Экспрессия антигенов в адено-плоскоклеточном раке при метастазах в лимфатических узлах и без них О^-).

Наибольшие значения коэффициентов прямых корреляций определены для ММР-1 (0,74), ММР-2 (0,88), ММР-9 (0,78) и обратной - для Т1МР-2 (0,46). Также велики коэффициенты корреляций наличия метастазов с циклином Д1 (0,77), Е-кадгерином и (3-катенином (0,73 и 0,8), а с уровнем пролиферативной активности по экспрессии РСЫА и Кл-67 корреляция практически отсутствует.

Многофакторный анализ зависимости внутригрудного метастазирования крупноклеточного рака легкого показал достоверность только в отношении величины первичной опухоли: Т1/Т2 - 27,8±Ю,8% и 60,7±5,4%,Р=0,009, 011=4,816, 95%С1 1,473-15,750; Т1/ТЗ-4- 27,8±10,8% и71,4±18,4, Р=0,017, СЖ=21,115, 95%СИ,742-25,944.

В целом среди 409 больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах у 68,0% они локализовались только в верхнем или нижнем средостении, а у 32,0% поражали узлы обоих этажей. Поражение узлов одного этажа средостения наблюдали чаще при локализации первичной опухоли в верхних долях (75,4±2,8%), чем в нижних (56,8±3,9%). При множественных метастатических узлах верхнего и нижнего средостения удаляли преваскулярные лимфатические узлы с окружающей клетчаткой (32 больных в период 2000-2008гг.), что позволило морфологически диагностировать их поражение у 43,7% пациентов.

В целом при НМРЛ у 69,2±2,2% больных выявлен, так называемый «физиологический» путь метастазирования в средостенные лимфатические узлы, т.е. имелось поражение и внутрилегочных узлов. Изолированное поражение средостенных узлов (N2) - «скачкообразное» метастазирование диагностировано у 30,8±2,3%, при этом ни один из анализируемых признаков не коррелировал с частотой встречаемости.

Среди больных НМРЛ с локализацией в верхних долях у 8,2±0,9% выявлен «.ретроградный» путь метастазирования, что составило 30,8±2,9 %от больных со средостенными узлами.

Нами также впервые выявлен нетипичный (не имеет названия) вариант метастазирования в средостенные узлы при НМРЛ нижних долей. Так у3,3±0,8% больных с данной локализацией опухоли выявлены метастазы в узлах верхнего средостения при отсутствии таковых в сторожевых (бифуркационных) узлах. В целом при раке нижних долей легких с метастазами в узлах нижнего средостения у 10,0±2,3% больных они имелись в верхнем средостении.

СИСТЕМАТИЗАЦИЯ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ И УРОВНЕЙ РАСШИРЕННОЙ ЛИМФОДИССЕКЦИИ

Полученные нами данные частоты и характера регионарного внутригрудного лимфогенного метастазирования НМРЛ свидетельствуют об онкологической оправданности медиастинальной лимфаденэктомии, выполняемой по «принципиальным» соображениям всем пациентам, независимо от локализации, клинико-анатомической формы, величины, морфологического типа опухоли и степени дифференцировки клеток.

С учетом новой группировки регионарных лимфатических узлов (1А8ЬС, 2009) предлагаем следующую систематизацию медиастинальной лимфаденэктомии и уровней лимфодиссекции:

Б0 лимфатические узлы средостения в ходе операции не удаляли

Б1 удалены сторожевые средостенные лимфатические узлы с учетом локализации первичной опухоли в долях легкого: нижние паратрахеальные (#411) для верхней доли правого легкого, парааортальные (#6) и субаортальные (#5) для верхней доли левого легкого, бифуркационные (#7) для нижних долей легких.

Б2 удалены верхние и нижние средостенные лимфатические узлы на стороне поражения: нижние паратрахеальные (#411, 4Ь), бифуркационные (#7), параэзофагеальные (#8), узлы легочной связки (#9), а также субаортальные (#5) ипарааортальные (#6) при операции на левом легком.

БЗ помимо групп лимфатических узлов, входящих в объем лимфаденэктомии Б2 удаляют преваскулярные (#3а) и ретротрахеальные (#3р), что соответствует БЗа, а также ипсилатеральные верхние паратрахеальные (2Я или 2Ь) - БЗЬ.

Б4 удаляют контралатеральные группы лимфатических узлов

Таким образом, при ВО нет ревизии средостения, невозможно постхирургическое стадирование НМРЛ по символу N2, что не приемлемо для

22

онкологической операции. Подобное оперативное вмешательство, на наш взгляд, нельзя считать радикальным.

Медиастинальная лимфаденэктомия является «выборочной», ее

объем также не согласуется с требованиями Международной классификации рака легкого по системе ТЫМ для определения символа рК[, когда должны быть морфологически исследованы не менее трех медиастинальных лимфатических узлов, включая группу бифуркационных. Подобный объем лимфодиссекции следует считать компромиссным, что требует дальнейшего научного обоснования, особенно у пациентов с высокодифференцированными новообразованиями легкого, при величине опухоли до 1,5см., когда вероятность метастазирования в средостенные узлы может быть мала, но обязательно срочное их морфологическое исследование.

Объем расширенной медиастинальной лимфаденэктомии уровня Б2 следует считать стандартом онкологической операции. Ее выполнение у всех больных позволяет объективно стадировать опухолевый процесс и повысить радикализм вмешательства.

Расширенную медиастинальную лимфаденэктомию БЗа следует выполнять при массивном метастатическом поражении верхних средостенных лимфатических узлов, удаленных в ходе лимфодиссекции 02.

