Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Миома матки: клинико-генеалогическое исследование

На правах рукописи

ХОДЖАЕВА Зульфия Сагдуллаевна

МИОМА МАТКИ: КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена в Научном Центре акушер ста, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

член-корреспондент РАМН, профессор Е.М. Вихляева доктор медицинских наук, профессор В.Н. Демидов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Л. П. Бакулева

доктор медицинских наук В.А. Бахарев

доктор медицинских наук, профессор А. П. Кирющенков

Ведущее учреждение - Московский медицинский стоматологический институт им. НА. Семашко

Защита диссертации состоится " "...................................1996 года

в--------часов на заседании Специализированного совета Д.074.06.01 при

Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Адрес: 117815, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан " ".......................1996 года

Ученый секретарь Специализированного совета доктор биологических наук, профессор

Н.М.Ткаченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В последнее десятилетие появилась отчетливая тенденция к изменению структуры гинекологических заболеваний за счет повышения частоты опухолевых заболеваний, нередко выявляемых у ближайших родственниц больных с миомой матки. Анализ многочисленных клинических данных свидетельствует о высокой степени наследственной отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями при миоме матки (Вихляева Е.М., 1987; Вихляева Е.М. и соавт., 1991; Уварова Е.В. и соавт., 1979, и др.), эндометриозе (Simpson и соавт., 1980; Simpson, 1992; Lamb, 1986), болезни поликистозных яичников (БПКЯ) (Кириллова ЕА., 1989; Родкина РА. и соавт., 1985). Так, в цикле исследований, выполненных Simpson J.B. (1980, 1992) и Lamb К.(1986), убедительно показана наследственная предрасположенность к развитию эндометриоза. С другой стороны, И.В. Кузнецовой (1991) выявлена связь между БПКЯ у матерей и развитием гиперпластических процессов з гормональнозависимых структурах репродуктивной системы, в том числе и миомы матки, у их дочерей.

В настоящее время общепризнанным считается мнениие о том, что наследование предрасположенности к миоме матки имеет мультифакториальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов (Курбанова MJC. и соавт., 1990; Simpson, 1992).

Несмотря на очевидную наследственную отягощенность при миоме матки, систематического изучения состояния репродуктивного здоровья в семьях носительниц опухоли до сих пор не производилось. Отсутствуют сведения о частоте и характере гинекологических заболеваний, так же как не определены клинико-генеалогические закономерности возникновения патологии репродуктивной системы у ближайших родственниц пробандов.

При проведении научных исследований по выявлению наследственного риска различных гинекологических заболеваний определенные проблемы возникают при выборе групп сравнения к изучаемой (эсперименгальной) популяции. Так, при изучении наследственных аспектов БПКЯ была использована классическая близнецовая модель обследования 19 монозиготных и 15 дизиготных сестер (Jahanfar S. и соавт., 1995), анкетирование больных с БПКЯ и их родственников (мужчин и женщин) 1-П степени родства (Lunde О. и соавт., 1989), метод случайной выборки (Fargufar С.М. и соавт., 1994). При изучении риска наследования генитального эндометриоза отдельными исследователями в качестве групп сравнения были избраны: популяция ближайших родственников пробандов (Pan L.Y., 1993; Simpson J.B. и соавт., 1980), две популяции, состоящие из подруг и незнакомых (Darrow S.L. и соавт., 1994), сестер-монозиготных близнецов и их матерей (Moen М.Н., 1994), а также семьи с одним верифицированным случаем заболевания в противовес семьям с его аккумуляцией (Malinak L.R. и соавт, 1980), пациентки с верифицированным в ходе эндоскопической стерилизации отсутствием эндометриоза ( Moen М.Н. и соавт., 1993) и родственницы 1 степени родства в семьях ближайших друзей находившихся под наблюдением больных ( (Lamb К. и соавт., 1986).

При исследовании роли наследственных факторов, как известно, большую помощь могут оказать генетические маркеры, к числу которых относится кожный рельеф ладоней и пальцев. Формирование дерматошифических показателей происходит под влиянием сложного взаимодействия попигенных наследственных факторов и факторов внешней среды (Гладкова Т.Д., 1967; Трепаков ЕА. и соавт., 1977). Метод дерматоглифики служит чувствительным тестом, с помощью которого удается выявить происходящие в раннем эмбриогенезе морфо-физиологические отклонения. Проведенные ранее дерматоглифические

исследования (Увароза Е.В. и соавт., 1979) при миомы матки у молодых носительниц опухоли до реализации репродуктивной функции и пациенток с реализованной генеративной функцией и сравнении полученных данных с данными контрольной группы, состоящей из 100 здоровых мужчин и 100 здоровых женщин с неосложненным анамнезом, выявили определенные тенденции в характере кожных рисунков ладоней и пальцев рук пациенток миомой матки, зависящие от их наследственной отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями.

В связи с изложенным, особое значение приобретают вопросы изучения, а также раннего выявления и дифференциальной диагностики обнаруживаемых при этом нарушений состояния репродуктивного здоровья у родственниц больных с миомой матки с использованием клинико-генеалогических методов. Определенный интерес в этом отношении вызывает проведение клинико-лабораторных параллелей у больных с миомой матки, их матерей, сестер и дочерей, а также изучение состояния их репродуктивного здоровья в семьях с накоплением миомы матки в ближайших к пробанду поколениях и при единичных случаях ее возникновения.

В последние годы в клиническую практику широко внедряются высокоинформативные методы диагностики опухолевых заболеваний, в том числе определение в сыворотке крови опухолевых маркеров -антигенов, вырабатывающихся в опухолевых тканях - CA-125, CEA, MCA (Бохман Я.В., 1989; Андреева E.H. и соавт., 1990).

Результаты предшествующих исследований (Андреева E.H., 1992; Takahashi К. и соавт., 1987; Torre G.S. и соавт., 1981) по определению содержания онкомаркеров CA-125 и CEA в плазме крови при эндометрнозе различной локализации, опухолях яичников и матки, хронических воспалительных процессах и при контроле за эффективностью проводимого лечения свидетельствуют о высокой чувствительности метода. Вместе с тем данные о диагностической

значимости онкомаркеров при миоме матки представлены неоднозначно. Известно лишь, что при наличии множественных миоматозных узлов или одного узла больших размеров, в особенности в сочетании с его некрозом или отеком, выявляется, как правило, значительное повышение уровня СА-125 (Inoue МЛ. и соавт., 1990). Недостаточно исследована ценность метода определения МСА в диагностике и дифференциальной диагностике нередко сопутствующей миоме матки патологии молочной железы.

Появившаяся в последние годы тенденция к активному ведению больных с миомой матки, к сожалению, в большинстве случаев ограничивается длительным гормональным лечением. Бесспорные преимущества препаратов норстероидного ряда при лечении больных с миомой матки небольших размеров показаны многими исследователями (Вихляева Е.М. и соавт., 1990; Уварова Е.В., 1993, и др.). Вместе с тем, благодаря успешному развитию современных малоинвазивных хирургических методов, настало время пересмотра традиционных взглядов на лечение данного контингента больных. Это касается, в частности, применения гормональных и антигормональных препаратов как в виде моновоздействия, так и в периоды подготовки к хирургическому вмешательству, тем более что имевшие место оптимистические взгляды на полное обратное развитие опухоли под влиянием фармакотерапии были в дальнейшем опровергнуты (Kiltz R J. и соавт., 1994).

Таким образом, актуальность проблемы заключается в необходимости определения степени семейной предрасположенности к развитию миомы матки, выяснения состояния репродуктивного здоровья у ближайших родственниц данного контингента гинекологических больных, а также клинико-генеалогического изучения семейного риска к развитию наследственно обусловленных гинекологических заболеваний в

семьях с накоплением миомы матки и единичными случаями ее возникновения.

В связи с этим особое значение приобретает разработка путей раннего выявления нарушений репродуктивного здоровья и обоснование соответствующей их коррекции.

Цепь и задачи исследования: Целью настоящего исследования явились клинико-генеалогическое изучение наследственной предрасположенности к развитию миомы матки, оценка состояния репродуктивного здоровья у ближайших родственниц пробандов и обоснование путей лечебного воздействия.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние репродуктивного здоровья у пробандов с миомой мапси и их ближайших родственниц.

2. Провести сравнительное изучение состояния репродуктивного здоровья у пробандов с миомой матки и при сочетании с другими наследственно обусловленными заболеваниями.

3. Выявить степень риска развития миомы матки у ближайших родственниц пробандов в зависимости от степени семейного накопления заболевания.

4. Определеить диагностическую значимость онкогенов СА-125, СБА и МСА у больных с миомой матки и их ближайших родственниц.

