Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Митохондриальная недостаточность при болезни Фридрейха (БФ) (клинико-генетическое, биохимическое и цитохимическое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Ершова, Маргарита Владимировна :: 2003 :: Москва
Введение
Глава 1. Обзор литературы ю
Глава 2. Общая характеристика больных и семей.
Методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных
2.2. Методы молекулярно-генетического анализа
2.3. Определение активности митохондриальных дегидрогеназ в лимфоцитах цитохимическим методом
2.4. Исследование уровня молочной и пировиноградной кислот и их соотношения в крови
2.5. Исследование параметров ПОЛ
2.6. Морфологический анализ
2.7. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Клинико-генетические сопоставления при БФ.
Анализ фенотипов заболевания
3.2. Основные биохимические признаки митохондриальных нарушений при БФ
3.3. Цитохимический анализ функции митохондрий
3.4. Анализ биоптатов скелетных мышц
3.5. Анализ эффективности специфической терапии митохондриальных нарушений у больных БФ
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Ершова, Маргарита Владимировна, автореферат
В последние десятилетия достигнуты впечатляющие успехи в области молекулярной генетики человека, качественно видоизменившие подходы к изучению наследственных заболеваний, их диагностике и лечению. На сегодняшний день идентифицировано более 5000 структурных генов, ответственных за развитие наследственной патологии, в том числе свыше 300 генов наследственных болезней нервной системы (Горбунова В.Н. и др., 1997, 1999; Иллариошкин С.Н. и др., 2002; Мс Kusick, OMIM). Указанные открытия стали основой для внедрения в практику принципиально новых методов «молекулярной медицины».
Ярким примером прогресса в развитии нейрогенетики является история изучения болезни (атаксии) Фридрейха. Болезнь Фридрейха (БФ) - тяжелое нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, представляет собой наиболее часто встречающуюся форму наследственных атаксий. Распространенность заболевания составляет 1 на 50000 населения, частота гетерозиготного носительства мутантного гена 1 на 90-120 человек.
В типичных случаях БФ развивается на первом-втором десятилетии жизни и проявляется сочетанием характерных неврологических и экстраневральных нарушений (Иванова-Смоленская И.А. и др., 1996, 1998; Geoffrey G. et al., 1976; Harding A., 1981, 1984). Наличие своеобразной комбинации симптомов и мультиорганность поражения при БФ дали основания предполагать, что это заболевание относится к группе митохондриальных болезней (DiMauro S. et al., 1993; Shoffher J. et al., 1995; Moraes C., 1996; Schapira A., 1997, 1999). Это подтвердилось лишь в 1996 году, когда был идентифицирован новый ген FRDA (индекс по каталогу OMIM - 229300), мутации в котором приводят к возникновению БФ (Campuzano V. et al., 1996). Было показано, что механизм мутации заключается в экспансии тринуклеотидных гуанин-аденин-аденин-повторов, локализованных в некодирующей области гена FRDA. В норме число копий тринуклеотидных повторов в гене FRDA варьирует от 7 до 36, тогда как у больных БФ оно составляет от 66 до 1700 и более (Campuzano V. et al., 1996; Durr A. et al., 1996; Filla A. et al., 1996). Ген FRDA кодирует белок, состоящий из 210 аминокислот и получивший название «фратаксин». В норме наиболее высокая экспрессия фратаксина характерна для мышцы сердца, спинного мозга, скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и печени, тогда как у больных БФ уровень мРНК фратаксина в тканях значительно снижен (Campuzano V. et al., 1996; 1997). Это свидетельствует о нарушении экспрессии мутантного гена как центральном молекулярном механизме, лежащем в основе развития болезни. Было показано, что в клетке фратаксин локализуется в митохондриях (Campuzano V. et al., 1997). Результаты исследований последних лет свидетельствуют о ключевой роли фратаксина в регуляции митохондриального транспорта железа (Babcock М. et al., 1997; Koutnikova Н. et al., 1997). Нарушение функции фратаксина в результате мутаций в гене FRDA сопровождается повышением содержания железа в митохондриях, снижением резистентности к оксидантному стрессу и окислительным повреждением митохондрий, снижением синтеза АТФ и нарушением энергетического метаболизма клетки (Wilson R. et al., 1997; Delatycki M. et al., 1999; Lodi R. et al., 1999; Wong A. et al., 1999). Важное значение в патогенезе болезни придается также развивающейся недостаточности железо-серо-зависимых субъединиц ферментов дыхательной цепи митохондрий (Rotig A. et al., 1997).
Таким образом, с современных позиций БФ рассматривается как особая разновидность митохондриальной болезни, обусловленная повреждением ядерного гена (Rotig A. et al., 1997). Однако, несмотря на большой объем проведенных исследований в области изучения патогенетических основ БФ, в частности анализа структуры фратаксина, функция этого белка до конца не выяснена. Кроме того, остается неясным, какие этапы в биоэнергетическом метаболизме клетки преимущественно страдают при этом заболевании и каковы механизмы их нарушения. Поэтому любые аспекты всестороннего изучения митохондриальной функции при БФ с использованием максимально информативных методов исследования важны как с теоретической, так и практической точки зрения.
До настоящего времени не проводилось комплексных исследований, посвященных всестороннему изучению нарушений биоэнергетики клеток различных тканей при БФ в условиях системного дефекта митохондриального метаболизма. В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению отдельных ферментов окислительного фосфорилирования в культурах клеток, продукции макроэргических соединений в скелетных мышцах, активности ряда комплексов дыхательной цепи митохондрий в отдельных тканях и некоторых маркеров окислительного стресса при БФ (Stumpf D. et al., 1982; Fernandez R. et al., 1986; Lodi R. et al., 1999; Schulz J. et al., 2000). Следует также отметить, что для всех биохимических исследований, результаты которых опубликованы в зарубежной печати, характерно небольшое количество больных (от 3 до 17 пациентов с БФ). Кроме того, в связи с ключевой ролью поражения митохондриального белка фратаксина в патогенезе БФ и необходимостью проведения адекватного биохимического мониторинга за состоянием больных, а также в связи с принципиальной возможностью проведения им терапии препаратами, улучшающими деятельность митохондрий, в настоящее время остро стоит вопрос о разработке информативных методов исследования митохондриальной функции у пациентов с БФ. Поскольку главным признаком митохондриальной недостаточности является нарушение активности окислительно-восстановительных ферментов, их исследование было выбрано в качестве основы для данной работы.