При множественных метастазах в средостенных узлах (всех групп) имеются все теоретические предпосылки обуславливающие расширение объема лимфаденэктомии до ЭЗЬ, требующего трансстернального доступа для адекватного удаления верхних паратрахеальных узлов. Обоснование данного уровня расширенной медиастинальной лимфодиссекции требует дальнейшего изучения.

Поражение контралатеральных средостенных лимфатических узлов в настоящее время является противопоказанием к хирургическому лечению, а вариант расширенной двухсторонней медиастинальной лимфаденэктомии (Б4) рассматривают лишь в теоретическом аспекте.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

Прогрессирование заболевания у радикально оперированных (1277) больных в различные сроки после лечения выявлено у 41,9±1,3%: местный рецидив у 197 (15,4±1,0%), отдаленные метастазы - у 299 (23,4±1,2%) и их сочетание - у 40 (3,1±0,5%).

Медиана выживаемости в целом составила 39,9 мес.: в группе с выявленным в последующем местным рецидивом - 33,6 мес., с отдаленным гематогенным метастазом - 19,0 мес.

Общая 1, 3, 5 и 10-летняя выживаемость (OB) больных НМРЛ после радикального хирургического и комбинированного лечения составила 86,7±1,0%, 62,4±1,4%, 42,0±1,6% и 30,6±3,1%. Показатели опухоль специфичной выживаемости (ОСВ) были несколько ниже таковых общей в первые три года и выше в последующие (не достоверно): 85,7±1,0%, 59,4±1,5%, 46,3±1,7 и 39,9±5,6% соответственно.

Общая 5-летняя выживаемость больных НМРЛ IA стадии составила 65,0±3,6%; IB - 54,5±3,4%; IIA - 49,0±5,2%; IIB - 40,8±4,0%; IIIA - 18,8±2,5% и HIB - 13,4±5,8% (рис.4) Статистически значимое снижение показателей по отношению к IA стадии наблюдается при IIA (Р=0,017, OR=l,549, 95%С1 1,080-2,221), IIB (Р=0,001, OR=l,673, 95%С1 1,242-2,252), IIIA (р=0,000, OR=3,809, 95%С1 2,934-4,945) и HIB (Р=0,000, OR=4,511, 95%С1 3,053-6,844).

С учетом гистологического типа общая выживаемость выше при аденокистозном и мукоэпидермоидном раке, ниже - при плоскоклеточном и аденокарциноме, но неудовлетворительна - при адено-плоскоклеточном и крупноклеточном раке (рис.5). Разница величин статистически достоверна только при сравнении показателей больных крупноклеточным и плоскоклеточным типами НМРЛ: 26,0±4,6% и 44,2±2,2% соответственно (Р=0,000, OR=l,827, 95%С1 1,420-2,350).

Рисунок 4. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных НМРЛ в зависимости от стадии.

Рисунок 5. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных НМРЛ в зависимости от гистологического типа.

Радикальное хирургическое лечение

В группе больных самостоятельного радикального хирургического лечения (Т1-4М)М0, п=559) прогрессирование заболевания выявлено у 26,6±1,8% пациентов: внутригрудной рецидив - у12,1±1,3%, отдаленный метастаз - у 12,8±1,4% и их сочетание - у 1,6±0,6%.

У больных без прогрессирования медиана выживаемости составила 60 мес., с прогрессированием - 24 мес: при местном рецидиве - 36 мес., отдаленном метастазе — 14 мес.

Многофакторный анализ выявил неблагоприятное течение болезни при крупноклеточном (47,4±7,5%, Р=0,000, СЖ=4,336, 95%С1 2,139-8,791) и аденогенном (34,4±3,9%, Р=0,000, 011=2,543, 95%С1 1,590-4,392) раке, по отношению к пациентам плоскоклеточным (у 20,8±2,2%). Отмечена тенденция к увеличению случаев прогрессирования при НМРЛ верхних долей легких, чем нижних (29,6% и 19,7% соответственно, &1.95, Р=0,030, 011=0,599, 95%С1 0,377-0,952).

При углубленном анализе установлено, что в возникновении внутригрудного рецидива значимыми оказались величина первичной опухоли (Т1 - 11,2±2,1%, ТЗ - 21,9±6,4%, Р=0,048, 011=2,682, 95%С1 1,029-6,966) и аденогенный тип НМРЛ (плоскоклеточный рак - 9,3±1,6% , аденокарцинома -16,9±3,1%, Р=0,016, 011=2,286, 95%С1 1,177-3,974).

Следует отметить, что в целом у больных НМРЛ Т1-21Ч0М0 стадии при однотипных операциях (небронхопластическая лобэктомия) с выборочной (Э1) медиастинальной лимфаденэктомией внутригрудной рецидив диагностировали у 14,0±2,2%, а расширенной (02) - у 6,6±2,8% 0>1,95).

При плоскоклеточном раке и операции в объеме сегментэктомия, даже при выполненной медиастинальной лимфаденэктомии, внутригрудной рецидив выявляли достоверно чаще, чем при пневмонэктомии (Р=0,040, 011=9,820, 95%С1 1,104 - 67,345) или лобэктомии (Р=0,007,0я= 16,622).

После радикального хирургического лечения вероятность отдаленного метастазирования зависима от гистологического типа HMPJI: при плоскоклеточном раке оно выявлено у 10,2±1,6%, аденокарциноме - у 16,2±3,0% (Р=0,023, OR=2,174, 95%С1 1,115-4,238), крупноклеточном раке - у 23,7±6,7% (Р=0,002, OR=3,848,95%С1 1,670-8,866) больных.