5. Изучить дерматоглификограммы в семьях больных миомой матки, миомой матки и эндометриозом, миомой матки и БПКЯ.

6. Оценить эффективность гормонального воздействия при миоме матки в различные возрастные периоды жизни женщины и на различных этапах развития заболевания, а также определить перспективы восстановления репродуктивной функции.

7. На основании раннего выявления нарушений репродуктивного здоровья у ближайших родственниц пробандов с

миомой матки представить данные о семейной предрасположенности к развитию заболевания и обосновать тактику активного их обследования.

Научная новизна. Впервые выявлена частота патологии репродуктивной системы при скрининговом обследовании ближайших родственниц (матери, сестры, дочери) больных с миомой матки в семьях с накоплением заболевания (т.н. семейные случаи) и эпизодами ее возникновения у одного члена семьи. В процессе выполнения работы определены особенности преморбидного фона в когорте пациенток с миомой матки и сочетанием ее с эндометриозом и БПКЯ. Впервые проведены клинико-генеалогические параллели в этих семьях, а также исследованы дактилоскопические особенности кожного рельефа ладоней и пальцев рук. Выявлена степень риска развития миомы матки у родственниц 1 степени родства при семейном накоплении заболевания. В спектре диагностических мероприятий по раннему выявлению нарушений репродуктивного здоровья у пробандов и их ближайших родственниц определена роль онкомаркеров СА-125 и СБА, и показано их дифференциально-диагностическое значение при изолированной миоме матки и сочетании с внутренним или наружным генитальным эндометриозом. Разработана тактика дифференцированного применения гормональных и антигормональных препаратов с акцентом на более раннее оперативное вмешательство, особенно при сочетании миомы матки с бесплодием. Обоснован функциональный подход к ведению больных с миомой мапси в зависимости от возраста и реализации репродуктивной функции. Ранняя (доклиническая) диагностика нарушений репродуктивного здоровья дает возможность проведения своевременной коррекции этих нарушений и предупреждения локальной гипергормонемии, как одного из факторов, способствующих манифестному развитию заболевания.

Практическая значимость: Полученные в результате выполненных исследований данные позволили установить высокую

частоту выявления миомы матки (23.4%) среди ближайших родственниц пробандов. Относительный риск развития миомы матки среди родственниц при семейном накоплении был в 4 раза выше, чем при единичных случаях возникновения заболевания. Также выявлена связь между развитием миомы матки и БПКЯ и установлен достоверно более высокий риск выявления этой патологии среди дочерей пробандов вне зависимости от накопления заболевания. Определение онкомаркеров СА-125 и СБА может быть использовано для дифференциального диагноза между изолированным развитием миомы матки и сочетанием ее с внутренним эндометриозом. Анализ проведенных лечебных мероприятий у обследованных пациенток показал целесообразность пересмотра традиционных взглядов к лечению миомы матки. Использование современных технологических средств и раннее удаление узлов миомы матки небольших размеров в сочетании с применением адьювантного гормонального воздействия, в соответствии с полученными результатами, может рассматриваться как один из эффективных методов восстановления генеративной функции у больных фертильного возраста. Консервативное лечение больных с миомой матки предпочтительно в перименопаузальном периоде, а у женщин репродуктивного возраста - при наличии небольших размеров опухоли преимущественно межмышечной локализации.

Полученные результаты продемонстрировали гетерогенность нарушений репродуктивной системы, выявляемых в семьях больных с миомой матки и обосновали значимость возможно более раннего обследования девочек (желательно с менархе) в семьях с накоплением заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

• Ближайшие родственницы больных с миомой матки представляют собой группу высокого риска развития заболеваний с так называемой семейной предрасположенностью - миомы матки, эндометриоза, БПКЯ и нуждаются в систематическом скрининговом

обследовании для раннего (доклинического) выявления различных нарушений репродуктивной системы.

• При семейном накоплении миомы матки относительный риск ее развития является высоким у матерей и сестер пробандов.

• Относительный риск развития миомы матки с учетом возрастных категорий обследованного контингента ближайших родственниц наиболее высок среди сестер пробандов с миомой матки, а болезни поликистозных яичников - среди дочерей пробандов вне зависимости от степени накопления миомы матки в семьях.

• Рациональное использование современных вспомогательных технологических средств, наряду с дифференцированным подходом к раннему оперативному вмешательству и адьювантной терапией больных с миомой матки, обеспечивает благоприятный клинический эффект и может способствовать восстановлению нарушенной детородной функции.

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы научно-консультативного отдела и отделения диагностики и лечения женского бесплодия НЦ АГиП РАМН, гинекологического отделения 79 ГКБ г. Москвы.

Апробация работы и публикации: Основные положения диссертации доложены на Х1У международном когрессе FIGO (Монреаль, 1994), на международном конгрессе по проблемам бесплодия (Монпелье, 1995), на Ш национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996).

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 248 страницах машинописного текста, содержит 14 рисунков и 28 таблиц. Указатель литературы содержит 316 источников, из их числа 160 - на русском и 156 - на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследования явились данные комплексного обследования 335 девушек и женщин 12-72 лет из 151 семьи с одним и двумя и более случаями заболевания миомой матки. При этом критериями для включения в настоящее исследование служили:

• гистологическая или эхографическая верификация наличия миомы матки у одной-двух и более членов семьи;

• возможность проведения полноценного медико-социального и генеалогического изучения семейного анамнеза;

• возможность комплексного обследования хотя бы одной ближайшей родственницы больной с миомой матки.

В 77-и семьях имели место два и более случаев заболевания миомой матки (1 группа), в 74-х - один случай заболевания (П группа). Всего среди 184 родственниц 1 степени родства были обследованы 50 матерей, 64 сестры и 70 дочерей, в том числе в семьях с накоплением заболевания - 26, 33 и 40, соответственно. В общей сложности в 125-ти семьях, кроме пробанда, было обследовано по одной родственнице, в 18-ти - по две, в семи - по три и в двух семьях нам удалось обследовать четырех ближайших родственниц пробандов с миомой матки.

Изучение анамнестических данных базировалось на уточнении семейной предрасположенности к гинекологическим и прочим заболеваниями путем составления и анализа родословных по материнской и отцовской линиям в двух поколениях, предшествующих пробанду и во всех последующих поколениях родственников. Для правильной трактовки преморбидного фона прицельное внимание было уделено изучению перенесенных в различные периоды жизни заболеваний и оперативных вмешательств с уточнением времени их производства по отношению к возрастным периодам жизни женщины. Особенности репродуктивной функции изучались с периода менархе, в

том числе на фоне выявления заболевания и в процессе проводимых ранее лечебных мероприятий.

Дерматоглифическое исследование было осуществлено по методике Cammins и Midió (1961), включившей определение суммарного гребневого счета на фалангах и ладонях, процентного соотношения каждого из видов пальцевых узоров (дуг, ульнарных и радиальных петель, завитков), измерение осевого трирадиусного угла АТД, расположенного между подпальцевыми трирадиусами "а" и "d" и осевым трирадиусом "Т", учет дополнительных рисунков на подпальцевых подушечках, гипотенаре и тенаре (петель, завитков, добавочных трирадиусов, лестницы Лейдига и пр.), а также вычисление дактилоскопических индексов интенсивности, выражающих отношение между различными типами пальцевых узоров: Фарахата, Данкмейера, Полла, Камминса, Гейпела. В качестве сравнения были использованы данные контрольной 1руппы, изученные ЕА. Трепаковым и соавт (1977) и Е.В. Уваровой и соавт. (1979).

При объективном обследовании отмечали особенности телосложения, распределения волосяного покрова, состояния ротоглотки, молочных и щитовидной желез. Типобиологическую оценку проводили по методу Decourt и Doumic (1950) с определением окружности грудной клетки (А), высоты большого вертела (В), роста (С), межвертельного размера (Д) и ширины плеч (Е). С помощью оценки типа телосложения имелась возможность ретроспективного анализа особенностей соотношений уровней гормональных влияний, в основном эстрогенных и андрогенных, в периоде полового созревания пациенток. Массо-ростовой коэффициент рассчитывали по формуле Brey (кг/ кв. м). Характер оволосения определяли по формуле Ferriman и Gallway (1961). Обязательным компонентом обследования пациенток явились пальпация молочных желез с последующей маммографией на 5-7 день менструального цикла

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось на аппаратах "Aloka - 660 SD", "Toshiba", "Combison", относящихся к системам контактного сканирования и работающих в реальном масштабе времени с конвексными и линейными датчиками с частотой 2.25 и 3.5 Мгц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 5 Мгц (при вагинальном сканировании) на 5-7,23-25 дни менструального цикла, а также в качестве мониторинга состояния миомы матки в процессе лечения гормональными и антигормональными препаратами. Трансабдоминальное исследование осуществляли серией продольных, поперечных и косых сканирований, позволяющих измерить длину, ширину, передне-задний размеры матки, отражения от эндометрия (М-Эхо), яичников, определить их структуру, звукопроводимость и характер контуров, а также выявить размеры и локализацию прочих объемных образований малого таза. Трансвагинальные датчики применяли для более четкой прицельной оценки структурных особенностей эндо- и миометрия. В качестве контроля использовали нормативные показатели для женщин репродуктивного возраста (Гус А.Й., 1986).