Целью настоящей работы является комплексный анализ митохондриальных нарушений и эффективности энергообмена при болезни Фридрейха, а также разработка на этой основе цитохимического метода мониторинга течения заболевания и эффективности проводимого лечения.
Поставленная цель предполагает решение следующих задач: 1. Изучить с помощью цитохимического метода активность ряда ключевых ферментов, связанных с окислительным фосфорилированием (сукцинатдегидрогеназы - СДГ, глицерофосфатдегидрогеназы - ГФДГ, глутаматдегидро-геназы - ГДГ, лактатдегидрогеназы - ЛДГ и малатдегидрогеназы - МДГ) в лимфоцитах периферической крови у больных БФ.
2. Оценить степень системного лактат-ацидоза при БФ путем исследования содержания молочной и пировиноградной кислот и их соотношения в крови пациентов с БФ.
3. Провести анализ комплекса показателей перекисного окисления липидов и их возможной связи с клиническими характеристиками заболевания.
4. Оценить данные морфологического, гистохимического и электронно-микроскопического исследования биоптатов скелетной мышечной ткани у пациентов с БФ.
5. Провести детальные сопоставления выявленных биохимических и цитохимических нарушений клеточной энергетики с характером генетического дефекта, особенностями клинической картины и тяжестью течения заболевания.
6. Выяснить прогностическую значимость выявленных биохимических и цитохимических изменений у больных БФ в процессе динамического наблюдения и проведения терапии препаратами, улучшающими энергетическую функцию митохондрий.
Научная новизна работы заключается в том, что впервые у больных БФ проведен комплексный анализ показателей энергетического метаболизма на уровне различных тканей организма с использованием биохимических, цитохимических и морфологических методов. Показано, что при этом заболевании имеет место многоуровневое нарушение различных звеньев процесса энергообразования. Выявлены глубокие нарушения активности ряда ключевых митохондриальных ферментов, проявляющиеся разнонаправленными изменениями распределения цитохимических показателей ферментативного статуса лимфоцитов. У пациентов, страдающих БФ, выявлен ряд классических маркеров митохондриальной патологии (лактат-ацидоз, феномен «рваных» красных волокон, нарушение процессов ПОЛ и др.). Показана положительная динамика биохимических, цитохимических и других лабораторных показателей после проведенного курса лечения больных препаратами, поддерживающими энергетическую функцию митохондрий.
Теоретическая и практическая значимость: Установлен выраженный фенотипический полиморфизм БФ, проявляющийся на клиническом, биохимическом и цитохимическом уровне. Выявлена обратная корреляция между тяжестью генетического дефекта при БФ и возрастом манифестации первых симптомов заболевания. Показаны значительные разнонаправленные изменения распределения активности ряда митохондриальных ферментов у пациентов с БФ. Установлена определенная взаимосвязь между тяжестью мутации при БФ и глубиной угнетения цитохимической активности митохондриальных ферментов, что является отражением компенсаторных процессов энергообразования в условиях системного дефекта функции митохондрий. Предложен дополнительный цитохимический тест для оценки состояния клеточной энергетики больных, мониторинга течения патологического процесса и эффективности лечения.
Основные положение, выносимые на защиту:
1. БФ - особая форма первичных митохондриальных цитопатий с выраженным клиническим, биохимическим и цитохимическим полиморфизмом. Это заболевание характеризуется наличием системной митохондриальной недостаточности, проявляющейся нарушениями механизма энергообразования, выраженным дисбалансом активности ряда ферментов тканевого дыхания, определенными изменениями в системе ПОЛ и нарушением структурно-функциональной организации митохондрий.
2. При БФ выявляются классические маркеры митохондриальной патологии (феномен RRF, ультраструктурные признаки дезорганизации структуры и функции митохондрий, системный лактат-ацидоз, нарушения в системе ПОЛ), имеющие определенное диагностическое и прогностическое значение.
3. У всех больных БФ имеется выраженный дефект и дисбаланс в процессе энергопродукции из доступных субстратов, проявляющийся нарушением активности ключевых митохондриальных ферментов (СДГ, ГФДГ, ГДГ, МДГ) и гликолитического фермента ЛДГ. Разнонаправленность выявленных цитохимических нарушений отражает различную тяжесть генетического дефекта и динамику адаптивных процессов в клетке в условиях системного дефекта функции митохондрий.
4. Пациентам с БФ необходимо назначение препаратов, повышающих активность дыхательной цепи митохондрий, кофакторов энзимных реакций энергообмена, антиоксидантов и др. Цитохимический метод определения ферментативного статуса лимфоцитов может быть использован для мониторинга течения заболевания и оценки эффективности проводимого лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Ершова, Маргарита Владимировна
1. Архипенко Ю.В. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция // - М. - 1997.
2. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни. В кн.: Наследственные болезни нервной системы (под редакцией Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина) // М. -1998: 346-471.
3. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики // СПб. - 1999.
4. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний // СПб. - 1997.
5. Гурская Н.Э. Клинико-генетический анализ БФ (роль экстраневральной патологии). Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1969.
6. Давиденков С.Н. Наследственные болезни нервной системы // М. - 1932. - С. 109-132.
7. Духова З.Н., Пегричук С В., Жукоцкий Э.М. и др. Информативность временной и морфометрической характеристики цитохимической реакции в оценке состояния новорожденного ребенка. В кн.: Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика). М. 1999. 44-48.