Общая 1,3 и 5-летняя выживаемость больных без метастазов в лимфатических узлах (N0) после радикального хирургического лечения составила 92,4±1,1%, 77,2±2,0%, 58,4±2,4% соответственно. Отдалённые результаты существенно не зависели от величины опухоли: при Т1 более 5 лет пережили 65,0±3,6%, Т2 - 54,5±3,4%, ТЗ - 51,5±9,2%, Т4 - 42,9±22,4%. Несмотря на имеющиеся статистически достоверные различия (t>l,95) показателей пятилетней ОВ больных НМРЛ при T1N0M0 и T2N0M0 многофакторный анализ не подтвердил данную зависимость. Однако, в ходе углубленного логистического анализа этих групп больных с учетом клинико-анатомической формы было установлено достоверное влияние критерия «Т» на отдаленные результаты у больных периферическим раком. Общая пятилетняя их выживаемость при Т1 составила 67,1±4,7%, Т2 - 53,1±3,9% (Р=0,049, OR=l,468, 95%С1 1,002-2,153). Аналогичные показатели отдаленных результатов у больных центральным НМРЛ не достоверны - 62,2±5,6% и 58,6±7,0% (Р=0,968, OR=1,011, 95%С1 0,577-1,772) соответственно. Полученные различия зависимостей могут быть обусловлены большей неоднородностью пациентов по размеру периферического рака при Т2 (более Зсм, т.е. и более 10см.), чем центрального (дистальная часть главного).

С учетом гистологического типа показатели пятилетней ОВ у больных с N0 были в целом выше при плоскоклеточном раке (62,1±3,5%), чем аденогенном (52,5±4,6%, Р= 0,048, OR=l,387, 95%С1 0,982-1,846) и особенно крупноклеточном (45,5±7,7%, Р=0,008, OR=l,84Q, 95%С1 1,168-2,767).

Радикальное комбинированное лечение

Среди больных после радикального комбинированного лечения с адъювантной лучевой терапией (Т1-4Ы1-2М0, п=608) прогрессирование заболевания зафиксировано у 50,9±2,3% пациентов: внутригрудной рецидив — у18,2±1,5%, отдаленный метастаз - у 28,9±1,8% и их сочетание - у 3,7±0,7% больных. Медиана выживаемости больных без прогрессирования составила 48 мес., с прогрессированием — 24 мес.: при местном рецидиве — 36 мес., отдаленном метастазе — 13 мес.

При многофакторном анализе подтверждена зависимость прогрессирования НМРЛ от характера и уровня поражения лимфатических узлов (N1- 39,2±2,6%, N2- 65,3±2,8%, Р=0,000, (Ж=2,770, 95%С1 2,019-4,034), величины первичной опухоли (Т1 - 46,9±3,9%, Т4 - 85,7±6,0%, Р=0,001, 011=6,637, 95%С1 2,244-21,221) и ее морфологического типа (плоскоклеточный рак - 47,2±2,5%, крупноклеточный - 78,2±6,0%, Р=0,001, ОЯ=4,128, 95%С1 1,767-8,049).

Частота внутригрудного рецидива возрастала при объеме операции билобэктомия (33,3±8,2%, Р>0,05, ОЯ=4,332, 95%С1 1,626-10,441) по отношению к пациентам, с пневмонэктомией (12,8±1,9%). Однако, при сравнении групп больных, перенесших билобэктомию и лобэктомию (22,7±2,5%), показатели не имели достоверной разницы, но в целом после органосохранных операций рецидив диагностировали чаще (23,9±2,4%), чем после пневмонэктомии (1>1,95; Р=0,043, 011=2,180, 95%С1 1,018-2,851).

При углубленном анализе установлено, что у больных с метастазами во внутрилегочных и/или корневых лимфатических узлах (N1) вероятность рецидива возрастала при крупноклеточном раке (Р=0,045, 011=3,353, 95%С1 1,025-9,882) и органосохранных вмешательствах (билобэктомия - Р=0,024, 011=3,950, 95%С1 1,224-12,810, лобэктомия - Р=0,026, 011=2,374, 95%С1 1,1256,197). Так, среди пациентов плоскоклеточным раком с N1 его диагностировали у 15,4±2,1%, аденогенным — у 26,9±5,6%, адено-плоскоклеточным — у

26,6±11,8%, крупноклеточным — у 36,8±11,3% и мукоэпидермоидным - у 20,0±20,0% больных. При пневмонэктомии частота рецидива составила 11,8±2,3%, а при органосохранных операциях — 25,5±3,1% (билобэктомии -27,2±9,7%, лобэктомии - 25,3±3,3%).

Важно отметить, что у больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (N2) только операция объемом билобэкомия (Р=0,013, 011=6,385, 95%С1 1,455-21,193) являлась значимым фактором, повышающим вероятность возникновения рецидива: при пневмонэктомии его диагностировали у 14,7±2,8%, билобэктомии - у 35,7±13,3% и лобэктомии - у 18,3±3,8% больных.

Отдаленные метастазы при 14+ выявляли чаще: у больных крупноклеточным раком (Р=0,027, ОЯ=2,482, 95%С1 1,100-4,777), при величине опухоли Т4 (Р=0,003, ОЯ=3,855, 95%С1 1,613-10,900) и поражении средостенных лимфатических узлов (при N1 - 18,5%, N2 - 41,9%, Р=0,000, (Ж=3,087, 95%С1 2,020-4,417).

При углубленном анализе установлено, что у больных с метастазами в лимфатических узлах групп N1 вероятность отдаленного метастазирования возрастала лишь при величине опухоли Т4 (Р=0,002, (Ж=8,169, 95%С1 2,18632,116), а N2 - при крупноклеточном раке (Р=0,033, (Ж=2,678, 95%С1 1,0816,044) и поражении всех регионарных зон средостения. Так, при метастазах одной анатомической группы средостенных узлов отдаленные метастазы диагностировали у 29,0±3,7%, нескольких групп - у 55,6±4,8% (Р=0,000, (Ж=2,897, 95%С1 1,668-4,961) и всех групп - у 60,0±11,2% (Р=0,009, 011=4,046, 95%С1 1,294-10,780) больных.