Лапароскопия проводилась под эндотрахеальным наркозом по стандартной методике с помощью аппаратуры со светловолоконной оптикой фирмы "Stoiz" (Германия). Для пневмоперитонеума использовали углекислый газ. При манипуляционной лапароскопии использовали инструменты фирмы "Wizap", имеющие источник света мощностью 150 ватт, стереоскопические лапароскопы фирмы "Storz" с углом зрения 30 градусов и направлением наблюдения 180 градусов. Всем пациенткам во время лапароскопии для оценки проходимости маточных труб производили гидротубацию стерильным 0.5% раствором метиленовой синей. При излитии раствора в брюшную полость в течение 1 минуты трубы считались проходимыми.

Гистероскопия производилась одновременно с лапароскопией гистероскопом фирмы "Stoiz" модели Hamou-П с постоянным орошением

полости матки физиологическим раствором, поступающим под давлением 40-50 мм рт.ст. при помощи аквапуратора и электропомпы, имеющихся в наборе. Расширение полости матки производилось до 9 расширителя Hegar. Данным гистероскопом производилась панорамная гистероскопия при увеличении 1х и макрогистероскопия - при увеличении 2х. Оперативная гистероскопия производилась с помощью жестких и полужестких эндоскопических инструментов с использованием операционного проводника. Также использовался резекгоскоп с 5 и 7 миллиметровыми петлями для удаления подслизистых миоматозных узлов, рассечения синехий и перегородок и аппарат "Гистеромат", позволяющий производить одновременно резекцию с коагуляцией. Сила тока в режущем режиме - 400 ватт, в режиме коагуляции - 300 ватт. Частота импульса - 50-60 гц. Гистероскопический контроль являлся обязательным при проведении раздельного диагностического выскабливания слизистой цервикального канала и тепа матки. В целях лучшего обзора полости матки и исключения риска газовой эмболии через зияющие сосуды при гистероскопии применены стерильные растворы 0.9% хлористого натрия или дистиллированной воды.

С целью диагностики состояния маточных труб и спаечного процесса в области малого таза, а также диагностики подслизистых миом и эндометриоза применяли, наряду с описанными методами, гинекографию с использованием водорастворимых контрастных веществ.

Наряду с тестами функциональной диагностики у 100 пациенток был изучен гормональный профиль с определением содержания пролактина, гонадотропных (ФСГ и ЛГ) и стероидных ( эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кортизол) гормонов в плазме периферической крови. Функциональное состояние щитовидной железы было изучено у 100 больных. Забор крови для исследования концентрации гормонов производился по показаниям путем пунктирования локтевой вены с 9 до 11 утра на 5-7 и 23-25 дни менструального цикла. В качестве

нормативных показателей использованы среднегеометрические данные, полученные при обследовании женщин репродуктивного возраста с регулярным ритмом менструаций и сохраненной генеративной функцией (Фанченко Н.Д. и соавт., 1986).

Определение концентрации онкомаркеров CA-125, СБА, МСА у пациенток производили с помощью стандартных наборов реактивов для иммуноферментного анализа (ИФА), выпускаемых фирмой "ДИАплюс". Значение концентраций онкогенов определялось по стандартной кривой с помощью фотометра "Roshe". В качестве контроля при сравнении полученных результатов использованы среднеарифметические показатели 40 здоровых женщин (Андреева E.H., 1992).

Стимуляция суперовуляции в рамках программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона проводилась с применением комбинированных схем: антиэстрогены, человеческий менопаузальный и хорионический гонадотропин; чистые гонадотропины и хорионический гонадотропин и схемы с предварительной десенситизацией, вызванной агонистами гонадолиберина (декапегтгил-депо или ежедневные формы).

Автором лично осуществлены все клинические исследования в соответствии с разработанной нами универсальной схемой, представленной картой-опросником, проведено дерматоглифическое исследование, наблюдение и лечение больных в научно-поликлиническом отделении Центра (рук- проф. В.Н. Прилепская) и отделении диагностики и лечения женского бесплодия (рук. - д.м.н. Т.В. Овсянникова), проведение раздельных диагностических выскабливаний под гистероскопическим контролем, участие на всех эндоскопических и большинстве лапаротомических операциях. Длительность наблюдения за пациентками превысила 24 мес, составив в большинстве случаев 2-3 года. В среднем каждая больная была обследована в динамике наблюдения от 6 до 12 раз.

Лапаротомические вмешательства были произведены д.м.н. Ю Д. Ландеховским в 79 ГКБ и в ряде случаев - в отделении оперативной гинекологии Центра (рук. - проф. Л.В. Адамян). Лапароскопические операции произведены совместно с сотрудниками отделения диагностики и лечения женского бесплодия (рук. - д.м.н. Т.В. Овсянникова). Ультразвуковое исследование проведено с.н.с. Н.С. Мартыш, с.н.с. A.M. Стыгар и K.M.H. А.К. Хачатрян в лаборатории функциональной диагностики (рук. - проф. В.Н. Демидов). Интерпретация маммограмм производилась д.м.н. Л.М. Бурдиной, геиикограмм - к.м.н. В.И. Олейник (рентгенологическая лаборатория Центра, рук. - проф. А.И. Волобуев). Гистологические исследования выполнены проф. Б.И. Железновым, проф. Н.И. Кондриковым и с.н.с. Л.С. Ежовой в лаборатории патоморфологии Центра (рук. - проф. Н.И. Кондриков). Стимуляция суперовуляции в рамках программы ЭКО и ПЭ, а также ИИСМ/Д бьши проведены ЕЛ. Финогеновой и к.м.н. ЕЛ. Калининой в лаборатории клинической эмбриологии Центра (рук. - проф. Б.В. Леонов). Гормональные исследования и определение концентрации онкомаркеров осуществлены с.н.с. MJI. Алексеевой и с.н.с. Е.А. Новиковым и другими сотрудниками лаборатории эндокринологии Центра (рук. - проф. Н Д. Фанченко).

В целях стандартизации полученных данных статистическая обработка полученных результатов исследования проведена на персональном компьютере 486DX60MHz с помощью Statgraf. Сравнение параметрических вариант после предварительной проверки правильности распределения выборок (соответствия его Гауссовскому) проводили на основе t-теста (Стьюдента), а непараметрических - х квадрат. Для выяснения связей между сравниваемыми категориями использовали коэффициенты корреляции Пирсона (для параметрических вариант) и Спирмена (для непарамегрических, в т.ч. ранговых показателей).

Относительный риск развития гинекологических заболеваний среди родственниц I степени родства больных с миомой матки

рассчитывали по методике, описанной Chalmers и соавт. (1991) с предварительным определением коэффициента вариации признака в сравниваемых группах (при 95% доверительном интервале) и рассчета их соотношений:

Относительный риск = [а/(а+с)]: [b/(b+d)] а и b - количество (Relative Risk) больных с миомой

матки соответственно в 1 и П группах;

Вероятность соотно- с и d - количество боль-

шений при 95%-ном ных 1 и П групп, у

доверительном интер- которых миомы матки

вале (Odds ratio обнаружено не было

(95% Confidence inter- exp [О - E/Var (О - Е)± Е - частота признака val) = , (О - Е) - варианта

1.96 Н Var (О - Е)] признака

ехр - экспонента 1.96 - постоянная величина

Показатель более единицы соответствовал высокому риску развития заболевания.

Объем и перечень проведенных мероприятий представлен в таблице I.

