Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МИОМЫ МАТКИ, ТРЕБУЮЩЕЙ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ, В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ

На правах рукописи

ЕГУНЯН Анжела Шаликовна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МИОМЫ МАТКИ, ТРЕБУЮЩЕЙ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ, В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат "" ооз445567 диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РГБ ОД

П АВГ 2008

Челябинск-2008

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» на кафедрах акушерства и гинекологии №1 и патологической анатомии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Казачкова Элла Алексеевна доктор медицинских наук, профессор Казачков Евгений Леонидович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Башмакова Надежда Васильевна доктор медицинских наук, профессор Фрейнд Генриетта Герхардовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства Российской Федерации по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 28 » октября 2008 года в_часов на

заседании Диссертационного совета Д 208 117. 01 ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 454092, г.Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Автореферат разослан « /Г 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Проблема миомы матки (ММ) у женщин всех возрастных периодов является одной из актуальных в современной гинекологии Обусловлено это тем, что ММ — наиболее распространенная доброкачественная опухоль женских половых органов не только в перименопаузальном периоде, когда она встречается более чем у 50% женщин, но и в репродуктивном возрасте ММ является причиной нарушений менструального цикла (НМЦ), анемии, хронических тазовых болей (Сидорова И С, 2003; Тихомиров А Л, 2006) От 60 до 95% всех оперативных вмешательств у женщин репродуктивного периода с ММ приходится на радикальные операции, приводящие к потере менструальной и детородной функции и к выраженным вегето-сосудистым и психоэмоциональным нарушениями (Адамян Л В и др, 1997). На возраст 4445 лет приходится самая высокая частота оперативных вмешательств по поводу ММ и в большинстве случаев - это удаление органа (Вйхляев'а Е.М, 1981, Шелест В.Н, 1988, Савицкий Г А, 2003, Valebil Р, 1995) У женщин, страдающих первичным бесплодием, ММ выявляется у каждой третьей, а каждая пятая пациентка, страдающая ММ, - бесплодна Бездетных женщин при ММ почти в два раза больше, чем бесплодных. В пред- и постменопаузальном периодах жизни ММ рассматривают как фактор риска развития и поддержания гиперпластического процесса эндометрия (Савицкий Г А, 2003) У женщин, страдающих аденокарциномой эндометрия, ММ встречается почти в половине случаев (Бохман ГВ, 1979) ММ является одним из заболеваний, снижающих адаптивные возможности организма Соматическая патология, в частности, болезни обмена веществ, сердечнососудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем становятся частыми спутниками ММ (Уварова Е В , 1978)

Проблема миомы матки интенсивно изучается в течение многих лет. Большинство исследований ограничено рамками определенного возрастного периода жизни женщины репродуктивного (Василевская ЛН, 1985; Бродовская Т С, 1994, Волков Н И, 2002, Rossi G., 1992; Shaw R W, 1998), перименопаузального (Кулавский В А, 1996; Рыжова О.В., 2002) или постменопаузального (Камалян МН, 2001, Уколова СН, 2002) Работы, отражающие клинико-морфологические особенности ММ в возрастном аспекте, малочисленны (Сидорова И С, 2003) Отсутствует комплексный подход с применением современных молекулярно-биологических технологий Между тем, знание возрастных клинико-морфологических особенностей миомы матки, требующей хирургического лечения, может дать информацию о механизмах развития, характере этого заболевания и открыть новые перспективы таргетной терапии, воздействующей на молекулярные патогенетические звенья миомы матки, что позволит предотвратить

необходимость хирургического вмешательства и сохранить основные функции организма женщины

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить особенности миомы матки, требующей хирургического лечения, на основе комплексного клинико-морфологического исследования в возрастном аспекте

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Оценить состояние репродуктивного здоровья пациенток различных возрастных групп с миомой матки, требующей хирургического лечения

2 Дать макро- и микроскопическую характеристику миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрастном аспекте

3 Проанализировать особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, распределения рецепторов к факторам роста в миоме матки, требующей хирургического лечения, в различные возрастные периоды.

4 Изучить клинико-морфологические особенности миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией и требующей хирургического лечения

• НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые дана комплексная клинико-морфологическая характеристика миомы матки, требующей хирургического лечения Проведена сравнительная оценка состояния репродуктивного здоровья пациенток различных возрастных периодов с миомой матки, требующей хирургического лечения Проанализированы морфологические (макро- и микроскопические) особенности строения миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрастном аспекте Впервые установлены особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, распределения рецепторов к факторам роста в миоме матки, требующей хирургического лечения, в репродуктивном, пре- и постменопаузальном возрасте Впервые показаны клинико-морфологические особенности миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией и требующей хирургического лечения

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявлены особенности триггерных факторов для появления симптоматики, обусловливающей показания к хирургическому лечению миомы матки в различные возрастные периоды Знание этих особенностей позволит оптимизировать терапию и предотвратить хирургическое вмешательство по поводу миомы матки Показана необходимость выявления и своевременного устранения инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов у пациенток, страдающих миомой матки С учетом установленных патогенетических особенностей миомы матки во все возрастные периоды показана целесообразность использования препаратов 4

для таргетной терапии, обладающих антипролиферативной, противовоспалительной и рецептор-корригирующей активностью

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 Миома матки, требующая хирургического лечения, в различные возрастные периоды, имеет характерный клинико-морфологический «портрет».

2 Триггерными факюрами для появления неблагоприятной симптоматики, обуславливающей показания к хирургическому лечению миомы матки, являются в репродуктивном периоде - инфекционно-воспалительные заболевания матки и придатков, преимущественно, вирусной (ЦМВИ) этиологии, в пременопаузе — аденомиоз в сочетании с травматическим повреждением и хроническим воспалением эндо- и миометрия; в постменопаузе - метаболические нарушения, хронические заболевания печени, гиперплазия тека-ткани и кистомы яичников в сочетании с хроническим воспалением матки и придатков, аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования внедрены в практику медико-генетического центра и гинекологического отделения Государственного учреждения здравоохранения «Областной перинатальный центр» и 1-го гинекологического отделения Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №6» г Челябинска, патологоанатомического отделения №1 Государственного учреждения здравоохранения «Челябинское областное патологоанатомическое бюро», в учебный процесс кафедр патологической анатомии и акушерства и гинекологии №1 Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы представлены на V съезде врачей Челябинской области (2004), на VII Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2005), на II съезде акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области (2005), на Международном конгрессе «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), на II региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Сочи, 2008), на Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Миасс, 2008), доложены на конференциях «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Челябинск, 2005), «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006), на конференции, посвященной 10-летию Южно-Уральского научного центра (Челябинск, 2008)

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 12 работ ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Пациенты и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Материал изложен на 186 страницах, иллюстрирован 45 рисунками и 41 таблицей В указателе литературы приведено 275 источника (167 отечественных и 108 зарубежных авторов)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводили с 2002 по 2006 г г в ГУЗ «Областной перинатальный центр» г Челябинска (главный врач - Заслуженный врач Российской Федерации М Н Приходько) В работе представлены результаты комплексного обследования 236 больных с ММ, поступивших для хирургического лечения в плановом порядке

Критериями включения в исследование явились наличие миомы матки, требующей планового хирургического лечения, а также отсутствие предшествующей гормональной терапии в течение минимум 3-х лет до операции.