Общая 1, 3, 5-летняя выживаемость 608 больных НМРЛ с после радикального комбинированного лечения составила 84,3±1,5%, 53,9±2,2%, 30,9±2,3% соответственно. В отличие от пациентов с N0 величина опухоли оказывала влияние на пятилетние результаты. Так, ОВ при Т1 составила 38,9±4,3%, Т2 - 29,3±3,1%, ТЗ - 28,6±6,6%, Т4 - 4,2±4,1% (Р=0,000, ОЯ=2,804, 95%С1 1,915-4,820).

Установлены более высокие показатели отдаленных результатов у больных с N1, нежели с N2 как в целом (39,60±3,0% и 16,6±2,5% Р=0,000, СЖ=5,358, 95%С1 3,084-9,306), так и с учетом величины опухоли: при Т1 -49,8±5,5% и 20,2±6,0% (Р=0,003, СЖ=1,968, 95%С1 1,268-4,113); Т2 -36,9±4,6% и 21,6±4,1 % (Р=0,000, Р=2,025, 95%С1 1,513-2,720); ТЗ - 40,8±5,0% и 21,2±7,4% (Р=0,001, СЖ=3,396, 95%С1 1,702-6,779) и Т4 - 0% и 8,3% (Р>0,05) соответственно (рис.6).

N0

N 1 N2

Рисунок 6. Отдаленные результаты радикального лечения больных НМРЛ с учетом величины опухоли и характера регионарного метастазирования: а-Т1, 6-Т2, в - ТЗ, г -Т4.

Неблагоприятными факторами выживаемости больных с ^ являлись: крупноклеточный рак (Р=0,000, <Ж=2,131) и объем операции - билобэктомия (Р=0,007, 011=1,931). Показатели 5-летней ОВ при плоскоклеточном раке составил 33,2±2,9%, аденокарциноме - 33,7±4,8%, крупноклеточном -11,3±5,2%, адено-плоскоклеточном - 18,2±9,4% и мукоэпидермоидном -45,0±18,8%. У пациентов, перенесших пневмонэктомию, одноименный показатель выше (25,1 ±3,1%), чем билобэктомию (14,7±7,1%), но ниже, чем лобэктомию (38,8±3,5%).

У больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах показатели ОВ были достоверно выше при поражении одной анатомической зоны (26,5±4,3%), чем нескольких (14,5±4,5%, Р=0,000, 011=1,829, 95%С1 1,391-2,670) или всех (0%, Р=0,001, 011=2,435, 95%С1 1,675-6,607), хотя согласно международной классификации по системе ТЫМ (включая последний пересмотр) перечисленные группы обозначены одним термином - N2.

Иммуногистохимические характеристики опухоли и результаты лечения

При изучении дополнительных факторов, влияющих на частоту прогрессирования у оперированных больных плоскоклеточным, аденогенным и адено-плоскоклеточным раком нами получены наивысшие коэффициенты прямых корреляций экспрессии индекса пролиферативной активности Кл67 (0,375), маркера состояния межклеточного матрикса тенасцина (0,371), и обратно пропорциональных корреляций маркеров состояния базальных мембран коллагена (-0,315), ламинина (-0,335). Иными словами, чем выше экспрессия Кл67, тенасцина и ниже уровень соПУ-п и ЬАМ-п, тем чаще наблюдалось прогрессирование заболевания

Повышение экспрессии белка циклина 1)1 (сусВ1), активирующего циклин зависимые киназы при переходе делящейся клетки в Я-фазу, также положительно коррелировало (0,361) с высокой частотой прогрессирования, т.е.

нахождение большей части клеток опухоли в S-фазе является неблагоприятным фактором прогноза.

У больных с регионарными внутригрудными метастазами (N+) выявлена отрицательная корреляция между уровнем экспрессии маркера гена супрессора опухолевого роста Р16 (-0,358) и частотой прогрессирования.

Анализ зависимости отдаленных результатов лечения от уровня экспрессии белков межклеточной адгезии (Е-кадгерина, Р-катенина) и белков, отражающих состояние базальных мембран (ColIV-n, LAM-n), позволил также выявить прямую их корреляцию(0,354; 0,369 и 0,393; 0,362 соответственно), т.е. высокий уровень экспрессии (больше средних величин) данных маркеров является косвенным благоприятным фактором прогноза. Повышение же уровня экспрессии тенасцина, ММР-2, ММР-9, CycDl, наоборот, коррелировало (0,315, -0,329, -0,339, -0,390 соответственно) с меньшей продолжительностью жизни.

В группе больных с регионарными внутригрудными метастазами (N+) выявлена положительная корреляция между уровнем экспрессии белка Р16 и сроками наблюдения (0,386).

У больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) установлена прямая корреляционная связь между продолжительностью жизни и уровнем экспрессии BclX (0,421) - одного из маркеров белков семейства регуляторов апоптоза. У них отмечена противоречивая корреляция между высокой пролиферативной активностью опухоли и продолжительностью жизни после хирургического лечения (0,508), т.е. при уровне экспрессии KÍ67 выше средних величин наблюдались лучшие показатели выживаемости. Можно предположить, что, несмотря на высокую пролиферативную активность опухолевых клеток, процесс апоптоза у этих больных не был нарушен, т.е. происходила закономерная гибель «ненужных» в функциональном отношении клеток на данный момент. Хирургическое (комбинированное) лечение при данных процессах в опухоли могло косвенно влиять на

продолжительность жизни этих больных.

32

Паллиативное лечение

Общая 5-летняя выживаемость 210 пациентов после паллиативного лечения составила 19,8±3,3%.

