Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Фенотипический полиморфизм и роль медиаторных аминокислот при наследственных спиноцеребеллярных дегенерациях

9 1 ' 9'«

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НЕВРОЛОГИИ

На правах рукописи

Иллариошкин Сергей Николаевич

УДК 616.831.71-009.26-005.5/.7-092

ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И РОЛЬ МЕДИАТОРНЫХ АМИНОКИСЛОТ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНЫХ ДЕГЕНЕРАЦИЯХ

(14.00.13 - Нервные болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1991

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте неврологии Академии медицинских наук СССР.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук И.А.Иванова-Смоленская.

НАУШШ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук,профессор Э.Г.Ларский.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук,профессор П.А.Темин, доктор медицинских наук, просе ссор Н.А.Федоров.

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.

Защита состоится "..." ......... 199 г. в ... часов на заседании Специализированного совета Д 001.06.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Научно-исследовательском институте неврологии Академии медицинских наук СССР по адресу: 123367,Москва,Волоколамское шоссе,80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан ноября 1991 г.

Учены." секретарь Специализированного созста,

кандидат г.тедпцннслих наук И.А.Сучхоза

■•i s ■ ТА-ЧЛ ХОрГйЦИЙ

- I -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Наследственные опиноцеребеллярные дегенерации (наслздотвенные атакоии) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся расстройотвом координации движений и относящихся к системным атрофиям о неизвестным биохимическим дефектом. Занимая по частоте одно из ведущих мест ореди наоледотвенннх болезней нервной системы, спиноцеребеллярные дегенерации (СЦД) поражают, главным образом, лиц трудоспособного возраота и неизбежно приводят к тяжелой инвалидизации больных.

Характерной особенностью СЩ является необычайно широкий фэ-нотипичеокий полиморфизм, оущеотвенно затрудняющий определение точных нозологических границ между различными клиническими форга-ми внутри данной группы заболеваний (Калмыкова Л.Г., 1976; Refsua Sfcro , 1978). В связи о этим до наотоявдего времени не существует единой общепринятой классификации наоледотвенных атаконй.

В последние годы активно разрабатываются молекулярю-генетп-чеокие подходы к диагностике различных форм СЦД ( Rieh et al., 1987; Cheunborloin et al., 1988; Hanauer et al., 1990). Непременным уоловием дальнейшего успешного развития ДНК-дяагноотикя наследственных атаксий является выделение однородных воолвдуемых клинических групп. Таким образом, изучение особенностей феноти-пичеокого полиморфизма и феноменологии СЦД имеет неоомненное теоретическое и практическое значение, способствуя уточнению классификации СЦД, решению сложных вопросов дифференциальной диагностики, а также открывая путь для внедрения принципиально новых методов диагностики и профилактики этих тяжелых страданий.

На сегодняшня день для абсолютного большинства форм СЦД первичные метаболические дефекты я основные биохимические звенья патогенеза не установлены, в связи с чем эффективные методы лечения наследственных атаксий отсутствуют. В мировой литературе

работы, освещающие отдельные аопекты биохимических нарушений при различных формах СЦД, немногочисленны. Среди них имеются противоречивые оообщзния о возможной роли в развитии СОД нарушений оистемы аминокиолот, обладающих нейромедиаторным действием (Le-mieux et al., 1976; Huxtable et al., 1979; Ogawa et al., 1982; Perry Т., 1984; Bebin et al., 1990). Следует отметить, однако, что основные исследования в 8том направлении проведены на оек-ционном материале и в эксперименте, в то время как работ, посвященных прижизненному изучению церебрального метаболизма медиатор' них аминокислот при наследственных атаксиях, явно недостаточно.

Цель исследования. Изучение характера и особенностей фэнотипического полиморфизма в группе СЦД (о использованием клинико-генеалогичеокого и современных инструментальных методов исследования) , а также изучение in vivo оистемы медиаторных аминокислот как возможных биохимических маркеров патологического процесса при различных форшх СОД.

Задачи исследования:

1. Изучение клинических особенностей меж- и внутрисемейного полиморфизма у больных о различными формами СОД.

2. Объективизация полиморфизма наоледотвенных атаксий о по-

»

мощью высокоинформативных методов обследования: коротко латентных акустичеоких стволовых вызванных потенциалов (КАСЕП), позво- ■ ляющих оценивать ооотояние отвода головного мозга, и эхокардио-графии (ЭхоКГ), обладающей высокой разрешающей способностью для • диагностики экотраневральных кардиальных проявлений СЦД.

'3. Изучение содержания медиаторных аминокислот (глутпминовой киолоты.-аспарагиновой кислоты, глицина и таурина) в спинномозговой жидкости у больных с различными формами СОД методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и выявление клинико.-био-хикич<!скнх корреляций.

Научная новизна.

Впервые на большом кланичеоксц материале (116 болышх из 89 оеиэй) подробно проанализирован фзнотилаческий полиморфизм СЦД а сопоставлении о особенностями обмана ьэдяаторных аминокиолот в ЩС.

В работе применен оригинальный комплексный подход о одновременным использованием кллничеокого, кллняко-гаяеалогачвского, кланяко-элэктрофязиологичеокого, кланико-эхокардиографлчзокого я клинико-биохнмяческого штодов.

В результате установлены характерные особенности тя- и внутрисемейного полиморфизма ооновных ялиничеоках форм СВД, С попово» клинико-элэягрофязиологическях сопоставлений (КАСШ) впервю показана тесная связь характера распределения основных типов слуховых вызванных ответов о особенностями клииичеокой картина СЦД. С помощью клянико-ехокардаографаческих сопоставлений вларвке дала объективная сценка" вкотраневральных кардвальных проявлений различных форм СВД д показан полиморфизм по этому праанаку.

Предложены новые критерии для уточнения клшачеоках форм СВД (электрофизиологичеокив, эхокардиографячвокае, биохимические).

Впервые обоснована роль дефицита возбуждающих аианокполо? (глутамановой г аопарагиновой кислота) в ЦНС как одного аз ваяно йшях патогеяетичвоках механизмов болезни Фридрейха я оливопоя-тоцвребеллярной атрофиа.

Практическая ценность работа.