Критериями исключения из исследования были сочетание миомы матки и беременности, любое использование гормональных препаратов с целью контрацепции или консервативной терапии в трехлетний срок до операции, сочетание ММ с предраковыми процессами и злокачественными опухолями органов репродуктивной системы

Все женщины дали информированное согласие на участие в исследовании (Хельсинская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации от 1964 г с дополнениями 1975 г, 1983 г, 1989 г, 2000 г, основы законодательства Российской Федерации «Об охране здоровья граждан», Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» 2005 г., приказ МЗ РФ № 266 от 19 07 03 г «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации») и были ознакомлены с целью и дизайном работы.

Для решения поставленных задач на I этапе исследования все пациентки в зависимости от возраста были разделены на три группы В первую группу вошли 116 женщин, которые находились в репродуктивном периоде жизни (средний возраст 40,2±0,47 года), вторую группу составили 94 пациентки в пременопаузе (средний возраст 49,5±0,39 лет) В третью группу были включены 26 женщин в возрасте постменопаузы (средний возраст 54,1±1,5 года) Для гистохимических исследований миоматозных узлов контролем служил миометрий от 15 соматически и гинекологически здоровых женщин 6

репродуктивного, пременопаузального и постменопаузального периодов жизни (по 5 лиц каждого периода), умерших от насильственных причин (дорожно-транспортные происшествия)

На II этапе исследования были выделены и проанализированы две разновозрастные клинические группы больных - основная и группа сравнения Основную группу составили 19 женщин, у которых в структуре миоматозных узлов с помощью методов прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) была выявлена цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) (ММ, ассоциированная с ЦМВИ) В группу сравнения вошли 74 пациентки, у которых в структуре миоматозных узлов микроорганизмы, в том числе и цитомегаловирус, обнаружены не были (табл 1)

Таблица 1

_Дизайн исследования_

Группы обследованных пациенток Количество наблюдений, п(%)

I этап исследования

1 группа - репродуктивный период 116(49,2)

(средний возраст 40,2±0,47 года)

2 группа - пременопауза 94 (39,8)

(средний возраст 49,5±0,39 лет)

3 группа - постменопауза 26(11,0)

(средний возраст 54,1 ±1,5 года)

Итого 236 (100)

Группа контроля (для иммуногистохимических

исследований) 15

II этап исследования

Основная группа (миома матки,

ассоциированная с ЦМВИ) 19 (20,4)

Группа сравнения 74 (79,6)

Итого 93 (100)

Все больные были прооперированы в плановом порядке. Произведено 236 операций, из них в 198 (83,9%) случаях выполнена лапаротомия, в 14 (5,9%) - использован влагалищный доступ, в 20 (8,5%) - лапароскопический доступ и 4 (1,7%) пациенткам осуществлена гистерорезектоскопия Гистерэктомии произведены у 211 женщин и составили 89,4%,

консервативные миомэктомии выполнены в 25 (10,6%) случаях Кроме того, аднексэктомии (односторонние или двусторонние) произведены у 113 (47,9%) женщин, тубэктомии - у 8 (3,3%), резекции яичников - у 72 (30,5%) и биопсия яичников - в 11 (4,6%) случаях

Обследование больных проводили по единой схеме, включающей общеклиническре и лабораторное исследование в соответствии с требованиями, предъявляемыми для оперативного лечения («Отраслевые стандарты в акушерстве, гинекологии и неонатологии», 2001), методы исследования генитальной инфекции, ультразвуковые, эндоскопические (гистеро- и лапароскопия), морфологические и статистические методы исследования

У 93 пациенток с миомой матки, требующей хирургического лечения, имевших в анамнезе инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), применен комплекс методов лабораторной диагностики генитальной инфекции Поиск возбудителей ИППП (Chi trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma genitahum, ВПГ I, II серотипов, ЦМВ) проводили методами ПИФ и ПЦР по стандартной методике Для ПИФ были использованы мококлональные антитела «Рекомби Слайд» фирмы «ВТК ЛАБдиагностика» (Россия), а для ПЦР - реактивы фирмы «Литех» (Россия) Материалом для исследования служили соскобы эндоцервикса, взятые с согласия больной перед операцией, и ткань миоматозных узлов (операционный макропрепарат) (Попов С Д, 1984, Меджидова А А и др, 2002) Для оценки активности ЦМВИ у 19 женщин в сыворотке крови, взятой натощак, определяли IgG и IgM к предранним антигенам ЦМВ методом ИФА (Русанова Н Н и др, 2001, Дмитриев Г А, 2003) Исследование проводили на аппаратуре фирмы «LabSystems» (Финляндия) с помощью набора реагентов «Вектор Бест» (Новосибирск) Лабораторную диагностику генитальной инфекции осуществляли в МУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер №1» г. Челябинска (зав - к м н Гизингер О А)

Образцы тканей для морфологических исследований получали от пациенток во время проведения надвлагалищных ампутаций или экстирпаций матки лапаротомным или влагалищным доступом, у части пациенток - во время проведения миомэктомии лапароскопическим (с использованием первой сквозной экскориации морцеллятором) или резектоскопическим доступом В случае наличия множественной миомы биопсию осуществляли из центральной части наибольшего узла

Для комплексной характеристики патологического процесса (ММ) проводили-

• морфометрическую оценку величины матки, объема опухолевой ткани с

расчетом опухолевого коэффициента,

• патогистологическое изучение срезов узлов миомы (банальные и

специальные гистохимические окраски),

• иммуногистохимическое определение рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону), маркера пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) Ki-67, маркера апоптоза СРР32 и рецепторов к факторам роста ЭФР, ТФР-р в гладкомышечных клетках ММ (Петров С В , Райхлин Н Т, 2004; Fan A G , Nakane Р К, ] 981). Для объективной оценки величины матки (вместе с узлами) использовали результаты УЗИ (Стрижаков А Н, Давыдов А И, 1997), формулу Ю Д Ландеховского (1988), согласно которой объем матки V(cm3) (М1+М2+МЗ)3/60,79, где Ml - длина матки, М2 - ширина и МЗ -переднезадний размер. Кроме того, мы использовали разработанную нами формулу, которая позволяет определить «чистый» объем матки (без учета полости) V(cM3)=nDl2/4xHl+it/3x(Dl2+Dl xD2+D22)/4xH2+TtH32x(l/2D3-l/3H3)-jrD2/4xHl-l/3rcxD3J/4xH4, где D - внутренний диаметр цервикального канала, D1 - наружный диаметр цервикального канала, D2 - внутренний диаметр дна матки, D3 - наружный диаметр дна матки, HI - высота цервикального канала, Н2 - высота тела матки (до трубных углов), НЗ -высота дна матки, Н4 - внутренняя высота тела матки от цервикального канала до маточных углов Объем опухолевой ткани (узлов) рассчитывали как арифметическую сумму объемов выявляемых пальпаторно миоматозных узлов, определяемых по формуле G В Healy (1989)" V(cm3) = л/6*АхВ*С, где А, В и С - продольный, поперечный и переднезадний размеры узла (приведено по R W Shaw, 1998) По имеющимся данным определяли опухолевый коэффициент как отношение объема миоматозных узлов к общему объему матки