8. Иванова-Смоленская И.А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1996. - 1. - С. 29-33.
9. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н. и др. Моногенные болезни центральной нервной системы. В кн.: Наследственные болезни нервной системы (под редакцией Ю.Е. Вельтищева, П. А. Темина) // М. - 1998.
10. Иллариошкин С.Н., Друзина Е.Б., Багиева Г.Х. и др. Болезнь Фридрейха. истинный спектр клинических проявлений в свете возможностей ДНК-диагностики // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1999. - 8. - С. i! 14.
11. Иллариошкин С.Н., Ершова М.В., Клюшников С. А. и др. Спастическая атаксия как редкий вариант болезни Фридрейха // Неврологический журнал. 2000. — 1. - С. 40-43.
12. Комиссарова И.А. Информативность ферментного статуса лейкоцитов крови в оценке организма в норме и при патологии у детей. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1983.
13. Кондрашова М.Н. Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. В кн.: Митохондрии в патологии. Пущино, 2000. С. 71-74.
14. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский AM. с соавт. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск, 1987. - С. 40-66.
15. Кондрашова М.Н., Рубин В.И., Карнаухов И.Г. Участие сукцината в процессах энергообеспечения организма, влияние на них симпато-адреналовой системы и методы их исследования в клинике // Мет. рек. Саратов. 1990.
16. Краснопольская К.Д., Захарова Е.Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С Корсакова. 1998. - 8. - С. 49-56.
17. Краснопольская К.Д. Информационное письмо. Наследственные митохондриаль-ные болезни: методические подходы к диагностике и лечению. Бюллетень межрегионального общества медицинских генетиков. М 1997, N 1(5), с.9-18.
18. Ленинджер А. Основы биохимии. М. - 1985.
19. Лопухин Ю.М., Владимиров Ю.А, Молоденков М.Н. и др. Регистрация хемилюминесценции составных частей сыворотки крови в присутствии двухвалентного железа// Бюл. эсперим. биологии и медицины. 1983. - 2. - С. 61-63.
20. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. с соавт. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию // Биофизика. - 2000. - 3. - С. 509-513.
21. Нарциссов Р.П. Анализ изображения клетки следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия. - 1998. - 4. - С. 101-105.
22. Нарциссов Р.П. Применение n-нитротетразолия фиолетового для количественного цитохимического определения дегидрогеназ лимфоцитов человека // Арх анат,-121 гистол и эмбриол. 1969. - 5. - С. 85-91.
23. Нарциссов Р.П. Прогностические возможности клинической цитохимии // Советская педиатрия. М - 1984. - С. 267-294.
24. Петричук СВ., Василев С.Ц., Сухорукое B.C. и др. Диагностика и прогноз лечения митохондриальных болезней. В кн.: Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика). М. 1999: 44-48.
25. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная // М. - 1962.
26. Суслова Г.Ф. Динамика ферментного статуса клеток и тканей при болезнях органов пищеварения (экспериментально-клиническое исследование). Автореф. дис. . докт. биол. наук. М., 1991.
27. Сухорукое B.C., Клембовский А.И., Невструева В.В. и др. Характеристика морфологических изменений скелетной мышечной ткани при митохондриальных миопатиях у детей и их матерей // Архив патологии. 1997. - 7. - С. 18-21
28. Сухорукое B.C., Нарциссов Р.П., Петричук СВ. и др. Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях // Архив патологии. 2000. - 2. - С. 19-21.
29. Хазанов В. А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена. В сб. : Регуляторы энергетического обмена. Москва, Томск.: 2002. — С. 3-15.
30. Шищенко В.М. Клинико-цитохимические основы прогнозирования здоровья, роста и развития новорожденных и детей раннего возраста. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М„ 1988.
31. Шищенко В.М., Петричук СВ., Духова З.Н. и др. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития // Педиатрия. 1998. - 4. - С. 96-101.
32. Ackroyd R.S., Finnegan J.A., Green S.H. Friedreich's ataxia. A clinical review with neurophysiological and echocardiographic findings // Arch Dis Child. 1984. - 59. - P. 217-221.
33. Alikasifoglu M., Topaloglu H., Tuncbilek E. et al. Clinical and genetic correlate in childhood onset Friedreich ataxia // Neuropediatrics. 1999. - 30. - P. 72-76.
34. Barbeau A. The Quebec cooperative study of Friedreich's ataxia: 1974-1984 10 years of research // Can J Neurol Sci. - 1984. - 11. - P. 646-660.
35. Bartolo C., Mendell J.P., Prior T.W. Identification of a missence mutation in Friedreich's ataxia patient: implications for diagnosis and carrier studies // Am J Med Genet. 1998. - 79. - P. 396-399.
36. Beal M.F. Energetics in the pathogenesis of neurodegenerative diseases // Trends Neurosci. 2000. - 23. - P. 298-304.
37. Becker E., Richardson D. Development of novel aroylhydrazone ligands for iron chelation therapy: 2-Pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone analogues // J Lab Clin Med. 1999. - 134. - P. 134-136.
38. Ben Hamida M., Belal S., Sirugo G. et al. Friedreich's ataxia phenotype not linked to chromosome 9 and associated with selective autosomal recessive vitamin E deficiency in two inbred Tunisian families // Neurology. 1993. - 43. - P. 2179-2183.
39. Berciano J., Mateo I., De Pablos C. et al. Friedreich ataxia with minimal GAA expansion presenting as adult-onset spastic ataxia // J Neurol Sci. 2002. - 194. - P. 75-82.
40. Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L. // Biochemistry (Fifth edition) 2002.
41. Bertagnolio В., Uziel G., Bottachi E. et al. Friedreich's ataxia in northern Italy. Biochemical studies in cultured cells // Can J Neurol Sci. 1980. - 7. - P. 409-412.
42. Bertoni P.D, Canzani R., Cozzi G. et al. Cardiac involvement in Friedreich's heredoataxia // G Ital Cardiol. 1986. - 16. - P. 22-29.