Таблица 1

Краткая характеристика материалов и методов исследования

исследо-

Методы исследования Число наблюде- Число

ний- ваний

Генеалогическое 335 335

Клинико-анамнесгическое 335 1850

Эхографическое 335 755

Гинекографическое 83 90

Маммографическое 112 114

Лапароскопическое 91 98

Гистероскопическое 121 128

Гистологическое 121 128

Методы исследования Число наблюде- Число исследо-

ний ваний

Дерматоглифическое 156 156

Гормональное 100 800

Определение онкомаркеров 150 335

ЭКО + ПЭ 10 17

ИИСМ/Д 4 9

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст 1S1 обследованных пробандов равнялся 39.9± 1.0 лет. У 32-х из их числа со средним возрастом 46.2±0.7 лет было сочетание миомы матки с внутренним эндометриозом, а у 19-ти, со средним возрастом 31.0±1.7 лет, - сочетание миомы матки и наружного генитального эндометриоза. Анализ генеративной функции пробандов с миомой матки подтвердил ставшее классическим мнение о существовании двух патогенетических вариантов опухоли в зависимости от реализации репродуктивной функции: первичного (нейро-эндокринного) и вторичного (автономного) (Вихляева Е.М. и Паллади ГА., 1982). Согласно полученным данным, в патогенезе заболевания в 67.6% случаев преобладал автономный вариант, при котором репродуктивная функция была сохранена, в том числе и после реконструктивно-пластических операций. При сопоставлении репродуктивного анамнеза и основных клинических характеристик пробандов сравниваемых ipynn (табл. 2) в 1 группе отмечено преобладание женщин более старшего возраста при обследовании, более ранний возраст при выявлении миомы матки, более частые перенесенные по поводу нее операции, сохраненная репродуктивная функция у большинства до выявления и у каждой второй после выявления миомы матки.

Для 32-х из обследованных пробандов с сочетанной патологией миометрия были характерны, как указывалось выше, более старший

возраст при обследовании (4б.2±0.7 лет), реализованная генеративная функция и снижение ее в 4 раза после выявления опухоли.

Для 19-ти из 151 пробандов с сочетанием миомы матки с наружным генитальным эндометриозом был характерен молодой возраст (31.0 ± 1.7 лет) при обследовании и нарушение генеративной функции у 17-ти из их числа (89.5%), в том числе первичное бесплодие было у семи, а вторичное - у 10 пациенток .

Таблица 2

Кшкико-шишнестическая характеристика пробандов

Показатели

Группы пробандов Первая (Ы=77) Вторая (N=74)

Возраст при выявлении миомы 27.3±2.3 матки, годы

Частота бесплодия до выявления 20.7 миомы матки, %%

Интервал между последней 7.911.2 беременностью и выявлением миомы матки,годы

Интервал между выявлением миомы 5.2+0.7 матки и операцией, годы Количество пробандов, имевших 61 беременности, в т.ч. внематочную Количество беременностей у одного 3.7±0.2 пробанда

Соотношение родов и абортов 1:1.4

Частота хирургических вмешательств 17/77 к моменту обследования

Соотношение радикальных и консер- 1:1.1 (9:8) вативных операций

32.011.7 44.6

Р<0.05

6.711.0

3.510.5

Р<0.05

41

1.210.3

Р<0.05

Р<0.05

1:2.9 8/74 1:0.14 (7:1)

Р<0.05

При сравнительном изучении эхографических характеристик миомы (табл. 3) было выявлено преобладание множественных узлов с преимущественной локализацией их в области ребер и задней стенки матки, а также более частой тенденцией к центрипетальному росту у

пробандов с семейным накоплением опухоли (1 группа). Несмотря на это, клиническая картина миомы матки не зависела от степени накопления заболевания в семьях.

Таблица 3

Эхографическая характеристика миомы матки у пробандов в зависимости от накопления заболеваний в семьях

Показатели Первая группа Вторая группа

абс.ч. %% абс.ч. %%

Солитарный узел 20* 29.4 28 41.8

Множественные узлы 48* 70.6 39 58.2

Размеры узлов:

до 2 см 61 34.5 54 37.2

2 - 4 см 63 35.6 56 38.6

4.5 см 25 14.1 23 15.9

> 5 см 28 15.8 22 15.2

Локализация узлов:

Дно матки 27 15.2 28 19.3

Передняя стенка матки 54 30.5 55 37.9

Задняя стенка »латки 47* 26.5 28 19.3

Ребра матки 31* 17.5 17 11.7

Перешеек 18 10.2 17 11.7

Расположение узлов:

Подбрюшинное 64 36.1 61 42.1

Межмышечное 47 26.5 46 31.7

Межмышечно-подбрюшинное 61* 34.5 34 23.4

Подслизистое 5 2.8 4 2.7

Деформация полости матки 17* 9.6 7 4.8

*-Р<0.05

При комплексном обследовании пробандов патология эндометрия в виде полипов, изолированной или диффузной гиперплазии была выявлена в 27.6% наблюдений 1-й ив 25.0% - П группы. Хронический эндометрит был диагносцирован достоверно чаще у пациенток П группы (10.3 и 17.8%%, Р<0.05). Следует подчеркнуть при этом, что мы не претендуем на констатацию абсолютной частоты сочетанной патологии эндо- и миометрия при миоме матки в целом, так как эти исследования были выполнены по показаниям. Вместе с тем полученные данные согласуются с таковыми И.Г. Ищенко (1994).

Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пробандов с сочетанной патологией миометрия (18 из 77-и в первой и 14 из 74-х во второй группах) и с сочетанием миомы матки с наружным генитальным эндометриозом (N=5 и N=14, соответственно) в зависимости от накопления миомы матки в семьях повторил описанные выше для пробандов 1 и П групп закономерности.

Таблица 4.

Патология репродуктивного здоровья, выявленная у ближайших родствеюшц болышх с миомой матхи

Нозология Количество больных

абс.ч. %%

Миома матки 43 23.4

Внутренний эндометриоз 1 :4 25.0

Наружный генитальный эндометриоз 9:44 20.4

Патология эндометрия 9:54 16.7

Болезнь поликистозных яичников 18: 134 13.4

Фиброаденома молочной железы 5:60 8.3

Опухоли и опухолевидные образования 13 7.1

придатков матки

Нейро-обменно-эндокринный синдром 4 2.2

Рак тела матки 2 1.1

Рак молочной железы 1 0.5

Рак щитовидной железы 1 0.5

Основной целью нашего исследования явилось изучение репродуктивного здоровья у 184-х ближайших родственниц пробандов с миомой матки, средний возраст которых к моменту обследования равнялся 36.1±1.0 лет. Частота впервые выявленной патологии репродуктивной системы у них представлена в табл. 4. При этом сочетание миомы мапси и патологии эндометрия у 9-ти, миомы матки и болезни поликистозных яичников - у четырех, миомы матки и фиброаденомы молочной железы - у четырех, миомы матки и наружного генитального эндометриоза - у двух ближайших родственниц пробандов с миомой матки. Как видно из представленных в таблице 4 данных, среди разнообразных опухолевых и нейро-эндокринных нарушений наиболее

часто встретились миома матки (23.4%), эндометриоз (20.4 - 25.0%%), патология эндометрия (16.7%) и БПКЯ (13.4%). Вместе с тем для выяснения удельного веса этих заболеваний мы сочли целесообразным разобрать полученные данные у различных категорий ближайших родственниц пробандов.

Средний возраст 50 обследованных матерей равнялся 62.5 ± 0.7, 64-х сестер - 36.1 ± 0.7,70 дочерей - 23.2 ± 1.5 лет.

Известно, что частота миомы матки зависит от возраста и достигает своего пика после 40 лет (Вихляева Е.М. и соавт., 1982), что послужило отправной точкой при интерпретации полученных данных о частоте опухоли у матерей, сестер и дочерей (табл. 5). Как видно из представленных данных, почти у половины матерей, каждой десятой из сестер и 70-ти дочерей указания на наличие миомы матки имелись в анамнезе. В ходе настоящего обследования находившихся под нашим наблюдением женщин наиболее часто опухоль выявлялась у сестер (у каждой третьей) и в результате имела место в каждом втором случае, что почти в два раза превышало популяционную частоту данного заболевания для женщин репродуктивного возраста (20.0 - 25.0%) (Неа1у ОХ. и соавт., 1989). Наиболее высокая частота выявленной нами миомы матки у матерей, естественно, объяснялась их возрастом. Вместе с тем особого внимания заслуживает полученные нами данные о частоте впервые нами выявленной миомы матки у дочерей пробандов (почти в каждом пятом наблюдении). Результаты данного исследования, свидетельствующие о частоте заболевания в семьях больных с миомой матки объясняются, с одной стороны, использованными методическими приемами, а с другой - подчеркивают необходимость тщательного активного обследования ближайших родственниц больных с миомой матки для раннего выявления опухоли.

Таблица 5.

Частота миомы матки у ближайших родственниц

Когорты Возраст, Частота миомы Частота впервые Общая час-родственниц лет матки до обсле- выявленной миомы тота миомы дования матки матки

абс. ч. %% абс.ч. %% абс.ч. %%

Матери

(N=50)

Сестры

(N=64)

Дочери

(N=70)

62.5±0.7 22:50 44.0 6:50 12.0 28:50 52.0

36.1±0.5 8:64 12.5 24:64 37.5 32:64 50.0

23.211.5 5:70 7.1 13:70 18.6 18:70 25.7

Относительный риск:

100 т

О

ч»

£ ю +

о»

я а.