Для микроскопических исследований использовали образцы тканей массой 85-115 мг, полученные из основных образцов Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах с возрастающей концентрацией, заливали в парафин С каждого блока делались серийные срезы толщиной 3-5 мкм Гистологические срезы для световой микроскопии окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гимну для выявления коллагеновых волокон, по методу Вейгерта для идентификации эластических волокон, проводилась PAS(HIHK) - реакции для окрашивания структур, содержащих в своем составе углеводы

Для иммуногистохимического исследования срезы толщиной 3-5 мкм наносили на предварительно обработанные адгезивом предметные стекла После депарафинирования и обезвоживания проводили демаскировку (восстановление) антигенных детерминант путем инкубации срезов в течение 20 минут в микроволновой печи при мощности 600 Вт в растворе 10 тМ цитратного буфера с рН 6 0 Следующим этапом инактивировали эндогенную пероксидазу, применяя 3% раствор перекиси водорода Перечень первичных моноклональных мышиных антител (МКАТ) представлен в табл 2

Таблица 2

Перечень используемых в исследовании моиоклональных антител

Используемые антитела Клон Разведение Фирма — изготовитель

Ki-67 MM1 Ready to use "Novocastra", UK

Caspase-3 (СРР32) JHM62 1 50 "Novocastra", UK

Progesterone Receptor (РП) 16 Ready to use "Novocastra", UK

Estrogen Receptor (РЭ) 6F11 Ready to use "Novocastra", UK

Epidermal Growth Factor Receptor (ЭФР-Р) EGFR25 Ready to use "Novocastra", UK

Transforming Growth Factor Beta Receptor (ТФР-Р-Р) 8A11 1 100 "Novocastra", UK

Для визуализации антиген-реактивных клеток использовали тест-систему «Novostam Universal Detection Kit» («Novocastra», UK) После окончания инкубации с первичными антителами препараты тщательно отмывали, обрабатывали сначала вторичными биотинилированными, затем третичными стрептавидиновыми антителами По окончании 30 минутной инкубации при температуре 37° и тщательной отмывки антиген-реактивные клетки визуализировали с помощью 3,3-диаминобензидина тетрахлорида в буферном растворе Препараты докрашивали водным раствором гематоксилина в течение 30 секунд, а с целью получения подсинивающего эффекта обрабатывали в растворе 37мМ аммония (Кривопалов Ю А, 2006) После редегидратации в спиртах препараты осветляли в 2 объемах ксилола и заключали в канадский бальзам

При просмотре препаратов на светооптическом уровне антиген-позитивные клетки идентифицировали по их коричневому окрашиванию

Использование каждого вида МКАТ сопровождалось постановкой контрольных реакций на тех же самых срезах Иммуноморфологическую оценку препарата начинали с просмотра негативного контроля В случае отсутствия окрашивания, в том числе и фонового, приступали к анализу исследуемого материала

Как указывалось выше, для контроля результатов иммуногистохимических исследований использовали миометрий от 15 соматически и гинекологически здоровых женщин, умерших от насильственных причин В работу включали материал, забранный из трупов умерших в ходе ранних судебно-медицинских вскрытий (в первые часы после смерти)

Для оценки пролиферативной активности ГМК учитывали интенсивность экспрессии маркера Ki-67, который метит ядра клеток в G, -, Gj - и S-фазу митотического цикла Активность апоптоза в клетках ММ и окружающего миометрия изучали с помощью иммуногистохимического исследования экспрессии белков СРР32 (каспазы-3)

Для маркеров Ki-67, СРР32, а также рецепторов стероидных гормонов (эстрогены и прогестерон), в 10 полях зрения (площадь поля зрения при об 90 и ок 8 составляет 994,5 мкм2) подсчитывали количество клеток, дающих интенсивное связывание пероксидазы в 1 мм2 по Е Savilahti (1972) В каждом наблюдении определяли эстроген-прогестероновый индекс (Э/П), равный отношению абсолютных показателей экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону Кроме того, для объективной оценки интенсивности процессов клеточного обновления в миометрии и миоматозных узлах вычисляли индекс пролиферации (ИП - экспонирование клетками Ki-67 антигена), индекс апоптоза (ИА - экспонирование клетками СРР32-антигена) как процентное отношение

числа иммуногистохимически-позитивных ГМК к общему числу подсчитанных гладких миоцитов Обычно просматривали от 100 до 300 клеток

Морфометрические исследования проводили с помощью объект-, окуляр-микрометра, морфометрической сетки и метода точкосчетной объемометрии (Ташкэ К, 1980, Автандилов Г Г, 2007) В ряде случаев документирование результатов исследования выполняли с помощью компьютерной программы анализатора изображения «DiaMorf Cito - W» (Россия), совмещенного с микроскопом

Результаты подсчета клеток, экспрессирующих ЭФР-Р и ТФР-р-Р, оценивали в баллах (полуколичественный метод с учетом процента окрашенных клеток) по схеме 5-10% клеток (+) - 2 балла, 10-20% клеток (++) - 4 балла, более 20% клеток (+++) - 6 баллов (Сидорова И С и др , 2002)

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axioplan 2 («Carl Zeiss Jena», Германия) с использованием цифровой фотокамеры («Carl Zeiss Jena», Германия)

Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ прикладной статистики SPSS-12 0 Для обработки результатов применяли следующие методы (Боровиков В П, 1998)'

1 Описательная статистика Для количественных данных для разных групп рассчитывали средние значения величины, доверительные интервалы для среднего значения (а=0,95), ошибку среднего значения, дисперсию Для номинальных данных для каждой группы рассчитывали частотные таблицы

2 Для определения степени зависимости переменных внутри группы для исследуемых групп выполняли непараметрический корреляционный анализ с расчетом корреляционной матрицы из коэффициентов

корреляции Спирмеиа, с определением уровня значимости для каждого коэффициента корреляции (р) 3 Учитывая, что каждое клиническое наблюдение характеризовалось большим количеством параметров (179), для уменьшения числа переменных и объединения связанных переменных (факторов) проведен факторный анализ Он позволил уменьшить размерность пространства переменных с 179 до 70 При этом процент объясняемой дисперсии составил не менее 86,7% Следует отметить, что практически все факторы (объединенные переменные) получили логичную клиническую трактовку

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате обследования 236 пациенток с ММ, поступивших для хирургического лечения в плановом порядке, было установлено, что ММ, требующая хирургического лечения, в различные возрастные периоды имеет свой клинико-морфологический «портрет» и достаточно четко очерченные показания к оперативному вмешательству.