Учитывая, что группы больных с паллиативным лечением разнородны как по завершенности необходимого противоопухолевого лечения, так и по стадиям заболевания их анализ проводили раздельно. В группе больных с осложненным течением послеоперационного периода II стадия диагностирована у 29,0±4,3% больных, IIIA - у 61,8±4,6%, IIIB - у 9,1±2,7%, что являлось показанием к дополнительному противоопухолевому лечению, которое было невозможно по общему состоянию и осложнениям. В группе с паллиативными операциями помимо пациентов со II (у 10,7±3,1%), IIIA (у 39,2±4,8%) и IIIB (у 22,5±4,1%) стадиями у 27,4±4,4% подтверждена I стадия HMPJI. Следует отметить, что не у всех больных второй группы проведена лучевая терапия на остаток опухоли.

В первой группе (с осложнениями) прогрессирование заболевания диагностировано у 69,1±4,4%: внутригрудной рецидив - у 18, отдаленный метастаз — у 51, а их сочетание - у 8пациентов. Его частота зависела от уровня поражения внутригрудных лимфатических узлов: при N1 - у 44,6±7,2%, N2 - у 87,3±4,2% (Р=0,000, OR=13,976,95%С1 3,982-49,052).

Общая 1, 3, 5-летняя выживаемость больных с паллиативным лечением при Ы+(первая группа) составила 70,4±4,4%, 31,6±4,7%, 17,4±4,3% соответственно. Отдаленные результаты были зависимы от величины опухоли, уровня поражения лимфатических узлов и морфологического типа HMPJI. Так, при опухоли Т1 более 5 лет пережили 33,9±12,2% больных, Т2-19,4±6,8% (Р=0,019, OR=2,674, 95%С1 1,176-6,241) и ТЗ - 0% (Р=0,008, OR=3,287, 95%С1 1,372-8,535). Среди пациентов с метастазами в корневых и внутрилегочных (N1) лимфатических узлах этот показатель составил 37,0±8,4%, а в средостенных (N2) - 2,5±2,4% (Р=0,045, OR=4,404, 95%С1 2,373-8,567). Худший прогноз наблюдался у больных крупноклеточным (0%, Р=0,05, OR=5,358, 95%С1 2,088-12,721), нежели плоскоклеточным раком (16,9±4,9%). Недостоверна разница показателей при

аденокарциноме (18,7±11,4%, Р=0,956, 0я=0,979, 95%С1 0,453-2,113) и адено-плоскоклеточном раке (66,7±27,2%, Р=0,394, 011=0,413,95%С1 0,054-3,161).

У больных второй группы (с паллиативными операциями) нельзя говорить о прогрессировании заболевания, т.к. у них опухоль не была полностью удалена (112) или обнаруживали по данным морфологического исследования (111).

Отдаленные результаты у пациентов данной группы, получивших лучевую терапию в самостоятельном варианте, по существу не отражают возможности комбинированного лечения. Прогрессирование заболевания в этой группе диагностировано у 64,0±6,0% больных. Отдаленные метастазы выявляли чаще у больных при N2, чем N0 (33,3% и 4,5%, Р=0,01, 011=14,368, 95%С1 1,632114,191).

Общая 1, 3, 5 летняя выживаемость больных после паллиативных операций (п=100) составила 74,2±4,5%, 46,7±5,2%, 22,9±5,3% соответственно. Среди них более 5лет пережили 29,6±7,1%больных, которым проводили последующую лучевую терапию по радикальной программе и лишь 10,5±6,6%(1>1,95) после только паллиативного хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным НМРЛ с клиническими стадиями 1-Ш (исключая специфический плеврит, перикардит, метастатическое поражение надключичных и контралатеральных средостенных узлов), при функциональной операбельности и даже условной резектабельности показано хирургическое лечение как этап возможного комбинированного.

Хирургический метод позволяет большинству больных выполнить радикальную операцию, которая по существу у части из них является окончательным (законченным) вариантом противоопухолевого лечения.

В стандарте радикальная операция включает в себя удаление первичной опухоли с легочной тканью объемом не менее доли (лобэктомия), регионарных ипсилатеральных средостенных лимфатических узлов верхнего и нижнего

средостения (медиастинальная лимфаденэктомия D2), а также, с учетом индивидуальных особенностей местно-распространенного процесса, резецированных (комбинированный тип вмешательства) в пределах здоровых тканей соседних структур и органов. Данный объем оперативного вмешательства позволяет: осуществить хирургическое стадирование по первичному очагу, зонам регионарного метастазирования, т.е. установить истинную постхирургическую стадию заболевания; определить точный морфологический тип HMPJI; уточнить морфогенетические характеристики HMPJI; выполнить радикальное хирургическое лечение; выявить дополнительные прогностические факторы, определяющие течение болезни и влияющие на дальнейшую лечебную тактику.

В случаях интраоперационного подтверждения метастазов во всех группах лимфатических узлов верхнего средостения, особенно при локализации опухоли в верхней доле необходимо расширить объем медиастинальной лимфаденэктомии до D3, а при поражении узлов верхнего средостения при опухоли нижней доли увеличить объем операции (с учетом функциональных возможностей пациента) до пневмонэктомии, при необходимости - расширенно-комбинированной.

Подтверждение постхирургической IA (T1N0M0), IB (T2N0M0), IIB (T3N0M0), HIB (T4N0M0) стадии HMPJI позволяет завершить объем лечения данных больных радикальной операцией, т.е. самостоятельным хирургическим методом (схема1).