и ■о ■о О

0.1

«л ст>

4

с _

5 «Г

•о •о

61.2

20.2

12.70

7.1 6.6

3.9

а 8-

п

СО

"О

о с>

V

а

21.4

8.1 3

I

о в> О

6.5 2.2

0.7

з

8-

э-

Рис. 1. Соотношение вероятностей развития миомы матки у ближайших родственниц пробандов 1 группы.

С целью определения семейного риска развития миомы матки нами был вычислен относительный риск ее развития и вероятность соотношений при 95% доверительном интервале у ближайших родственниц пробандов при семейном накоплении миомы матки по отношению к соответствующим категориям родственниц П группы (рис. 1). Как видно из представленных данных, среди всей когорты родственниц 1 группы предрасположенность к развитию миомы матки была выше в 4 раза, у матерей - в 5 раз, а у сестер - в 3 раза по сравнению с соответствующими категориями родственниц П группы.

Вместе с тем, несмотря на высокий относительный риск развития опухоли для дочерей, соотношение между сравниваемыми группами оказалось недостоверным, что с определенной долей вероятности не исключает наличия семейной предрасположенности к миоме матки.

Выявленная частота эндометриоза в наших исследованиях является в определенной степени относительной, так как полученные данные были рассчитаны только для когорты родственниц, подвергнутых оперативному вмешательству. Вместе с тем эхографические критерии внутреннего эндометриоза в настоящее время определены достаточно четко (Хачатрян А.К., 1996). Заслуживает внимания факт наблюдаемой в взаимной трансформации заболевания миомой матки и эндометриозом у одной и той же пациентки. Так, одна из больных была подвергнута эндоскопической цистэктомии эндометриоидных кист яичников при интактной матке, а спустя 1.5 года, несмотря на проведенное в послеоперационном периоде противорецидивное лечение даназолом в течение 6 месяцев, оперирована (лапароскопическая миомэкгомия) по поводу солитарной интралигаментарной миомы матки диаметром 8 см. В другом случае, наоборот, у пациентки, дважды подвергшейся в прошлом диагностической и оперативной лапароскопии (консервативная миомэктомия), в ходе нашего наблюдения была произведена эндоскопическая циста ктомия эндометриоидной кисты яичника, также несмотря на проведенное гормональное лечение (6 циклов). Изложенные факты свидетельствуют об общеизвестном, но окончательно еще не выясненном, сходстве ряда патогенетических механизмов развития миомы матки и эндометриоза.

Наряду с миомой матки и эндометриозом, нами была выявлена довольно высокая частота БПКЯ, что подтверждает известный постулат Simpson J.B. (1992) о том, что миома матки, эндомириоз и БПКЯ относятся к числу заболеваний с так называемой семейной предрасположенностью и перекликается с данными И.В. Кузнецовой

(1991), которая выявила миому матки у каждой второй из обследованных женщин 35-55 лет, перенесших в прошлом клиновидную резекцию поликистозных яичников. Мы использовали несколько иной подход к решению вопроса о возможной взаимосвязи между этими заболеваниями и стремились определить степень риска развития БПКЯ в семьях с миомой матки. Так, относительный риск развития БПКЯ, в сравнении с сестрами, оказался одинаково высоким ( в два раза) для дочерей вне зависимости от семейного накопления заболевания миомой матки, в то время как при семейном накоплении миомы матки относительный риск равнялся 0.9, а вероятность соотношений при 95%-ном доверительном интервале - 0.86 (0.258 - 0.880). Таким образом, результаты наших исследований показали, что наличие миомы матки у матерей может явиться фактором риска для развития БПКЯ у их дочерей.

Вопросы восстановления менструальной и реализации генеративной функций с помощью комплексных лечебных мероприятий играют важную роль в лечении пациенток с БПКЯ, хотя и оказывают временный эффект. Проведенные нами консервативные терапевтические мероприятия у молодых пациенток с выявленной БПКЯ, не заинтересованных в беременности, были продиктованы литературными сведениями о том, что хроническая ановуляция и гиперэстрогенемия при БПКЯ являются фактором повышенного риска развития рака эндометрия у молодых женщин и рака молочной железы (Cowan L.D. и соавт., 1981). Кроме того, повышенная концентрация гонадотропинов и образование вследствие этого множественных функциональных кист в яичниках может приводить к развитию эпителиального рака яичников (Namer М., 1990). Частота наступления беременности после эндоскопических вмешательств колеблется в широком диапазоне и зависит от вида операции (Cipolla L. и соавт., 1994; Donesky B.W. и соавт., 1995; Gjonnaes Н., 1994). В наших наблюдениях беременность после комплексной терапии, включающей эндоскопическую клиновидную резекцию поликистозных яичников,

наступила у 9-ти из 14-ти страдающих бесплодием пациенток (64.3%). Столь высокий успех возможно объясняется тем, что у каждой четвертой из пациенток в анамнезе были беременности, а при гистологическом исследовании резецированной ткани яичников у большинства больных отмечались признаки желтого тела. Вместе с тем у двух из 9-ти пациенток (22.2%) первая после операции беременность завершилась самопроизвольным абортом, что, возможно, связано с длительной повышенной секрецией ЛГ во время беременности и согласуется с данными Ф.С. Бадоевой (1984) о высокой частоте (19%) самопроизвольного прерывания беременности у пациенток с БПКЯ.

Таким образом, результаты обследования и лечения пациенток с БПКЯ, явившихся сестрами или дочерьми пробандов с миомой матки, выявили относительно благоприятное течение этого заболевания и довольно высокую частоту репродуктивных исходов комплексного лечения.

При определении семейной предрасположенности к миоме матки в качестве генетического маркера нами были предприняты попытки определения онкомаркеров CA-125, CEA и MCA в зависимости от накопления заболевания в семьях. Результаты наших исследований выявили колебания этих онкогенов в пределах физиологической нормы, равной 0-35 Е/мл для CA-125; 0 - 2.5 Е/мл для CEA и 0 - 10 Е/мл для МСА. Однако при сравнении полученных данных с контролем (Андреева E.H., 1992), при котором концентрация СА-125 в норме равняется 8.3±1.8 ед/мл, a CEA - 1.310.1 ед/ мл, было выявлено что уровни содержания этих онкогенов повышены в два и более раза лишь у женщин, страдающих миомой матки в сочетании с внутренним или наружным эндометриозом, или только эндометриозом, и достоверно снижались после реконструкгивно-пластических операций. Кроме того, была отмечено, что концентрация СА-125 зависит от возраста пациентки. Так, у матерей пробандов с миомой матки она была ниже нормы. Наименее

демонстративными оказались результаты исследования концентрации онкомаркера МСА, содержание которого в плазме периферической крови было практически одинаковым у всех обследованных и не зависело от сопутствующих гинекологических заболеваний.

Исследование концентрации СА-125 и СБА нами было использовано также в качестве мониторинга за контролем лечения в послеоперационном периоде. Полученные данные свидетельствовали о кратковременном повышении более чем в 1.5 раза концентрации СА-125 после консервативной миомзктомии и снижение в два раза после удаления эндометриоидных кист яичника. В отдаленные после операции сроки у больных с сочетанием миомы матки и внутреннего эндометриоза уровень СА-125 снизился почти в 2 раза по сравнению с исходным, а у больных с наружным генитальным эндометриозом - в 3-4 раза. Менее демонстративными были показатели СБА: незначительное повышение на 10 сутки после консервативной миомзктомии и снижение в 1.2 раза -после операций по поводу наружного генитального эндометриоза. Через 3 мес после операции отмечалось снижение уровня этих онкогенов, который практически не изменялся при определении по окончании курса лечения (бмес), что совпадает с данными ЕЛ.Яроцкой (1995).

Таким образом, исследованная концентрация онкомаркеров СА-125, и СБА у пробандов и их ближайших родственниц не зависела от степени семейного накопления опухоли и, следовательно, не может служить дополнительным доказательством наследственного риска развития миомы матки. Вместе с тем определение онкомаркеров, в особенности СА-125, может способствовать решению дифференциально-диагностических задач, а в комплексе с эхографическим исследованием -объективизации контроля за эффективностью проводимого лечения.