В репродуктивном периоде жизни основными показаниями для хирургического лечения миомы матки являются большие размеры миомы, быстрый рост опухоли, гиперменструальный синдром в сочетании с анемией, бесплодие

Две трети пациенток репродуктивного возраста имеют метаболические расстройства, и чем они значительней, тем в более молодом возрасте диагностируется миома матки и нарушение менструального цикла У каждой четвертой женщины регистрируются артериальная гипертензия и патология гепато-билиарной системы, при этом у каждой седьмой - гепатит

На фоне гиперменореи у каждой третьей пациентки развивается анемия различной степени тяжести, кроме того, у 33,6% имеет место альгоменорея Регистрируется высокий процент (37,9%) женщин, перенесших ИППП, преимущественно микст-инфекции органов репродуктивной системы (у каждой 4-й из них - ЦМВИ) В связи с нарушением здоровья не все женщины могут реализовать свою репродуктивную функцию, высока частота бесплодия (17,2%) и невынашивания беременности (15,4%) Однако при необходимости контрацепции пациентки предпочитают ВМС (57,7%), что часто приводит к хроническому воспалению эндометрия

На основании проведенного морфометрического анализа операционного материала установлено, что у женщин репродуктивного возраста миома матки, требующая хирургического лечения, характеризуется чаще единичными, но крупными по размеру миоматозными узлами Морфометрические показатели (объем матки, объем узлов, наибольший размер узлов и опухолевый коэффициент) имеют наибольшую величину по сравнению с другими возрастными периодами

В репродуктивном возрасте чаще регистрируется простая ММ Характерна высокая частота сочетаний ММ с хроническим эндометритом (42,2%) и хроническим сальпингитом (69,2%), нередко встречаются фолликулярные кисты яичников (31,2%)

Особенности патогистологического строения миоматозных узлов у больных репродуктивного возраста характеризуются наличием очаговых лимфогистиоцитарных скоплений (24,1%) и вторичных трофических расстройств (29,3%) Основное значение в стимулирующих влияниях на рост миомы матки у значительной части пациенток репродуктивного возраста имеют некробиотические расстройства в миоматозных узлах, сопровождающиеся фиброзом, отеком стромы и гиалинозом

Интенсивность пролиферативного процесса ГМК миоматозных узлов у пациенток репродуктивного возрастного периода выше, чем у женщин в постменопаузе, но не достигает уровня пролиферации элементов миомы в пременопаузальном возрасте Вместе с тем, уровень запрограммированной гибели клеток опухоли замедляется, но не так значительно как в период пременопаузы Вектор интенсивности процессов клеточного обновления в миоматозных узлах смещается в сторону пролиферации ИП составляет 2,3, а ИА- 1,9.

В репродуктивном периоде в ГМК миомы, строме опухоли и окружающем миометрии наблюдается усиление экспрессии рецепторов стероидных гормонов, преимущественно ПР и в меньшей степени ЭР При этом среднее значение эстроген-прогестеронового индекса (Э/П) равно 0,62±0,02 за счет, главным образом, высокого уровня экспрессии ПР Кроме того, отмечается некоторый рост экспрессии ЭФР-Р и ТФР-0-Р, являющихся проводниками действия половых гормонов, в частности эстрогенов, что способствует интенсификации пролиферативных процессов в опухоли и окружающем миометрии

Вместе с тем, полагаем, что в этой группе выраженный рост опухоли связан не только и не столько с гиперплазией ее паренхиматозных элементов, сколько с гипертрофией ГМК и выраженным стромообразованием (фиброз), а также с вторичными изменениями в опухоли (некробиоз, фиброз, гиалиноз стромы, отек вследствие ишемических изменений). Описанные изменения могут являться следствием инфекционно-воспалительных процессов матки и придатков

При применении комплекса методов выявления генитальной инфекции у 93 пациенток, имевших в анамнезе ИППП, у 19 женщин из них был выявлен только ЦМВ в структуре миоматозных узлов (ММ, ассоциированная с ЦМВИ) Следует отметить, что 57,9% женщин с ММ, ассоциированной с ЦМВИ, находились в детородном возрасте Для этих наблюдений характерно длительное бессимптомное, а также малосимптомное течение ММ с

последующим быстрым развитием клинической картины заболевания и появлением показаний для оперативного вмешательства При этом основными показаниями для хирургического лечения ММ, ассоциированной с ЦМВИ, являются болевой синдром (100%) в сочетании с гиперменструальным синдромом (57,9%), сопровождающиеся у каждой второй пациентки быстрым ростом, у каждой третьей — анемией и большими размерами опухоли

ММ, ассоциированная с ЦМВИ, - это простая миома, характеризующаяся формированием единичных, крупных по размеру узлов, преимущественно, интерстициальной и субмукозной локализации, расположенных по передней стенке, ребрам матки и в области перешейка, часто с воспалительными и дистрофическими изменениями Характерной особенностью является высокая частота сочетанных хронических эндометритов, хронических сальпингитов и хронических оофоритов, а также фолликулярных кист яичников Особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции и экспрессии факторов роста при ММ, ассоциированной с ЦВМИ, соответствуют имМуногистохимическим параметрам, характерных для репродуктивного возрастного периода пациенток в целом

На основании вышеизложенного полагаем, что в репродуктивном возрасте триггерными факторами для появления неблагоприятной симптоматики, требующей хирургического лечения ММ, являются инфекционно-воспалительные заболевания матки и придатков, преимущественно вирусной (ЦМВИ) этиологии

В пременопаузалыюм возрастном периоде основными показаниями к оперативному лечению ММ являются нарушения менструального цикла, сопровождающиеся анемизацией, миома в сочетании с аденомиозом, субмукозная локализация узла

Миома матки, требующая хирургического лечения, у больных этого возраста характеризуется наиболее длительным и клинически выраженным течением (нарушение менструального цикла в виде обильных, болезненных менструаций продолжительный период времени), а также значительной анемизацией. По количеству показаний для оперативного лечения ММ в пременопаузе наиболее «симптомная», так как у большинства больных выявляются 3 и более показаний к хирургическому вмешательству

У каждой второй пациентки регистрируются артериальная гипертензия и метаболические нарушения Больные этой возрастной группы характеризуются большим количеством внутриматочных вмешательств (искусственные аборты, РДВ эндометрия и эндоцервикса) и операций на матке (кесарево сечение, консервативные миомэктомии и др) Кроме того, пациентки пременопаузального возраста часто имеют в анамнезе аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия, инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов. 14