43. Beulcke G., Bottom R., Casazza F. et al. Cardiologic aspects of Friedreich type heredoataxia // Arch Mai Coeur Vaiss. 1982. - 75. - P. 583-592.
44. Bidichandani S.I., Ashizawa T, Patel P.I. Atypical Friedreich ataxia caused by compound heterozygosity for a novel missence mutation and the GAA triplet-repeat expansion // Am J Hum Genet. 1997. - 60. - P. 1251-1256.
45. Bidichandani S.I., Ashizawa Т., Patel P.I. The GAA triplet-repeat expansion in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated with an unusual DNA structure // Am J Hum Genet. 1998. - 62. - P. 111-121.
46. Bidichandani S.I., Garcia C.A., Patel P.I. et al. Very late-onset Friedreich's ataxia despitelarge GAA triplet repeat expansions // Arch Neurol. 2000. - 57. - P. 246-251.
47. Bogdanov M., Brown J., Matson W. et al. Increased oxidative damage to DNA in ALS patients // Free Radic Biol Med. 2000. - 29. - P. 652-658.
48. Bonilla E., Sciacco M., Sparaco M. et al. New morphological approaches to the study of mitochondrial encephalomyopathies. // Brain. Pathol. 1992. - 2. - P. 113-119.
49. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products, comparison with aminoguanidine // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - 220. - P. 113-119.
50. Bradley J.L., Blake J.C., Chamberlain S. et al. Clinical, biochemical and molecular genetic correlation in Friedreich's ataxia // Hum Mol Genet. 2000. - 9. - P. 275-282.
51. Brittenham G.M. Pyridoxal isonicotinol hydrazone: an effective chelator after oral administration // Semin. Hematol. 1990. - 27. - P. 112-116.
52. Campuzano V, Montermini L, Koutnikova H. et al. Friedreich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion // Science. 1996. -271.-P. 1423-1427.
53. Campuzano V., Montermini L., Lutz Y. et al. Frataxin is reduced in Friedreich ataxia patients and is associated with mitochondrial membranes // Hum Mol Genet. 1997. - 6. -P. 1771-1780.
54. Caruso G., Santoro L., Perretti A. et al. Friedreich's ataxia: electrophysiological and histological findings // Acta Neurol Scand. 1983. - 67. - P. 26-40.
55. Caruso G., Santoro L., Perretti A. et al. Friedreich's ataxia: electrophysiological and histological findings in patients and relatives // Muscle Nerve. 1987. - 10. - P. SOS-SIS.
56. Castelnovo G., Biolsi В., Barbaud A. et al. Isolated spastic paraparesis leading to diagnosis of Friedreich's ataxia // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000. - 69. - P. 693.
57. Castro M., Garcia-Planells J., Monros E. et al. Genotype and phenotype analysis of Friedreich's ataxia compound heterozygous patients // Hum Genet. 2000. - 106. - P. 86-92.
58. Chamberlain S., Shaw J., Rowland A., Wallis J. et al. Mapping of mutation causing Friedreich's ataxia to human chromosome 9 // Nature. 1988. - 334. - P. 248-250.
59. Coppola G., De Michele G., Cavalcanti F. et al. Why do some Friedreich's ataxia patients retain tendon reflexes? // J Neurol. 1999. - 246. - P. 353-357.
60. Cossee M., Durr A., Cavalcanti F. et al. Friedreich's ataxia: point mutations and clinical presentation of compound heterozygotes // Ann Neurol. 1999. - 45 . - P. 200-206.
61. Cossee M., Puccio H., Gansmuller A. et al. Inactivation of the Friedreich ataxia mouse gene leads to early embryonic lethality without iron accumulation // Hum Mol Genet. -2000.-9 (8).-P. 1219-1226.
62. Cossee M., Schmitt M., Campuzano V. et al. Evolution of the Friedreich's ataxia trinucleotide repeat expansion: founder effect and premutation // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - 94. - P. 7452-7457.
63. Cruz Martinez A., Anciones B. Central motor conduction to upper and lower limbs after magnetic stimulation of the brain and peripheral nerve abnormalities in 20 patients with Friedreich's ataxia // Acta Neurol Scand. 1992. - 85. - P. 323-326.
64. Cruz Martinez A., Anciones В., Palau F. et al. GAA trinucleotide repeat expansion in variant Friedreich's ataxia families // Muscle Nerve. 1980. - 20. - P. 1121-1126.
65. Cuda G., Mussari A., Concolino D. et al. Co-existence of frataxin and cardiac troponin T gene mutations in a child with Friedreich ataxia and familial hypertrophic cardiomyopathy // Hum Mutat. 2002. - 19. - P. 309-310.
66. D'Angelo A., Di Donato S., Negri G. et al. Friedreich's ataxia in Northern Italy: Clinical, neurophysiological and in vivo biochemical studies // J Can Sci Neurol. 1980. - 7. - P. 359-365.
67. De Castro M., Garcia-Planells J., Monros E. et al. Genotype and phenotype analysis of Friedreich's ataxia compound heterozygous patients // Hum Genet. 2000. - 106. - P. 86-92.
68. De Michele G., Di Maio L., Filla A. et al. Childhood onset of Friedreich ataxia: a clinical and genetic study of 36 cases // Neuropediatrics. 1996. - 27. - P. 3-7.
69. De Michele G., Filla A., Cavalcanti F. et al. Atypical Friedreich ataxia phenotypeassociated with a novel missence mutation in the X25 gene // Neurology. 2000. - 54. -P. 496-499.
70. De Silva R., Stocrton D.V., Keats B. et al. Delayed diagnosis of 1998 Friedreich ataxia due to coexisting recessive deaf/blind syndrome // Neurology. 1998. - 50. - P. 19241925.