Наряду с клинико-генеалогическим исследованием, нами был проведен анализ дерматоглификограмм в семьях больных с миомой матки. Подобные исследования были проведены ранее Е.В. Уваровой и

соавт. (1979), при которых были выявлены определенные различия рисунка кожных узоров в зависимости от времени развития заболевания у женщин в молодом возрасте до реализации детородной функции и в позднем репродуктивном возрасте у женщин с реализованной генеративной функцией. Кроме того, авторами был проведен сравнительный анализ с обследованной ими котрольной группой, состоящей из 100 здоровых женщин и 100 здоровых мужчин. При проспективном дерматоглифическом исследовании в семьях с миомой матки, в сравнении полученных данных с таковыми контрольной группы (Уварова Е.В. и соавт., 1979), для пациенток (и пробанды и родственницы - носительницы опухоли) было характерно увеличение процента завитков (40.0±3.0 и 35.0+3.6%%, соответственно) и гребневого ладонного счета (168.0+11.7 и 176.0±7.5, соответственно) при уменьшении 1ребневого пальцевого счета (135.0+3.0 и 136.0+2.5) и суммы осевых трирадиусных углов (78.0±2.0 и 80.0±2.3, соответственно). Вместе с тем при индивидуальном анализе дерматоглификограмм обращало на себя внимание почти полное отсутствие изменений рисунка кожных узоров ладоней и пальцев рук у пробандов и родственниц с миомой матки и реализованной ранее генеративной функцией, в то время как описанные выше изменения были в большей степени характерны для страдающих бесплодием пациенток. Отличительной особенностью кожных рисунков пробандов в семьях с миомой матки и эндометриозом явилось, при отсутствии выраженных отклонений от нормы дактилоскопических индексов интенсивности, снижение гребневого ладонного (125.0+3.0) и пальцевого (135.0+2.5) счета. В то же время у их родственниц отмечалась тенденция к повышению гребневого ладонного (140.0±1.0, Р<0.05) при тенденции к уменьшению трирадиусного угла АТД (72.0+1.0, Р<0.05).

Наибольший интерес представило изучение

дерматоглификограмм пациенток с БПКЯ, их матерей - носительниц миомы матки, сестер и отцов. При разнонаправленное™ изменений кожного рисунка ладоней были выявлены общие тенденции, к числу которых относятся: более низкая, чем у родственниц, сумма осевых трирадиусов, но сходная с отцами; появление завитков на одном-двух пальцах (часто на мизинцах); преобладание петель и завитков; приближающийся к мужскому гребневой ладонный и сниженный пальцевой гребневой счет; появление истинных узоров на Ш и 1У межпальцевых подушечках; редукция подпальцевого трирадиуса "с" и лестница Лейдига. При этом дерматоглифы матерей-носительниц верифицированной миомы малси и их дочерей с БПКЯ, отличаясь от данных контрольной группы, имели общие черты, выражающиеся в приближении рисунков их кожных ладоней к мужскому типу и, следовательно, были сходны с дерматошификограммами отцов. Именно этот факт не позволяет однозначно судить о материнской или отцовской линии наследования заболевания. Вместе с тем полученные данные позволяют гипотетически предположить влияние аллельного гена X-хромосомы отца на развитие гиперандрогении у дочери.

В ходе настоящего исследования в связи с высокой частотой выявленной патологии мы оказались перед задачей осуществления различного рода лечебных мероприятий. Прежде всего это касалось комплексного лечебного воздействия по поводу миомы матки как у пробандов, так и их родственниц.

Особое место занял вопрос о ракурсах и сроках применения адьювантной терапии: гестагенов норстероидного ряда, антигонадотропинов, агонистов гонадолиберина, как с момента выявления опухоли, так и в процессе предоперационной подготовки к проведению малоинвазивных хирургических вмешательств.

При консервативной терапии в качестве моновоздействия у 68 женщин репродуктивного возраста с одним-тремя миоматозными узлами с преимущественно межмышечной локализацией был применен норколуг по 5 мг в циклическом режиме на протяжении 6-9 лечебных циклов. При этом у 54-х больных (79.4%) с исходными небольшими размерами миомы эффект был положительным, что согласуется с данными Е.М. Вихляевой и соавт. (1990), ЮД. Ландеховского (1988), которые показали, что благоприятное воздействие норэтнстерона на величину миоматозных узлов и темпы роста опухоли у женщин репродуктивного возраста сочетается со снижением концентрации эстрадиола и его рецепторов в цитозоле и ядерной фракции клеток эндометрия и проявляется преимущественно при высоком уровне содержания прогестероновых рецепторов в опухолях небольшого размера. У 11-ти из 54-х пациенток этой группы размеры миомы приближались к величине матки при 12-ти недельном сроке беременности. У 6-ти из их числа лечение норколутом оказалось неэффективным, в связи с чем они подверглись надвлагалищной ампутации матки.

Несмотря на значительное число исследований, ведение больных с миомой матки в переходном возрасте продолжает оставаться недостаточно решенным вопросом гинекологической практики. Значительное внимание к данной проблеме продиктовано тем, что прсшиферативные изменения эндо-и миометрия занимают одно из первых мест в структуре гинекологических заболеваний и относятся к числу основных показаний к гистерэктомии (Вихляева Е.М. и соавт., 1982; Кулаков В.И. и соавт., 1991). У большинства больных при миоме матки и/или внутреннем эндометриозе в переходном возрасте вопрос о виде лечебного воздействия чаще решается в пользу радикальной операции, что обусловлено как отсутствием необходимости сохранения генеративной функции, так и обоснованной онкологической настороженностью (Бохман Я.В. и соавт., 1987; Бохман Я.В., 1990).

Вместе с тем при этом не всегда учитывается приближающееся наступление менопаузы, когда возможна альтернатива радикальным лечебным воздействиям. В связи с этим нами были предприняты попытки консервативного лечения больных с миомой матки позднего репродуктивного и перименопаузального возрастов с помощью даназола и неместрана на основании данных о благоприятном эффекте антигонадотропинов у больных с миомой матки переходного возраста (МаЬеих II. и соавт., 1991), а также при сочетанной патологии матки у этой возрастной группы женщин (Ищенко И.Г., 1994).

Неместран (по 2.5 мг дважды в неделю) и даназол (по 400 мг/сутки) в течение 6 мес был применен у 19 женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста с аномальными маточными кровотечениями при наличии миомы матки и сочетанной патологии эндо- и миометрия у 5-ти из их числа. У 14-ти пациенток на 2-3 мес лечения наступила стойкая псевдоменопауза, у остальных 5-ти -сохранялись скудные циклические выделения. Спустя 6-9 мес после окончания курса лечения в связи с возобновлением менометроррагий и увеличением размеров матки надвлагалищная ампутация была произведена 6 больным (31.5%).

Депо-декапептил в дозе 3.75 мг был применен один раз в мес в течение полугода у 5 пациенток перименопаузального возраста (48.2+1.3 лет), страдавшим миомой матки в сочетании с внутренним эндометриозом. Медикаментозная псевдоменопауза наступила на втором месяце лечения. Скудная менструальноподобная реакция через 3 мес после последней инъекции препарата наступила у всех пациенток. В одном из наблюдений у пациентки 50 лет с сочетанием множественной миомы матки и внутреннего эндометриоза Ш степени распространения с утолщением задней стенки матки до 3.5 см под влиянием 6 месячного курса лечения на фоне уменьшения узлов миомы произошло как бы "вышнуровывание" нового миоматозного узла диаметром 3 см из задней

стенки с улучшением состояния эндометрия при сохранении его неоднородности.

Особый интерес представил вопрос об эффективности агонистов гонадолиберина в лечении миомы матки в связи с расширившимися возможностями функциональной хирургии миомы матки при их применении. С целью предоперационной подготовки 18 пациенткам репродуктивного возраста (31.3+1.2 лет) был назначен депо-декапептил по 3.75 мг внутримышечно на 2 день менструального цикла каждые 28 дней (всего 4-6 инъекций) и двум пациенткам 34 и 35 лет - золадекс по 3.5 мг по аналогичной схеме. При этом в подавляющем большинстве случаев размеры миоматозных узлов не превышали 5 см и в ряде случаев характеризовались неблагоприятной локализацией (перешеек, ребра матки, признаки центрипетального роста). Проблемы бесплодия беспокоили 12 пациенток. Диагностическая лапароскопия до настоящего наблюдения была проведена у 6 больных.

