Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммуногенетические аспекты предрасположенности к развитию миомы матки

На правах рукописи

САННИКОВА Светлана Валерьевна

КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ МИОМЫ МАТКИ

14.00.36 — Аллергология и иммунология 14.00.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень — 2002

Работа выполнена в Научном центре профилактического и лечебного питания Тюменского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук и Тюменской государственной академии

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, профессор,

доктор медицинских наук В. И. КоненкоС

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор С. И. Матаев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук £ Р. Черных

Доктор медицинских наук, профессор Н. М. Пасман

Ведущая организация:

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва

Защита состоится «_» ¿'¿'/гс^егг-г_ 2002 г.

в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 001.001.01

в ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН по адресу: 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск.

Автореферат разослан « г^'ь ¿^уку.^ 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук ^ О. Т. Кудаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Миома матки продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в прграмме охраны здоровья женщин, несмотря на значительные успехи, достигнутые в вопросах патогенеза, диагностики, терапии и профилактики.

Актуальность проблемы обусловлена значительной частотой заболеваемости миомой матки в популяции. Это связано с тем, что миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов и диагностируется у 20-25% женщин репродуктивного возраста (Е.М.Вихляева, Г.А.Паллади,1982, Н.П.Васильченко, 1989, \/.С.ВиПгат,1981). Частота встречаемости миомы матки среди гинекологических больных составляет 10-27% (Е.М.Вихляева с соавт., 1997).

Данная патология занимает особое место в структуре гинекологических заболеваний, это объясняется тем, что около 20% современного женского населения старше 18 лет лишились матки, в том числе около 70% из них в возрасте от 30 до 40 лет и основным показанием для ее удаления у 60-70% женщин была миома (Г.А.Савицкий, А.Г.Савицкий,2000). К сожалению, приходится констатировать, что основным методом лечения миома матки остается хирургическое вмешательство. Радикальные операции на матке десятками тысяч ежегодно производятся у молодых женщин, не успевших реализовать свою детородную функцию (Г.А.Савицкий, 1994), так как на современном этапе отсутствуют эффективные методы ранней диагностики, консервативного лечения и первичной профилактики миомы матки.

Известно несколько концепций патогенеза миомы матки - эндокринная, иммунологическая, миогенной гиперплазии, наследственной предрасположенности. Одной из перспективных, на наш взгляд, является теория наследственной предрасположенности к развитию миомы матки.

Несмотря на длительную историю изучения наследственного фактора в генезе миомы матки, интерес к данной проблеме остается в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей. Частота наследственной отяго-щенности миомой матки, согласно сводным данным литературы, колеблется в пределах 14,4-67% (Л.Н.Василевская, 1971; Г.П.Лисица, 1976; С.К.Алёхин, 1978; Е.В.Уварова, 1980; Е.М.Вихляева ,1981; З.С.Ходжаева,1995).

Одним из ключевых направлений в клинической иммуногенетике в настоящее время можно назвать исследование ассоциированности антигенов Н1.А -системы с болезнями и разработка иммуногенетических методов раннего диагноза и прогноза заболеваний человека. В рамках этого направления, получившего международное название "Н1_А и болезни ", были получены данные о том, что целый ряд заболеваний человека ассоциирован с наличием в его геноме тех или иных аллельных вариантов Н1.А - генов. Выявлены и Н1-А - антигены, наличие которых характерно для лиц с определенной устойчивостью или резистентностью к развитию данного заболевания. Такие антигены принято называть протективными или защитными, хотя реальные механизмы реализации ассоции-

рованной устойчивости или предрасположенности человека к развитию заболеваний до сих пор не установлены. Учитывая несомненную семейную аггрегиро-ванность миомы матки, часто перед врачом ставится вопрос о прогнозе предрасположенности к развитию болезни среди родственников пациентки с уже верифицированным диагнозом. Здесь иммуногенетические исследования могут внести свой вклад в решении данной проблемы путем выявления среди родственников 1 степени родства, ассоциированных с предрасположенностью или резистентностью антигенов гистосовместимости.