При неблагоприятных прогностических факторах у больных с N0:

величина опухоли ТЗ-4, крупноклеточный и аденогенный рак, высокий уровень

экспрессии маркеров Ki67, cycDl, тенасцина и низкий - colIV-n, LAM-n, Р16

при плоскоклеточном, аденогенном или адено-плоскоклеточном раке возможно

планировать дополнительное противоопухолевое лечение — адъювантная

лекарственная терапия (требует дальнейшего обоснования). В случаях

нерадикального хирургического лечения по первичному очагу,

резецированным тканям и структурам (Rl, R2) необходимо рассмотреть

35

возможности повторной операции или лучевой терапии по радикальной программе.

При установлении IIB (pTl-2NlM0), IIIA (pTl-3N2M0, pT3NlM0) и HIB (pT4Nl-2M0) стадии, несмотря на радикальный характер операции, всем больным показано дополнительное противоопухолевое лечение (схема 2, 3). Выбор варианта адъювантного лечения требует дополнительного сравнительного анализа групп больных, получавших послеоперационную лучевую терапию или полихимиотерапию.

При подозрении на множественное поражение средостенных лимфатических узлов представляется целесообразным максимальная дооперационная их морфологическая диагностика и применение лекарственной терапии в неадьювантном и адьювантном режимах.

При нерадикальной операции проводят самостоятельную лучевую терапию по радикальной программе.

При функциональной неоперабельности или отказе больного от хирургического лечения при любой стадии HMPJI проводят консервативную противоопухолевую терапию с учетом состояния пациента и морфологического типа опухоли.

Стадия IA — T,NoMo

Стадия IB — T2NOMO

Стадия IIB — TINOMO

Стадия IIIB — WA

Функциональная неоперабельность Отказ пациента от операции

Удовлетворительные резервы-

функциональные

Консервативное лечение

- хшшолучевая терапия

- лучевая терапия

- полихимиотерапия

- таргетная терапия*

(* с учетом биологических свойств опухоли)

Хирургическое лечение

- лобэктомия*, возможно с резекцией и пластикой бронхов

- билобэктомия*

- пневмонэктомия *

(*медиастинальная лимфаденэктомия £>2, * при ТЗ-4 комбинированная операция)

Повторная операция

Лучевая терапия в самостоятельном варианте на опухоль

Паллиативная операция

Адъювантная полихимиотерапия

при неблагоприятных прогностических факторах**

(** крупноклеточный рак, высокий уровень экспрессии маркеров Кл67, сус01, тенасцина, ММР-2, ММР-9 и низкий - со11У-п, ЬАМ-п, Е-кадгерина, В-катенина, Р16 при плоскоклеточном, аденогенном и адено-плоскоклеточном раке)

Радикальная операция

Схема 1. Алгоритм лечения больных НМРЛ при отсутствии регионарных и отдаленных метастазов.

Стадия НА - ТММ„

Стадия ПВ - тгн,м0

Стадия ША Т]У,М„

Стадия П1В- Т4Ь',М0

Удовлетворительные функциональные резервы

Консервативное лечение

- химиолучевая терапия

- лучевая терапия

- полихимиотерапия

- таргетная терапия*

(* с учетом биологических свойств опухоли)

Хирургическое лечение (этап комбинированного лечения)

- лобэктомия*, возможно с резекцией и пластикой бронхов

- билобэктомия*

- пневмонэктомия*

(*медиастинальная лимфаденэктомия Б2, * при ТЗ-4 комбинированная операция,)

Паллиативная операция

Радикальная операция

Повторная операция

Лучевая терапия

в самостоятельном варианте на опухоль и средостение

Адъювантная лучевая терапия

на зону

средостения

Адъювантная полихимиотерапия

при неблагоприятных

прогностических факторах**

(** крупноклеточный и рак, величина опухоли

Т4,низкодиференцированый рак)

Схема 2. Алгоритм лечения больных НМРЛ при метастазах во внутрилегочных и корневых лимфатических узлах.

Стадия ША -Т,^2М, Стадия ШВ -Т<!У2\{0

Функциональная неоперабелыюсть Отказ больного от операции

Удовлетворительные

резервы

ТММо

функциональные

ТЛМо

Паллиативная операция

Лучевая терапия

в самостоятельном варианте опухоль и средостение

Адъювантная

лучевая терапия

на зону средостения при благоприятных факторах и противопоказаниях к лекарственному лечению

Адъювантнаяполихи миотерания

при неблагоприятных

прогностических

факторах**

(♦♦крупноклеточный рак, поражение

множественных н

средостенных узлов)

Схема 3. Алгоритм лечения больных НМРЛ при метастазах в средостенных лимфатических узлах.

выводы

1. Более чем у половины оперированных больных резектабельным немелкоклеточным раком легкого обнаруживают поражение внутригрудных (57,1±1,3%), причем у трети (28,8±1,2%) средостенных лимфатических узлов. Нефизиологическое скачкообразное метастазирование в средостенные лимфатические узлы наблюдается у 30,8±2,3% и ретроградное - у 30,2±2,8% больных, что составляет 8,9% и 8,5% соответственно от всех оперированных.

2. У каждого третьего больного НМРЛ с метастазами в N2 наблюдается одновременное поражение лимфатических узлов верхнего и нижнего средостения, почти у половины из них диагностируют метастазы в узлах клетчатки переднего средостения.

3. Независимыми факторами, повышающими вероятность метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов, являются величина опухоли более Т1, локализация в левом легком, нижних долях, центральная клинико-анатомическая форма, низкая степень дифференцировки клеток, высокая экспрессия онкогена Кл67, низкая экспрессия маркеров белков межклеточной адгезии (Е-кадгерина, В-катенина) и белков, отражающих состояние базальных мембран (Со11У-п, ЬАМ-п).

4. Высокая частота поражения средостенных лимфатических узлов, существование нефизиологических путей метастазирования диктуют необходимость при хирургическом лечении выполнения расширенной медиастинальной лимфаденэктомии в объеме 02 всем больным, а при метастазах во многих группах средостенных узлов - БЗ.