Следует отметить, что мы не ставили перед собой задачи проведения сравнительного анализа эффективности лапароскопической миомэктомии в условиях индуцированной агонистамн гонадолиберина медикаментозной псевдоменопаузы и естественного менструального цикла. При оперативной лапароскопии, наряду с подтверждением локализации узлов, определенной при ультразвуковом мониторинге, бьиш выявлены дополнительные, близко расположенные миоматозные узлы, отмечалась тенденция к подбрюшинному их смещению, а также относительно большие, в сравнении с данными эхотрафического исследования, их размеры. В 3-х наблюдениях с ишралигаментарным расположением миоматозных узлов при лапароскопической верификации, несмотря на кажущееся значительное уменьшение величины узлов по данным эхографического мониторинга, действительные их размеры оставались в пределах исходных. Таким образом, эхографические признаки уменьшения размеров миоматозных узлов при

последующей лапароскопии были подтверждены не во всех наблюдениях, что в известной степени подтверждает скептическое отношение Kaitz и соавт. (1994) к целесообразности применения агонистов гонадолиберина в качестве предоперационной подготовки у данного контингента хирургических гинекологических больных. Вместе с тем в наших наблюдениях применение этих препаратов благоприятствовало выполнению лапароскопической консервативной миомэктомии у 6-ти пациенток, ранее подвергавшихся диагностической лапароскопии, при которой выполнение малоинвазивной операции без предварительной предоперационной подготовки было невозможным. Очевидно, вызванная агоннстами гонадолиберина ишемизация тканей изменяет анатомические соотношения тканей опухоли и окружающего миометрия и, соответственно, - акустические ее свойства. В наших исследованиях это косвенно подтвердилось при затрудненном выделении капсулы опухоли и выявленной при последующем гистологическом исследовании картиной некробиоза и отека удаленных миоматозных узлов.

Наименее выраженным оказалось уменьшение размеров узлов опухоли при межсвязочном их расположении, что, по-видимому, объясняется особенностями кровоснабжения матки. Наши предположения косвенно подтверждаются результатами допплерометрического исследования кровотока при миоме матки (Стрижаков А.Н. и соавт., 1995), которые показали снижение сосудистого сопротивления внутренних подвздошных и маточных артерий у носительниц опухоли. Очевидно, проведение динамического допплерометрического мониторинга в процессе лечения агонистами гонадолиберина позволит установить степень редукции размеров миоматозных узлов в зависимости от их локализации.

В послеоперационном периоде с противорецидивной целью после консервативной миомэктомии во избежание rebound- эффекта норколут в циклическом режиме на протяжении 6-ти лечебных циклов

был назначен 48-ми пациенткам репродуктивного возраста. При сочетании миомы матки и эндометриоза, а также при наружном генитальном эндометриозе у ближайших родственниц пробандов в послеоперационном периоде в течение 6 мес нами назначались депо-декапептил по 3.75 мг ежемесячно ( 28 пациенткам), даназол по 400 мг/ сутки ( в пяти случаях), неместран по 2.5 мг в нед ( в 1рех случаях).

Таким образом, полученные нами результаты лечения в зависимости от возраста пациентки и поставленных задач способствовали разработке дифференцированного подхода к применению гормонов и антигормонов. Так, у женщин репродуктивного возраста с небольшими размерами миоматозных узлов целесобразнее назначение норколута, на фоне приема которого, как известно, нередко наступает беременность, что особенно аюуально для контингента носителшьниц миомы, страдающих бесплодием. В позднем репродуктивном и перименопаузальном возрастах предпочтительно применение норстероидов Ш поколения (неместрана), антигонадотропинов и агонистов гонадолиберина. У женщин репродуктивного возраста агонисты гонадолиберина целесообразно назначать лишь в качестве предоперационной подготовки. В послеоперационном же периоде для предупреждения рецидивов следует назначать норколут.

В целом хирургическому лечению подверглась 71 носительница миомы матки: гистерэктомия была произведена в 14-ти, в том числе с придатками матки - в пяти случаях. При гистологическом исследовании яичников мелкокистозное перерождение их было отмечено во всех 5-ти наблюдениях. Консервативная миомэктомия была произведена у 57-ми больных, в том числе лапароскопическая - у 48-ми. По поводу трубно-перитонеального фактора бесплодия малоинвазивной хирургии подверглись 29 пациенток, при этом миома матки небольших размеров (до 1.5 см в диаметре, преимущественно подбрюшинной локализации),

ранее не диагносцированная при ультразвуковом исследовании, была обнаружена и удалена у семи больных с загибом матки. Клиновидная резекция поликистозных яичников, в том числе эндоскопическая, была произведена в 10-ти, эндоскопическая цисгэктомия - - также в 10-ти наблюдениях.

Одной из задач, возникших в ходе выполнения настоящего исследования, явилось восстановление нарушенной генеративной функции у 77 из 335 женщин из семей с миомой матки (23.0%). Первичное бесплодие было у 41-й, втори.чное - у 36-ти пациенток. Возраст их колебался от 22 до 41 года и достоверно не различался при первичном (31.5+0.8 лет) и вторичном (33.0±0.7 лет) бесплодии. Длительность его колебалась от 2 до 14 лет и составила 5.4± 1.2 лет при первичном и 8.4± 1.0 лет при вторичном бесплодии.

При анализе причин бесплодия, согласно обуславливающим его факторам, комбинация трех из отмеченных на рисунке 2 факторов имела место у каждой третьей, только один фактор бесплодия был отмечен лишь у каждой пятой пациентки.

80 70 60 50 40 30 20 10 0

- 4 _

□ 14. Приобретенные повреждения матки

□ 12. Спаечный процесс в м.тазу

□ 13.Эндометриоз

□ 21 .Аномальный ПКТ

Т1Г15.Приобретенные повреждения труб

Рис.2. Частота распределения факторов бесплодия в семьях больных с миомой матки, соответственно градациям ВОЗ (1983)

При анализе гинекологических заболеваний миома матки была у 22 (28.6%), болезнь поликистозных яичников без сочетания с другой патологией - у семи (9.1%), наружный генитальный эндометриоз - у 4-х (5.2%), трубно-перитонеальный фактор - также у 4-х (5.2%). Аномалия развития внутренних половых органов в сочетании с миомой матки или наружным генитальным эндометриозом была у двух пациенток (2.6%). В оставшихся половине случаев (49.3%) отмечалось сочетание перечисленных заболеваний.

В результате проведенного комбинированного лечебного воздействия, включившего адьювантное воздействие, лапароскопическую консервативную миомэктомию, эндоскопические вмешательства по поводу опухолей и опухолевидных образований придатков матки, спаечного процесса в малом тазу, а также благодаря использованию современных методов стимуляции суперовуляции в рамках программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, а также искусственной инсеминации спермой мужа или донора беременность наступила в 41 из 77 наблюдений (53.2%), при этом у четырех - дважды (табл. 6). Следует отметить, что частота наступления беременности варьировала в широком диапазоне и зависела от характера основной патологии, сочетания факторов бесплодия и длительности бездетного периода. Наиболее высокой она была у когорты пациенток с миомой матки - в каждом втором из нашей серии наблюдений. Это подтверждает мнение о том, что миома матки не является облигатным фактором бесплодия и, по нашим данным, нередко для наступления беременности оказывается достаточной небольшая коррекция функции желтого тела и/или удаление мелких узлов на ранней стадии их развития.

Наряду с этим современный уровень функциональной хирургии и представление о развитии локальной гипергормонемии при миоме матки в сочетании с накопленным нами опытом предоперационной подготовки, позволяют значительно расширить показания к более

раннему производству консервативной миомэктомии с последующим противорецидивным назначением норстероидов пациенткам с бесплодием и миомой матки.

Таблица 6

Репродуктивные исходи лечения пациенток с бесплодием

Нозология Коли- ЭКО + ИИСМ Беременности: Всего

чество боль- ПЭ ИИСД

ных Роды Аборты Развивается

Миома матки 22 - 1 6 4 1 11

Эндометриоз 4 - 1 2 1 - 3

ТПФ* 4 2 - 3 1 - 4

Миома матки + 9 - 1 3 - - 3

эндометриоз Миома матки + 13 4 6 1 7

ТПФ

Миома матки + 9 2 - 2 - - 2

эндометриоз ТПФ +

Миома матки + 1 - - - 1 - 1

пороки развития

внутренних гениталий

Миома матки + 1 - - 1 - - 1

эндометриоз 4.

пороки развития

матки

БПКЯ 14 2 - 7 1 1 9

Итого: 77 10 3 30 9 2 41

*- Трубно-перитонеальный фактор бесплодия

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о гетерогенности нарушений репродуктивной системы среди ближайших родственниц пробандов с миомой матки и высокой частоте выявления у них заболеваний с так называемой семейной предрасположенностью: миомы матки, БПКЯ, эндометриоза. Полученные результаты

продемонстрировали значимость возможно более раннего обследования девочек (желательно с менархе) в семьях с накоплением заболевания для доклинического выявления нарушений репродуктивного здоровья и динамического контроля за своевременно начатым лечением. Важное значение приобретает дифференцированное применение адьювантной терапии у больных с миомой матки и возможно более раннее удаление миоматозных узлов у пациенток с бесплодием, в том числе расширение спектра лечебных воздействий, направленных на стимуляцию фолликулогенеза и овуляции с целью повышения эффективности восстановления детородной функции.

