Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Комплексное консервативное лечение миомы матки у больных перименопаузального периода

удк 618.1

КАМБОЛОВА Оксана Тузаровна

комплексное консервативное лечение миомы матки у больных перименопаузального периода

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2010

- 2 ЛЕК 2010

004616709

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ и Республики Северная Осетия-Алания, доктор медицинских наук, профессор Амирхан Михайлович Торчинов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Александр Леонидович Тихомиров Михаил Михайлович Дамиров

Ведущая организация: ГОУ ВПО « Российский государственный медицинский университет» Росздрава.

Защита состоится /¿у'>>10 г. в ;ртационного совета Д ^208.(^1.06 при ГОУ

часов на заседании

диссертационного совета Д с/208.СЙ1.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а).

Автореферат разослан «

2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Умаханова М. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. По данным отечественных и зарубежных авторов распространенность миомы матки составляет до 30% от общего числа гинекологической патологии [В. Н. Серов, 2005; В. И. Кулаков,

2006; В. П. Сметник, 2007; Л. В. Адямян, 2008; G. Н. Ravina, 2007; L. М. Kettel,

По данным литературы, каждая третья женщина перименопаузального возраста с миомой матки нуждается в оперативном лечении [В. М. Пашков, 2006; Н. Г. Попова, 2007]. Отдаленным последствием удаления матки является постгистерэктомический синдром, проявляющийся острой циркуляторной ишемией яичников, развитием вегето-невротических, психо-эмоциональных и эндокринных расстройств, сходных с климактерическими, остеопороз [Л. М. Каппушева, 2005; Л. В. Посисеева с соавт., 2007; Т. В. Казначеева, 2008].

Не менее актуальным аспектом у больных миомой матки в перимено-паузальном периоде является сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия (до 20%), эндометриозом (до 70-80%) [Е. М. Вихляева, 2007; Г. М. Савельева, 2008; J. С. Reed, 2006].

Было установлено, что появление и рост миомы матки, как и любой другой опухоли, может быть обусловлен нарушениями соотношения между уровнями клеточной пролиферации и гибели. Проведенные в этой области исследования были направлены на изучение возможной роли стероидных гормонов в регуляции пролиферативной активности и апоптоза при миоме матки [К. Еп-glund, A. Blanck, 2007; М. Olovsson, 2008]. Было доказано, что определенное значение имеют нарушения иммунологической защиты, периферической гемо-

2008].

\

динамики, водно-солевого и липидного обмена, наличие генетических предпосылок при миоме матки. [С. И. Зудикова с соавт., 2005; Е. М. Вихляева, 2008; X. Wu, 2006]. Однако многие аспекты данной проблемы остаются малоизученными.

Принципы неоперативного лечения миомы матки основаны на концепции о гормонально зависимом характере этой опухоли и использовании средств, задерживающих ее развитие. Широко применяются диетотерапия, витаминотерапия, пищевые добавки [Н. В. Стрижова с соавт., 2007; Н. L. Newmark, 2006].

Консервативное лечение миомы матки в виде гормональной терапии дает хороший, но кратковременный эффект. Также у женщин с сохраненной менструальной функцией, после окончания приема гормональных препаратов, наблюдается возобновление роста опухоли [Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий, 2006; Е. М. Вихляева, 2007; И. С. Сидорова, 2008; Т. Maruo, 2006]. Процент хирургического лечения миомы матки в перименопаузальном возрасте остается высоким.

В связи с этим в настоящее время исследуется возможность использования в комплексной терапии негормональных препаратов, обладающих анти-пролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием, в частности, сквален и его производные.

Основные действующие компоненты севит-форте составляют производные сквалена. Сквален является важным промежуточным продуктом в метаболизме холестерина и активно участвует в метаболизме стероидов, в частности эстрогенов, принимая непосредственное участие в формировании гормональных взаимоотношений, являющихся одними из главных звеньев патогенеза миомы матки [Т. А. Жигулина, 2004; Ю. Ф. Борисова, 2006; J. J. Thiele, 2007]. Установлен антиканцерогенный эффект, антимикробное и фунгицидное действие сквалена, он является мощным антиоксидантом [S. U. Weber, 2007; L. Packer, 2008].

Цель исследования: повышение эффективности консервативного комплексного лечения миомы матки у больных перименопаузального возрастного периода.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинических проявлений миомы матки в перименопау-зальном периоде.

2. Оценить клиническую картину в динамике у больных с миомой матки в пе-рименопаузальном периоде на фоне комплексного консервативного лечения с использованием гормональных препаратов.

3. Изучить клинические проявления, изменения гормонального профиля и ли-пидный обмен в динамике у больных с миомой матки в перименопаузальном периоде на фоне комплексного консервативного лечения с использованием препарата севит-форте.

4. Изучить эффективность консервативного лечения больных миомой матки в перименопаузальном периоде на фоне применения только севит-форте.

5. Провести сравнительную характеристику эффективности лечения миомы матки с использованием севита-форте и без него.

Научная новизна:

Изучены особенности клинического течения миомы матки в перименопаузальном периоде и определено совместное влияние гормональных препаратов и препарата севит-форте на лечение этих больных.

На большом клиническом материале выявлены возможности дифференцированного подхода и расширения диапазона комплексной терапии миомы матки в перименопаузальном периоде с использованием метаболического препарата севит-форте, что снижает процент хирургических вмешательств.

Практическая значимость работы:

Комплексное консервативное лечение больных с миомой матки в пери-менопаузальном периоде с совместным использованием гормональных препаратов и метаболического препарата севит-форте способствует дифференцированному подходу к лечению больных с данной патологией и снижению процента хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Представлена высокая клиническая эффективность консервативного комплексного лечения миомы матки у больных перименопаузального периода с применением севит-форте.