Морфометрический анализ операционного материала показал, что у пациенток в возрасте пременопаузы ММ, требующая хирургического лечения, представлена множественными узлами, расположенными по передней, задней стенкам, в дне матки, а у каждой пятой пациентки - с субмукозной локализацией одного из узлов Показатели объема матки, миоматозных узлов, их наибольший размер и опухолевый коэффициент характеризуются средними величинами по сравнению с другими возрастными периодами

У больных пременопаузального возраста также преобладает простая ММ Однако гистологические изменения в узлах в 34% характеризуются наличием очагов дистрофии, реже - некробиоза, отека и лимфогистиоцитарной инфильтрации (4,2%) Клеточный вариант миомы отмечен в 8,5%

В пременопаузе часто регистрируется аденомиоз (39,1%) У каждой третьей пациентки имеют место хронический эндометрит, гиперпластические процессы эндометрия, фолликулярные кисты яичников Морфометрические параметры ММ, требующей хирургического лечения, в сочетании с аденомиозом характеризуются меньшими размерами узлов, объемов матки, опухолевой ткани и соответственно меньшими размерами опухолевого коэффициента в подгруппе Вероятно, это связано с тем, что клинические симптомы этого сочетания приводят к формированию ранних показаний к операции, когда ММ еще не достигает больших размеров

У пациенток пременопаузального возраста отмечены наибольшая интенсивность пролиферации ГМК миоматозных узлов, а также значительное замедление апоптоза по сравнению с одноименными показателями других возрастных периодов ИП в миоматозных узлах в 3,7 раза превышает одноименный параметр в миометрии, окружающем ММ Вместе с тем, значение ИА превышает аналогичный показатель в окружающем миометрии лишь в 1,3 раза

У женщин пременопаузального возрастного периода значительно преобладает уровень экспрессии ЭР Интенсивность метки ЭР в клетках простой миомы в 2,3 раза выше, чем в окружающем миометрии, и в 3 раза выше, чем в наблюдениях группы контроля При этом аналогичные показатели для ПР составляют 1,4 и 1,55 соответственно Среднее значение Э/П - 0,83±0,03, причем за счет преобладания представительства ЭР

Для пациенток пременопаузального возрастного периода характерен наиболее высокий уровень экспрессии ЭФР-Р и ТФР-^-Р, особенно при сочетании ММ с аденомиозом Считаем это обстоятельство неслучайным в связи с общностью патогенеза этих заболеваний, характеризующихся в повышении экспрессии факторов роста, которые стимулируют неоангиогенез и обладают гепаринсвязывающей способностью, что может обусловливать

локальную гипокоагуляцию и маточные кровотечения (Коган Е А и др, 2005)

В связи с вышеизложенным полагаем, что в пременопаузе триггерными факторами для появления неблагоприятной симптоматики, требующей хирургического лечения ММ, являются аденомиоз в сочетании с травматическим повреждением и хроническим воспалением эндо- и миометрия

В постменопаузальном возрастном периоде основными показаниями для хирургического лечения миомы матки являются ММ в сочетании с опухолью яичников, с патологией шейки матки (рубцовая деформация шейки матки, хронический цервицит), атипичная локализация узлов с нарушением функции соседних с маткой органов

Для этого возрастного периода характерно наибольшее количество пациенток, имеющих метаболические нарушения (73%), заболевания сердечно-сосудистой (73%) и гепато-билиарной системы (46,2%)

Акушерско-гинекологический анамнез характеризуется наибольшим количество родов, наиболее высоким показателем внематочной беременности, который сопоставим с уровнем самопроизвольных выкидышей В анамнезе отмечаена высокая частота перенесенных оперативных вмешательств (хирургических и гинекологических)

Макроскопические характеристики миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрасте постменопаузы отличаются преимущественно единичными, но небольшими по морфометрическим параметрам опухолевыми узлами

В постменопаузальном периоде миома матки, требующая хирургического лечения, сочетается у каждой третьей пациентки с хроническим эндометритом, гиперпластическими процессами эндометрия, аденомиозом При этом в отличие от других возрастных периодов, у каждой 4-й женщины имеет место гиперплазия тека-ткани, а у каждой 5-й - истинная опухоль яичников и хронический оофорит

Установлено, что вектор интенсивности процессов клеточного обновления в миоматозных узлах пациенток постменопаузального возрастного периода также смещается в сторону пролиферации и существенно не отличается от уровня пролиферативной активности у женщин репродуктивного возраста Об этом же свидетельствуют показатели ИП и ИА (ИП-1,6 ИА-1,4 соответственно)

У пациенток периода постменопаузы показатели уровня экспрессии рецепторов к половым стероидным гормонам в клетках ММ достоверно ниже, чем в других возрастных группах, что мы связываем с развитием инволютивных процессов в половой системе женщин Вместе с тем, опухолевые клетки в простой миоме экспрессируют ЭР в 1,7 раза интенсивнее, чем в группе контроля для этого возрастного периода, а ПР - в

1,5 раза Значение Э/П примерно соответствует одноименному показателю у женщин репродуктивного возраста, однако при гораздо меньших средних параметрах экспрессии ЭР и ПР.

В постменопаузе так же, как и у пациенток других возрастных групп, наблюдается рост уровня экспрессии рецепторов к факторам роста ЭФР и ТФР-Р, причем как в миоматозных узлах, так и в окружающем миометрии

Таким образом, у пациенток постменопаузального возрастного периода имеет место сочетание нескольких триггерных факторов, дополняющих друг друга, которые приводят к необходимости хирургического вмешательства при миоме матки метаболические нарушения (ожирение), хронические заболевания печени, гиперплазия тека-ткани и кистомы яичников в сочетании с хроническим воспалением матки и придатков, аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия

Подводя итог вышеизложенному, следует отметить, что миома матки -заболевание, требующее как можно более раннего начала терапевтических мероприятий - сразу после постановки диагноза, так как пассивное наблюдение за больными приводит к прогрессированию болезни и появлению симптоматики, требующей хирургического лечения В репродуктивном периоде жизни для профилактики прогрессирования миомы матки необходимы выявление и лечение инфекционно-воспалительных, в том числе вирусных, заболеваний матки и придатков, которые зачастую сочетаются с миомой матки, профилактика абортов, выбор оптимальных средств контрацепции С учетом установленных нами патогенетических особенностей миомы матки во все возрастные периоды целесообразно использование препаратов для таргетной терапии, обладающих антипролиферативной, противовоспалительной и рецептор-корригирующей активностью, например, индинол и эпигаллат (Киселев В И, Ляшенко А.А, 2005)