5. Радикальное хирургическое лечение может быть выполнено у 92,8±0,7% больных НМРЛ 1-Ш стадии, у трети из них (35,4±1,3%)

операция носит комбинированный характер, преимущественно по онкологическим (62,2%) показаниям.

6. Основными факторами прогноза отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных НМРЛ являются стадия, морфологический тип и характер проведенного лечения, дополнительными - количество пораженных регионарных зон средостения, дифференцировка опухолевых клеток, уровень экспрессии иммуногистохимических маркеров, отражающих биологическую агрессивность опухоли.

7. Неблагоприятными факторами в развитии прогрессирования НМРЛ после операции являются крупноклеточный и аденогенный тип, величина опухоли Т4, метастазы в средостенных узлах, высокий уровень экспрессии иммуногистохимических маркеров К 67, сус01, тенасцина, а также низкий - соЛУ-п, ЬАМ-п, Р16.

8. Предикторами локорегионарного рецидива у больных при р>ТО следует считать объем операции меньше чем лобэктомия и величину опухоли ТЗ; при р№-2 - органосохранный объем вмешательства и крупноклеточный рак, а развития отдаленного метастазирования -крупноклеточный и аденогенный рак у больных с N0 и количество пораженных зон средостенных лимфатических узлов.

9. Послеоперационная лучевая терапия статистически достоверно снижает частоту локорегионарного рецидива (при N1 - у 19,1±2,1%, N2 - у 17,1+2,2%), по сравнению с только хирургическим лечением (у 44,6±7,2% и 87,3±4,2% соответственно).

10. Радикальная операция в сочетании с адъювантной лучевой терапией у больных НМРЛ с метастазами в регионарных средостенных лимфатических узлах является эффективным вариантом комбинированного лечения (общая 5-летняя выживаемость составляет 30,9±2,3%).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Колбанов К.И. — Медиастинальная лимфаденэктомия при немелкоклеточном раке легкого. /А.Х.Трахтенберг, Г.А.Франк, Н.Н.Волченко, М.А.Стукалов, К.И.Колбанов - Пособие для врачей. М., ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена, 2002, 12 с.

2. Колбанов К.И. - Особенности регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого. /А.Х.Трахтенберг, Г.А.Франк, Н.Н.Волченко, М.А.Стукалов, К.И.Колбанов — Материалы IX Республиканской онкологической конференции «Клиника, диагностика и лечение новообразований легких, средостения и плевры». Казань, 2002, с. 120-122.

3. Колбанов К.И. - Оптимальный объем медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого. /А.Х.Трахтенберг, Г.А. Франк, H.H. Волченко, М.А. Стукалов, К.И.Колбанов - Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкопульмонологии», 18-19 сентября 2002г., Мурманск, с. 114-116.

4. Колбанов К.И. - Современные аспекты хирургии первичных злокачественных и метастатических опухолей легких. /А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, К.И. Колбанов, М.А. Стукалов - В кн.: 40 лет торакальной хирургии РНЦХ РАМН. Материалы 2-ой международной конференции по торакальной хирургии, М., 2003, с. 288-303.

5. Колбанов К.И. — Комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого III стадии. /А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, К.И. Колбанов, М.А.Стукалов — Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, № 1, 2003, с. 50-54.

6. Колбанов К.И. — Варианты регионарного метастазирования немелкоклеточного рака легкого и выбор объема медиастинальной

лимфаденэктомии. /В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, H.H. Волченко, К.И. Колбанов, М.А. Стукалов - Российский онкологический журнал, №2,2003, с.4-10.

7. Колбанов К.И. - The optimal externt of mediastinal Iymphadenectomy in patiens with NSCLC. /A.Trachtenberg, G.Frank, N.Volchenko, K.I.Kolbanov, M.Stukalov, O.Pikin - ESC supplement 12 European Cancer Conference, Copenhagen 2003, s.322.

8. Колбанов К.И. - Варианты лимфогенного метастазирования и объем медиастинальной лимфаденэктомии. / В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, H.H. Волченко, К.И. Колбанов, М.А. Стукалов - Вестник Московского онкологического общества, 500 заседание, 2003, с.4.

9. Колбанов К.И. - Лобэктомия по поводу рака у реципиента через 10 лет после трансплантации сердца. / А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов, В.И. Шумаков, A.B. Бойко, Э.Н. Казаков, К.И Колбанов и др. - Российский онкологический журнал, 2004, № 5, с.38-41.

10.Колбанов К.И. - Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого III стадии. / А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, К.И. Колбанов, М.А. Стукалов - Материалы YI Всероссийского онкологического съезда, Ростов-на-Дону, 2005, с. 338-339.

11. Колбанов К.И. - Регионарное метастазирование немелкоклеточного рака легкого при первичной опухоли Т1. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, М.А. Стукалов - Материалы YI Всероссийского онкологического съезда, Ростов-на-Дону, 2005, с. 339-340.

12. Колбанов К.И. - Злокачественные опухоли легких. / В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин - Врач, № 13, 2006, с. 12-19.

13. Колбанов К.И. - Особенности регионарного внутригрудного метастазирования НМРЛ при первичной опухоли в пределах Т1. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, Д.А. Вурсол - В кн.: Современные методы

лечения онкологических больных: достижения и неудачи. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 4-5 июля 2006. Барнаул, 2006, с. 348-349.

14. Колбанов К.И. - Расширенные комбинированные операции при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, Д.А. Вурсол - Рак легкого в различных климато-географических зонах. Материалы X межрегиональной конференции онкологов, Якутск, апрель 2006, с. 76-77.