2. Включение препарата севит-форте в комплекс консервативного лечения миомы матки снижает процент хирургического лечения у больных в пери-менопаузальном периоде.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные схемы консервативного комплексного лечения миомы матки у больных перименопаузального периода с одновременным применением препарата севит-форте и гормональных препаратов, внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГКБ № 51, 13 и клинике «Примавера медика» им. Хохлова Н. П. г. Москвы.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXXII Итоговой конференции молодых ученых (г.Москва, 2010 г.). Диссертационная работа апробирована 24 июня 2010 г. на научно-практи-ческой межкафедральной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического и лечебного факультетов ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава, врачей родильного дома №26, №8 и коллективов отделений гинекологии клинических больниц №13, №51, №52. г. Москвы.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автором разработана документация для сбора информации об общем состоянии больных с миомой матки перименопаузального возраста.

Лично Камболовой О. Т. проведены исследования, состоящие из первичной медицинской документации 227 пациенток с миомой матки перименопаузального периода, а также обследования больных с миомой матки, находящихся на стационарном лечении клинических баз кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава (гинекологическое отделение ГКБ №51, 13 г. Москвы) за период с 2005 по 2009 гг. Применены методы клинического анализа, вариационной статистики, экспертных оценок.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 1 работа, опубликована в журнале рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописи, содержит 73 отечественных и 84 иностранных источников, иллюстрирована 27 таблицами и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С учетом поставленных целей и задач нами за период с 2005 по 2009 гг. обследовано 227 и проведено консервативное лечение 127 больным перименопаузального возраста с миомой матки, средний возраст которых составил 49,2+1,6 лет. Все больные были разделены на три группы (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных по группам

Заболевание Ретроспективная группа Основная группа Контрольная группа

подгруппа А подгруппа Б

абс % абс % абс % Абс %

Миома матки 100 44,0 50 22,0 18 8,0 59 26,0

К ретроспективной группе отнесено 100 пациенток с миомой матки пе-рименопаузального периода, у которых были проанализированы клинико-анамнестические данные.

К основной группе отнесено 68 больных перименопаузального возраста с миомой матки, которая была разделена на А и Б подгруппы. В подгруппу А вошли 50 больных, которым в комплексе лечебных мероприятий, наряду с гормональной терапией (дюфастон 10 мг х 2 раза в сутки в течение 6 месяцев и агонисты ГнРГ бусерелин-депо по 3,75 мг х 1 раз в месяц внутримышечно в течение 6 месяцев) применяли препарат, содержащий производные сквалена се-вит-форте. В подгруппу Б вошли 18 пациенток, которым в комплексе лечебных мероприятий, применяли только севит-форте, так как 11 из них отказывались принимать гормональные препараты, а у 7 были противопоказания к их назначению.

Контрольную группу составили 59 больных перименопаузального возраста с миомой матки, получавших в комплексе лечебных мероприятий только гормональное лечение.

Схемы проводимой терапии

Основная Основная Контрольная группа

группа А группа Б

Гормональная терапия (бусере-лин-депо по 3,75 мл в/м - 6 мес.; дюфастон 20 мг - 6 мес.) - +

Антианемическая терапия + +

Противовоспалительная терапия + +

Витаминотерапия + +

Физиотерапия + +

Севит-форте + -

Все больные обследованы в динамике до начала лечения, во время и после окончания лечения (время наблюдения составило от 1 года до 3 лет).

Больные во всех трех группах были сопоставимы по возрасту, клиническому течению заболевания, характеру основного и сопутствующих гинекологических и соматических заболеваний.

Критерием исключения явились пациентки, которым показано оперативное лечение.

Всем пациентам с целью уточнения диагноза, определения показаний и противопоказаний к гормональной терапии, оценки клинико-функционального состояния, исключения показаний к оперативному лечению проводилось тщательное обследование. Использовались гематологические, биохимические, микробиологические, исследование уровня гормонов, УЗИ малого таза, раз-

дельное лечебно-диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и слизистой стенок полости матки под контролем гистероскопии.

В комплексе консервативной терапии больным миомой матки премено-паузального возраста мы применяли препарат севит-форте («Зеук-ЕоЛс»), производимый ЗАО Медицинский центр «Примавера медика», Россия. Противопоказанием к применению является индивидуальная непереносимость компонентов продукта. Дозировка и длительность приема севит-форте составила 3 мл 3 раза в сутки внутрь в течение 2 месяцев при размерах миомы матки менее 10 недельной беременности и в течение 4-х месяцев при размерах миомы матки более 10 недельной беременности. Повторные курсы лечения применялись по 1 месяцу 2 раза в год до наступления менопаузы. Срок годности препарата 1 год. Рекомендуют хранить при температуре от +10°С до +20 °С в темном месте. Лечение больных проводилось в амбулаторных условиях.

При назначении гормональных препаратов учитывались факторы риска: повышение свертываемости крови и риск тромбоэмболических осложнений, особенно у пациенток с тромбофилиями, влияние на пролиферативную активность в тканях молочных желез.

Гинекологическое обследование дополнялось УЗИ и доплерометрией. Исследование проводили исходно, на фоне проводимой терапии через 3, 6 и 12 месяцев. Исследование проводили на аппарате «ШвК} 400 МБ», работающем в режиме реального времени. Этот прибор позволяет проводить исследование трансабдоминальным и трансвагинальным датчиком с разрешающей частотой от 5 до 12,5 Мгц. При УЗИ оценивали размеры матки, размеры и локализацию миоматозных узлов, наличие признаков аденомиоза, а так же вычисляли объем матки и миоматозных узлов.

Для определения объема матки и миоматозных узлов использовалась формула в. В. Неа1у: V (см3)=л/6хАхВхС, где А - длина, В - толщина, С - ширина.

При оценке качества жизни применялась специальная анкета «Качество жизни женщин», разработанная отделом медико-социальных исследований НЦ АГиП РАМН им. Кулакова В. Н., которая охватывает 5 основных категорий: физическое состояние, психическое состояние, социальное функционирование, ролевое функционирование, общее субъективное восприятие состояния своего здоровья.