Учитывая высокую степень ассоциированности целого ряда болезней человека с генами HLA комплекса и высокую прогностическую значимость тканевого типирования, можно было бы рекомендовать проведение этого лабораторного теста в первые дни жизни человека в родильном доме. Ввиду того, что генетические параметры остаются неизменными на протяжении всей жизни пациента, уже с этого момента родители могли бы получить прогноз предрасположенности ребенка к развитию многих серьезных заболеваний и соответственно проводить зачастую несложные, но действенные профилактические мероприятия.

Их эффективность определяется тем фактом, что в данном случае мы имеем дело не с наследственными болезнями, проблемами которые занимается медицинская генетика, а лишь с генетическим факторами предрасположенности человека к формированию болезни, для реализации которой в развернутую клиническую форму необходимо участие средовых разрешающих факторов (В.И.Коненков, 1999). Таким образом, одним из перспективных направлений в изучении механизмов наследования миомы матки является установление имму-ногенетических факторов предрасположенности к ее развитию.

Цель работы

На основе анализа характера ассоциированности антигенов систем HLA, ABO и D-резус с вариантами клинического течения и исходами миом матки выявить иммуногенетические признаки, пригодные для разработки критериев раннего диагноза и прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Дать клинико-анамнестическую характеристику больных миомой матки.

2. Изучить характер распределения HLA-A, HLA-B и HLA-C антигенов среди здоровых женщин европеоидного происхождения и больных миомой матки.

3. Изучить роль иммуногенетических факторов (антигенов системы HLA, ABO и системы D-резус) в предрасположенности к формированию миомы матки.

4. Выявить ассоциированость антигенов HLA-системы с вариантами клинического течения у больных миомой матки.

Научная новизна

На основании клинико-иммуногенетического исследования впервые установлены HLA- антигены, ассоциированные с предрасположенностью к развитию миомы матки, которые представлены антигенами А10, В15, В17, В51, а также

HLA-антигены А9 и А11, ассоциированные с определенным уровнем резистентности к ее развитию.

Впервые проведена оценка вариантов клинического течения и исходов у больных с миомой матки с иммуногенетических позиций. Установлено, что при наличии у больных миомой матки HLA-антигенов: А9, А11, В15, В17 и В51, заболевание протекает в 1,4 раза чаще в ассоциации с воспалениями внутренних гениталий, а частота оперативного лечения заболевания в данной группе больных в 3,3 раза выше в отличие от больных в генотипах которых отсутствуют аллельные варианты генов предрасположенности к развитию миомы матки. Выявлена ассоциированность антигенов HLA - В18, В35 с интенсивностью роста миоматозных узлов, а антигенов HLA - А10 и В15 с повышенным риском невынашивания беременности.

Практическое значение работы

Выявление в генотипах пациенток вариантов HLA- генов А9, А11, В15, В17 и В51, ассоциированных с миомой матки позволяет прогнозировать варианты клинического течения и исходы заболевания, более эффективно проводить первичную профилактику миомы матки, а также раннюю диагностику и адекватное печение. Результаты проведенных иммуногенетических исследований, могут быть использованы при формированию группы риска с высокой вероятностью развития миомы матки. Своевременное установление высокой степени иммуногенети-ческой предрасположенности к развитию опухолевого процесса у молодых жен-дин должно служить основанием для рекомендаций о более ранних сроках наступления беременности и родов.

На основании выявления маркеров предрасположенности к развитию мио-цы матки обоснована необходимость иммуногенетического скрининга в рамках медико-генетического консультирования родственниц пациенток с уже верифицированным диагнозом для решения вопроса о наличии предрасположенности < развитию миомы матки.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу Тюменского финала Института клинической иммунологии СО РАМН, Научного центра профи-1актического и лечебного питания Тюменского научного центра СО РАМН, мно-опрофильной клиники Тюменской государственной медицинской академии, жен-:ких консультаций и Центров планирования семьи г. Тюмени, Ханты-Мансийского 1ВТОНОМНОГО округа, Челябинской области; широко используются ß лекционном :урсе и учебно-методической работе кафедр акушерства и гинекологии лечебно-о факультета, ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Генетическая предрасположенности и резистентность к развитию миомы матки среди женского населения России европеоидного происхождения

ассоциирована с рядом аллельных вариантов генов главного комплекса ги-стосовместимости класса I и группами крови.