Изучение феногипичвокого полиморфизма СЦД будет способствовать разработке более четких диагностических крятераев различных форм СВД и уточнению классификации этих заболеваний. В результате проведенной работы выделены однородные клинические группы а сформирован банк данных для ыолекулярно-генетических исследований. Установление характера нарушений обмена медиаторных аминокислот при СВД ваяно для углубления знаний о механизмах развитая

наследственных атакоий и разработки эффективных методов лечения 8тих тяжелых отрацаний.

Апробация работы. Материалы дисовртации доложены:

1) на научной конференции НИИ неврологии АМН СССР 30.05.91 г.;

2) иа оовмеотной конференции оотрудников нейрогенетичеокого, нейроинфвкционного, I, 2, 3 сосудистых, нпучно-коноультативного отделений и лабораторий биохимии, электрофизиологии, патологической анатомии, экспериментальной патологии нервной системы НИИ неврологии АМН СССР 5.09.91 г.

Публикации. По материалам диооертацви опубликованы 5 работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 124 отр. машинописного текота (исключая риоунки, таблицы и список литературы) и соотоит из введения, обзора литературы, трех глав о изложением собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения с клиническими примерами и библиографии. Работа иллюотрирована 18 риоунками и 16 таблицами. Библиография включает 218 иоточников, из них 24 работы отечественных и 194 зарубежных авторов.

СОДЕРШИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследована.^. Нами об-оледованы 116 больных о различными формами СЦД. В работе исполь-зовалиоь ооновные принципы классификаций СЦД, разработанных Огв-ео£1е1& (1954) и японским исследовательским комитетом по изуча-нию'СЦД (Коайо, БоЬив, 1980). В соответствии о ними ми выделяла оледуюше основные кляничвокие формы СЦД: болезнь Фрид рейха - 28 больных, в том чаолэ 21 больной нз 13 оемэй (II мужчин и 10 аеи-щин) о семейной формой болезня Фридрейха в 7 больных (3 мужчин я 4 женщин) со спорадической формой заболевания; оливопонтоцерв-беллярная атрофия (ОПЦА) - 37 больных, в том числе оеиэйная форма Мекцеля диагностирована у 14 больных из 7 семзй (8 мужчин и

6 жвшщт) , опорадичэокая форма Догэрига-Тош - у 23 (Зольных (15 щтт я 8 жзншпн); наследственная шзжачковая агакоия Пьера ря - 22 больных из 13 семэй (8 мужчин а 14 женщин); поздняя кортикальная мозжечковая атрофия - 7 спорадических случаев (пса боллгшэ - мужчины); группа иедяф£эрэнцлровшпшх наолздотвэнннх атаксий - 22 больных, в том чнола 6 больных аз 3 семэй (I мукчя-па а 5 женщин) отнесены к оемзйншл недифференцированным СЦД, 16 больных (8 мужчин я 8 женщин) - спорадическим недифференцированным СЦД.

Наблюдавшиеся нами больные были представителями 16 национальностей: руоокиэ (70 больных из 56 семэй), украинцы (9 больных из 5 ое?лзй), армяне (9 больных из 7 оемэй), евреи (6 больпых из 5 семей) п др. У 3 больных из 2 армянских семэй отмечено оочетанле СЦД о дегенерацией сетчатки. Других особенностей кланлчеокой картины, овязанных о национальность!) больных, выявлено не было.

Общая клиническая характеристика больных представлена в табл.1.

Все больные обследованы отационарно в нейрогенетичеоком отделении НИИ неврологии АМН СССР. Для исключения различных фено-копий СЦД, помимо тщательного клинического исследования, применялся комплекс современных лабораторных и инструментальных методов обследования, включавший КТ и ЯМР-томографаю головного мозга, ультразвуковую допплерографию сооуяов головы, серологичеокоэ наследование крови и спинномозговой жидкооти, отоневрологачеокое, нейроофтальмологичеокое исследование и др. В результате этого в ходе выполнения работы выявлены 13 больных, поступивших л клинику о подозрением на различные формы СЦЦ, у которых при обследовании были диагностированы другие заболевания: рассеянный склероз (6 больных), дисциркуляторная энцефалопатия (2), системный вас-кулит (I), лейкодистрофия (I), арахноидит задней черепной ямкя (I), болезнь Штрюмпеля (I), синдром Герстианна-Штреуслера (I).

О б гая клзннческая характеристика больнкх

ТеЗлед» I

Клинические признаки

Клинические формы

СЦД

Болезнь Фридрейха

сеизи-!спора-!в де-ная .'дичее-!лом по ! кая ¡группе!

; Оливопонтоцеребел- ¡Мозжач-Щоздняя; Группа недифферен-I лярная атрофия ¡ковая |корти- ; дарованных СЦД

1 семей-!спора-!в де- '^кси.я.кальная,^;-гспора.1в де.

! ная !дичее-!лом по!°^ра !^^ч"!мейная!дичёо-! лом по

I кая

!_2

Т

I 5

-»яив

!группе! р

4__1_

! 6 ! 7

¡атрофия;

I 9

кая $ группе

10

Т

Л.

Средний возраст больных,в годаХ|

23,9+ 29,6± 25,4+ 39,4* 52,3* 47,4* 38,5* 54,7+ 35,2+ 29,2+ 30,8+ 5,8 16,2 9,5 13,2 11,6 13,6 9,7 5,5 13,4 9,0 10,4

Средний возраст! начала болезни,¡6 в годах |

12,1* 13,6* 12,5* 4,7 3,0 4,3

28,7* 46,6* 39,8* 28,0* 46,7* 22,7* 18,6* 19,7* 8,6 11,9 13,8 10,3 6,6 13,6 11,7 12,0

Средняя длатель-} нооть заболева-|в кия, в годах |

11,7* 16,0* 12,8* 10,7* 5,7* 7,6* 10,6* 8,0* 15,^ 12,7* .13,3* 7,0 15,3 9,6 7,5 3,1 5,7 8,5 4,4 6,6 8,6 8,1