Полученные нами результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с определением средней величины (М) и средней ошибки (т) для каждой группы с оценкой критерия достоверности (р) по Стьюденту при парных сравнениях. Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ «Stat Graf» и Excel на ПК IBM Pentium.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Диагноз миомы матки верифицировали на основании анамнеза, объективного и гинекологического исследований, общеклинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Статистически значимых различий по возрасту, наследственной отягощённости, перенесенным заболеваниям и клинической картине в указанных группах не было.

Все больные обследованы в динамике до начала лечения, во время и после окончания лечения (время наблюдения составило от 1 года до 3 лет).

Эффективность терапии больных с миомой матки перименопаузального периода, включающей гормональное лечение с препаратом севит форте, оценивали клинически, по результатам биохимических, гормональных показате-

лей и данных ультразвуковых исследований. Оценено качество жизни на фоне проводимой терапии.

Ретроспективную группу составили 100 больных перименопаузального возраста с миомой матки. Данная группа была взята для сравнения и решения проблемы выбора тактики ведения больных перименопаузального периода с миомой матки часто в сочетании с эндометриозом и гиперпластическими процессами эндометрия. Полученные данные свидетельствуют о неблагоприятном преморбидном фоне у большинства обследованных женщин, что согласуется с результатами других исследователей [О. В. Рыжова, 2002; Т. А. Жигулина, 2004].

87 (87,0%) больным была проведена терапия гормональными препаратами после гистероскопии и раздельного лечебно-диагностического выскабливания полости матки и слизистой цервикального канала. Пациентки получали оральные контрацептивы, прогестины, антигонадотропины с недостаточным или временным эффектом, а также им проводилась гемостатическая, антианемическая, противовоспалительная терапия.

Наиболее частые клинические симптомы отражены в таблице 2.

Таблица 2

Клинические симптомы миомы матки ретроспективной группы

Клинические симптомы Ретроспективная группа (п=100)

абс %

Меноррагия 64 64,0

Метроррагия 56 56,0

Болевой синдром 23 23,0

Анемия 34 34,0

Как видно из таблицы, основными клиническими симптомами заболевания были: менометроррагии, приводящие к вторичной анемии, боли внизу жи-

вота и пояснице различного характера и интенсивности. Больные также предъявляли жалобы на слабость, недомогание, раздражительность, отсутствие аппетита.

Всем больным было проведено УЗИ органов малого таза и раздельное диагностическое выскабливание слизистой полости матки и цервикального канала, с последующим гистологическим исследованием эндометрия. При оценке состояния миометрия по данным УЗИ выявлено у 63 (63,0%) больных размеры матки соответствовали 9-10 неделям беременности, у 37 (37,0%) соответственно 13-14 неделям. При этом выявлено, что гиперплазия эндометрия подтверждена у 70 (70,0%) пациенток, эндометриоз у 87 (87,0%). Это говорит о высоком процентном соотношении сочетания миомы матки с эндометриозом и гиперплазией эндометрия.

В ретроспективной группе у 43 (43,0%) больных перименопаузальный период протекал без особенностей. 23 (23,0%) больным производились повторные выскабливания слизистой полости матки и цервикального канала. 21 (21,0%) пациентка подверглись оперативному лечению. Основными показаниями к оперативному лечению явились сочетание миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия, рост миомы матки, менометроррагии приводящие к анемии, нарушение функций соседних органов.

Анализ лечения пациентов ретроспективной группы выявил необходимость в оптимизации выбора лечения миомы матки.

К основной группе отнесено 68 больных, которая была разделена на А и Б подгруппы. В подгруппу А вошли 50 больных, которым в комплексе лечебных мероприятий, наряду с гормональной терапией применяли препарат севит-форте. В подгруппу Б включено 18 пациенток, которым в комплексе лечебных мероприятий, применяли только севит-форте, так как 11 из них отказывались принимать гормональные препараты, а у 7 были противопоказания к их назна-

чению. В этой группе показатели эффективности лечения сравнимы с подгруппой А.

Основные клинические симптомы заболевания отражены в таблице 3.

Таблица 3

Клинические симптомы миомы матки у обследованных больных основной

и контрольной группы

Клинические симптомы Основная группа (п=68) Контрольная группа (п=59)

подгруппа А (п=50) подгруппа Б (п=18) ДО лечения после лечения

ДО лечения после лечения до лечения после лечения

Меноррагия 44 88,0% 9 18,0% 16 88,9% 3 16,7% 49 83,0% 17 28,9%

Метроррагия 23 46,0% — 8 44,4% — 34 56,0% 7 11,9%

Болевой синдром 7 14,0% — 3 16,7% — 14 23,7% 2 3,3%

Анемия 26 52,0% 3 6,0% 9 50,0% 1 5,6% 20 33,9% 7 11,9%

Как видно из таблицы, при использовании препарата севит-форте в комплексе лечебных мероприятий у больных нормализовались клинические проявления осложненного течения миомы матки. Меноррагии сохранились после лечения у 9 (18,0%) больных подгруппы А и у 3 (16,7%) подгруппы Б. Метро-оррагии у больных основной группы после лечения не отмечались. После лечения в основной группе, которым в комплексе лечения применяли севит-форте, болевой синдром купировался. В связи с наличием менометроррагии у 26 (52,0%) больных основной подгруппы А и у 9 (50,0%) подгруппы Б отмеча-

лась вторичная анемия. На фоне лечения, анемия отмечена лишь в 3 (6,0%) наблюдениях подгруппе А и 1 (5,6%) подгруппе Б.