2. С антигенами HLA-комплекса ассоциированы такие нарушения репродуктивной функции женщин с миомами матки, как: повышенная частота воспалительных процессов гениталий; развитие опухолевого процесса, требующего оперативного вмешательства; ускоренный темп развития миоматозных узлов и частота привычного невынашивания беременности.

3. Выявленные ассоциации HLA-антигенов и антигенов групп крови ABO с предрасположенностью к развитию миомы матки и осложненным вариантам ее клинического течения, могут явиться основой для разработки имму-ногенетических критериев прогноза и раннего диагноза этой широко распространенной патологии и формирования групп диспансерного наблюдения для проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на международных симпозиумах: "Медицина и охрана здоровья" (г. Тюмень, 19971999 гг.); "Биологические активные добавки — нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях" (г. Тюмень, 1997 г.); научно - практических конференциях: "Медицинская генетика: проблемы организации, диагностики, лечения и диспансеризации больных с наследственными заболеваниями" (г. Томск, 1998 г.); "Актуальные проблемы кардиологии" (г. Тюмень, 1999 г.); "Актуальные проблемы репродукции человека" (г. Тюмень, 1999 г.); на областной научно - практической конференции акушеров - гинекологов (г. Тюмень, 1999 г.); на II Российском форуме "Мать и дитя" (г. Москва, 2000 г.), на семинаре Института клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск, 2002 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования с описанием клинической характеристики обследуемых больных, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 229 источников (из них 130 отечественных и 109 зарубежных источников).

Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 1 рисунок.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Научного центра профилактического и лечебного питания Тюменского научного центра СО РАМН (регистрационный номер - 01.20. 00 10765).

МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ И ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе проведены клинические наблюдения и специальные методы исследования у 153 русских городских женщин - больных с миомой матки. Клиническое обследование больных осуществлялось на базе гинекологического отделения городской клинической больницы № 2 и городской клинической больницы N2 3 г. Тюмени, а также лаборатории Тюменской областной клинической больницы за период с 1997 по 2000 годы.

Для диагностики миомы матки и сопутствующих заболеваний применялась традиционная клинико-лабораторная программа обследования больных, включающая исследования: гинекологическое, ультразвуковое, эндоскопическое, морфологические, гистологические, лабораторные, в том числе бактериологические и бактериоскопические. Кроме того, в работе использованы специальные иммуногенетические методы исследования: типирование тканей по антигенам системы HLA лимфоцитов, антигенам системы ABO эритроцитов, системе Д - резус и клинико-генеалогическое исследование (составление родословной и ее анализ).

Иммуногенетическое типирование I класса антигенов HLA-системы главного комплекса гистосовместимости, проводили с помощью двухступенчатого мик-ролимфотоксического теста по методу Terasaki (Terasaki et al. 1964), с использованием панели антисывороток из республиканского центра тканевого типиро-вания (г. Санкт-Петербург). Методика микролимфотоксического теста выполнялась на микрокамерах отечественного производства (завод "Медполимер", г. Санкт-Петербург).

Для выявления ассоциации антигенов системы HLA с клиническим течением миомы матки всех больных разделили на две группы. Первую группу составили больные с наличием в генотипе антигенов-маркеров предрасположенности к развитию миомы матки. Соответственно во вторую группу вошли все пациентки, у которых отсутствовали в генотипе антигены маркеры предрасположенности к развитию миомы матки.

Определение группы крови системы ABO эритроцитов проводили стандартными гемагглютинирующими сыворотками ("Инструкция по применению Цо-ликлонов анти-А, анти-В диагностических для определения групп крови человека системы ABO", утвержденная приказом № 2 МЗ РФ от 09.01.98 г.).

Определение резус фактора проводилось методом конглютинации с применением желатина ("Инструкция по применению анти - D IgM моноклонального реагента для определения резус - принадлежности крови человека (ЦОЛИКЛОН анти - D Супер)", утвержденная приказом №2 МЗ РФ от 09.01.98 г.). Сокращенные названия генетических маркеров системы HLA и системы ABO эритроцитов и D системы резус даны согласно принятой стандартной номенклатуре генов человека.