Средняя вира- « женность атак- , г сии, в баллах I

32,3* 32,0* 32,3* 31,3* 26,7* 28,4* 20,3*' 19,9* 28,5* 19,0* 21,6* 13,6 11,6 12,9 11,4 8,9 10,0 8,4 6,3 13,5 9,0 11,0

Средняя тяжзстьГ всей симптома-тики, в баллах ¡А

73,2* 69,1* 72,2* 21,6 18,1 20,5

54,3* 54,7* 54,5* 39,7* 33,4* 19,0 16,8 17,4 11,8 11,3

36,7* 33,1* 34,1* 23,0 13,0 15,8

Примечание: в таблицах и в тексте средние значения представлены в виде к + а дартное отклонение

Ря4-5 < 0,003, рб4-5 < 0,001, 1^4-5 < 0,05;

р~6~7 < 0,01, рб6-7 < 0,001, рг6-7 < 0,001, рд6-7 < 0,001

где о - стан-

• - 7 -

У BOQx оболедованных вольных выраженнооть атакоии а тяжесть вовй клиничвокой оимптоматаки (включая атакоию) оценивалаоь в баллах по специальной шкале Pouroher и Barbeau (I960) в нашей модификации. Шкала включает 72 клиничеоких признака (в том числе 20 признаков для характеристики атакоии), каждый из которых оценивался в зависимости от отепена выраженнооги от 0 до 3 баллов.

Исследование КАСШ проведено у 103 больных на приборе "Neuro-ялИо-2000" фирмы" шза " (Дания) в лаборатории электрофизиологии НИИ неврологии АШ СССР (оовмеотно о П.А.Фединым). При оценке КАСШ иопользовалаоь клаооификация Hall et al. (1982), в ооотватотвии о которой выделялиоь 4 типа КАСШ: I тип - норма? П тип - легкие изменения; Ш тип - умеренные изменения; 1У тип -значительные изменения КАСЕП.

Исследование ЭхоКГ проведено у 77 больных на приборе "Toshiba SSH -60А" в лаборатории ультразвуковой диагностики НИИ неврологии АШ СССР (оовмеотно о В.В.Бориоенко). Оценивались: толщина и подвижнооть отенок сердца, размеры камер сердца, анатомачеокяе особенности клапанов и доппларовокие характеристики внутрасер-дечной гемодинамики.

Определение содержания аминокиолот в спинномозговой авдкоотв проводнлооь у 67 больных методом высокоэффективной жидкостной хроматографии о флюориметрячеокой детекцией на приборе фармы "We-tore" (США) в Институте биоорганичеокой химии им. Ы.М.Шемякина АН СССР. В качестве контроля исследовалась спинномозговая жид-кооть 14 неврологически здоровых пациентов хирургических стационаров в возрасте от 27 до 72 лет (9 мужчин в 5 женщин), оперированных о применением спинномозговой анестезии.

Ста тис тиче окая обработка результатов юследования была выполнена на персональном компьютере, совместимом о IBM ХТ/АТ.

Клянико-генеалогический анализ Фенотяпического полиморфизма

- е-

ОНД.. При бола зли Фридрейха во воех сшоШих случаях тип наследовался бил аутоооино-рацеооивным. Ми не обнаружили достоверных отличеё кзаду группой оеиойной и спорадичеокой болазни фридрейха по велачЕне основных клиничеоких показа талой (табл. I) и чаотота отдельных симптомов; это свидетельствует об уоловноств такого деления и о тоы, что опорадичеокие случав болезни Фридрейха представляют ообой проявление аутооомно-рацеоонвиого наследования в небольших семьях.

Наши наблюдения позволили нам выделить 2 варианта болезни Фридрейха: "типичный" и "атипичный". "Типичный" вариант был явно преобладающим (23 больных из 17 оемэй); эта больные характеризовались однородностью клинических проявлений и одинаково быстрый темпом прогреооирования процеоса, мзаемайный полиморфизм был выражен незначительно. По нашему мнению, "типичный" вариант болезни Фридрейха является результатом одной основной иутацви, локализованной, как недавно установлено, на 9-й хромооокэ- (chembor-lain et аХ., 1988; Hanauer et al., 1690). .

Группу "атипичной" болезни Фридрейха ооотавили б больных нз 3 оемей. Характерным для них было необычно медленное, "доброкачественное" течение болезни. Кро*ю того, в каадой семье о "атипичным" вариантом болезни Фридрейха иыелиоь определенные кляни-чеокиэ признаки, отличавшие ее от других оаыай: у 2 оибоов наблюла лиоь выраженные симптомы моторно-сеноорной невропатии I типа, у другой пары оибоов отмечена атрофия зрительных нервов, один больной имел признаки гипоталамо-гипофизарной патологии. В мировой литературе нет работ, посвященных ДНК-диагностике необычных вариантов болезни Фридрейха. Мы очитаем, что наблюдавшиеся наш "атипичные" олучаи заболевания являются, по-видимому, результатом мутаций в других локусах, что должно стать предметом дальнейших цолакулярно-генетических исследований.

Таким образом, наши данные позволяют ооглаоигьоя о мнением Наг<11 па (1981) о генетической неоднородности болезни Фридрейха.

При ОПЦА нами была отмечена генеалогическая гетерогенность семейных случаев заболевания: в 6 семьях тип наследования был аутооомно-доминантным, в одной - аутооомно-рецесоивным.

Мы установили определенные клинические различия семейной формы ШЦА Менделя я спорадичеокой формы Дежерина-Тома. Форма Менделя характеризовалась достоверно более ранним возрастом начала болезни (табл. I). Различным был также характер экотрапирамидно-го синдрома: при спорадической форме СЩА достоверно чаще, чем при оемейной, развивалоя паркинооноподобный оиндром (соответственно 60,9^ и 14,3^, р< 0,001), тогда как при оемейной форме, по оравнению оо опорадичеокой, опвчена четкая тенденция к более частому развитию гшеркинезов (ооответотвенно 57,15? и 30,4$).

Как в оемейных, гак и в спорадических случаях ОПЦА нами отмечен различный темп прогресоирования заболевания, что подтверждается отсутствием достоверной корреляции мэвду длительностью ааболевания и выраженноотью клиничеокой оимптоматикн (корреляция оценивалаоь о помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена).