Таблица 4

Показатели лииидного обмена у больных с миомой матки (М+т)

Показатели Норма Основная группа (п=68) Контрольная группа (п=59)

подгруппа А (п=50) подгруппа Б (п=18) ДО лечения после лечения

до лечения после лечения до лечения после лечения

Общий билирубин, мкмоль/л 8,5-20,5 34,7+1,5 15,6+1,8** 35,2+1,4 16,3+1,7## 33,4+1,6 19,4+1,3

Холестерин, ммоль/л до 5,2 7,8+0,8 5,2+0,7* 7,1+0,8 5,1+0,8# 8,1 ±0,5 6,7+0,9

АЛТ, ЕД/л 5-38 35,2+3,1 31,5+2,9 37,4+3,0 32,5+2,6 20,8+3,3 34,6+3,0

ACT, ЕД/л 5-42 24,9+2,7 33,2+2,6* 26,8+2,4 31,9±2,3# 26,3+3,1 27,5+2,7

ЛПНП, ммоль/л 1,634,32 10,1+1,6 3,8+1,5** 12,3+1,2 4,1+1,4## 9,9+1,6 4,8+1,4

ЛПВП, ммоль/л >1,68 0,8+0,2 3,4+0,1** 0,7+0,1 2,9+0,2## 0,9+0,1 2,7+0,1

Триглицери-ды, ммоль/л до 2,3 7,6+0,8 1,9+0,2** 7,9+1,1 2,1+0,5## 7,3+0,5 1,3+0,4

* р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001;

# р<0,05, ## р<0,01, #№ р<0,001;

Всем больным проводилось биохимическое исследование крови, в том числе изучался липидный спектр. Общий билирубин в основной группе до лечения составил в подгруппе А 34,7+1,5 мкмоль/л и в подгруппе Б 35,27+1,4 мкмоль/л, холестерин 7,8+0,8 ммоль/л в основной подгруппе А и 7,1+0,8 ммоль/л подгруппе Б, липопротеидов низкой плотности 10,1+1,6 ммоль/л в

подгруппе А и 12,3+1,2 ммоль/л подгруппе Б, что превышает показатели нормы, а также выявлено понижение липопротеидов высокой плотности 0,8+0,2 ммоль/л и 0,7+0,1 ммоль/л соответственно. После лечения общий билирубин снизился и был равен в подгруппе А 15,6+1,8 мкмоль/л и в подгруппе Б 16,3+1,7 мкмоль/л, холестерин 5,2+0,7 ммоль/л и 5,8+0,8 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности 3,8+1,5 ммоль/л и 4,1+1,4 ммоль/л соответственно, а липопротеиды высокой плотности повысились в подгруппе А до 3,4+0,1 мкмоль/л и в подгруппе Б до 2,9+0,2 мкмоль/л.

Таблица 5

Показатели половых гормонов у больных с миомой матки (М+ш)

Показатели Норма Основная группа (п=68) Контрольная группа (п=59)

подгруппа А (п=50) подфуппа Б (п=18) до лечения после лечения

до лечения после лечения до лечения после лечения

ЛГ, МЕ/мл 0,5-10,5 5,2+0,3 6,1 ±0,5 7,4+1,2 4,3+0,9 4,8+0,7 5,3+0,4

ФСГ, МЕ/мл 3-12 9,1±0,6 9,4+0,2 8,3+0,8 10,1±1,3 8,7+0,3 9,6+0,1

Прогестерон, нг/мл 0,2-1,4 0,1+0,2 1,1±0,3 0,2+0,1 0,9+0,2 0,1 ±0,1 0,9+0,2

Эстрадиол, нг/мл 30-120 163,5+4, 3 94,6+3,9 ** 158,3+4,7 94,6±3,9## 172,4+5,6 116,7+4, 5

Пролак-тин, нг/мл 1,2-19,5 12,4+0,6 13,2+0,5 15,1+1,2 14,2+0,8 11,8+0,4 13,5+0,8

* р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001;

# р<0,05, Ш р<0,01, Ш р<0,001;

Мы проводили исследование гормонального профиля. У больных основной группы до лечения ЛГ составил 5,2+0,3 МЕ/мл в подгруппе А и

7,4+1,2 МЕ/мл подгруппе Б, ФСГ был равен 9,1+0,6 МЕ/мл в подгруппе А и 8,3+0,8 МЕ/мл подгруппе Б, прогестерон 0,1+0,2 нг/мл и 0,2+0,1 нг/мл, эстра-диол 163,5+4,3 нг/мл и 158,3+4,7 нг/мл, пролактин 12,4+0,6 нг/мл и 15,1+1,2 нг/мл соответственно. После проводимой терапии ЛГ составил в подгруппе А 6,1+0,5 МЕ/мл и в подгруппе Б 4,3+0,9 МЕ/мл, ФСГ 9,4+0,2 МЕ/мл и 10,1+1,3 МЕ/мл, прогестерон 1,1+0,3 нг/мл и 0,9+0,2 нг/мл, эстрадиол 94,6+3,9 нг/мл и 94,6+3,9 нг/мл, пролактин 13,2+0,5 нг/мл и 14,2+0,8 нг/мл соответственно.

Таблица 6

Динамика объема матки по данным УЗИ

Время исследования Основная группа (п=68) Контрольная группа (п=59)

подгруппа А (п=50) подгруппа Б (п=18) объем матки % к исходному уровню

объем матки % к исходному уровню объем матки % к исходному уровню

Исходно 356,4+40,6 100,0 372,6+43,5 100,0 350,5+41,2 100,0

Через 3 мес. 225,8+34,8 82,3 218,2+37,9 83,3 239,6+37,4 89,9

Через 6 мес. 208,2+42,5 69,1 212,8+47,3 72,2 225,2+43,8 74,5

Через 12 мес. 197,5+38,3 54,4 199,3+36,4 55,6 216,2+39,5 64,4

При УЗИ органов малого таза до лечения у 33 (66,0%) обследованной подгруппы А и у 12 (66,7%) подгруппы Б основной группы размеры матки соответствовали 9-10 неделям беременности, у 17 (34,0%) и у 6 (33,3%) соответственно 13-14 неделям. После проведенного лечения у 25 (50,0%) больных подгруппы А и у 8 (44,4%) подгруппы Б основной группы отмечено уменыие-

ние размеров матки и миоматозных узлов в среднем с 9-10 недель до 6-7, у 11 (22,0%) и у 4 (22,2%) пациенток соответственно с 15-16 до 10-11 недель.