71. Delatycki M., Camakaris J., Brooks, et al. Direct evidence that mitochondrial iron accumulation occurs in Friedreich ataxia // Ann Neurol. 1999. - 45. - P. 673-675.
72. Delatycki M.B., Knight M., Koenig M. et al. G130V, a common FRDA point mutation, appears to have arisen from a common founder // Hum Genet. 1999. - 105. - P. 343346.
73. Delatycki M.B., Paris D.B., Gardner R.J. et al. Clinical and genetic study of Friedreich ataxia in an Australian population // Am J Med Genet. 1999. - 87. - P. 168-174.
74. Delatycki M.B., Williamson R., Forrest S.M. Friedreich ataxia: an overview // J Med Genet. 2000. - 37. - P. 1-8.
75. Di Donato S., Gellera C., Mariotti C. The complex clinical and genetic classification of inherited ataxias. Autosomal recessive ataxias // Neurol Sci. 2001. - 22. - P. 219-228.
76. DiMauro S., Moraes C.T. Mitochondrial encephalomyopathies // Arch Neurol. 1993. -50.-P. 1197-1208.
77. Druzina E., Illarioshkin S., Ovchinnikov I. et al. PCR-based analysis of GAA-repeat expansion for Friedreich's ataxia families // Med Genet. 1997. - 9 (Suppl.). - P. 50.
78. DOrr A., Cossee M., Agid Y. et al. Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia // N Engl J Med. 1996. - 335. - P. 1169-1175.
79. Dutka D.P., Donnelly J.E., Nihoyannopoulos P. et al. Marked variation in the cardiomyopathy associated with Friedreich's ataxia // Heart. 1999. - 81. - P. 141-147.
80. Dutka D.P., Donnelly J.E., Palka P. et al. Echocardiographic characterization of cardiomyopathy in Friedreich's ataxia with tissue Doppler echocardiographically derived myocardial velocity gradients // Circulation. 2000. - 102. - P. 1276-1282.
81. Eder K., Kish S.J., Kirchgessner M. et al. Brain phospholipids and fatty acids in Friedreich's ataxia and spinocerebellar atrophy type-1 // Mov Disord. 1998. - 13. - P. 813-819.
82. Emond M., Lepage G., Vanasse M. et al. Increased levels of plasma malondialdehyde in-126Friedreich ataxia // Neurology. 2000. - 55. - P. 1752-1753.
83. Engel W.K., Cunningham G.G. Rapid examination of muscle tissue: An improved trichrome stain method for fresh frozen biopsy sections // Neurology. 1963. -13. -P. 919-926.
84. Fantus I.G., Seni M.H., Adermann E. Evidence for abnormal regulation of insulin receptors in Friedreich's ataxia // J Clin Endocrinol Metab. 1993. - 76. - P. 60-63.
85. Fernandez R.J., Civantos F., Tress E. et al. Normal fibroblast mitochondrial malic enzyme activity in Friedreich ataxia // Neurology. 1986. - 36. - P. 869-872.
86. Filla A., De Michele G. Prevalence of hereditary ataxias and spastic paraplegias in Molise, a region of Italy // J Neurol. 1992. - 239. - P. 351-353.
87. Filla A., De Michele G., Cavalcanti F. et al. The relationship between trinucleotide (GAA) repeat length and clinical features in Friedreich ataxia // Am J Hum Genet. -1996.-59.-P. 554-560.
88. Finocchiaro G., Baio G., Micossi P. et al. Glucose metabolism alterations in Friedreich's ataxia // Neurology. 1988. - 38. - P. 1292-1296.
89. Forrest S.M., Knight M., Delatycki M.B. The correlation of clinical phenotype in Friedreich's ataxia with the site of point mutations in the FRDA gene // Neurogenet. -1998. -1 P. 253-257.
90. Foury F. Low iron concentration and aconitase deficiency in a yeast frataxin homologue deficient strain // FEBS Lett. 1999. - 456. - P. 281-284.
91. Gates P.C., Paris D., Forrest S.M. et al. Friedreich's ataxia presenting as adult-onset spastic paraparesis // Neurogenetics. 1998. - 4. - P. 297-299.
92. Gellera C., Pareyson D., Castellotti B. et al. Very late onset Friedreich's ataxia without cardiomyopathy is associated with limited GAA expansion in the X25 gene // Neurology. 1997.-49.-P. 1153-1155.
93. Geoffroy G, Barbeau A., Breton G. et al. Clinical description and roentgenologic evaluation of patients with Friedreich's ataxia // Can J Neurol Sci. 1976. - 3. - P. 279286.
94. Gibson T.J., Koonin E.V., Musco G. et al. Friedreich's ataxia protein: phylogenetic evidence for mitochondrial disfunction // Trends Neurosci. 1996. - 19. - P. 465-468.
95. Gilman S., Junck L., Markel D.S. et al. Cerebral glucose hypermetabolism in Friedreich's ataxia detected with positron emission tomography // Ann Neurol. 1990. - 28. - P. 750757.
96. Gray J.V., Johnson K.J. Waiting for frataxin // Nat Gen. 1997. - 16. - P. 323-328.
97. Harding A.E. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias // Lancet. — 1983. — l.-P. 1151-1155.
98. Harding A.E. Friedreich's ataxia: a clinical and genetic study of 90 families with an analysis of early diagnostic criteria and intrafamilial clustering of clinical features // Brain. 1981. - 104. - P. 598-620.
99. Harding A.E. The hereditary ataxias and related disorders // Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984.
100. Hebinck J., Hardt C., Schols L. et al. Heterozygous expansion of the GAA tract of the X25/frataxin gene is associated with insulin resistance in humans // Diabetes. 2000. -49.-P. 1604-1607.
101. Huntington Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington's disease // Neurology. 2001. - 57. - P. 397-404.
102. Jiralerspong S., Ge В., Hudson T. et al. Manganese superoxide dismutase induction by iron is impaired in Friedreich ataxia cells // FEBS Lett. 2001. - 509. - P. 101-105.