Для семейной ОПЦА оказался характерен выраженный межсемейный полиморфизм, касавшийся приоущэго каждой семье специфического оочетания оимптомов. На наш взгляд, различные типы наследования ОПЦА, разный темп прогресоирования заболевания у больных, а также выраженный межоемейный полиморфизм свидетельствуют о генетической гетерогенности ОПЦА. , •

Внутрисемейный полиморфизм при ОПЦА также был веоьма заметным: он каоался как выражзннооти отдельных симптомов, так и возраста начала болезни. Указанный факт связан, по-видимому, с важно* ролью генов-модификаторов в фенотипическом проявлении заболевания.

В группу наследственной мозжечковой атаксии Пьера Мари мы

включали случаи о несомненным аутооомно-доминантным типом наследования, ядром клиничеокой картины которых была прогреооирую-Еая шзжачково-пирамидная симптоматика (Давиденков С.Н., 1932; Iiapreale, 1980). Следует отметить, что нозологическая самостоятельность данной формы СЦД являетоя диокутабельной; некоторые авторы считают наследственную мозжечковую атаксию Пьера Мари сборным оиндромом, объединяющим различные формы СЦД, и отождествляют ее в первую очередь о ОПЦА (Greenfield,1954; Refaum, Skro, 1980). Учитывая вышесказанное, мы клинически оопоотавили между ' ообой ОПЦА а атаксию Пьера Мари. Оказалооь, что атаксия Пьера Мари, в отличие от ОПЦА, имеет медленное течение: вое больные на протяжении многих лет оохраняли способность самостоятельно передвигатьоя и оболуживать себя. Мы установили, что для атакоии Пьера Марп характерен достоверно более ранний возраст начала Öo-. лезни, достоверно меньшая выраженность атакоии и воей клинической симптоматики при достоверно не различавшейся длительности заболевания в рассматриваемых группах (табл. I). При атакоии Пьера Мари достоверно реже, чем при ОПЦА, развивались нарушения . ■глотания (ооответотвенно 4,6$ и 64,9$), паркинооноподобный оинд-

ром (4,6$ н 43,2$), изменения психики (54,6$ и 83,8$), оимптомы :...■

... •

поражения периферического нейрона (0$ и 21,6$), раостройотва сфинктеров (27,3$ и-62,2$), парез ног (0$ и 29,7$) (во воех олу- . чаях р < 0,05-0,001). Указанные факта свидетельствуют о меньшей тяжести в распространенности патологического процеооа при атакоии Пьере Мари по сравнению о ОПЦА в об обоснованности выделения наследственной мозжечковой атаксии Пьера Мари в самостоятельную нозологическую группу.

Поздняя кортикальная мозжечковая атрофия характеризовалась достаточно стереотипным неврологическим синдромом, основными проявлениями которого были статическая атаксия и дискоординация

в ногах. Заболевание имело сравнительно благоприятное течение (в 3 олучаях из 7 оно на протяжении пооледних 5 лет было непрог-реооируицим). В 6 олучаях из 7 началу болезни предшествовало многолетнее злоупотребление алкоголем. Отмеченное нами явное преобладание среди больных поздней кортикальной мозжечковой атрофией лиц мужокого пола, а также связь большинства.олучаев заболевания о алкоголизмом соответствуют литературным данным (У1о1:ог et а1., 1959; Цапоа11, 1975). По нашему мнению, эту форму СЦД можно рао-оматривать как болезнь предрасположения.

Группа недифференцированных СЦД, выделяемая во всех современных классификациях наследственных атаксий, включала различные дегенеративные атактичеокие синдромы, не укладывавшиеся в рамка ооновных, более чаотых клинических форм СОД. Для заболеваний из этой группы был характерен 'резко выраженный межоемейный полиморфизм; он проявлялся в различных типах наследования (аутооомно-доминантный, аутосомно-доминантный о неполной пенетрантностью, аутооомно-рецеооивный), значительных различиях неврологичеокой картины заболеваний, оообенноотях их течения. Это свидетельствует о неоомненной генетической гетерогенное та данной клиничеокой группы.

В то же время для недифференцированных СЦД оказалось характерным большое оходотво клиничеокой картины внутри оемей, что подтверждается выоокам коэффициентом корреляции возраста начала болезни у родственников (г - 0,86^,13, р < 0,001). Ввиду несомненной генетичеокой гетерогенности группы недифференцированных СЦД, выоокой внутрисемейной однотипности а необходимости уточнения их нозологичеокой принадлежности эти заболевания, по нашему мнению, представляют собой удобную модель для исследования новых мутаций на молекулярно-генетическом уровне.

При клиническом анализе феноменологии СЦД нами было сделано

следующее важное наблюдение. Атрофия зрительных нервов я дегенерация оетчатки встречались только в некоторых семьях о болезнью Фридрейха, ОПЦА в наследственной мозжечковой атаксией Пьера Мари у воех пораженных членов оемьв и не наблюдались в опорадических олучаях заболеваний. Таким образом, указанные нарушения зрения при наследственных атакоиях могут служить маркерами монделярую-щих мутаций и оущвотвенно ухудшают прогноз при мэдико-генетическом консультировании.

Результаты исследования коротко латентных окуотичеоких отво-' лов их вызванных потенциалов (КАСВП) при опвнонеребелл^рннх да гене рациях. Для объективизации фенотипичеокого полиморфизма нао-ледотвенных атаксий мы использовали метод КАСВП, позволяющий посредством тестирования различных отделов слухового анализатора оценивать распространенность и тяжаоть патологического процеооа в отводе головного мозга. Результаты исследований КАСВП предотав-лены в табл. 2.

Для болезни фридрейха оказалооь характерным преобладание значительных изменений КАСВП. Полученные нами результаты подтверждают вывод об однотипности проявлений большинства случаев болезни Фридрейха к свидетельствуют о тяжелых и распространенных изменениях нервной овотемы при зтоы заболевании.