Таблица 7

Динамика объема доминантного узла матки по данным УЗИ

Время исследования Основная группа (п=68) Контрольная группа (п=59)

подгруппа А (п=50) подгруппа Б (п=18) объем матки % к исходному уровню

объем матки % к исходному уровню объем матки % к исходному уровню

Исходно 35,7+7,2 100,0 36,3+7,5 100,0 34,9+7,5 100,0

Через 3 мес. 24,6+6,5 70,5 26,4+6,2 72,2 28,3+5,8 78,0

Через 6 мес. 19,1+2,8 64,8 20,4+2,6 61,1 22,4+3,6 71,1

Через 12 мес. 17,8+2,3 51,4 18,7+2,4 55,6 20,5+3,1 61,0

Наблюдалась такая тенденция при изучении объема доминантного узла. Через 3 месяца в основной группе больных, которым в комплексе лечения применяли препарат севит-форте, отмечено уменьшение объема доминантного миоматозного матки, в среднем, на 29,5% в подгруппе А и на 27,8% подгруппе Б от исходного уровня. Через 6 месяцев на 35,2% в подгруппе А и на 38,9% подгруппе Б соответственно. Максимальное уменьшение доминантного узла миомы матки составило через год 48,6% в подгруппе А и на 44,4% подгруппе Б основной группы.

В основной группе, несмотря на проводимую терапию 3% больным проведено оперативное лечение в объеме надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с/или без придатков. Это также больные в сочетании миомы матки с аденомиозом и гиперплазией эндометрия.

Контрольную группу составили 59 больных миомой матки перимено-паузального периода получавших в комплексе лечебных мероприятий только гормональное лечение.

Основные клинические симптомы миомы матки до и после лечения в контрольной группе приведены в таблице 3.

Всем больным также проводилось биохимическое исследование крови, в том числе изучался липидный спектр. В контрольной группе общий билирубин составил 33,4+1,6 мкмоль/л, холестерин 8,1+0,5 ммоль/л, липопротеи-ды низкой плотности 9,9+1,6 ммоль/л, триглицериды 7,3+0,5 ммоль/л, что превышает показатели нормы, а так же выявлено понижение липопротеидов высокой плотности 0,9+0,1 ммоль/л. После лечения общий билирубин был равен 19,4+1,3 мкмоль/л, холестерин 6,7+0,9 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности 4,8+1,4 ммоль/л, триглицериды 2,9+0,4 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности 2,7+0,1 ммоль/л (таблица 4).

Мы проводили исследование гормонального профиля. В контрольной группе до лечения ЛГ составил 4,8+0,7 МЕ/мл, ФСГ 8,7+0,3 МЕ/мл, прогестерон 0,1+0,1 нг/мл, эстрадиол 172,4+5,6 нг/мл и пролактин оставил 11,8+0,4 нг/мл. После проводимой терапии ЛГ составил 5,3+0,4 МЕ/мл, ФСГ 9,6+0,1 МЕ/мл, прогестерон 0,9+0,2 нг/мл, эстрадиол 116,7+4,5 нг/мл и пролактин составил 11,8+0,4 нг/мл (таблица 5).

При УЗИ органов малого таза у 41 (69,4%) обследованной контрольной группы размеры матки соответствовали 9-10 неделям беременности и у 18 (30,6%) соответственно 13-14 неделям. После проведенного лечения у 22

(37,2%) пациентки отмечено уменьшение размеров матки и миоматозных узлов в среднем с 9-10 недель до 6-7, и у 7 (1,9%) с 13-14 до 10-11 недель.

При оценке в динамике объема доминантного миоматозного матки при УЗИ через 3 месяца отмечено его уменьшение на 22,0%, через 6 месяцев и 1 год, в среднем, на 28,9% и 39,0% соответственно (таблица 7).

Несмотря на проводимую терапию 8,4% контрольной группы проведено оперативное лечение в объеме надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с/или без придатков. Это больные в сочетании миомы матки с аденомио-зом и гиперплазией эндометрия.

Поведен сравнительный анализ основной и контрольной группы.

Основные клинические симптомы заболевания отражены в таблице 3.

Как видно из представленных в таблице данных, у больных миомой матки при совместном использовании гормональных препаратов и севит-форте быстрее произошла нормализация менструального цикла, снизился объем менструальной кровопотери, существенно уменьшился или купировался болевой синдром, как во время, так и вне менструации.

На фоне проводимой терапии отмечено достоверное снижение атеро-генных фракций липидов. Общий билирубин в подгруппе А снизился на 55,1% и в подгруппе Б на 53,7%, в контрольной группе на 42,0%. Холестерин в основной группе в подгруппе А снизился на 33,3% и в подгруппе Б на 28,3%, в контрольной группе на 17,2%. Концентрация липопротеидов низкой плотности на фоне терапии уменьшилась в основной группе в подгруппе А на 62,4% и в подгруппе Б на 66,4%, в контрольной группе на 51,6%. Снижение липопротеидов низкой плотности является важнейшим условием профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что липопротеиды низкой плотности являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, образующихся в печени. У 56 (82,3%) больных основной группы на фоне лечения миомы матки с применением севит-форте произошла нормализация триглице-

ридов, в то время как в контрольной группе только у 40 (67,8%) пациенток (таблица 4).