ВЫВОДЫ

1. Миома матки относится к числу наиболее распространенных в женской популяции опухолей с отчетливо выраженной наследственной предрасположенностью к развитию заболевания.

2. Особенности анамнеза и преморбидного фона у пробандов с семейным накоплением заболевания миомой матки характеризуются более длительной и обильной менструальной кровопотерей, большей частотой (в полтора раза) оперативных вмешательств и эпизодов ювенильных маточных кровотечений. При выявлении опухоли пациентки имели более молодой возраст и сохраненную генеративную функцию до (79,3%) и после (38.2%) выявления миомы матки.

3. При сочетанном поражении матки миомой и внутренним эндометриозом в анамнезе пробандов, в сравнении с анамнезом пробандов с миомой матки, отмечается достоверно более высокая частота перенесенных в периодах детства и полового созревания оперативных вмешательств, длительных и обильных менструаций, более частые инструментальные вмешательства, реализованная в прошлом генеративная функция при более высокой (в два раза) частоте самопроизвольных абортов. Опухоль выявляется в более старшем

возрасте, на фоне ее развития беременность наступает заметно реже, чем пробандов с изолированным заболеванием миомой матки. Д; пробандов с сочетанием миомы матки и наружного генитально! эндометриоза характерны молодой возраст и бесплодие (90.0%).

4. Клиническое течение миомы матки не зависит от степеь семейного накопления этого заболевания. Вместе с тем у пробандов I семей с двумя или более случаями заболевания выявлена тенденция развитию множественной миомы матки с локализацией миоматознь узлов в области ребер и задней стенки матки и тенденцией центрипетальному росту.

5. Высокая частота впервые выявленных наследственн обусловленных заболеваний среди 184-х ближайших родственни (матери, сестры, дочери) из 151 семьи пробандов - миомы матки (23,4% внутреннего эндометриоза (25%), наружного генитального эндометрио; (20,4%) и БГТКЯ (13,4%), а также нередкое их сочетание между собо свидетельствует о взаимосвязи и взаимообусловленности эти патологических состояний и подтверждает концепцию о семейной и предрасположенности.

6. Относительный риск развития миомы матки сред родственниц пробандов с накоплением заболевания в семьях равен 3.8, вероятность соотношений при 95% доверительном интервале - 7.1(3.5 12.70), для матерей этой же группы - 5.5 [20.2 (6.6-61.2)], а для сестер - 3. [8.1 (3.0-21.4)], соответственно по сравнению с соответствующим категориями родственниц с единичным случаем заболевания в семье. В т же время относительный риск развития миомы матки для дочере равнялся 1.9, но не зависел от степени накопления заболевания, та вероятность соотношений при 95% доверительном интервале составил 2.2 (0.7-6.5). Относительный риск развития БПКЯ для дочерей сравнении с сестрами вне зависимости от степени семейного накоплени

миомы матки оказался равным 1.5, а вероятность соотношений при 95% доверительном интервале - 2.3 (0.649-8.732).

7. Определение концентрации онкомаркеров, особенно СА-125 целесообразно с целью дифференциальной диагностики миомы матки и эндометриоза и для мониторинга состояния миомы матки в процессе лечения, но не в качестве генетического маркера семейной предрасположенности.

8. Дерматоглифические исследования выявили характерные отклонения кожного рельефа ладоней в зависимости от гинекологической патологии, в наименьшей степени выраженные у пациенток с миомой матки и ненарушенной репродуктивной функцией.

9. Дифференцированный подход к применению адъювантной терапии больных с миомой матки в зависимости от их возраста и состояния репродуктивной функции и раннее оперативное вмешательство при небольших миоматозных узлах у страдающих бесплодием женщин репродуктивного возраста, способствуют расширению спектра корригирующих мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции и повышению их эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с высоким риском наследственной предрасположенности, ближайшие родственницы пробандов с миомой матки, особенно сестры пробандов с семейным накоплением заболевания, являются группой повышенного риска развития миомы и нуждаются в тщательном активном обследовании с целью ранней (доклинической) диагностики опухоли и своевременного проведения корригирующей терапии.

2. Дочери пробандов с миомой матки, вне зависимости от семейного накопления заболевания, относятся к контингенту повышенного риска развития заболевания болезни поликистозных

яичников и нуждаются в клинико-лабораторном скрининге (желательно с менархе) с целью своевременной коррекции выявляемых нарушений, что особенно актуально для разработки индивидуальной программы планирования семьи.

3. В целях дифференциальной диагностики миомы и эндометриоза матки, для оценки эффективности проводимого комбинированного лечения и ранней диагностики рецидивов, целесообразно включение в комплекс динамического мониторинга определения онкомаркера СА-125.

4. В связи с тем, что дочери больных с миомой матки являются группой риска заболевания болезни поликистозных яичников и миомы матки в программу их обследования в качестве дополнительного прогностического теста может быть включено дерматошифическое исследование матери (пробанда) и отца.

5. В целях повышения эффективности проводимой терапии и восстановления детородной функции у пациенток с миомой матки и бесплодием целесообразно раннее лапароскопическое удаление узлов миомы даже небольших размеров с последующим, при необходимости, назначением медикаментозного воздействия, направленного на нормализацию менструального цикла, стимуляцию фолликулогенеза и овуляции.

6. У женщин репродуктивного возраста при межмышечном расположении небольших по размеру ( до 3 см) миоматозных узлов предпочтительно назначение норколута по 5 мг в циклическом режиме во второй половине 6-9 менструальных циклов.

7. В позднем репродуктивном и перименопаузальном возрастах целесообразно назначение в течение 6 мес неместрана (по 2.5 мг дважды в неделю) и даназола в суточной дозе 400 мг, что может способствовать переходу медикаментозной аменореи в естественную менопаузу и

оказывает положительное влияние на сочетанную патологию эндо-миометрия, часто встречающуюся в этом возрасте.

8. Применение аналогов гонадолиберина (депо-декапептила в дозе 3,75мг или золадекса в дозе 3,6мг) в репродуктивном возрасте оправдано лишь в процессе предоперационной подготовки к оперативному вмешательству для максимального регресса миоматозных узлов, достигаемого в течение трех циклов.

9. В послеоперационном периоде во избежание rebound- эффекта показано назначение гестагенов норстероидного ряда (норколута в дозе 5мг), как для предупреждения рецидивов, так и для коррекции функции желтого тела, способствующей наступлению беременности, в циклическом режиме в течение 6-ти менструальных циклов.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТВМН ДИССЕРТАЦИИ:

1. Структура заболеваний репродуктивной системы в семьях больных с миомой матки. / Материалы Российского симпозиума с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака". СПБ.- 1994.- С.22-23.

2. О так называемых семейных формах миомы матки. / Акуш. и гин.- 1995.-№2.- С. 6-10.

3.Роль динамической эхографии в предоперационной подготовке к эндоскопическому вмешательству у больных с миомой матки. / "Ехограф1я в першатологп та педаатри". KpiBift Pin- 1995.- С. 218219.

4. Диагностика и лечение патологии ерпродуктивной системы в семьях больных с миомой матки. / Проблемы репродукции.- 1995.- № 3.-С. 51-56.

5. Синдром поликистозных яичников как факорв риска наследственной предрасположенности к миоме матки. / "Пути развития современной гинекологии". Сб. науч. тр. под ред. Е.М. Вихляевой. М.-1995.- С. 185./ ( Н.И. Волков, А.С. Гаспаров).

6. Leiomyoma: Family cases. / Int. J. Gynecol. & Obstet. 1994. Suppl. 2 to vol. 46.- P. 55. (E. Vikhlyaeva, L. Burdina, N. Martysh).

7. Familial predisposition to uterine leiomyomas. I Ibidem.- 1995.- v. 51.- N 2,- P. 127-132) (E.M. Vikhlyaeva, N.D. Fantchenko).

8. Assisted technologies in the diagnosis and treatment of reproductive system disorders in near relatives of patients with uterine leiomyomas. / Contracept. Fertil. & Sex.- 1995, Special N 1.- Suppl. au n. 9.- v. 23.- S.103. P. 124. ( E.M. Vikhlyaeva, V.N. Demidov, N.I. Volkov).

9. Дифференцированный подход к применению гормональных препаратов в лечении миомы матки. / Тез. докл. Ш Национального когресса "Человек и лекарство".- М.- 1996.- С. 55.

10. Лапароскопическая верификация данных эхографического мониторинга состояния миомы матки. I Акуш. и гин. 1996.- № 5 (в печати).

11. Клинический эффект неместрана и данатрола при перимено-паузальных кровотечениях у больных с лейомиомой матки. / Акуш. и гин. 1996.- № 6 ( в печати). (Е.М. Вихляева, И.Г. Ищенко, Н Д. Фанченко).