При ОПЦА о достаточно выоокой чаототой регистрировав!я всоь опектр основных тапов КАСВП - от нормы до значительных изменений (ом', табл. 2). Выражоннооть изменений КАСВП не коррелировала о * длительностью заболевания, выраязнноатыз атаксии и всей клинической оимптдаатики (оценка корреляции производилась о помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена); его шжет свидетельствовать об опредеданной детерминированности при ОПЦА основных типов КАСВП. Основываясь на полученных результатах, мы разделяем точку зг*шия Sinatra et al'.(I988) о том, что иирокую вариабель-

Таблица 2

Результаты исследования КАСБП у больных с различными формами СЦД

¡Моз- ¡Позд- ¡Недиффесенцирован-.'¡жеч- |няя ; нке С!!Д

Тип КАСВП

!

».__

¡се—

О П Ц А

Болезнь Фридрейха

!спо- ¡всего¡се- ¡спо

¡="7

¡«ейная!^!"! !кая '

;мейная !ради-

!

!чес-

¡кая

всег0|ковая|'корти-)се- ¡спо-"Твоего ;а так-¡калжая,'мейная ¡ради-! ¡сия |Моз^-|" ¡чес- !

¡Пьера¡ковая | !кая ! ¡Мари ¡а1рофая| I I

I тип число больных I 0 I I 2 3 5 2 I 4. 5

(норма) % по группе 5,0 0 4,2 7,2 ИД 9,4 26,3 28,6 16,7 26,7 23,8

П тип (слабые изменения) число больных 6 3 9 8 5 13 10 4 5 7 12

% по группе 30,0 75,0 37,5 57,1 27,8 40,6 52,6 57,1 83,3 46,6 57,1

Ш тип (умеренные изменения) число больных 0 0 0 3 6 9 4 I 0 3 3

% по группе 0 0 0 21,4 33,3 28,1 21,1 14,3 0 20,0 14,3

1У теп (значительные изменения) число больных 13 I 14 2 5 7 0 0 0 I I

% по группе 65,0 25,0 58,3 14,3 27,8 21,9 0 0 0 6,7 4,8

СО I

а

ноогь изменений КАСВП при ОЩА можно рассматривать как элэктро-физкологическое проявление значительного фенотипичеокого полиморфизма, характерного для ОГГЦА и связанного, по-видимому, о гене-тйчеокой гетерогенноотью данной клинической группы.

Мы впервые провели иооледование КАСВП у большого чиола больных о наследственной мозжечковой атакоией Пьера Мари и поздней кортикальной мозжечковой атрофией и установили, что изменения слуховых вызванных ответов при этих заболеваниях являются в большинство олучаев легко выраженными или отсутствуют (табл. 2). Указанный факт является, по нашему мнению, следствием ограниченности патологического процеооа и относительной оохраннооти ствола мозга при этих формах СЦД. Мы обнаружили достоверные отличия распределения ооновных типов КАСВП при атакоии Пьера Мари и ОПЦА: легкие изменения (1+П тип КАСШ) достоверно чаще регистрировались при атакоии Пьера Мари, тогда как, напротив, выраженные изменения (1И+1У тип КАСШ) достоверно чаще отмечены при ОПЦА (р < 0,05). Это подтверждает полученные нами клинико-генвтичео-кие данные о различии фенотипов при ОПЦА и атакоии Пьера Мари и является дополнительным, электрофизиологическим аргументом в пользу нозологичеокой самостоятельности наследственной мозжечковой атаксии Пьера Мари.

Особенности КАСВП при недифференцированных СЦД были идентичны таковым при ОПЦА, что может служить электрофизиологическим подтверждением значительной гетерогенности (в том числе генетической) группы недифференцированных СЦЦ.

Результаты эхокардиограФии при спиноцеребеллярных дегенерапидх.

Важнейшими диагностическими критериями различных форм СЦЦ являются экстраневральные проявления болезни и, в чаотнооти, поражение сердца. Однако, вз всех клинических форм СЦД характер кар-диальиых проявлений изучен достаточно подробно только при болезни

фридрэйха (Гурокая Н.з., 1969; Thoren, 1964; Hewor, 1969; Smith et al., 1977; Child et al., 1986; Unvorferth et al., 1987), тогда кпк при других няоледотвенннх атпкоиях этот вопроо оотавалоя открытым. Мы провели ЭхоКГ-обследовонмо 77 больных о различными форглмя СЦЦ, результаты приведены в табл. 3. Таблица 3

Результаты ЭхоКГ при различных формах СЦД

Изменения ЭхоКГ

Бо-

О П Ц А {Моз- !Позд- ¡Недиф-

--1--—:->жеч- |Ияя

1лезнь1ое- спо- !в це- !ковая|корти- ¡^^ 'лпитг !мо«ня<т ради-!лом !атак-|кальнаяй"й !фРвд_1"0йная|чео- !по !сия ¡мознеч-;®™ 1ройхп! ¡кая !группо!Пьера|ковая ¡Лиг _{ | ( ( (Мари {атрофия

Гипертро- ЗиСЛО тс О - о ,, о - о

фия оте- о-ных ^

нок лево- ---

ГО желу- > ПО • 68<2 37,5 33,3 34,6 27,3 50,0 21,4 дочка группа

Распшре- число л 0 тп то т т п ние ло- б-ных 4 4 м 1 ^ и

вых отдэ-

лов серд— 18,2 25,0 55,6 46,2 9,1 75,0 О

ца группе

Расшире- число

ние пра- б-ных вого желудочка

% по группе

9,1 12,5 22,2 19,2

О О

50,0 7Д4

Измене- число ния б-ных

а°Рти «пг

группе

5 4 8 12 3 3 3 22,7 50,0 44,4 46,2 27,3 75,0 21,4

Все из- число менения б-ных

19

6

14 20

4

4

5

ЭхоКГ ^р^цд 86,4 75,0 77,8 76,9 36,4 100,0 35,7

Изменения ЭхоКГ обнаружены нами с достаточно выоокой частотой пра всех формах СЦД, но характер этих изменений был различным в каждой клинической группе (см. табл. 3). В связи о этим мы не можем согласиться о рекомендацией Саи^епег et а1. (1982), предлагавших использовать метод ЭхоКГ для дифференциальной диаг-

I

5

4

2

ностики болезни Фридрейха с другими клиническими формами СЦД.