15. Колбанов К.И. - Рак легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов - Глава книги «Клинические рекомендации. Онкология 2006», М.,Геотар-Медиа,

2006, с. 193-245.

16. Колбанов К.И. - Расширенные комбинированные операции при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, Д.А. Вурсол - Российский онкологический журнал, №1,

2007, с. 9- 14.

17. Колбанов К.И. - Рак легкого. / А.Х. Трахтенберг, С.А. Седых, К.И. Колбанов - Глава книги «Респираторная Медицина». Под ред. акад. РАМН А.Г.Чучалина, Геотар-Медиа, М„ т.2, 2007, с. 15-44.

18. Колбанов К.И. - Рак легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов — Атмосфера. Пульмонология и аллергология .№4 (31), 2008, с. 3-9.

19. Колбанов К.И. - Лимфатическая система легкого: закономерности лимфооттока, особенности лимфогенного метастазирования и объем медиастинальной лимфаденэктомии. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов -Вестник лимфологии, №4,2008, с. 15-25.

20. Колбанов К.И. - Особенности диагностики и лечения рака легкого. / А.Х. Трахтенберг, С.А. Седых, К.И. Колбанов - Пульмонология, №4, 2008, с 5 -17.

21. Колбанов К.И. - Рак легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов - Глава книги «Онкология. Клинические рекомендации», М., Геотар-Медиа, 2009, с. 299 - 336.

22. Колбанов К.И. - Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, В.А. Багров - Глава книги «Рак легкого», Геотар-медиа, 2009, с.449- 470.

23. Колбанов К.И. - Лимфатическая система легкого и средостения. А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов - Глава книги «Рак легкого», Геотар-медиа, 2009, с. 259-268.

24. Колбанов К.И. - Major pulmonary resection in patients with locally-advanced NSCLC. / А.Х. Трахтенберг, O.B. Пикин, К.И. Колбанов, В.А. Глушко, А.М.Амиралиев, В.А.Багров - Электронный сборник тезисов 13 всемирного конгресса «Рак легкого», Сан-Франциско, Калифорния 31 июля - 4 августа, 2009, Р 1.231.

25. Колбанов К.И. - К вопросу о объеме медиастинальной лимфаденэктомии при немелкоклеточном раке легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин, В.А. Глушко - Сборник материалов Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа».VII съезд онкологов России. 29-30 октября2009, Москва,2009,Том 1, с.271.

26. Колбанов К.И. - Неоднозначность клинической и гистологической классификаций НМРЛ в оценке результатов хирургического лечения. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин - Сборник материалов Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и

онкологии. Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России. 29-30 октября2009, Москва,2009,Том 1, с.271.

27. Колбанов К.И. - Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого. / А.Х. Трахтенберг, О.В. Пикин, К.И. Колбанов -Туберкулез и болезни легких, 2010, № 12, с.12-20.

28. Колбанов К.И. — Медиастинальная лимфаденэктомия при немелкоклеточном раке легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин, В.А. Глушко - Сборник материалов VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010, г. Душанбе, с.551.

29. Колбанов К.И. - Неоднозначность клинической и гистологической классификаций НМРЛ в оценке результатов хирургического лечения. /А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин - Сборник материалов VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010, г. Душанбе, с.552.

30. Колбанов К.И. - Факторы прогноза при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого (обзор литературы). / К.И. Колбанов -М, Медицина, Российский онкологический журнал, 2011, №4., с.50-55.

31. Колбанов К.И. - Нейроэндокринные опухоли легких. / А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, О.В. Пикин, В.В. Соколов, К.И. Колбанов - М., Медицина, Российский онкологический журнал, 2011, № 4, с.8-14.

32. Колбанов К.И. - Выбор оптимального объема медиастинальной лимфаденэктомии в хирургии немелкоклеточного рака легкого. /А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, К.И. Колбанов, О.В. Пикин, В.А. Глушко - М., Медицина, Российский онкологический журнал, 2011, № 5, с.8-12.

33. Колбанов К.И. - Современные возможности хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого I-III стадии. / А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, К.И. Колбанов, О.В. Пикин, В.А. Глушко -Онкология. Журнал им П.А.Герцена, МедиаСфера, № 2, 2012, с.4-11.

34. Колбанов К.И. - Медиастинальная лимфаденэктомия в хирургии немелкоклеточного рака легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, О.В. Пикин, В.А. Глушко, Г.А. Франк, Д.А. Вурсол - Медицинская технология. ФГБУ МНИОИ им П.А.Герцена, Москва, 2012, 14 с.

35. Колбанов К.И. - Факторы прогноза, результаты хирургического и комбинированного лечения больных с различными морфологическими типами немелкоклеточного рака легкого. / А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк, К.И. Колбанов, Л.Э. Завалишина, A.B. Бойко, О.В. Пикин, В.А. Глушко -Онкология. Журнал им П.А.Герцена, МедиаСфера , № 3,2013, с.11-16.

36. Колбанов К.И. - Хирургическое и комбинированное лечение больных немелкоклеточным раком легкого IIIA-B стадии. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, A.B. Бойко, О.В. Пикин, В.А. Глушко - Онкология, журнал им П.А.Герцена, МедиаСфера, №5, 2013,с.4-9.

37. Колбанов К.И. - Факторы прогноза и результаты хирургического (комбинированного) лечения больных немелкоклеточным раком легкого. /А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина, A.B. Бойко, О.В. Пикин, В.А. Глушко, А.Н. Петров - Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. Вопросы онкологии, 2013, №3, том 59, с.378-379.

38. Колбанов К.И. - Рак легкого. / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов -Монография под редакцией акад. РАМН В.И.Чиссова, Геотар-Медиа. 2013, 158 с.

Заказ № 97-Р/02/2014 Подписано в печать 26.02.14 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,4

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru