Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Миома матки у женщин перименопаузального возраста (клинико-морфогистохимическая характеристика)

На правах рукописи

РГБ ОД

22 М1РШ

Рыжова Ольга Викторовна

МИОМА МЛТКИ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

(КЛННИКО-МОРФОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА)

14.00.01- акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.С. Сидорова Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Н. Серов

доктор медпципских наук, профессор Н.М. Побединский

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский

институт акушерства и гинекологии

Защита состоится «jf_» /¿Л с'¿-¿<- /2002 года в -f часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992 Москва, ул. Б. Пироговская д.2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (117418, Москва, Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан «_»_2002г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор A.M. Шулутко

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Миома матки является самым распространенным доброкачественным новообразованием органов женской репродуктивной системы и выявляется у 2530% женщин (Вихляева Е. М. (1981), Сидорова И.С. (1981), Уварова Е.В.(1994).

Отсутствие общепризнанных представлений о патогенезе инициации и роста узлов, наклонность к рецидивированию после проведения органосохра-пяющих операций, частое сочетание с опухолями органов репродуктивной системы и, как следствие этого - отсутствие патогенетически обоснованной тактики ведения таких больных делает проблему изучения миомы матки актуальной и на сегодняшний день.

Максимальная заболеваемость и большинство показаний к оперативному лечению (быстрый рост, большие размеры узла, подозрение на малигнизацию лейомиомы) (Арутюнян А.Р. 1992, Вишневская Е.Е. 1994, Хирш Х.1999) приходятся на перименопаузальный возрастной период, являющийся критическим в жизни женщины. Возникающие болезни адаптации и компенсации, эндокринные, метаболические и иммунологические расстройства предрасполагают к манифестации опухолевых заболеваний (Бохман Я. В.1989, Дильман В.М. 1987). Климактерический синдром, столь характерпый для перименопаузального возраста, пе мог не оказать своего влияния на клиническую картину заболевания. В литературе недостаточно сведений о взаимосвязи между пролиферативными процессами в лейомиоме и выраженностью климактерических симптомов.

Существуют определенные трудности в тактике ведения данного контингента больных. На сегодпяшний день отсутствует единое мнение об объеме оперативного вмешательства по поводу быстрорастущей миомы в перименопау-зальном возрастном периоде (Kilkku Р. 1985., Tompson J.D. 1992). Прежде всего это касается решения вопроса о сохранении придатков матки. Не менее актуальным вопросом миомы матки в перименопаузе являются онкологические аспекты состояния эндометрия, обусловленные общностью гуморальной регуляции, онтогепеза и клеточно-межклеточными взаимоотношениями.

Реальный прогресс в решении проблем морфологической диагностики опухолей достигнут с использованием иммуношстохимических методик (О Connor D.1990, Blom R. 1998., Oyama Т. 1993). Возможность изучения иммуно-фспотина различных гистотипов лейомиом произошла благодаря появлению моноклональных антител к маркерам дифференцировки опухолей - десмину и виментину (Oliva Е.1995, Fukunada М.1998). Оценка пролиферативной активно-

ста опухоли стала возможной на основании анализа белков ядра, связанных с репликацией ДНК, выявленных при помощи антител к Ki-67 (Оуаша Т. 1993, Amada S.1995., Praison R.A. 1995). Особого интереса заслуживает характер вас-куляризации опухоли в зависимости от ее гистотипа и пролиферагивной активности.

Значительную роль в изучении патогенеза лейомиомы сыграло открытие программированной клеточной гибели (апоптоза) в динамике клеточной популяции. В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные проблеме апоптоза в простом и пролиферирующем гистотипе миомы матки.

Таким образом, вышеуказаппые аргументы обосновывают необходимость и актуальность проведения исследования, рассматривающего заболевание «миома матки» в наиболее характерный для него период жизни женщины. А сопоставление полученных данных клинического, морфологического и иммунно-гистохимического исследований приведет к пониманию природы и характера пролиферативных процессов и позволит оптимизировать тактику ведения данного контингента больных.

Цель исследования

Выявить клшшко-патогенетические особенности миомы матки у женщип перименопаузального возрастного периода для обоснования рациональной тактики ведения данного контингента больных.

Задачи исследования

1.Изучить клиническое течение и анамнестические данные, у пациенток с различными гистологическими вариантами миомы матки в перименопаузаль-ном возрастном периоде.

2.Исслсдовать митотическую активность в различных гистологических вариантах лейомиомы, а также уточнить имеющиеся и выработать новые морфологические критерии, позволяющие относить лейомиому к тому или иному гис-тотипу.

3.Выявить роль нарушения процессов апоптоза и клеточной пролиферации в патогенезе роста миоматозных узлов.

4.Изучить морфологические особенности эндометрия, яичников и шейки матки у пациенток с простой и пролиферирующей лейомиомой матки.

5.0босновать необходимость выделепия пациенток с миомой матки в группу повышенного риска в отношепии возникновения онкологических заболеваний органов репродуктивной системы и разработать особенности диспансерного наблюдения данного контингента больных.

Научная новизна

Заболевание «миома матки» рассмотрено не с позиции отдельных узловых образовании, а как сложный морфо-функциональный комплекс «интактный миометрий-миома». С целью получения наиболее достоверных результатов отбирались случаи заболевания у женщин в наиболее характерном для миомы матки перименопаузальном возрастном периоде. Впервые выявлена зависимость между степенью выраженности климактерического синдрома и пролифе-ративпыми процессами в лейомиоме.

Обнаружены патогенетические механизмы нарушения соотношения процессов пролиферации и апоптоза, обусловливающих развитие различных гасто-типов миомы матки. Определен уровень пролиферативной активности клеток опухоли с помощью антител к антигепам пролиферации Кл-67; выявлены особенности иммуиофенотипа простой и пролиферирующей лейомиомы при помощи моноклопальных антител к десмину, виментину и гладкомышечному актину.

Углубленно исследован сосудистый компонент в различных гистотипах лейомиом. Выявление сосудов синусоидного типа, как проявления неоангиоге-неза, произведено на светооптическом уровне и с помощью иммуногистохими-ческих методов. Сравнительному анализу были подвергнуты не только миома-тозные узлы различного гистологического строения, но и «пограничный» мио-метрий.

На основании полученных данных представлена клинико-морфологическая характеристика миомы матки у пациенток перименопаузаль-ного возраста в зависимости от гастотипа новообразования.

Выявленная частота сочетания простой и пролиферирующей миомы матки с опухолевыми заболеваниями эпдометрия, яичников и шейки матки позволили обосновать необходимость выделения данного контингента больных в группу повышенного риска в отношении возникновения онкопатологии и разработать специальный алгоритм диспансерного наблюдения этих пациенток.

Практическая значимость работы

Выявленная характерная особенность клинического течения пролифери-рующей лейомиомы в перименопаузе, заключающаяся в более тяжелом проявлении климактерического синдрома, поможет врачу-практику на дооперацион-ном этапе прогнозировать особенности пролиферативной активности опухоли и быть готовым к более радикальной тактике лечения пациентки.

Выработаны морфологические и гистохимические критерии для различных гистотипов миомы матки. Установленное соотношение индукторов и ингибиторов апоптоза в различных гистотипах миомы матки позволит проводить целенаправленные разработки в патогенетической терапии этих новообразований.

Выявленные особенности эндометрия, яичников и шейки матки у женщин с лейомиомой позволили обосновать необходимость выделения данного контингента больных в группу повышенного риска в отношении возможности возникновения онкологических заболеваний органов репродуктивной системы, а также представить специально разработанный алгоритм обследования этих пациенток.

Положения, выносимые на защиту.

1.Характерной особенностью клинического течения пролиферирующей миомы матки в перименопаузе является выраженный климактерический синдром (особенно его эндокринно-обменные и нейро-вегетативные проявления).

2.Существуют различия преморбидного фона для различных типов лейомиомы. Преморбидным фоном пролиферирующей миомы матки являются: нарушение жирового обмена, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, снижение репродуктивной функции. Преморбидным фоном простой миомы матки являются: часто обостряющиеся хронические воспалительные процессы матки и придатков, а так же аборты, как исход беременности.

3.Простая миома матки у пациенток в перименопаузальном возрастном периоде характеризуется единичным количеством миоматозных узлов с преимущественным субсерозным расположением их, низкой степенью клеточно-сти, низкой митотической активностью, в то время как для пролиферирующей миомы характерны множественные миоматозные узлы с субмукозным и иитер-стициально- субмукозным расположением, высокая клеточность, высокая про-лиферативная активность, выраженная васкуляризация с интенсивным ангиоге-незом.

4.Миометрий у женщин с пролиферирующей лейомиомой характеризуется наличием множественных зачатков роста с высоким пролиферативным потенциалом.

5.В патогенезе лейомиомы играют роль спижепие апоптоза и возникновение новых очагов пролиферации.

б.Частое сочетание в перименопаузе миомы матки (особенно ее пролифе-рирующего гистотипа) с опухолями яичников, эндометрия и шейки матки диктует необходимость принятия специального ат-оритма обследования, направленного на своевременное выявление онкопатологаи у данного контингента больных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований используются в учебном процессе с клиническими ординаторами, интернами, аспирантами, врачами, проходящшл'л усовершенствование на кафедре акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, а так же в практической работе врачей гинекологического и онкогине-кологичсского отделений ГКБ №40 г. Москвы.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и врачей гинекологического и онкогинекологического отделений 21 ноября 2001 года.

По материалам диссертации опубликовало 10 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 68 отечественных и 90 зарубежных публикаций, содержит 20 фотографий и 15 таблиц.

Содержание работы.

Клиническая характеристика больных с простой и пролифе-рирующей миомой матки.

В соответствии с целью и задачами работы для формирования групп в проспективное исследование методом сплошной выборки были включены 125 пациенток в перименопаузальном возрастном периоде, госпитализированных в онкогинекологическое отделение ГКБ №40 г.Москвы с ноября 1999 по апрель 2001 год.

Показаниями к госпитализации в стационар явились:

1. Быстрый рост и большие размеры миомы матки - 120 пациенток (96%).

2. Патологические кровотечения - 47 пациенток (37,6%).

3. Вторичные изменения в узлах опухоли - 27 пациенток (21,6%).

4. Подслизистая локализация миомы -12 пациенток (9,6%).

Диагноз "миома матки" был поставлен на основании жалоб больных, анамнестических данных, клинических симптомов и результатов физикалыюго обследования. Быстрым ростом считали увеличение размеров миомы на 4 недели и более в течение года. В 62,4% показания к госпитализации носили соче-танный характер (быстрый рост миомы и вторичные нарушения в узлах, большие размеры миомы и патологическая кровопотеря и т.д.)

По гистологическому строению миоматозных узлов обследованные пациентки ретроспективно были разделены на 2 группы:

Группа 1 - пациентки имеющие простую миому матки- 80 наблюдений (п=80).

Группа 2 - пациенгки, имеющие пролиферирующую миому матки - 45 наблюдений (п=45).

Контрольная группа (группа 3) была сформирована методом сплошной выборки и состояла из 40 женщин в перименопаузальном возрастном периоде без каких-либо заболеваний матки и придатков, осмотренных гинекологом в плане профилактики (п=40).

Распределение обследуемых больных по возрасту представлено в таблице № 1. Распределение пациенток с простой и пролнферирующей миомой матки в псрнменопаузальном возрастном периоде

Таблица №1

Возраст пациенток Группа I п=80 Группа 2 п=45 Группа 3 п=40

Пременопаузальный период 59 (73,8%) (47-52 года) 30 (66,7%) (48-54 года) 27 (67,5%) (45-52 года)

Ранний постменопаузальный период 21 (26,3%) (52-55 лет) 15 (33,3%) (53-56 лет) 13 (32,5%) (50-55 лет)

Исследование показало, что в пременопаузальном периоде соотношение между простой и пролнферирующей миомой матки составило 2:1, а в ранней постменопаузе этот показатель снизился до 1,4:1. Для пациенток с пролнферирующей лейомиомой было характерно более позднее наступление менопаузы (в среднем 55.1 лет), как по сравнению по сравнению с пациентками, имеющими простую миому матки (53,9 года), так и по сравнению со здоровыми женщинами (52,8 года).

График.\"®1. Время наступления менопаузы у пациенток с простои и нро-лиферирующен миомой матки по сравнению со здоровыми женщинами.

время наступления менопаузы

Таким образом, анализ возрастного фактора показал, что у пациенток с быстрорастущей миомой матки с увеличением возраста происходит повышение частоты встречаемости пролиферирующего типа опухоли, что требует от врача

повышенной онкологической настороженности в отношении тактики ведения этих больных. Позднее наступление менопаузы (следовательно, более длительная гормональная стимуляция органов и тканей) является фактором риска инициации и роста миоматозных узлов.

Для того чтобы предусмотреть возможное прямое или косвенное влияние прогностических факторов па результаты исследования был проведен анализ структуры перенесенных и сопутствующих заболеваний, оперативных вмешательств , а так же репродуктивной функции у пациенток с различными гистоти-пами лейомиомы. В результате работы было установлено, что для пациенток перимепопаузального возраста, имеющих пролиферирующую миому матки характерна более отягощенная соматическая патология как по сравнению с пациентками, имеющими простую миому так и по сравнению с группой контроля. Иреморбвдным фоном пролиферирующей лейомиомы у женщин перимепопаузального возрастного периода явились:

1 .Нарушение жирового обмена - 57,7%, в два раза превышающее показатели в группе пациенток, имеющих простую миому матки(28,8%) и в 4,6 раз по сравнению с контрольной группой (12,5%).

2.3аболевания сердечно-сосудистой системы (в перименопаузальном возрастном периоде в 82% это была артериальная гипертензия) - 62,2% , что на 18,5% превышало данные в группе с простой миомой , а по сравнению с контрольной группой на 37% (62,2% : 44% : 25% соответственно).

3.Сахарный диабет -24,4% -был выявлен в 4 раза чаще по сравнению с грушюй женщин, имеющих простую миому матки и в 9,7 раза чаще по сравнению с группой контроля (24,4% : 6,3% : 2,5%).

4.Варикозное расширение вен нижних конечностей- 48,9%, что в 2,2 раза превышало показатели в группе пациенток с простой миомой и в 4,9 раз по сравнению с группой контроля составляя 48,9% : 22,5% : 10%.

Детальный анализ репродуктивной функции и перенесенных гинекологических заболеваний у обследуемого контингента больных выявил преобладание числа абортов над родами, в то время как в труппе контроля (здоровые женщины) количество родов незначительно превышало количество искусственных абортов. Так, в группе пациенток, имеющих простую миому матки в среднем, на каждую больную приходилось 4-6 беременностей, искусственные аборты в

2,2 раза превышали количество родов (3,5 : 1,6 соответственно). По сравнению с группой контроля аборты выявлялись в 1,6 раза чаше. Бесплодие не было характерно для пациенток с простой миомой матки и наблюдалось только в 3,75%. Обращало на себя внимание частое выявление хронического сальпингоофорита (с тенденцией к обострениям) у пациенток данной группы - 61,3%.

В группе пациенток, имеющих пролиферируюшую миому матки среднее число беременностей на одну женщину составило 3,4, что было на 1,3 ниже по сравнению с пациентками, имеющими простую миому. При этом количество родов по сравнению с абортами было только на 0,4 единицы ниже (1,5 : 1 ^соответственно). Характерной особенностью данной группы явилась высокая частота бесплодия, выявленная в 22,2%. Хронические воспалительные заболевания придатков были выявлены в 4,6 раза реже по сравнению с пациентками имеющими простую миому (13,3%). Обратила на себя внимание высокая частота оперативных вмешательств на придатках матки -22,2% в 1,6 раз превышающая показатели в группе с простой миомой и в 9 раз по сравнению с группой контроля.

График №2.Исходы беременностей у пациенток с простой и пролифе-рнрующен миомой матки в сравнении с группой кмп роля.

Всего Аборты Роды

беременност ей

Таким образом, для пациенток с простой миомой матки характерны аборты, как исход беременности, превышающие количество родов более чем в два раза и хронические воспалительные заболевания придатков матки. В то время как для женщин с пролиферирующеи миомой матки преморбидным фоном является снижение репродуктивной функции и оперативные вмешательства на придатках матки.

Методы исследования.

В процессе обследования пациенток применялся комплекс диагностических методик, представленных в таблице №3.

Исследование клинического течения заболевания, помимо жалоб больных, включало в себя, количественную оценку тяжести климактерического сипдрома (КС) с помощью вычисления менопаузального индекса Купнермана в модификации Уваровой (ММИ). Для определения ММИ предварительно уточняли, к какой группе нарушений относятся те или иные его проявления: нейро- вегетативные, эндокринно-обменные, психо -эмоциональные. Каждый симптом оценивали по степени выраженности от 0 до 3 баллов и суммируя число баллов в каждой группе, получали ММИ (таблица №2).

Оценка степени тяжести климактерического синдрома.

Таблица №2.

Группа нарушений Легкая степень КС Средняя степень КС Тяжелая степень КС

Нейро-вегетативные нарушения 11-20 баллов 21-30 баллов > 30 баллов

Эидокршшо-обменпые нарушении 1-7 баллов 8-14 баллов >14 баллов

Психоэмоциональные нарушения 1-7 баллов 8-14 баллов >14 баллов

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование комплекса «миометрий- простая миома», «миометрий- пролиферирующая миома», нормальный миометрий включало в себя изучение 3-х основных структурных компонентов тканей: гладкомышечного, соединительно-тканного, сосудистого. Митотичсская активность гладкомышечных клеток определялась путем подсчета количества митозов на 100 клеток (при учете не менее 500 клеток). Наряду с количеством митозов, производился подсчет количества клеток с кариопикно-зом (гистологическим признаком гибели клетки). Подсчет количества сосудов производился под увеличением 15(окуляр)*10(объектив) с отдельным учетом сосудов синусоидного типа. Это давало возможность количественно и качест-

венио охарактеризовать васкуляризацию и неоангиогеяез в различных зопах миометрия и лейомиом.

Морфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследовшшя тканевых образцов проведено в патологоанатомическом отделении МОНИКИ ГУЗ Московской области (зав. отд. д.м.н., профессор Казанцева И.А.). ИГХ исследования проводили пероксидазно-антипероксидазным методом (ПАП) с применением панели моно- и поликлональньтх антител (AT) к актину, десмнну, вимен-тину, CD31, Ki67, Bcl-xL ,Вах (фирма DAKO Дания).

Bcl-xL - белок-ингибитор программированной клеточной гибели (апопто-за) и индуктор клеточной пролиферации. Вах - белок-индуктор апоптоза. Ki-67 -антиген, который выявляется в пролиферирующих клетках в фазах Gl, G2, S, М, но пе в GO. Виментин - гликопротеин промежуточных филаментов, пред-ставлешшх в мезенхнмальпых клетках. CD31 - мембранный гликопротеин, который находится па поверхности клеток эндотелия. Десмин - маркер гладко-мышечной дифференцировки клеток. Актин - микрофиламент определяющийся в цитоскелете клеток. В исследовании использовалась DAKO envision system peroxidase, представляющая собой двухступенчатый ИГХ метод окрашивания. В качестве системы визуализации использовали диаминобензиднн - ДАВ (DAKO). Параллельно проводили контрольный эксперимент, чтобы убедиться в том, что отрицательный результат обусловлен именно отсутствием конкретного антигена, а не методологическими ошибками. Аналогично, положительный результат должен быть обусловлен связыванием антигена, а не какими-то другими причинами. Проводился контроль на реагенты, ткани и все процедуры.

Результаты реакции оценивались полуколичественным методом па 500 клеток по наличию светло-коричневых пятен в характерной для антигена локализации. Индекс Ki-67 определялся как средний % меченных ядер клеток на 100 учтенных клеток (при расчете на 500 клеток).

Оценка экспрессии Bcl-xL и Вах: «-» - отсутствие реакции «+» - слабая реакция (<20% клеток) «++» - умеренная реакция (20-50% клеток) «+++» выраженная реакция (>50% клеток)

При проведении ИГХ реакций направленных на выявление экспрессии индукторов и ингибиторов апоптоза, помимо миометрия, простой и пролифери-рующей лейомиомы, в исследование были включены тканевые образцы лейо-миосаркомы (п=10), с целью наглядной демонстрации принципиальных различий между доброкачественными и злокачественными гладкомышечпыми опухолями по характеру пролиферативной активности в совокупности с программированной клеточной гибелью. Все лейомиосаркомы были обнаружены внутри миоматозных узлов у пациенток перимепопаузального возрастного периода при отборе больных для формирования групп.

Статистическая обработка результатов осуществлена с использованием стандартной программы «БШ^а6>, с вычисление среднего арифметического, стандартного отклонения, критерия Стьюдента, доверительной вероятности р.

Таблица №3. Перечень числа наблюдении и использованных методов исследования.

Таблица №3.

Методы исследования Число паблюдешш

Изучение клинико-анамнестических данных 165

Оценка выраженности климактерического синдрома 165

УЗ- исследование органов малого таза 165

Расширенная кольпоскопия 120

Раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии 50

Аспирационная биопсия эндометрия 45

Морфологическое исследование комплекса «миометрий-миома» 125

Иммуногистохимичсские исследования 40

Морфологическое исследование эндометрия, маточных труб и яичников, шейки матки 125

Результаты собственных исследований. Данные клинического наблюдения.

Климактерический синдром, столь характерный для женщин перимено-паузалыгого возрастного периода, выявил существенные отличия среди пациенток обследуемых групп (таблица №4).

Степень выраженности климактерического синдрома у пациенток с простой и пролифернрующей миомой матки

Таблица №4.

Группа нарушений Пациентки с простой миомой п=80 Пациен тки с пролифернрующей миомой п=45 Контрольная группа п=40

Ненро-вегетативпые нарушения 17,3 баллов 29,2 баллов 12,7 баллов

Эндокринно-обмепиые нарушения 5,5 баллов 10,5 баллов 2,4 баллов

Пенхо-эмоцнональ-ные нарушения 7,5 баллов 8,5 баллов 5,2 баллов

Исследованием было установлено, что для большинства женщин имеющих пролйферирующую миому матки климактерический период приобретает патологическое течение. В первую очередь это касалось группы эндокринно-обменнмх нарушений, проявления которых у пациенток с пролифернрующей миомой в 2 раза превышали таковые показатели у пациенток с простой миомой и в 4,4 раза по сравнению с группой контроля. В 1руппе пациенток с пролифернрующей миомой матки легкая степень эндокринно-обменных нарушений была выявлена только 11,1%, тяжелая -в 26,7% наблюдений, проявление климактерического синдрома средней степени тяжести (с четкой тенденцией к тяжелому течению) было выявлено в 62,2%.

В группе пациенток, имеющих простую миому матки, легкая степень эндокринно-обменных нарушений была выявлена в 77,5%, средняя в 22,5%, тяжелая степень не была выявлена ни в одном случае.

Контрольная группа характеризовалась либо отсутствием симптоматики -87,5%, либо легкими проявлениями - нарушений 12,5%.

Основными клиническими проявлениями эндокринно-обменных нарушений у пациенток с пролиферирующей и простой миомой матки явились: ожирение (57,7% и 28,8% соответственно), сахарный диабет (24,4% и 6,3%), боли в мышцах и суставах (70% и 32,5%).

В группе нейро-вегетативиых нарушений (ПВН) средний балл у пациенток с пролиферирующей лейомиомой превышал таковые показатели по сравнению с группой пациенток, имеющих простую миому матки в 1,7 раза и в 2,3 раза но сравнспшо с группой контроля (составляя соответственно 29,2 : 17,3 : 12,7 баллов).

У пациенток с пролиферирующей миомой легкая степень НВН была выявлена в 15,5%, средняя -51,1%, тяжелая -33,3%. Аналогичные показатели у пациенток с простой миомой составили 65%, 17,5% (средняя степень), 2,5% (тяжелая степень).

Наиболее характерными симптомами нейро-вегетативных нарушений климактерического синдрома у пациепток с простой и пролиферирующей миомой матки явились: лабильность и колебание артериального давления: повышение АД- 43,7% и 62,2% соответственно, понижение АД- 7,5% и 4,4%, головные боли 52,5% и 93%, приступы тахикардии 32,5% и 71% , дермографизм - 27,5% и 84% , отеки- 25,5% и 71% , повышенная возбудимость 52,5% и 75,5% , нарушите сна 22,5% п 80%, «приливы» 17,5% и 86,7%.

Значение ММИ в группе психо-эмоционапьных нарушений у пациенток с простой и пролиферирующей миомой матки составляло соответственно 7,8 : 12,9. В контрольной группе средний балл был ниже - 5,2.

Таким образом, в результате исследования было установлено, что более тяжелое проявление климактерического синдрома (особенно с выраженными нарушениями эндокринно-обмешюго характера) можно считать характерной особенностью клинического течения пролиферирующей миомы матки в пери-менопаузе, а скринипговая оценка тяжести течения климакса на дооперацион-ном этапе может позволить врачу заподозрить усиленную пролиферативную активность и как следствие этого, быть готовым к более радикальной оперативной тактике лечения.

Помимо выраженного климактерического синдрома, для клинического течения лейомиомы были характерны маточные кровотечения различной длительности и интенсивности, а так же болевой синдром (таблица №5) .

Симатомокомплекс у больных миомой матки

Таблица №5.

Симптом Группа 1 п=80 Группа 2 п=45 Контрольная группа п=40

Нарушение менструации 27 (33,8±5,2%) 39 (86,7±5,0%) 7 (17,5+5,9%)

альгомеиорея И (13,7±3,8%) 17 (37,8+7,2%) 3 (7,5±4,1%)

гиперполименорея 21 (26,3±4,9%) 31 (68,9+5,8%) 5 (12,5±5,2%)

ациклические кровотечения 5 (6,3±2,7%) 12 (26,7±6,5%) 1 (2,5+2,4%)

Болевой синдром 15 (18,7+4,3%) 32 (71,1±6,7%) 1 (2,5±2,4%)

Нарушение функции соседних органов 14 (17,5+4,2%) 22 (48,9±7,4%) 0

р<0,05

В перименонаузальном возрастном периоде пациентки с пролиферирующей миомой матки имели характерный симнтомокомплекс: выраженный симптом гиперполименореи (68,9%) в сочетании с альгоменореей (37,8%), стойкий болевой синдром (71,1%) и нарушение функции соседних органов (48,9%). На наш взгляд, такое принципиальное различие в клинической картине простого и про-лиферирующего типа лейомиомы обусловлено тем, что для пациенток с пролиферирующей миомой характерно интерстициалыюе и субмукозпое расположение миоматозных узлов, наличие больших (и даже гигантских) размеров опухолевого комплекса «матка-миома», а так же более частое сочетание с эндомет-рнозом, что в совокупности обуславливает более выражешпле мегроррагии и болевой синдром.

Морфо-гистохимическая характеристика простой и пролиферирующей миомы матки.

Варианты развития миомы матки у обследуемых больных определяли иа основании морфологического исследования новообразований. При простой миоме матси наблюдалось единичпое количество миоматозных узлов (71,3%) с преимущественно субсерозным расположением -72,5%.

Основу узла простой миомы составляли бессистемно расположенные короткие широкие лучки гладкомышечных клеток (12-20 рядов миоцитов). Межпучковые прослойки были слабо выражены и представлены только соединительно-тканными волокнами. ИГХ исследование показало, что в простой миоме матки экспрессия маркеров мезенхималъного типа клеточной дифференцировки

(виментина, десмина, гладкомышечного актина) позитивна. Экспрессия вимен-тика была различной в пределах одной и той же опухоли, это было обусловлено тем, что виментип помимо гладкомышечных клеток, определялся в эндотелии сосудов и фибробластах.

Обращала на себя внимание неоднородность строения миом впутри узла: в одном поле зрепия в различных участках простой миомы определялось от 120 до 212 миоцитов, наряду с вполне сформированными пучками, локализующимися в центральных отделах узлов, определялись нечетко отграниченные, пласты миоцитов, преимущественно по периферии узла- в участках с более высокой клеточностью.

Анализ митотической активности в простой миоме был низким и составлял 2,4-3,1 ±0,01%. При ИГХ исследовании К-позитивные ядра были выявлены в 3%. Кариопикноз в простых миомах составил от 1,28% до 2,34%±0,01%. Обильная васкуляризация простых миоматозных узлов - 85-108 па 1 см 2 с наличием сосудов синусоидного типа (1,5-1,7±0,05%) была выявлена на светооп-тическом уровне и с помощью ИГХ реакций с антителами к СБЗ1 -результатом которой явилось характерное окрашивание эндотелия.

Пограничный миометрий (окружающий простую миому матки) не имел каких-либо принципиальных отличий по сравпению с иптактным (отдаленным) миометрием. Гладкие миоциты миометрия у данного контингента больных в большинстве своем имели правильную ориентацию относительно длинника расположения пучка. Наряду с этим, в миометрии визуализировались атрофированные мышечные пучки, в которых миоциты имели овально-вытянутые ядра с закругленными концами, с диффузным расположением хроматина по всему ядру, в некоторых миоцитах отмечалось изменение структуры цитоплазмы в виде ее набухания и глыбчатой трансформации, что свидетельствовало о различпой степени дистрофических изменениях гладкомышечных клеток. Помимо обычных сосудов в этом миометрии были обнаружены фиброзирующиеся сосуды с суженным просветом.

У пациенток с пролиферирующим типом лейомиомы размеры комплекса «миометрий-миома» в большинстве случаев превышали 18 педель, достигая в 11,1% гигантских размеров. Для данного гистотипа опухоли было характерно наличие множественного количества узлов (82,2%) с субмукозным -24,4% и ип-терстициальным расположением с центрипитальным ростом -62,2%. Основу узла пролиферирующей миомы составляли, в отличии от простой миомы, нечетко сформированные, переплетающиеся и соединяющиеся между собой мышечные пучки-пласты, образующие однотипную гистологичекую картину в различных отделах узла с отсутствием между пучками выраженных соединительно-

тканных прослоек. Реакция с маркерами мезенхимального типа клеточной диф-ференцировки -виментином, десмином, и гладкомышечным актином была позитивной. Характерной особенностью пролиферирующих лейомиом- являлась равномерная высокая клеточность: от 395 до 410 в одном поле зрения, что превышало таковую по сравнению с нормальным мнометрием в 4,4 раза, а по сравнению с простой миомой в 2,0-3,3 раза. Количество митозов составило 6,87+0,01%, при этом количество кариопикнозов 1,33±0,01%. Кь позитивные ядра были выявлены в 10% случаев. Васкуляризация в пролиферирующих миомах била высокой и равномерной, при этом количество сосудов синусоидного типа достигало 21,1 ±0,05%, что в 16,5 раз превышало таковые соотношения в нормальном миометрии и в 13,6 раз по сравнению с простой миомой. Об интенсивности процессов ангиогеиеза свидетельствовало увеличение экспрессии мембранного гликопротеина эндотелиальных клеток С031 в тканевом ряду «нормальный миометрий -»простая —> пролиферирующая лейомиома». Таким образом, исследованием было установлено, что повышению пролиферативной активности опухоли сопутствует образование новых сосудов, что свидетельствует о взаимосвязи между прогрессией опухолевого роста и неоапгиогенезом.

Особого внимания заслуживали эпдометриоидпые включения, выявленные как в миометрии так и внутри узлов пролиферирующей лейомиомы. Вокруг этих включений была отмечена в различной степени усиленная пролиферация гладкомышечных клеток. Это позволяет сделать предположение о стимулирующем влиянии эндометриоидпых включений на гладкие миоциты лейомиомы. В миометрии пациенток с пролиферирующей миомой наряду с атрофиче-скими и дистрофически-дегенеративными изменениями (обусловленными возрастной перестройкой организма) имелись множественные зачатки роста миомы с высоким пролиферативным потенциалом.

Таким образом, характерной особенностью пролиферирующей миомы матки является: наличие множественных миоматозных узлов, понижение тканевой и клеточной дифференцировки, высокая клеточность, повышенная проли-феративная активность, выраженный ангиогепез, а так же множественные зачатки роста в миометрии.

Результаты исследования экспрессии индукторов и ингибиторов апогггоза в неэпителиальных опухолях матки позволили сформулировать ряд положений в отношении различных типов опухоли.

Вс1-хЬ - белок- ингибитор программированной клеточной гибели и индуктор клеточной пролиферации. Результаты ИПХ исследования выявили, что содержание этого протеина увеличивается в ряду «нормальный миометрий -»простая миома —> пролиферирующая миома —» лейомиосаркома». В этом же ряду

увеличивается содержание ядерного белка Ki-67, «клеточность» опухоли и снижается степень дифференцкровки клеток. Это свидетельствует о ведущей роли снижения апоптоза и усиления клеточной пролиферации в патогенезе опухолей миометрия.

Bas - белок-индуктор программированной клеточной гибели (апоптоза). Его накопление в клетках миомы можно рассматривать как компенсаторную реакцию внутренних регуляторных механизмов клетки па повышение экспрессии генов семейства Bel, вызывающих увеличение клеточной пролиферации и икгибирование апоптоза. Уменьшение экспрессии протеина Вах в ряду «простая миома->пролиферирующая лейомиома-мгейомиосаркома» свидетельствует о прогрессирующем несовершенстве компенсаторной реакции в ответ на повышение экспрессии ингибиторов апоптоза и увеличение пролиферативной активности. В результате сочетанного действия вышеупомянутых процессов, ткани миомы теряют способность к контролируемому росту и правильной клеточной специализации.

Экспрессия индукторов, ингибиторов апоптоза и клеточной пролиферации в гладкомышечных опухолях матки

Таблица №6.

Тканевые образцы Bcl-xL Вах Ki-67

Миометрий п=10 - до 2%

Простая миома п= 10 + -Н--+++ до 3%

Пролиферирующая миома п=10 ++ ++ до 10%

Лейомиосаркома п=10 +++ + 28-30%

Морфологическая характеристика органов репродуктивной системы у больных с простой и пролиферирующей миомой

Следующей задачей исследования явилось обоснование онкологической настороженности и необходимость принятая специального алгоритма обследования пациенток перименопаузалыюго возраста, имеющих миому матки. В силу общности гуморальной регуляции органов репродуктивной системы, происходящие в них патологические процессы, не могут не оказывать влияния друг на друга.

Состояние оргапов репродуктивной системы у пациенток с простой и про-лиферпруюшей миомой матки в перименопаузальном возрастном периоде.