При сравнительной характеристике гормонального фона наибольшие изменения выявлены в концентрации эстрадиола. У больных основной группы, которым в комплексе лечебных мероприятий применяли препарат севит-форте, концентрация эстрадиола нормализовалась в подгруппах А и Б в 42,2% и 40,3% наблюдений соответственно, в то время как в контрольной группе в 32,4% случаев (таблица 5).

Нами также изучены гормоны щитовидной железы, которые не претерпевали существенных изменений на фоне миомы матки, но после лечения у пациенток с узловыми изменениями щитовидной железы, отмечалась положительная динамика (узлы уменьшились). Так же проявление мастопатии у больных стали менее выраженными.

На фоне лечения наблюдалось заметное уменьшение объема миомы матки у всех пациенток, но в основной группе быстрее и значительнее. Так, 3 месяца в основной группе больных на фоне применения препарата севит форте объем матки уменьшился, в среднем, на 17,7% в подгруппе А и на 16,7% в подгруппе Б от исходного уровня, в то время как в контрольной группе на 10,1%. Через 6 месяцев в основной группе объем матки уменьшился, в среднем, на 30,9% в подгруппе А и на 27,8% в подгруппе Б от исходного уровня, в то время как в контрольной группе на 25,5%. Максимальное уменьшение матки составило через год 45,6% в подгруппе А и на 44,4% в подгруппе Б от исходного уровня в основной и 35,6% в контрольной группе (таблица 6).

Через 3 месяца в основной группе больных отмечено уменьшение объема доминантного миоматозного матки, в среднем, на 29,5% в подгруппе А и на 27,8% подгруппе Б от исходного уровня, в то время как в контрольной группе на 22,0%. Через 6 месяцев в основной группе, где в комплексе лечения применяли препарат севит форте, объем узла матки уменьшился, в среднем, на 35,2%

в подгруппе А и на 38,9% подгруппе Б от исходного уровня, в то время как в контрольной группе на 28,9%. Максимальное уменьшение доминантного узла миомы матки составило через год 48,6% в подгруппе А и на 44,4% подгруппе Б от исходного уровня в основной и 39,0% в контрольной группе (таблица 7).

При сравнении показателей качества жизни было выявлено, что на фоне применения севит-форте нейровегетативная и психо-эмоциональная симптоматика купировалась быстрее и более значимо, чем на фоне приема гормональных препаратов, что улучшение качества их жизни уже в течение первых 3 месяцев лечения. Это имеет большое значение в клинической практике, т.к. проявления нейровегетативной симптоматики лидируют среди жалоб пациенток этой возрастной группы. Однако при сравнении влияния препаратов на параметры сексуального функционирования и субъективной оценки своего здоровья было отмечено, что в группе женщин, принимающих гормональные препараты, изменения достоверно отличаются от основной группы, принимающих севит-форте. В основной группе у женщин с преобладающими жалобами на приливы, улучшение наступало с первых дней лечения, при оценке сексуального функционирования было отмечено усиление функции либидо. Полученные результаты исследования позволят индивидуализировать подход к выбору метода лечения климактерических расстройств в перименопаузальном возрастном периоде с учетом максимальной безопасности каждого препарата и степени его влияния на показатели гомеостаза.

ВЫВОДЫ

1.На основании изучения ретроспективной группы (100 человек) у больных миомой матки в перименопаузальном периоде вследствие сложившегося симптомокомплекса связанного с частыми маточными кровотечениями, хронической анемией, ростом миомы матки у 21,0% пациенток потребовалось хирургическое лечение.

2. Консервативное лечение миомы матки в перименопаузальном периоде с применением гормональных препаратов (дюфастон и бусерелин-депо) оказалось неэффективным в 8,4% , что потребовало оперативного лечения.

3. В комплексном консервативном лечении больных с миомой матки в перименопаузальном периоде с применением препарата севит-форте отмечена нормализация метаболизма производных эстрогенов (88,2%), липидного обмена, в том числе холестерина (85,2%), ЛПНП (80,8%) и триглициридов (82,3%).

4. Консервативное комплексное лечение миомы матки с применением гормональных препаратов и севит-форте эффективно сказывается на клиническом течении болезни, в том числе по таким показателям, как дисменорея, гипер-полименорея, боли внизу живота, диспареуния, также на уменьшении объема матки и доминантного миоматозного узла. Применение севит-форте в комплексном лечении уменьшает отрицательные побочные эффекты, вызванные гормональной терапией. В группе с применением комплексного консервативного лечения в сочетании севит-форте хирургическое лечение потребовалось в 3,0% наблюдений.

5. При наличии противопоказаний к гормональному и хирургическому лечению больных с миомой матки в перименопаузальном возрастном периоде применение препарата севит-форте оказалось эффективным, что делает его возможным альтернативным методом при комплексной терапии миомы матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексное лечение у больных с миомой матки в перименопаузальном периоде рекомендуется включать препарат севит-форте.

Дозировка и длительность приема севит-форте составляет 3 мл 3 раза в сутки внутрь течении 2- месяцев при миоме матки размерами менее 10 недельной беременности и в течении 4-х месяцев при миоме матки размерами более 10 недельной беременности с проведением повторных курсов по 1 месяцу 2 раза в год, до наступления менопаузы.

Реализация препарата населению через аптечную сеть и специализированные отделы торговой сети.

Противопоказанием к применению является индивидуальная непереносимость компонентов продукта.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Агнаева Н. 3., Торчинов А. М., Балиос Л. В., Иванова И. С., Камболова -Савкуева О. Т. Оценка эффективности препарата Севит-ф в лечении миомы матки // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «репродуктивное здоровье семьи» - 2008. - С.253-254.

2. Торчинов А. М., Балиос Л. В., Агнаева Н. 3., Камболова О. Т. Лечение миомы матки в перименопаузальном периоде с применением севит-форте // Медицинские науки. - 2009. - №6. - С.13.