При болезни Фрвдрейха достоверно преобладающими были изменения по типу гипертрофии стенок левого желудочка (68,2$), что совпадает с литературными данными (Pasternac et al., 1980; Weiss et al., 1981; Unverferth et al., 1987). Частота воех ЭхоКГ-изма-нений при болезни Фрвдрейха составила 86,4$. Учитывая молодой возраст этих больных (26,5±10,3 лет), мы считаем кардиомиопатию при болезни Фрвдрейха проявлением плейотропного действия мутант-ного гена, а не следствием сопутствующего оосудистого процеооа.

Возраст больных в остальных клинических группах был существенно выше, чем при болезни Фридрейха. Поэтому, в связи о возможностью неспецифических вторичных изменений сердца в старших клинических группах мы оценили в этих группах частоту основных сосудистых заболеваний (атеросклероза, артериальной гипертензии и их сочетания) по обычным клинико-лабораторным критериям. Результаты представлены в табл. 4. Мы обнаружили, что во воех клинических группах частота выявданных ЭхоКГ-изменений превышала чаототу сопутствующих сосудистых заболеваний, причем для семейной ОЩА это различие было отатистически достоверным. Это дает нам основание предположить, что изменения сердца при поздних формах СЦЦ (чаще всего признаки расширения полостей сердца) могут у части больных входить в структуру болезни и быть проявлением плейотропного действия мутантного гена.

При ОЩА наиболее частым ЭхоКГ-признаком было расширение полостей сердца (50,0$), которое в 4 случаях носило резко выраженный характер и соответствовало картине дилятационной кардиомио-патин. Учитывая сравнительно высокую частоту дилятационной кар-дкошюпатаи в нашей группе больных ОНЦА, а также значительное сходство неврологической картины у этих больных, мы считаем, что сочетание ОЩА к дилятационной кардпомиопатии не является случай-

Таблица 4

Сопоставление чаототы ЗхоКГ-изменений н частоты основных сооудиотнх заболеваний при поздних формах СЦД

Клинические формы Частота ( Частота Достовер-ЭхоКГ- (оосудиотах ность 1 изменений]заболзваний различий

семейная 75,05? 25,05? р < 0,05

ОПЦА спорадическая 77,8!? 66,75?

в целом по группе 76,9% 53,9/5

Наследственная мозжечковая а та ко ил Пьора Мэри 36,45? • 27,3/5

Поздняя кортикальная мозжечковая атрофия 100,0* 75,0/5

Недифференцированные СЦД 35,75? 7.1!«

нкм н, вороятнеэ воего, связано о йлзйотропныа действием нутант-ного гена. Неоднородность ЭгоКГ-азмеиений при ОПЦА о формированием различных ЭхоКГ-СЕНдроиов является, на наш взгляд, отражением •првоущзго ОПЦА широкого фанотглнчеокого полиморфизма, связанного, по-видимому, о генетической гетерогенностью данной клиничеокой группы.

Ира иполадотвенной ыозаочковой атаксии Пьера Мари нами отмечена достоверно более низкая, чем прн ОПЦА, частота ЗхоКГ-приз-иаков расширения левых отделов сердца (р < 0С001), признаков расширения правого азлудопка (р < 0,003), а таюш воех ЗхоКГ-аэ-кенений (р < 0,002) (£абл. Э). Зга результаты дополняют клинические и элэктрофазнояогпчеокнз щтт о сувдогвенннх фзнотипи-чесхах разлпчкях агашпа Пьзра Шрн а ОПЦА в ояузгат подеторгле-ппеи того, что псслздотаонная шзгатповпя атакопя Пьера Шт является оаиостоятально! козодогатеской формой, отличной от 01Ш,

Шдиатоотна акткжзслога в спинномозговой яддкости ? большп о различными Формами наследственных атоксий. С полью изучении ро-

ли медиаторных аминокислот в развитии СОД ыы определяли содержание этих трансмиттеров в опинномозговой жидкооти больных наследственными атаксиями. Воего обследовано 67 больных о различными формами СЦД. Используемая нами методика позволила хроматографи-чеоки разделять в образцах ликвора следующие медиаторные аминокислоты: глуташновую кислоту (глутамат), аспарагиновую кислоту (аспартат), относящиеся к возбуждающим медиаторам ЦНС, а также таурин и глицин, являющиеся тормозными нейрограномиттерами. Результаты исследования медиаторных аминокислот предотавлены в

таблице 5.

Таблица 5

Содержание медиаторных аминокислот в спинномозговой жидкооти при различных формах СЦД

Клинические формы СЦД

Содержание медиаторных аминокиолот (в мкмоль/л)

глутами- !аспараги-Г !

новая } новая таурин { глицин кислота кислота | {

Болезнь Фридрейха

!семейная

ОПЦА Спорадическая

!в целом !по группе

Мозжечковая атакоия Пьера Мари

Поздняя кортикальная мозжечковая атрофия

Группа недифференцированных СЦД

О,87^0,56х* 0,55±0,33 3,53±1,26 9,94±4,72 0,79^00,51^0,34 3,50*2,96 6,28*2,42 1,08*0,46х* 0,46*0,0^5,70*5,02 5,41*2,57

0,95*0,47х* О,48*р,24*4,77*4,32 5,85*2,45

2,04*1,53 0,79^0,37 5,22*4,08 6,71*3,48 2,44*1,73 0,96*0,75 5,68*5,21 5,78*3,16 1,65*0,75 0,8310,51 2,70*2,06 5,55*2,99

Контрольная группа 2,06*0,52 0,81*0,41 4,15*1,56 7,08*2,86 Примечание: х-р< 0,02, хх - р < 0,001 по оравнению о контролем.

При болезни Фридрейха нами установлено достоверное снижение содержания в ликворе глутаминовой кислоты: ее концентрация составила С ,Ь7±0.56 шаюлъ/л, тогда как в контрольной группе - 2,06* ¿0,52 мкколь/л (р < 0,001). Однонаправленным было и изменение

уровня другой возбуждающей аминокислоты - аспарагиновой кислоты: отмечено существенное снижение ее содержания до 0,55*0,33 мкмоль/л (контрольные значения - 0,81*0,41), хотя и не достигавшее уровня статистической достоверности. Содержание других иооле-дуемих медиаторных аминокиолот в ликворе при болезни Фридрейха не отличалось от контроля (табл. 5).