Табл1ща№7.

Морфо-функциональное состояние Группа X (пациентка с простой маомон) п=80 Группа 2 (пациентки с пролнф. миомой) п=45

Эпдометрвй

Фаза пролиферации 14 (17,5± 4,2%) 3 (6,7± 3,7%)

Фаза секреции 5 (6,3± 2,7%) 1 (2,2+ 2,1%)

Эндометрий переходного типа 13(16,3+4,1 %) 8 (17,7± 5,7%)

Атрофия эндометрия 7 (8,8±3,2%) 5 (11Д±4,7 %)

Хронический эндометрит 14(17,5+4,2%) 1 (2,2± 2,1 %)

Железистая гиперплазия 10 (12,5±3,7 %) 11(24,4±6,4%)

Атипическая гиперплазия 3 (3,8± 2,1%) 6 (13,3± 5,0%)

Аденокарцинома эндометрия - 3 (6,7+3,7%)

Яичники и маточные трубы

Фолликулярные кисты 19 (23,8+4,7 %) 5 (11,1±4,7 %)

Кистозно- атрезировашгые фолликулы (единичные) 25 (31,3+5,0 %) 8 (17,7±5,7 %)

Всего опухолей и гиперплазии 11 (13,8±3,8 %) 12 (26,7+6,5 %)

Гиперплазия сгромы яичников 1 (1,3± 1,3%) 2(4,4+3,0%)

Серозная цистаденома яичника 6 (7,5± 2,9%) 4 (8,8±4,2 %)

Эндомегриоидная цистаденома яичника 2 (2,5± 1,7%) 2 (4,4±3,0 %)

Муцинозная цистаденома яичника 1(1,3± 1,3%) 1 (2,2+2,1%)

Текома - 1 (2,2± 2,1%)

Рак яичников 1 (1,3±1,3%) 2 (4,4+3.0%)

Хронический сальпингит 38 (47,5±5,5 %) 11 (24,4±6,4%)

Атрофические изменения придатков 6 (7,5± 2,9%) 5(11,1+4,7%)

Шейка матка

Фоновые заболевания 15(18,8+2,1%) 23 (51,1+7,5%)

Псевдоэрозия 5 (6,3+1,8%) 11 (24,4+6,4%)

Полипы ц/канала 4 (5,0±1,7%) 5 (11,1±4,7%)

Простая лейкоплакия 6 (7,5+1,9%) 7 (15,5+5,3%)

Хронический цервицит 42 (52,5±3,2%) 4 (8,9+4,2%)

Предраковые процессы (диспла-зии) 3 (3,7±1,2%) 5(11,1+4,7%)

Рак шейки матки - 3 (6,7±3,7%)

Эидометриоз шейки матки 4 (5,0±1,7%) 10 (22,2±6,12

р<0,05

Патологические изменения в яичниках наблюдались практически у каждой второй пациентки. Истинные опухоли и гиперплазии яичников преобладали у женщин с нролиферирующей лейомиомой (26,7%) и в 2 раза превышали таковые показатели в группе с простой миомой (13,8%), где наиболее часто встречались воспалительные изменениями придатков матки-47,5%. Истинные доброкачественные опухоли яичников в 77% были односторонними, что диктует необходимость стремления к выполнению органосохраняющих операций у данного контингента больных, однако, учитывая возможность сочетания пролифе-рирующей миомы с раком яичников (4,4%) целесообразно выделение особой группы риска -женщин, оперированных в перименопаузе по поводу миомы матки с оставлением или резекцией обоих яичников.

Исследование шейки матки показало, что в перименопаузальном периоде у пациенток с простой миомой преобладают хронические воспалительные изменения шейки матки, выявленные в 52,5%, в то время как состояние шейки матки у женщин с пролиферирующим типом опухоли характеризуется высокой частотой пролиферативных изменений как доброкачественного (51,1%), так и пограничного (11,1%), а в ряде случаев злокачественного (6,7%) характера.

Состояние эндометрия у даипого контингента больных отличалось большим разнообразием, причем, для пациенток с пролиферирующим типом миомы матки были характерны дисгормональные патологические состояния эндометрия. Внутренний эндометриоз, выявленный у женщин с нролиферирующей лейомиомой в 55,6%, значительно превышал таковые показатели в группе с простой лейомиомой (17,5%). Рак тела матки (в наших наблюдениях это была аде-нокарцинома с участками высокой и умеренной дифферепцировки) был выявлен только у пациенток с пролиферирующим типом лейомиомы.

Таким образом, частое сочетание миомы матки (особенно пролиферирую-щего гистотипа опухоли) с новообразованиями органов репродуктивной системы (26,7% -с опухолями яичников, 37,7% с гиперпластическими процессами эндометрия, 51,1% и 11,1% с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки, 6,7%- с аденокарциномой эндометрия) диктует необходимость выделения данного контингента больных в группу риска и принятия специального алгоритма обследования с целью своевременного выявления онкопатологии.

Выводы

1 .Клиническими особенностями быстрорастущей миомы матки в периме-нопаузальном периоде являются: возрастное повышение встречаемости проли-ферирующего типа опухоли и патологическое течение климакса (с наиболее выраженным климактерическим синдромом у пациенток с пролиферирующей лей-омиомой).

2.Для пациенток с пролиферирующей миомой матки характерно более позднее наступление менопаузы как по сравнению с пациентками, имеющими простую миому матки , так и в сравнении со здоровыми женщинами (55,1 лет->53,9лет —> 52,8 лет соответственно).

3.Преморбидным фоном пролиферирующей миомы матки у пациенток пе-рименопаузального возрастного периода являются: нарушение жирового обмена (57,7%), сахарный диабет (24,4%), гипертоническая болезнь (62,2%), снижение репродуктивной функции (бесплодие-22%). Преморбидным фоном простой миомы матки являются: часто обостряющиеся хронические воспалительные процессы матки и придатков (61,3%), а так же аборты, как исход беременности.