выводы

1 Особенностями репродуктивного здоровья пациенток различных возрастных групп с миомой матки, требующей хирургического лечения, являются в репродуктивном возрасте - высокая частота инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний (у каждой 4-й из них -ЦМВИ), бесплодия, невынашивания беременности, внутриматочной контрацепции, в пременопаузе - гиперменструальный синдром, альгоменорея, большое количество внутриматочных вмешательств и операций на матке, аденомиоз на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний матки и придатков, простая гиперплазия и полипы эндометрия, в постменопаузе - метаболические нарушения, большое количество родов, высокая частота перенесенных оперативных вмешательств (хирургических и гинекологических)

2 Макроскопическими особенностями миомы матки, требующей хирургического лечения, являются в репродуктивном возрасте -единичные крупные (средний размер 8,37±0,5 см) миоматозные узлы, в возрасте пременопаузы - множественные узлы (средний размер 6,59±0,49 см); в возрасте постменопаузы - единичные небольшие (4,99±1,01 см) опухолевые узлы

3 Во всех возрастных группах преобладает простая миома матки В репродуктивном возрасте наблюдается частое сочетание миомы матки с хроническим эндометритом (42,2%), хроническим сальпингитом (69,2%), фолликулярными кистами яичников (31,2%) В пременопаузе миома матки часто сочетается с аденомиозом (39,1%), у каждой третьей пациентки - с хроническим эндометритом, гиперпластическими процессами эндометрия, фолликулярными кистами яичников В постменопаузе миома матки сочетается у каждой третьей пациентки с хроническим эндометритом, гиперпластическими процессами эндометрия, аденомиозом, у каждой 4-й имеет место гиперплазия тека-ткани, а у каждой 5-й - истинная опухоль яичников и хронический оофорит

4 Вектор интенсивности процессов клеточного обновления в миоме матки, требующей хирургического лечения, во всех возрастных группах смещен в сторону пролиферации за счет ускорения пролиферации и торможения апоптоза, а также повышения уровня экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста (3, выраженных в наибольшей степени у пациенток пременопаузального возраста

5 Особенностями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов в миоме матки, требующей хирургического лечения, являются в репродуктивном возрасте - усиление экспрессии рецепторов к прогестерону и, в меньшей степени, к эстрогенам (эстроген-прогестероновый индекс 0,62±0,02), в пременопаузальном возрасте -значительное преобладание уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов (эстроген-прогестероновый индекс 0,83±0,03), в постменопаузе -относительно равномерное снижение интенсивности экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону (эстроген-прогестероновый индекс 0,58±0,03)

6 Для миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией, характерно длительное бессимптомное или малосимптомное течение с последующим быстрым развитием клинической картины и появлением показаний для хирургического лечения миомы матки. При этом основными показаниями являются болевой синдром (100%) в сочетании с гиперменструальным синдромом (57,9%), сопровождающиеся у каждой второй пациентки быстрым ростом, у каждой третьей - анемией и большими размерами опухоли

7 Миома матки, ассоциированная с цитомегаловирусной инфекцией и требующая хирургического лечения, - простая миома, характеризующаяся формированием единичных, крупных по размеру узлов, преимущественно интерстициальной и субмукозной локализации, часто с воспалительными и дистрофическими изменениями в узлах Характерна высокая частота сочетанных хронических эндометритов, хронических сальпингитов и хронических оофоритов, а также фолликулярных кист яичников Особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции и экспрессии факторов роста в миоме матки соответствуют иммуногистохимическим параметрам, характерным для пациенток репродуктивного возраста

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В женской консультации при проведении диспансерного наблюдения за пациентками, страдающими миомой матки, необходимо учитывать особенности триггерных факторов для развития неблагоприятной симптоматики, обусловливающей показания к хирургическому лечению миомы матки в различные возрастные периоды, в репродуктивном возрасте - инфекционно-воспалительные заболевания матки и придатков, преимущественно, вирусной (ЦМВИ) этиологии, в пременопаузе -аденомиоз в сочетании с травматическим повреждением и хроническим воспалением эндо- и миометрия; в постменопаузе - метаболические

19

нарушения, хронические заболевания печени, гиперплазия тека-ткани и кистомы яичников в сочетании с хроническим воспалением матки и придатков, аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия

2 У пациенток, страдающих миомой матки, целесообразно выявление и лечение инфекционно-воспалительных, в том числе вирусных, заболеваний женских половых органов, выбор оптимальных средств контрацепции (микродозированные монофазные КОК, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и дезогестрел, - новинет, мерсилон, или двойной голландский метод контрацепции), и профилактика абортов

3 С учетом установленных патогенетических особенностей миомы матки во все возрастные периоды целесообразно использование препаратов для таргетной терапии, обладающих антипролиферативной, противовоспалительной и рецептор-корригирующбй активностью

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Медведева, ЮА Лейомиома матки в сочетании с гиперпластическими процессами эццометрия морфологическая характеристика в возрастном аспекте / Ю А Медведева, Е Л Казачков, Э А Казачкова, А Ш Егунян // Актуальные вопросы хирургии сб науч -практ работ - Вып 5 - Т. 1 - Челябинск, 2004 - С 260-265

2 Медведева, Ю А Патоморфологическая характеристика гиперпластических процессов эндометрия, лейомиомы матки и их сочетаний в возрастном аспекте / Ю А Медведева, Е Л Казачков, Э А Казачкова, А Ш Егунян, А С Родионов // Матер. V съезда врачей Челябинской области -Челябинск, 2004,- Т. II - С. 266-268

3. Казачкова, Э А Новые подходы к хирургическому лечению миомы матки / Э А Казачкова, А Ш Егунян, ЕЛ Казачков // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний - М, 2005.-С 127-128

4 Казачкова, Э А Клинико-морфологические особенности быстрорастущей миомы матки / Э А Казачкова, Е Л Казачков, А Ш Егунян // Матер. VII Российского форума «Мать и Дитя» - М , 2005 - С 391-392

5 Казачков, ЕЛ Морфологическое исследование роли некоторых факторов роста в развитии лейомиомы матки / Е.Л. Казачков, Э А Казачкова, А Ш Егунян, А В Трифонова // II съезд акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области сб. науч -практ тр - Челябинск, 2005 - С 56-58

6 Егунян, А Ш Опыт обследования пациенток с миомой матки на И111111 / А111 Егунян, О А Гизингер, С А Коченгина // Актуальные вопросы дерматовенерологии матер конф - Челябинск, 2005 -С 75-79

7 Казачкова, Э А Клинико-морфологическая характеристика миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией / Э А Казачкова, А Ш Егунян, Е Л Казачков // Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека матер конф, посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА - Челябинск, 2006 - С 32-36

8 Казачков, ЕЛ Значение пролиферативной активности гладких миоцитов миометрия и роли некоторых факторов роста в генез миомы матки / Е Л Казачков, Э А Казачкова, А Ш Егунян, Ю А Медведева // Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии междунар конгресс - М, 2006,-С 74-75

9 Казачков, Е Л Патоморфология миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией /ЕЛ Казачков, Э А Казачкова, А Ш Егунян, Е А Мариненко И Лазерные технологии в медицине сб науч тр -Челябинск,2006-Вып 5-С 222-223

10 Коваленко, В Л Актуальные вопросы патоморфологии инфекционно-воспалительных, гиперпластических и опухолевых процессов женской половой сферы / В Л Коваленко, Е Л Казачков, О В Подобед, И В Фоминых, Е.Е Воропаева, Г В Сычугов, Ю А Медведева, Е В Малахова, А Ш Егунян, О А Алимова, Е О Бирюкова, К С Тукай, И Г Хелашвили // Медицинская наука и образование Урала - 2008 - Т 52, № 2 - С 44-47.