Типирование тканей по антигенам HLA лимфоцитов проведено у 66 больных миомой матки, а также у 100 женщин контрольной группы. Исследование антигенов системы ABO эритроцитов выполнено у 153 больных с миомой матки, а также у 116 лиц контрольной группы.

При проведении генеалогического анализа родословной на основании анамнеза составлялось генеалогическое древо пробанда, с использованием принятых обозначений (П. Харпер, 1984). Тщательно собирались сведения о заболеваниях родственников до 3-4 степени родства, оценивалась передача патологического признака по линиям родства.

Анализ данных проводился с использованием ПЭВМ IBM/PC при помощи стандартных статистических пакетов SPSS for Windows (версия 7.5.2) и STATISTIKA (версия 5.7.7). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовали непарный t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни, критерии согласия или соответствия ( ?) и относительного риска (RR). Для характеристики величины показателя RR при негативном характере ассоциированности нами использованы отрицательные значения целых чисел для более наглядной демонстрации этого показателя. Для получения более точных значений ? применялась поправка Yates на непрерывность вариаций. Достоверными считали различия при значениях р<0.05 (В.Ю.Урбах,1964). Непрерывные переменные представлены в виде М ±SE (среднее 4- стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия.

Факторный дисперсионный анализ был применён для установления ассоциативных связей между антигенами HLA-системы и клиническими симптомами у больных миомой матки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе нами изучена взаимосвязь миомы матки с иммуногене-тическими факторами. Материалом для настоящего исследования послужили результаты клинического наблюдения и специальных методов исследования 153 городских женщин европеоидного происхождения больных миомой матки.

Проведена клинико-анамнестическая характеристика больных миомой матки. Изучено распределение иммуногенетических параметров у здоровых пациенток и больных миомой матки европеоидного происхождения в г. Тюмени. Установлена ассоциированность иммуногенетических факторов (антигенов системы HLA лимфоцитов, ABO эритроцитов, системы Д- резус) с формированием предрасположенности к развитию миомы матки. Выявлена взаимосвязь антигенов HLA с вариантами клинического течения и исходами заболевания у больных миомой матки. Изучено распределение антигенов системы гистосовместимости у 66 пациенток с миомой матки (Табл. 1).

В результате анализа распределения антигенов системы HLA при миоме матки установлена положительная ассоциированность с миомой матки 4-х антигенов системы HLA лимфоцитов: А10 (24,2% против 10% в контроле, RR=2,9, р<0,05), В15 (16,7% против 4% в контроле, RR=4,8, р<0,05), В17 RR=5,1 (13,6% против 3% в контроле, р<0,05), В51 (13,6% против 3% в контроле, RR=5,1, р<0,05) и негативная ассоциированность с антигенами системы HLA: А9 (18,2% против 35% в контроле, RR=-2,4, р<0,05) и А11 (7,6% против 18% в контроле, RR=-2,7 , р<0,05) (Рис. 1). Взаимосвязи атигенов локуса С системы HLA с миомой матки не выявлено.

Таким образом, антигены системы HLA: А10, В15, В17, В51 являются им-муногенетическими признаками предрасположенности к развитию миомы матки, а антигены системы HLA: А9, А11 являются факторами наследственной устойчивости к развитию миомы матки.

Риск развития частоты миомы матки был выше при наличии у женщин антигенов системы HLA: В15, В17 и В51 (RR = 4,8 - 5,1) и ниже при наличии в генотипах антигенов HLA: А10 (RR = 2,9). Лица с антигенами HLA: А9 и А11 в 2,4 - 2,7 раза менее подвержены риску развития миомы матки, чем лица с отсутствием в генотипе этих HLA-антигенов. Следовательно, установление таких сочетаний у пациентов группы риска развития миомы матки может служить благоприятным прогностическим критерием.