У больных о ОПЦА нами также обнаружено достоверное снижение уровня глутамановой кислоты в ликворе: при семейной форме заболевания содержание глутаыата составило 0,79*0,45 мкмоль/л, при опорадячеокой - 1,08^0,46 мкмоль/л, в целом по группе ОПЦА -0,95*0,47 мкмоль/л (во всех олучаях р < 0,001). Кроме того, нала было выявлено достоверное снижение в ликворе уровня аспарагиновой ото лоты в целом по группе ОПЦА (0,48*0,24 мкмоль/л; р < 0,02) и при опорадячеокой форме заболевания (0,46*0,08 ыкмоль/л; р < 0,01). При оемэйной форме ОПЦА онижени'е уровня ао-партата в ликворе также было весьма значительным (0,51^0,34 ыкмоль/л), хотя и не достигало уровня отатиотичеокой доотоверно-оти. Содержание других наследуемых медиаторных аминокислот в спинномозговой жядкооти у больных о ОПЦА достоверно не отлича-лооь от контроля (табл. 5).

Мы оопоотавили о помощью коэффициента ранговой корреляции Спиршна уровень возбуждающих аминокислот в ликворе при болезни Фридрейха и ОПЦА о важнейшими клиническими показателями: длительностью заболевания, выраженностью атаксии и тяжестью воей клвни-чеокой симптоматики (табл. 6). Оказалось, что при болезни Фридрейха нет достоверной корреляции шжду оопоставляемыми показателями. При ОПЦА нами была установлена достоверная корреляция мэя- . ду уровнем глутамата в выраженностью как атаксии, так и всех клинической симптоматики (р < 0,05), свидетельствующая о тесной обратной взаимосвязи указанных показателей, то есть по мэре на-

растения тяжести заболевания уровень глутамата в ликворе снижается. Для аопартата такой корреляции ори ОПЦА выявлено не было.

Таблица 6

Сопоставление уровня возбуждавших аминокислот в ликворе о клиническими показателями о помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена

Сопоставляемые j Болезнь Фридрейха j 0 П Ц А

j-—!--j-—-1 .■ , ■;'

показатели j глутамат| аопартат J глутаыат j аопартат

Выраженность атаксии Р = -0,03 Р = 0,03 Р = -0,53х Р = 0,04

Тяжесть всей клини- ' y

ческой симптоматики Р = -0,04 Р = 0,07 Р =» -0,54А Р = -0,14

Длительность

заболевания Р = -0,07 Р = 0,02 Р= -0,28 Р » 0,12

Примечание: х - р < 0,05.

Содержание возбуждающих аминокислот в ликворе достаточно точно отражает величину их внутримозгового компартамента, причем концентрация этих аминокислот в ликворе и мозге не зависит от их уровня в крови благодаря активному обратному транспорту ( Pard-ridge,1979). Показано, что нейрональный пул глутамата существенно перекрывает его глиальный пул как по величине (Patel, Hunt, 1985; Fonnum, 1985), так и по проявлению различных метаболических нарушний (Benjamin, 1982; Duffy et al., 1983). Таким образом, выявленная нами значительная степень снижения содержания возбуждающих аминокиолот в ликворе при ОПЦА, а также достоверная корреляция уровня глутамата с тяжестью атакоии и всей клиничео-кой симптоматика позволяют нам предположить, что эти биохимичео-киа нарушения при ОПЦА отражают падение нейронального трансмит-терного внутримозгового пула возбуждающих аминокислот, овязанное с гибелью соответствующих популяций глутамат/аспартат-ергических нейронов как в кознечке», так и в других отделах ЦНС. В мозжечке глутаиаг в качестве передатчика, используют мпшстые волокна (Gui-

dotti ot al,, 1975; Roffler-Tarlov, Sidnsan, 1978) il зернистые клетка о пх параллельными волокнами (Angelatou et ей., 1987); ползучие волокна моздечка используют в качества медиатора аспар-тат (Wlclund et al., 1902; Angelatou et al., 1987). Глутамат-эргнчэскуп трансмиссию попользуют п другие структуры ЦНС, страдающе при ОПЦА: корковые эфферентные волокиа, ядра и проводники некоторых черепно-мозговых нервов в отволз мозга, задние столбы Я др. (Engelsen, 1986).

Таким образом, результаты нашего исследования позволяют нам ооглаоитьоя о точкой зрения Kanazawa et al. (1985), Bebin et al. (1990), связывавших изменение концентрации глутамата и ао-партата в иозге пра ОЩА о соответствующими изменениями трансмат-терного пуда этих аминокислот. .

По нашему мнению, выявленный нами значительный дефицит возбуждающих аминокислот при болезни Фридрейха такке овязан о гибелью соответствующих нейрональных структур ЦНС, однако отсутствие корреляции уровня возбуждающих аминокислот о клиническими показателями овидетельотвует, вероятнее всего, о более оущзственном значении в развитии дегенеративного процесса при болезни Фридрейха диофункции других нейротрансмиттерных оистем.

Содержание в ликворе тормозных аминокислот (таурина и глицина) при воех клинических формах СЦД достоверно не отличалось от контрольных значений (табл. 5). Этот факт свидетельствует о том, что указанные шдиаторные аминокислоты не имеют, по-видимому, оущзственного значения в развитии СЦД и, в частности, заставляет переомотреть "тауриновую" теорию патогенеза болезни Фридрейха, предложенную некоторыми авторами (Арзуманова К.Г., 1990; Pilla et al., 1979; Melançon et al., 1980; Barbeau, 1984).

Таким образом, проведенное исследование позволило установить а объективизировать о помощью различных методов характер и ооо-

беннооти фенотипичеокого полиморфизма, свойственного ооновным клиническим формам наследственных атакоий, уточнить дяагноотичво-кие критерии отдельных форм СЦД, а также выявило важную роль нарушений системы возбуждающих аминокислот в патогенезе наиболее тяжелых форм СЦД - болезни Фрвдрейха я ОПЦА.