4.Пролиферирующая лейомиома характеризуется наличием тожественных миоматозных узлов, понижением клеточной и тканевой дифференцировки, высокой клеточностью, повышепной пролиферативной активностью и выраженным неоангиогенезом (21% сосудов синусоидного типа).

5.Характерной особенностью миометрия у пациенток с пролиферирующей миомой матки является паличие множественных зачатков роста с высоким про-лиферативным потенциалом.

6.Простая миома матки характеризуется единичным количеством миоматозных узлов с преимущественной субсерозной локализацией, низкой клеточностью и низкой пролиферативной активностью.

7.Пограпичный миометрий в простой миоме имеет сходное морфологическое строение с иптактным миометрием и характеризуется наличием толстостенных сосудов, свидетельствующих о трофически-дегенеративных изменениях.

8.В перименопаузе основную роль в патогенезе роста миомы матки играют снижение апоптоза и возникновение новых очагов пролиферации, выявленных при ИГХ реакции с антителами к виментипу (отражающему состояние мезен-химальной ткани).

9.В перименопаузе растущая миома матки (особенно ее пролиферирую-щий вариант) часто сочетается с опухолями яичников (26,7%), гиперпластическими процессами эндометрия (37,7%), фоновыми и предраковыми заболева-

ниями шейки матки (51,1% и 11,1%) а так же с аденокарциномой эндометрия (6,7%), что диктует необходимость принятия специального алгоритма обследования в отношении данного контингента больных.

Практические рекомендации

1. Выявленные характерные особенности преморбидного фона и клинического течения простой и пролифсрирующей миомы матки, позволяют па доопе-рационном этапе прогнозировать возможность усиленной пролиферации в опухоли, а следовательно быть готовым к более радикальной тактике лечения в отношении данного контингента больных.

2. Высокая частота сочетания миомы матки (особенно ее пролиферирую-щего типа-26,7%) с опухолями яичников в перименопаузальном возрасте диктует необходимость выявления опухолевой трансформации яичников у данного контингента больных (динамическое определение в крови опкомаркеров СА-125, СА19-9, 72-4, регулярное УЗ- исследование яичников с использованием цветового допплеровского картирования).

3. Пациентки перименопаузального возрастного периода, имеющие миому матки (особенно ее пролиферирующий вариапт) нуждаются в проведении обследования по специальному алгоритму, направленному на своевременное выявление онкопатологаи органов репродуктивной системы.

4. Прогнозирование усиленной пролиферации в лейомиомах возможно при проведении скринииговой оценки тяжести течения климактерического синдрома у больных в периоде перименопаузы.

Диагностический алгоритм поиска онкологических заболеваний женской половой сферы у больных миомой матки

Вагинальное исследование ]

I Увеличение ! размера М-эха \

| Патологии \ не выявлено

Новообразование1 яичников

Г

Расширенная кольпоскопия + мазки-отпечатки на онкоцитологию

Гастроскопия + колоноскопия

РДВ + ножевая биопсия шейки матки

Расширенная кольпоскопия

[Аспирационная I биопсия I эндометрия

Л

Атипия

Гистероскопия*

I раздельное диагностическое выскабливание

Патологии 1 не выявлено |

Маммография

Пункционная биопсия + онкомаркер РЭА

Лапароскопия, пункция заднего свода, КТ

Ново-| образование

Онкомаркеры СА-125, СА-72-4

Патологии не выявлено

Значительное повышение

<Р Повтор через 1 мес

Незначительное ! \ повышение \

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Сидорова КС., Рыжова О.В., Уколова С.И., Унанян A.JI. Миома матки и климактерический синдром. // Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья женщин. Материалы пленума Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов. -Ижевск, 2000г, стр. 236-240.

2. Сидорова КС., Рыжова О.В.. Взаимосвязь выраженности климактерического синдрома и степени пролиферации миоцитов в миоме матки.// Российский вестник акушера-гинеколога. 2001г, №1, с.22-23.

3. Сидорова КС., Рыжова О.В., Репин А.Б. Роль апоптоза и клеточной пролиферации в патогенезе гладкомьппечных опухолей матки. // Российский медико-социальный биологический вестник. 2001г, №3-4, с.26-31.

4. Сидорова КС., Репин А.Б., Рыжова О.В.. К вопросу о возможной роли про-гестинов в стимуляции роста миоматозных узлов. // Российский медико-социальный биологический вестпик. 2001г, №1-2, с.72-76.

5. Рыжова О.В. Особенности клеточной пролиферации и апоптоза в неэпителиальных опухолях матки.// Материалы клинической конференции молодых ученых Факультета последипломного профессионального образования. Актуальные вопросы клинической медицины. Москва, 2001г, с.48-51.

6. Рыжова О.В. Особенности течения климактерического синдрома у пациенток с простой и пролиферирующей миомой матки. // Материалы клинической конференции молодых ученых Факультета последипломного профессионального образования. Актуальпые вопросы клинической медицины. Москва, 2001г, с.45-48.

7. Рыжова О.В. Миома матки как индикатор злокачественных новообразований органов репродуктивной системы.// Материалы П Российской конференции молодых ученых. Фундаментальные пауки и прогресс клинической медицины. Москва, 2001г, с.8.

8. Рыжова О. В. Выявление степени риска возникновения новообразований яичников у пациенток с миомой матки в пери- и постменопаузальном периодах.// Материалы II Российской конференции молодых ученых. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Москва, 2001г, с.9.

9. Рыжова О. В., Клейменова А.Б. Миома матки как фактор, затрудняющий своевременную диагностику рака шейки матки. // Материалы П Российской конференции молодых ученых. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Москва, 2001 г, с.9.

10. Клейменова А.Б., Рыжова О.В. Урологические нарушения у женщин после гистерэктомии без придатков.// Материалы П Российской конференции молодых ученых Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Москва, 2001 г, с.11.