103. Kaikkonen J., Tuomainen T.P., Nyyssonen K., et al. Coenzyme Q10: absorption, antioxidative properties, determinants, and plasma levels // Free Radic Res. 2002. - 36. -P. 389-397.
104. Kaptain S., Downey W.E., Tang C. et al. A regulated RNA binding protein also processes aconitase activity // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. - 88. - P. 10109-101113.
105. Kawaguchi Y., Okamoto Т., Taniwaki M. et al. С AG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1 // Nat. Genet. 1994. - 8. - P. 221-228.
106. Kieburtz K. Antiglutamate therapies in Huntington's disease // J Neural Transm Suppl.1999.-55.-P. 97-102.
107. Klockgether Т., Chamberlain S., WOllner U. et al. Late-onset Friedreich's ataxia: molecular genetics, clinical neurophysiology and magnetic resonance imaging // Arch Neurol. 1993. - 50. - P. 803-806.
108. Klockgether Т., PetersenD., Grodd W. et al. Early onset cerebellar ataxia with retained tendon reflexes. Clinical, electrophysiological and MRI observations in comparison with Friedreich's ataxia//Brain. 1991. - 114. - P. 1559-1573.
109. Klockgether Т., Ziihlke C., Schulz J.B. et al. Friedreich's ataxia with retained tendon reflexes: molecular genetics, clinical neurophysiology and magnetic resonance imaging // Neurology. 1996. - 46. - P. 118-121.
110. Knight S.A.B., Kim R., Pain D. et al. Insights from model systems the yeast connection to Friedreich ataxia // Am J Hum Genet. 1999. - 64. - P. 365-371.
111. Kondrashova M.N. Mechanisms of physiological activity and cure effect of small doses of succinic (amber) acid // Eur J Med Res. 2000. - 1. - P. 58-61.
112. Konig S. A., Schenk M., Sick C. et al. Fatal liver failure associated with valproate therapy in a patient with Friedreich's disease: review of valproate hepatotoxicity in adults // Epilepsia. 1999. - 40. - P. 1036-1040.
113. Koutnikova H., Campuzano V., Foury F. et al. Studies of human, mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function for frataxin // Nat Genet. 1997. - 16. - P. 345-351.
114. Lamarche J.B., Cote M., Lemieux B. The cardiomyopathy of Friedreich's ataxia morphological observations in three cases // Can J Neurol Sci. 1980. - 7. - P. 389-396.
115. Lamarche J.B., Shapcott D., Cote M. et al. Cardiac iron deposits in Friedreich's ataxia. In: Lechtenberg., R.(ed.), Handbook of Cerebellar Diseases // NY: Marcel Dekker, 1993: pp. 453-54.
116. Lhatoo S.D., Rao D.G., Kane N.M. et al. Very late onset Friedreich's presenting as spastic tetraparesis without ataxia or neuropathy // Neurology. 2001. - 56. - P. 17761777.
117. Lindal S., Lund I., Torbergsen Т., et al. Mitochondrial diseases and myopathies, a series of muscle biopsy specimens with ultrastructural changes in the mitochondria // Ultrastruct Pathol. 1992. -16. - P. 263-275.
118. Lodi R., Cooper J., Bradley J. et al. Deficit of in vivo mitochondrial ATP production in patient with Friedreich ataxia // Proc Nat Acad Sci USA 1999. 96. - P. 11492-11495.
119. Machkhas H., Bidichandani S.I., Patel P.I. et al. A mild case of Friedreich's ataxia: lymphocyte and sural nerve analysis for GAA repeat length reveals somatic mosaicism // Muscle Nerve. 1998. - 21. - P. 390-393.
120. McCabe D.J., Ryan F., Moore D P. et al. Typical Friedreich's ataxia without GAA expansions and GAA expansion without typical Friedreich's ataxia // J Neurol. 2000. -247.-P. 346-355.
121. McCabe D.J., Wood N.W., Ryan F. et al. Intrafamilial phenotypic variability in Friedreich ataxia associated with a G130V mutation in the FRDA gene // Arch Neurol. -2002.-59.-P. 296-300.
122. McCormack M.L., Guttmann R.P., Schumann M. et al. Frataxin point mutations in two patients with Friedreich's ataxia and unusual clinical features // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000. - 68. - P. 661-664.
123. McDaniel D.O., Keats В., Vedanarayanan V.V. et al. Sequence variation in GAA repeat expansions may cause differential phenotype display in Friedreich's ataxia // Movement Disorders. 2001. - V. 16, - P. 1153-1158.
124. McGovern M.C., Stewart M., Morrison P.J. et al. Early onset of Friedreich's ataxia in compound heterozygote // Arch Dis Child. 2000. - 83. - P. 74-75.
125. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (12th edition).
126. McLeod J.G. An electrophysiological and pathological study of peripheral nerves in- 130Friedreich's ataxia//J Neurol Sci. 1971. - 12. - P. 333-349.
127. Melanion S.B., Cloutier R., Potier M. et al. Friedreich's ataxia: malic enzyme activity in cellular fractions of cultured skin fibroblasts // Can J Neurol Sci. 1984. — 11. — P. 637642.
128. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucleic Acids Research. 1988. - 3. - Patent Application number 07/154024.
129. Miranda C.J., Santos M.M., Ohshima K. et al. Frataxin knocking mouse // FEBS Lett. -2002.-512.-P. 291-297.
130. Monros E., Molto M.D., Martinez F. et al. Phenotype correlation and intergenerational dynamics of the Friedreich ataxia GAA trinucleotide repeat // Am J Hum Genet. 1997. -61.-P. 101-110.
131. Montermini L., Kish S.J., Jiralerspong S. et al. Somatic mosaicism for Friedreich's ataxia GAA triplet repeat expansions in the central nervous system // Neurology. 1997. - 49. -P. 606-610.