ВЫВОДЫ

1. Наследственные опиноцеребеллярные дегенерации характеризуются отчетливым фенотипичеоким полиморфизмом, имеющим свои опецифичеокие особенности при каидой клиничеокой форме СЦД. Эти особенности, установленные при анализе клиничеокой картины заболевания, находят свое отражение и при использовании различных вспомогательных методов исследования: клинико-генеалогичеокого, клинико-электрофизиологичеокого, клинико-эхокардвографичеокого, клинико~<5и охимичеокого.

2. Большинство случаев болезни Фридрейха представлены вариантом с "типичными" клиническими проявлениями, являющимся, наиболее вероятно, результатом одной основной мутации. Значительно более редкие "атипичные" варианты заболевания, характеризующиеся медленным течением и некоторыми своеобразными клиничеокими симптомами, вызваны, по-видимому, мутациями в других локуоах.

3. Оливопонтоцеребеллярная атрофия представляет собой неоднородную клиническую группу. Выраженный межсемейный полиморфизм ОЩА связан о генетической гетерогенностью заболевания, тогда как значительный внутрисемейный полиморфизм, наиболее вероятно, объясняется действием генов-модификаторов.

4. Наследственная мозжечковая атаксия Пьера Мари является самостоятельной нозологической формой СЦД. Она существенно отличается от ОПЦА особенностями клинической картины, а также распределением основных типов КАСЕП, выраженностью и частотой экот-ракэвралъных эхокарднографпческих изменений, характером церебраль

- 23 -

иого метаболизма возбуждающих аминокислот.

5. Нарушения зрения, овязанные о атрофией зрительных нервов я дегенерацией сетчатки, могут олужить маркерами менделирующих мутаций (чаш воего - аутосомно-доминантных), поскольку они отмечены только в оемейных случаях болезни Фридрейха, ОПЦА и наследственной мозжечковой атакоии Пьера Мари (у воех пораженных членов оемьи) и не встречались при спорадичеоких формах заболеваний.

6. Различные эхокардиографическне изменения, являющиеся эко-траневральными признаками заболевания, имеют меото как при болезни Фридрейха (преимущественно гипертрофический тип изменений), так и при других формах СЦД. Для поздних форм СЦД наиболее характерным ЗхоКГ-првзноком является расширение полостей сердца вплоть до дялятационной кардиомиопатии. При болезни Фридрейха л наследственных атаксиях нефридрейховокого типа ЭхоКГ-язменения могут быть проявлением плвйотропного действия мутантного гона.

7. ОПЦА характеризуется достоверным снижением содержания в спинномозговой жидкооти возбуждающих медиаторных аминокислот -глутаминовой л аспарагяновой кислоты. Тесная корреляция уровня глутамата о выраженностью атакой я воей клинической симптоматики позволяет связывать выявленный дефицит глутамата с однонаправленными нарушениями его трансмиттерного пула, обусловленными гибелью соответствующих глутаматергическях нейронов мозжечка п других отделов центральной нервной системы.

8. При болезни Фридрейха выявлено достоверное снлженио содержания глутаминовой киолоты в ликворе, которое, по-видимому, такта связано о гибелью глутаматергнческих изйроналышх структур мозга. Отсутствие корреляции указанных биохимических нарушений

о выраженностью клиничаоких показателей свидетельствует о более существенном значении в развитии дегенеративного процесса при болезни Фридрейха дисфункции других нейромедиаторннх систем.

- 24 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные о'СЦЦ нуждаются в целенаправленном и воеоторон-нем обследовании для исключения фенокопий, сошл-щ частыми из которых являются рассеянный склероз и дисциркуляторная энцефалопатия.

Ввиду значительного фенотипического полиморфизма СЦД диагностика каждого конкретного случая требует анализа клинической картины не только пробавда, но а всех больных членов семья.

2. При сочетании СЦД о атрофией зрительных нервов или дегенерацией сетчатки необходимо предпринимать активный полок оекундар-ных случаев заболевания в оемъе, а при отсутствии таковых - предполагать наличие новой менделирующэй мутации, что существенно ухудшает прогноз при мздико-генвтнчвоком консультировании.

3. Семейные атактические синдромы из группы недиффорендарованных СЦД ввиду их явной генетической гетерогенности, высокой внутрисемейной однотипности, а также в силу необходимости уточнения их нозологической принадлеетости продотавляют собой наиболее удобную модель для молекулярно-генетических исследований.

4. Определение содержания глутаыиновой и аспарагиновой кислоты в спинномозговой жидкооти шжэт использоваться в оложных случаях для дифференциальной диагностики ОПЦА или болашш Фрид-рейха с другими клиническими формами СЦД.

5. Выявленный нами дефицит цереброспинального пула возбуждающих аминокислот при ОПЦА в болезни Фредрейха позволяет признать целесообразным с целью оказания более эффективной помощи этим тяжелым больным использование терапевтических возможностей, связанных с воздействием на медиаторно-рецепторные глутамат/аспар-татергические взаимоотношения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЗ ДИССЕРТАЦИИ

1. О нозологической принадлежности болезни Пьера Иарп // Кури, иевропатол. п психиатр. - 1989.- Т.89, #3.- С.3-7 (в ооавт.).

2. Клинический п генетический полиморфизм паолэдствешшх атакоий // В кн.: "Второй ВоесоюзныЛ o-ьезд медицинских генетиков": Тез. докл. - Мооква, 1990. - С.168-169.

3. Изменения сердца при наследственных спиноцеребеллярных деге-нерацаях // Тор. архив.- 1990.- Т.62, ¿ИО,- С.88-92 (в ооавт.).

4. Слуховыо вызванные потенциалы мозгового отвода при различных формах дегенеративных заболеваний нервной оиотемы // В кн.: "Современные проблемы аудиологии". Материалы Первого Всесоюзного симпозиума аудиологов о нзздународным участием: Тез. докл. - Телава, 1990.- С.134 (в соавт.).

5. Cltnioo-neurophyalologioal aapeota of pathogeneaia and methode of oorreotion of pathologioal ayndromea in hereditary diseases of the nerroua eyeteo // Constituent Congress of International eooiety for pathophysiology: Abatr. - Uosoow, 1991. - P.32-33 (в ооавт.).