11 Егунян, А Ш Роль цитомегаловирусной инфекции в генезе миомы матки / А Ш Егунян, Э А Казачкова, Е.Л Казачков // Матер II регионального научного форума «Мать и дитя» —Сочи, 2008 - С 141-142

12 Егунян, АШ Воспалительный процесс как патогенетическое звено развития миомы матки клинико-морфологическое исследование / А Ш Егунян, Э А Казачкова, Е Л Казачков // Актуальные вопросы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения Вопросы экологической патологии Современные методы морфологической диагностики в патологоанатомической практике, матер Всероссийской науч - практ патологоанатомической конференции — Челябинск, 2008 - С 237-240

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВМС - внутриматочная спираль

2. ВПГ1, ВПГ2 - вирусы простого герпеса 1 и 2 типа

3. ГМК - гладкомышечные клетки

4 ИА - индекс апоптоза

5 ИП - индекс пролиферации

6 ШИШ - инфекции, передающиеся половым путем

7 КОК - комбинированные оральные контрацептивы

8 МКАТ - моноклональные антитела

9 ММ - миома матки

10 НМЦ - нарушение менструального цикла

11 ПИФ - прямая иммунофлюоресценция

12 ПР - прогестероновые рецепторы (рецепторы к прогестерону)

13 ПЦР - полимеразная цепная реакция

14 ТФР-р-Р - рецепторы к трансформирующему фактору роста р

15 ФР - факторы роста

16 ЦМВ - цитомегаловирус

17 ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

18 Э/П - эстроген-прогестероновый индекс

19 ЭР - эстрогеновые рецепторы (рецепторы к эстрогенам)

20 ЭФР-Р - рецепторы к эпидермальному фактору роста

На правах рукописи

ЕГУНЯН Анжела Шаликовна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МИОМЫ МАТКИ, ТРЕБУЮЩЕЙ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ, В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2008

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема миомы матки (ММ) у женщин всех возрастных периодов является одной из актуальных в современной гинекологии. Обусловлено это тем, что ММ - наиболее распространенная доброкачественная опухоль женских половых органов не только в перименопаузальном периоде, когда она встречается более чем у 50% женщин, но и в репродуктивном возрасте. ММ является причиной нарушений менструального цикла (НМЦ), анемии, хронических тазовых болей (Сидорова И.С., 2003; Бурлев В.А., 2004; Тихомиров А.Л., 2006). От 60 до 95% всех оперативных вмешательств у женщин репродуктивного периода с ММ приходится на радикальные операции, приводящие к потере репродуктивной и менструальной функции и к выраженным вегето-сосудистым и психо-эмоциональным нарушениями (Адамян Л.В. и др., 1997). На возраст 44-45 лет приходится самая высокая частота оперативных вмешательств по поводу ММ и в большинстве случаев - это удаление органа (Вихляева Е.М., 1981, 1982; Шелест В.Н., 1988; Савицкий Г.А., 2003; Valebil Р., 1995). У женщин, страдающих первичным бесплодием, ММ выявляется у каждой третьей, а каждая пятая пациентка, страдающая ММ, - бесплодна. Бездетных женщин при ММ почти в два раза больше, чем бесплодных. В пред- и постменопаузальном периодах жизни ММ рассматривают как фактор риска развития и поддержания гиперпластического процесса эндометрия (Савицкий Г.А., 2003). У женщин, страдающих аденокарциномой эндометрия, ММ встречается почти в половине случаев (Бохман Г.В., 1979). ММ является одним из заболеваний, снижающих адаптивные возможности организма (Брехман Г.И., 1990). Соматическая патология, в частности, болезни обмена веществ, сердечнососудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем становятся частыми спутниками ММ (Уварова Е.В., 1978; Брехман Г.И., 1978).

Проблема ММ интенсивно изучается в течение многих лет. Большинство исследований ограничено рамками определенного возрастного периода жизни женщины: репродуктивного (Василевская Л.Н., 1985; Бродовская Т.С., 1994; Волков Н.И., 2002; Олейник Ч.Г., 2003; Rossi G., 1992; Shaw R.W., 1998), перименопаузального (Кулавский В.А., 1996; Рыжова О.В.,

2002) или постменопаузального (Камалян М.Н., 2001; Уколова С.Н., 2000,

2003). Работы, отражающие клинико-морфологические особенности ММ в возрастном аспекте, малочисленны (Сидорова И.С., 2003). Отсутствует комплексный подход с применением современных молекулярно-биологических технологий. Между тем, знание возрастных клинико-морфологических особенностей ММ, требующей хирургического лечения, может дать информацию о механизмах развития, характере этого заболевания и открыть новые перспективы таргетной терапии, воздействующей на молекулярные патогенетические звенья ММ, что позволит предотвратить необходимость хирургического вмешательства и сохранить основные функции организма женщины.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить особенности миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрастном аспекте на основе комплексного клинико-морфологического исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить состояние репродуктивного здоровья пациенток различных возрастных групп с миомой матки, требующей хирургического лечения.

2. Дать макро- и микроскопическую характеристику миомы матки, требующей хирургического лечения в возрастном аспекте.

3. Проанализировать особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, распределения рецепторов к факторам роста в миоме матки, требующей хирургического лечения, в различные возрастные периоды. 4. Изучить клинико-морфологические особенности миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией и требующей хирургического лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые дана комплексная клинико-морфологическая характеристика миомы матки, требующей хирургического лечения. Проведена сравнительная оценка состояния репродуктивного здоровья пациенток различных возрастных периодов с миомой матки, требующей хирургического лечения. Проанализированы морфологические (макро- и микроскопические) особенности строения миомы матки, требующей хирургического лечения, в возрастном аспекте. Впервые установлены особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, распределения рецепторов к факторам роста в миоме матки, требующей хирургического лечения, в репродуктивном, пре- и постменопаузальном возрасте. Впервые показаны клинико-морфологические особенности миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией и требующей хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявлены особенности триггерных факторов для появления симптоматики миомы матки, обусловливающей показания к хирургическому лечению миомы матки в различные возрастные периоды. Знание этих особенностей позволит оптимизировать терапию и предотвратить хирургическое вмешательство по поводу миомы матки. Показана необходимость выявления и своевременного устранения инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов у пациенток, страдающих миомой матки. С учетом установленных патогенетических особенностей миомы матки во все возрастные периоды целесообразно использование препаратов для таргетной терапии, обладающих антипролиферативной, противовоспалительной и рецептор-корригирующей активностью.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Миома матки, требующая хирургического лечения, в различные возрастные периоды имеет характерный клинико-морфологический «портрет».