132. Montermini L., Richter A., Morgan K. et al. Phenotypic variability in Friedreich ataxia: role of the associated GAA triplet repeat expansion // Ann Neurol. 1997. - 41. - P. 675682.
133. Moraes C.T. Mitochondrial disorders // Curr Opin Neurol. 1996. - 9. - P. 369-374.
134. Morgan-Hughes J.A., Hanna M.G. Mitochondrial encephalomyopathies: the enigma of genotype versus phenotype // Biochim et Biophys Acta. 1998. - 1410. - P. 125-145.
135. Moseley M.L., Benzow K.A., Schut L.J. et al. Incidence of dominant spinocerebellar and Friedreich triplet repeats among 361 ataxia families // Neurology. 1998. - 51. - P. 1666-1671.
136. Muller Т., Buttner Т., Gholipour A. F. et al. Coenzyme Q10 supplementation provides mild symptomatic benefit in patients with Parkinson's disease // Neurosci Lett. 2003. -341.-P. 201-204.
137. Musco G., Stier G., Kolmerer B. et al. Towards a structural understanding of Friedreich's ataxia: the solution structure of frataxin // Structure. 2000. - 8. - P. 695-707.
138. Nestuck A.C., Huang Y.S., Eid K. et al. Plasma cholesteryl sulfate in Friedreich's ataxia // Can J Neurol Sci. 1984. - 11. - P. 631-636.
139. Ogasahara S., Engel A G., Frens D. et al. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy // Proc Natl Acad Sci. 1989. - 86. - P. 3279-3282.
140. Orr H.T., Chung M.-Y., Banfi S. et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. // Nat Genet 1993. - 4. - P. 221-226.
141. Ouvrier R.A., McLeod J.G., Conchin Т.Е. Friedreich's ataxia. Early detection and progression of peripheral nerve abnormalities // J Neurol Sci. 1982. - 55. - P. 137-145.
142. Palagi В., Picozzi R., Casazza F. et al. Biventricular function in Friedreich's ataxia: a radionuclide angiographic study // Br Heart J. 1988. - 59. - P. 692-695.
143. Pandolfo M. Molecular basis of Friedreich's ataxia // Mov Disord. 2001. — 16. — P. 815821.
144. Pandolfo M. Molecular genetics and pathogenesis of Friedreich ataxia // Neuromusc Dis. 1998.-8.-P. 409-415.
145. Pandolfo M. Molecular pathogenesis of Friedreich ataxia // Arch Neurol. 1999. - 56. -P. 1201-1208.
146. Peterson P L. The treatment of mitochondrial myopathies and encephalomyopathies // Biochim Biophys Acta. 1995. -1. - P. 275-280.
147. Pianese L., Tammaro A., Turano M. et al. Identification of a novel transcript of X25, the gene involved in Friedreich ataxia // Neurosci Lett. 2002. - 320. - P. 137-140.
148. Potter N.T., Miller C.A., Anderson I.J. Mutation detection in an equivocal case of Friedreich's ataxia // Pediatr Neurol. 2000. - 22. - P. 413-415.
149. Puccio H., Koenig M. Recent advances in molecular pathogenesis of Friedreich's ataxia // Hum Mol Gen. 2000. - 9. - P. 887-892.
150. Puccio H., Simon D., Cossee M. et al. Mouse models for Friedreich ataxia exhibit cardiomyopathy, sensory nerve defect and Fe-S enzyme deficiency followed by intramitochondrial iron deposits // Nat Genet. 2001. - 27. - P. 181-186.
151. Ragno M., De Michele G., Cavalcanti F. et al. Broadened Friedreich's ataxia phenotypeafter gene cloning: minimal GAA-expansion causes late-onset spastic ataxia // Neurology. 1997. - 49. - P. 1617-1620.
152. Rango M., De Michele G., Cavalcanti F. et al. Broadened Friedreich's ataxia phenotype after gene cloning // Neurology. 1997. - 49. - P. 1617-1620.
153. Richardson D., Ponka P. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone and its analogues: potential orally effective iron-chelating agents for the treatment of iron overload disease // J Lab Clin Med. -1998. 131. - P. 306-315.
154. Ross B.M., Eder K., Moszczynska A. et al. Abnormal activity of membrane phospholipids synthetic enzymes in the brain of patients with Friedreich's ataxia and spinocerebellar atrophy type-1 // Mov Disord. 2000. - 15. - P. 294-300.
155. Rotig A., De Lonlay P., Chretien D. et al. Frataxin gene expansion causes aconitase and mitochondrial iron-sulfur protein deficiency in Friedreich ataxia // Nat Genet. 1997. -17.-P. 215-217.
156. Rotig A., Lonlay P., Chretien D. et al. Aconitase and mitochondrial iron-sulphur protein deficiency in Friedreich ataxia // Nat Genet. 1997. - 17. - P. 215-218.
157. Rustin P., von Kleist-Retzow J.C., Chantrel-Groussard K. et al. Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a preliminary study // Lancet. 1999. - 354. - P. 477-479.
158. Said G., Marion M., Selva J. et al. Hypotrophic and dying-back nerve fibers in Friedreich's ataxia // Neurology. 1986. - 36. - P. 1292-1299.
159. Sakamoto N., Chastain P.D., Parniewski P. et al. Sticky DNA: self-association properties of long GAA-TTC repeats in R-R-Y triplex structures from Friedreich's ataxia // Cell. -1999.-3.-P. 465-475.
160. Salih M., Ahlsten G., Stalberg E. et al. Friedreich's ataxia in 13 children: presentation and evolution with neurophysiologic, electrocardiographic and echocardiographic features // J Child Neurol. 1990. - 5. - P. 321-326.
161. Sanpei К., Takano H., Igarashi S. et al. Identification of the spinocerebellar ataxia type 2gene using a direct identification of repeat expansion and cloning technique, DIRECT // Nat. Genet. 1996 - 14 - P. 277-284.