3. Торчинов А. М., Балиос Л. В., Агнаева Н. 3., Камболова О. Т. Комплесное лечение миомы матки с применением препарата севит-форте // Асрирант и соискатель. - 2009. - №5. - С.114.

4. Торчинов А. М., Балиос Л. В., Иванова И. С., Агнаева Н. 3., Камболова О. Т. Севнт-форте в комплексном лечении миомы матки перименопаузального периода // Труды конференции XXII международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в гинекологии». - 2009. - С. 127.

5. Торчинов А. М., Балиос Л. В., Иваноав И. С., Агнаева Н. 3., Камболова О. Т. Препарат севит-форте в комплексной терапии миомы матки у больных перименопаузального периода // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. -2010.-С. 148.

6. Камболова О. Т. Опыт применения севит-форте в терапии миомы матки // Труды XXXII Итоговой конференции молодых ученых. - М., 2010. - С. 161162.

7. Камболова О. Т., Балиос Л. В., Иванова И. С., Агнаева Н. 3. Опыт применения производных сквалена у больных миомой матки в перимеио-паузальном периоде // электронный журнал Вестник РНЦРР МЗ РФ №10 http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vlO/papers/kamb \10.htm. 2010

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Долгоруковская, д.20, стр. 1. Заказ №262. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов. По данным отечественных и зарубежных авторов, распространенность миомы матки составляет до 30% ог общего числа гинекологической патологии [В. Н. Серов, 2005; В. И. Кулаков, 2006; В. П. Сметник, 2007; Л. В. Адямян, 2008; G. H. Ravina, 2007; L. M. Kettel, 2008]. Кроме того, в последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости миомой матки и омоложению контингента больных. Пик приходится на период премснопаузы, достигая максимального значения в 45-50 лет [Е. М. Вихляева, 2007; Г. М. Савельева, 2008; J. С. Reed, 2006].

По данным литературы, каждая третья женщина с миомой матки нуждается в лечении, основным направлением которого является хирургическое [В. М. Пашков, 2006; Н. Г. Попова, 2007]. Отдаленным последствием удаления матки является посттистерэктомический синдром, проявляющийся острой цир-куляторной ишемией яичников, развитием вегетопевротических, психоэмоциональных и эндокринных расстройств, сходных с климоктерическими, остеопо-роз [Л. М. Каппушева, 2005; Л. В. Посисеева, А. И. Малышкина, 2007; Т. В. Ка-значеева, 2008].

Имеются разные взгляды на природу этого заболевания: истинная ли опухоль или так называемое опухолевидное образование, представляющее собой очаговый гиперпластический процесс миометрия [Г. А. Савицкий, 2003; А. Blanck, 2007].

Было установлено, что появление и рост миомы матки, как и любой другой опухоли, может быть обусловлен нарушениями соотношения между уровнями клеточной пролиферации и гибели. Проведенные в этой области исследования были направлены на изучение возможной роли стероиднных гормонов в регуляции пролиферативной активности и апоптоза при миоме матки [К. Еп-§1ипс1, А. В1апск, 2007; М. СНоуббоп, 2008]. Было доказано, что определенное значение имеют нарушения иммунологической защиты, периферической гемодинамики, водно-солевого и липидного обмена, наличие генетических нарушений при наследственной миоме. Однако многие аспекты данной проблемы остаются малоизученными. Практически отсутствуют сведения о молекулярно-биологических особенностях процессов неоангиогенеза, экспрессии факторов роста, отражающих ремоделирование стромы в миоме матки, до конца не изучены особенности водно-солевого и липидного обмена. [С. И. Зудикова, 2005; Е. М. Вихляева, 2008; X. \Уи, 2006].

Принципы неоперативного лечения миомы матки основаны на концепции о гормонально зависимом характере этой опухоли и использование средств, задерживающих ее развитие. Широко применяются диетотерапия, витаминотерапия, пищевые добавки [Н. В. Стрижова с соавт., 2007; Н. Ь. Ке\утагк, 2006].

Консервативное лечение миомы матки в виде гормональной терапии дает хороший, но кратковременный эффект. При этом используемые препараты имеют множество побочных эффектов. Также у женщин с сохраненной менструальной функцией, после окончания приема гормональных препаратов, наблюдается быстрый рост опухоли [Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий, 2006; Е. М. Вихляева, 2007; И. С. Сидорова, 2008; Т. Магио, 2006].

В связи с этим в настоящее время исследуется возможность использования в комплексной терапии негормональных препаратов, воздействующих на патогенетический механизм роста миомы матки. Один из таких препаратов севит форте, основные действующие компоненты которого составляют производные сквалена (жидкий углеводород состава С3оН50 с tkH11 242°С). Сквален является важным промежуточным продуктом в метаболизме холестерина и активно участвует в метаболизме стероидов, в частности эстрогенов, таким образом, принимая непосредственное участие в формировании гормональных нарушений, являющихся одними из главных звеньев патогенеза миомы матки [Т. А. Жигулина, 2004; Ю. Ф. Борисова, 2006; J. J. Thiele, 2007;]. Установлен антиканцерогенный эффект, антимикробное и фунгицидное действие сквалена, он является наиболее сильным тушителем синглетного кислорода, следовательно — мощным антиоксидантом [S. U. Weber, 2007; L. Packer, 2008].

Доказано, что севит форте увеличивает (в 4 раза) экспрессию инозитол 1,4,5-трифосфат рецепторов (IP3R), включающих механизм апоптоза опухолевых клеток, достоверно повышает уровень Са2+ в плазмолемме и количество функционально активных лейкоцитов. Он блокирует экспрессию генов, в которых закодированы белки-рецепторы, регулирующие уровень ионов Са++ в клетке (так называемые IP3 рецепторы). В результате Са++ в клетке оказывается недостаточно, и страдает основной метаболический каскадный путь, обеспечивающий любую функцию любой клетки. Клетка не может выполнить свою функцию, но при этом начинает пролиферировать, т. е. нарушается процесс апоптоза [С. J. Williams, 2006; G. S. Kopf, 2008].