2. Триггерными факторами для появления неблагоприятной симптоматики, обуславливающей показания к хирургическому лечению миомы матки, являются: в репродуктивном периоде - инфекционно-воспалительные заболевания матки и придатков, преимущественно вирусной (ЦМВИ) этиологии; в пременопаузе — аденомиоз в сочетании с травматическим повреждением и хроническим воспалением эндо- и миометрия; в постменопаузе - метаболические нарушения, хронические заболевания печени, гиперплазия тека-ткани и кистомы яичников в сочетании с хроническим воспалением матки и придатков, аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты исследования внедрены в практику медико-генетического центра и гинекологического отделения Государственного учреждения здравоохранения «Областной перинатальный центр» и 1-го гинекологического отделения Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №6» г. Челябинска, патологоанатомического отделения №1 Государственного учреждения здравоохранения «Челябинское областное патологоанатомическое бюро», в учебный процесс кафедр патологической анатомии и акушерства и гинекологии №1 Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная 8 медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы представлены на V съезде врачей Челябинской области (2004), на VII Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2005), на II съезде акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области (2005), на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), на II региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Сочи, 2008), на Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Миасс, 2008); доложены на конференциях: «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Челябинск, 2005), «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006), на конференции, посвященной 10-летию Южно-Уральского научного центра (Челябинск, 2008).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 12 работ.

ОБЪЕМ И СТУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Пациенты и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Материал изложен на 186 страницах, иллюстрирован 45 рисунками и 41 таблицей. В указателе литературы приведено 275 источника (167 отечественных и 108 зарубежных авторов).

выводы

1. Особенностями репродуктивного здоровья пациенток различных возрастных групп с миомой матки, требующей хирургического лечения, являются: в репродуктивном возрасте - высокая частота инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний (у каждой 4-й из них - ЦМВИ), бесплодия, невынашивания беременности, внутриматочной контрацепции; в пременопаузе -гиперменструальный синдром, альгоменорея, большое количество внутриматочных вмешательств и операций на матке, аденомиоз на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний матки и придатков, простая гиперплазия и полипы эндометрия; в постменопаузе — метаболические нарушения, большое количество родов, высокая частота перенесенных оперативных вмешательств (хирургических и гинекологических).

2. Макроскопическими особенностями миомы матки, требующей хирургического лечения, являются: в репродуктивном возрасте — единичные крупные (средний размер 8,37±0,5 см) миоматозные узлы; в возрасте пременопаузы - множественные узлы (средний размер 6,59±0,49 см); в возрасте постменопаузы - единичные небольшие (4,99±1,01 см) опухолевые узлы.

3. Во всех возрастных группах преобладает простая миома матки. В репродуктивном возрасте наблюдается частое сочетание миомы матки с хроническим эндометритом (42,2%), хроническим сальпингитом (69,2%), фолликулярными кистами яичников (31,2%). В пременопаузе миома матки часто сочетается с аденомиозом (39,1%), у каждой третьей пациентки - с хроническим эндометритом, гиперпластическими процессами эндометрия, фолликулярными кистами яичников. В постменопаузе миома матки сочетается у каждой третьей пациентки с хроническим эндометритом, гиперпластическими процессами эндометрия, аденомиозом, у каждой 4-й имеет место гиперплазия тека-ткани, а у каждой 5-й - истинная опухоль яичников и хронический оофорит.

4. Вектор интенсивности процессов клеточного обновления в миоме матки, требующей хирургического лечения, во всех возрастных группах смещен в сторону пролиферации за счет ускорения пролиферации и торможения апоптоза, а также повышения уровня экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста (3, выраженных в наибольшей степени у пациенток пременопаузального возраста.

5. Особенностями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов в миоме матки, требующей хирургического лечения, являются: в репродуктивном возрасте - усиление экспрессии рецепторов к прогестерону и, в меньшей степени, к эстрогенам (эстроген-прогестероновый индекс 0,62±0,02); в пременопаузальном возрасте - значительное преобладание уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов (эстроген-прогестероновый индекс 0,83±0,03); в постменопаузе - относительно равномерное снижение интенсивности экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону (эстроген-прогестероновый индекс 0,58±0,03).

6. Для миомы матки, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией, характерно длительное бессимптомное или малосимптомное течение с последующим быстрым развитием клинической картины и появлением показаний для хирургического лечения миомы матки. При этом основными показаниями являются: болевой синдром (100%) в сочетании с гиперменструальным синдромом (57,9%), сопровождающиеся у каждой второй пациентки быстрым ростом, у каждой третьей — анемией и большими размерами опухоли.

7. Миома матки, ассоциированная с цитомегаловирусной инфекцией и требующая хирургического лечения, - простая миома, характеризующаяся формированием единичных, крупных по размеру узлов, преимущественно интерстициальной и субмукозной локализации, часто с воспалительными и дистрофическими изменениями в узлах. Характерна высокая частота сочетанных хронических эндометритов, хронических сальпингитов и хронических оофоритов, а также фолликулярных кист яичников. Особенности процессов клеточного обновления, гормональной рецепции и экспрессии факторов роста в миоме матки соответствуют иммуногистохимическим параметрам, характерным для пациенток репродуктивного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В женской консультации при проведении диспансерного наблюдения за пациентками, страдающими миомой матки, необходимо учитывать особенности триггерных факторов для развития неблагоприятной симптоматики, обусловливающей показания к хирургическому лечению миомы матки в различные возрастные периоды: в репродуктивном возрасте - инфекционно-воспалительные заболевания матки и придатков, преимущественно, вирусной (ЦМВИ) этиологии; в пременопаузе — аденомиоз в сочетании с травматическим повреждением и хроническим воспалением эндо- и миометрия; в постменопаузе - метаболические нарушения, хронические заболевания печени, гиперплазия тека-ткани и кистомы яичников в сочетании с хроническим воспалением матки и придатков, аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия.

2. У пациенток, страдающих миомой матки, целесообразно выявление и лечение инфекционно-воспалительных, в том числе вирусных, заболеваний женских половых органов, выбор оптимальных средств контрацепции (микродозированные монофазные КОК, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и дезогестрел, - новинет, мерсилон; или двойной голландский метод контрацепции), и профилактика абортов.

3. С учетом установленных патогенетических особенностей миомы матки во все возрастные периоды целесообразно использование препаратов для таргетной терапии, обладающих антипролиферативной, противовоспалительной и рецептор-корригирующей активностью.