162. Santoro L., De Michele G., Perretti A. et al. Relation between trinucleotide GAA repeat length and sensory neuropathy in Friedreich's ataxia // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1999.-66.-P. 93-96.
163. Santoro L., Perretti A., Crisci C. et al. Electrophysiological and histological follow-up study in 15 Friedreich's ataxia patients // Muscle Nerve. 1990. - 13. - P. 536-540.
164. Schapira A.H.V. Mitochondrial disorders // Bioch Bioph Acta. 1999. - 1410. - P. 99102.
165. Schapira A.H.V. Mitochondrial disorders // Curr Opin Neurol. 1997. - 10. - P. 43-47.
166. Schapira A.H.V. Mitochondrial involvement in Parkinson's disease, hereditary spastic paraplegia and Friedreich's ataxia // Bioch Bioph Acta. 1999. - 1410. - P. 159-170.
167. Schapira A.H.V. The «new» mitochondrial disorders // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. -2001.-72.-P. 144-149.
168. Schoenle E.J., Boltshauser E. J., Baekkeskov S. et al. Preclinical and manifest diabetes mellitus in young patients with Friedreich's ataxia: no evidence of immune process behind the islet cell destruction. 1989. - 32. - P. 378-381.
169. Schols L., Amoiridis G., Przuntek H. et al. Friedreich's ataxia. Revision of the phenotype according to molecular genetics // Brain. 1997. - 120. - P. 2131-2140.
170. Schulz J.B., Dehmer Т., Schols L. et al. Oxidative stress in patients with Friedreich's ataxia // Neurology. 2000. - 55. - P. 1719-1721.
171. Schulz J.B., Lindenau J., Seyfried J. et al. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration // Eur. J. Biochem. 2000. - 267. - P. 4904-4911.
172. Sherer Т., Greenamyre J.T. A therapeutic target and biomarker in Friedreich's ataxia // Neurology. 2000. - 55. - P. 1601-1602.
173. Shigenaga M.K., Gimeno C.J., Ames B.N. et al. Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosineas a biological marker of in vivo oxidative DNA damage // Proc Natl Acad Sci USA. -1989.-86.-P. 9697-9701.
174. Shoffner J.M., Wallace D.S. Oxidative-phosphorylation diseases. Metabolic and molecular bases of inherited diseases // McGraw-Hill, New York. 1995. - P. 15351610.
175. Silva R.N., Keats В., Justice C.M. et al. Delayed diagnosis of Friedreich's ataxia due to coexisting recessive deaf/blind syndrome // Neurology. 1998. - 50. - P. 1924-1925.
176. Stumpf D.A., Parks J.K., Eguren L.A. et al. Friedreich ataxia: mitochondrial malic enzyme deficiency // Neurology. 1982. - 32. - P. 221-227.
177. Sutton M.G., Olukotun A.Y., Tajik A.J et al. Left ventricular function in Friedreich's ataxia, an echocardiographic study // Br Heart J. 1980. - 44. - P. 309-316.
178. Tsao C.Y., Lo W.D., Craenen J. Congestive heart failure and cardiac thrombus as first presentations of Friedreich ataxia // Pediatr Neurol. 1992. - 8. - P. 313-314.
179. Unverferth D.V., Schmidt W.R., Baker P.B. et al. Morphologic and functional characteristics of the heart in Friedreich's ataxia // Am J Med. 1987. - 82. - P. 5-10.
180. Vorgerd M., Schols L., Hardt C. et al. Mitochondrial impairment of human muscle in Friedreich's ataxia in vivo // Neuromusc Disord. 2000. - 10. - P. 430-435.
181. Waldvogel D., Gelderen P., Hallet M. et al. Increased iron in the dentate nucleus of patients with Friedreich's ataxia // Ann Neurol. 1999. - 46. - P. 123-125.
182. Watkins P.J., Thomas P.K. diabetes mellitus and the nervous system // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998. - 65. - P. 620-632.
183. Webb S., Doudney К., Pook M. et al. A family with pseudodominant Friedreich's ataxia showing marked variation of phenotype between affected siblings // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. -67. - P. 217-219.
184. Wessel K., Schroth G., Diener H.C. et al. Significance of MRI-confirmed atrophy of the cranial spinal cord in Friedreich's ataxia // Eur Arch Psychiatry Neurol Sci. 1989. -238.-P. 225-230.
185. Wilkinson P.A., Bradley J.L., Warner T.T. Friedreich's ataxia presenting as an isolated spastic paraparesis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000. - 69. - P. 693.
186. Wilson R., Lynch D., Fischbeck K. Normal serum iron and ferritin concentrations inpatients with Friedreich's ataxia // Ann Neurol. 1998. - 44. - P. 132-134.
187. Wilson R.B., Lynch D.R., Farmer J.M. et al. Increased serum transferrin receptor concentrations in Friedreich ataxia // Ann Neurol. 2000. - 47. - P. 659-661.
188. Wilson R.B., Roof D M. Respiratory deficiency due to loss of mitochondrial DNA in yeast lacking the frataxin homologue // Nat. Genet. 1997. - 16. - P. 352-357.
189. Wong A, Yang J, Cavadini P. et al. The Friedreich's ataxia mutation confers cellular sensitivity to oxidant stress which is rescued by chelators of iron and calcium and inhibitors of apoptosis // Hum Mol Gen. 1999. - 8. - P. 425-430.
190. Wong A., Yang J., Danielson S. et al. Sensitivity of FRDA lymphoblasts to salts of transition metal ions // Antioxid Redox Signal. 2000. - 2. - P. 461-465.
191. Zhuchenko O., Bailey J., Bonnen P. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the aiA-voltage-dependent calcium channel // Nat. Genet. -1997. 15. - P. 62-69.
192. Zouari M., Feki M., Hamida C. et al. Electrophysiology and nerve biopsy: comparative study in Friedreich's ataxia and Friedreich's ataxia phenotype with vitar;n E deficiency // Neuromusc Disord. 1998. - P. 416-425.