Таким образом, севит форте, фрагментирует метаболический продукт запускающий процесс пролиферации, резко повышает уровень Ca44" в опухолевых клетках и не влияет на уровень внутреннего Ca"^ в здоровых клетках и вызывает гибель опухолевых доброкачественных клеток путем апоптоза, но в основном путем апонекроза.

Цель исследования: Повышение эффективности консервативного комплексного лечения миомы матки у больных перименопаузального периода с применением Севит-Форте

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинических проявлений миомы матки в перименопау-зальном периоде.

2. Оценить клиническую картину в динамике у больных с миомой матки в пери-менопаузальном периоде на фоне комплексного консервативного лечения с использованием гормональных препаратов.

3. Изучить клинические проявления, изменения гормонального профиля и ли-нидный обмен в динамике у больных с миомой матки в перименопаузальном периоде на фоне комплексного консервативного лечения с использованием препарата севит-фортс.

4. Изучить клинические проявления, изменения гормонального профиля и ли-пидный обмен в динамике у больных с миомой матки в перименопаузальном периоде на фоне применения только севит-форте.

5. Провести сравнительную характеристику эффективности лечения миомы матки с использованием севита-форте и без него.

Научная новизна исследования

Изучены особенности клинического течения миомы матки в перименопаузальном периоде и определено совместное влияние гормональных препаратов и препарата севит-форте на лечение этих больных. На большом клиническом материале выявлены возможности дифференцированного подходами расширения диапазона комплексной терапии миомы матки в перименопаузальном периоде с использованием метаболического препарата севит-форте, что снижает процент хирургических вмешательств.

Практическая ценность работы

Комплексное консервативное лечение больных с миомой матки в пери-менопаузальном периоде с совместным использованием гормональных препаратов и метаболического препарата севит-форте способствует дифференцированному подходу к лечению больных с данной патологией и снижению процента хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

Представлена высокая клиническая эффективность консервативного комплексного лечения миомы матки у больных перимепопаузального периода с применением севит-форте.

Включение препарата севит-форте в комплекс консервативного лечения миомы матки снижает процент хирургического лечения у больных в периме-нопаузальном периоде.

Внедрение в практику

Разработанные схемы консервативного комплексного лечения миомы матки у больных перимепопаузального периода с одновременным применением препарата севит-форте и гормональных препаратов, внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГКБ № 51, 13 и клинике «Примавера медика» им. Хохлова Н. П. г. Москвы.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автором разработана документация для сбора информации об общем состоянии больных с миомой матки перименопаузального возраста.

Лично Камболовой О. Т. проведены исследования, состоящие из первичной медицинской документации 227 пациенток с миомой матки перименопаузального периода, а также обследования больных с миомой матки, находящихся на стационарном лечении клинических баз кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава (гинекологическое отделение Городской клинической больницы №51, 13 г. Москвы) за период с 2005 по 2009 гг.

Применены методы клинического анализа, вариационной статистики, экспертных оценок.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXXII Итоговой конференции молодых ученых (г.Москва, 2010год). Диссертационная работа апробирована 24 июня 2010 г. на научно-практической межкафедральной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического и лечебного факультетов ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельное! и кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава «Охрана здоровья женщины вне беременности», шифр проблемы 20.06, № государственной регистрации 0100000459, шифр темы 061-18.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 1 работа, опубликована в журнале рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Объем работы и ее структура

Диссертация изложена на 125 страницах машинописи, содержит 73 отечественных и 84 иностранных источников, иллюстрирована 27 таблицами и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций.

выводы

1.На основании изучения ретроспективной группы (100 человек) у больных миомой матки в перименопаузальпом периоде вследствие сложившегося симптомокомплекса связанного с частыми маточными кровотечениями, хронической анемией, ростом миомы матки у 21,0% пациенток потребовалось хирургическое лечение.

2. Консервативное лечение миомы матки в перименопаузальном периоде с применением гормональных препаратов (дюфастон и бусерелин-депо) оказалось неэффективным в 8,4% , что потребовало оперативного лечения.

3. В комплексном консервативном лечении больных с миомой матки в перименопаузальном периоде с применением препарата севит-форте отмечена нормализация метаболизма производных эстрогенов (88,2%), липидного обмена, в том числе холестерина (85,2%), ЛПНП (80,8%о) и триглициридов (82,3%).

4. Консервативное комплексное лечение миомы матки с применением гормональных препаратов и севит-форте эффективно сказывается на клиническом течении болезни, в том числе по таким показателям, как дисменорея, гипер-полименорея, боли внизу живота, диспареуния, также на уменьшении объема матки и доминантного миоматозного узла. Применение севит-форте в комплексном лечении уменьшает отрицательные побочные эффекты, вызванные гормональной терапией. В группе с применением комплексного консервативного лечения в сочетании севит-форте хирургическое лечение по требовалось в 3,0%о наблюдений.

5. При наличии противопоказаний к гормональному и хирургическому лечению больных с миомой матки в перименопаузальном возрастном периоде применение препарата севит-форте оказалось эффективным, что делает его возможным альтернативным методом при комплексной терапии миомы матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексное лечение у больных с миомой матки в перименопаузальном периоде рекомендуется включать препарат севит форте.

Дозировка и длительность приема севит-форте составляет 3 мл 3 раза в сутки внутрь в течении 4-х месяцев при миоме матки более 10 недель беременности и в течении 2- месяцев при миоме матке менее 10 недель с проведением повторных курсов по 1 месяцу 2 раза в год, до наступления менопаузы.

Реализация препарата населению через аптечную сеть и специализированные отделы торговой сети.

Противопоказанием к применению является индивидуальная непереносимость компонентов продукта.