В результате корреляционного анализа было установлено, что между про-тективным антигеном HLA - А9 и возрастом начала менструального цикла существует положительная взаимосвязь (КК=0,337 при р<0,05). Данный факт косвенным образом свидетельствует, что риск развития миомы матки ассоциирован с ранними сроками начала менструальной функции у обследуемых больных. Данную точку зрения подтвердил и проведенный дисперсионный анализ, который показал, что HLA - А9 является определяющим фактором начала менструального цикла в более раннем возрасте (F=6,32 при р<0,05). Также были установлены корреляционные взаимосвязи между размерами миоматозных узлов и

Таблица 1

Частота встречаемости антигенов HLA среди больных миомой матки

HLA Контрольная Больные миомой RR ДК

Антигены группа матки по частоте

Частота Частота Частота Частота антигена

антигена гена антигена гена

А1 : 21,0+4,07 0,111 34,8+5,86 0,192 -

А2 0,352 50,0+6,15 0,293 -

A3 58,0±4,93 0,14 28,8+5,57 0,156 -

А9 0,194 18,2+4,75* 0,095 -2,4 (-2,8)

А10 26,0+4,39 0,051 24,2±5,27** 0,129 +2,9 (+3,8)

А11 0,094 0,039 -2,7 (-3,8)

А19 ■35,0±4,77 0,01 7,6+3,26* - -

А24 0,015 - 0,007 -

А25 10,0±3,0 0,015 1,5+1,5 0,023 —

А28 18,0+3,84 0,057 4,5+2,55 0,104 -

А29 19,7+4,89 0,015 -

А30+31 2,0±1,4 0,005 3,0+2,1 0,007 -

В5 3,0±1,7 0,03 1,5+1,5 0,046 -

В7 3,0+1,7 0,145 9,1±3,54 0,129 -

В8 11,0+3,15 0,03 24,2±5,27 0,031 -

В12 0,073 6,1±2,94 0,104 -

В13 - 0,057 19,7±4,89 0,046 -

В14 1,0+0,95 0,02 9,1±3,54 0,023 -

В15 6,0+2,37 0,02 4,5+2,55 0,087 +4,8 (6.2)

В16 27,0+4,44 0,067 16,7±4,59** 0,031 -

В17 0,015 0,07 +5,1 (6,6)

В18 6,0+2,37 0,041 6,1±2,94 0,038 -

В21 14,0+3,47 0,02 13,6+4,22** 0,007 -

В22 0,01 - -

В27 11,0±3,15 0,041 7,5±3,24 0,039 -

В35 0,057 1,5±1,5 0,095 -

В 40 4,0+1,96 0,083 - 0,112 -

В41 4,0±1,96 7,6+3,26 0,023 -

В51 13,0±3,36 0,015 18,2+4,75 0,07 +5,1 (6,6)

В55+56 0,0 21,2±5,03 0,007

В62+57 3,0+1,7 8,0+2,71 4,0+1,96 2,0+1,4 0,0 4,5+2,55 13,6+4,22* 1,5+1,5 1,5+1,5 0,007

8,0±2,71

11,0+3,15

16,0+3,67

3,0+1,7 0,0 0,0

Примечание: *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с контрольной группой.

оложительная ассоциация

30 25 20 15 10 5 Н о

Т----1--- -г

МО В15 В17 В51

□ Здоровые

□ Больные

трицательная ассоциация

50 40 30 20 10 0

□ Здоровые

□ Больные

А9

А11

1С. 1 Частота распределения Н1-А антигенов позитивно и негативно достоверно ассоциированных с развитием миомы матки, (в %).

* - различия статистически достоверны относительно контрольной группы (р 0,05).

_А-антигенами I класса. Так, выявлены выраженные положительные корреля-и между размерами миоматозного узла и следующими антигенами - Н1_А-В18 К=0,969 при р<0,01) и В35 (КК=0,635 при р<0,05). При этом, как показал ¡сперсионный факторный анализ, именно данные антигены Н!_А-системы яв-ются одними из определяющих факторов интенсивного роста миоматозного

узла: HLA-B18 (F=155,8 при р<0,001) и В35 (F=7,49 при р<0,05). Подобно влияние выявленных антигенов проявляется и при сочетании их с протективнь ми HLA-антигенами.

В отношении обнаруженных ассоциативных антигенов HLA-системы пр факторном анализе было установлено, что сочетание HLA-A10 и В51 являете иммуногенетическим фактором более раннего начала половой жизни (F=5,9 при р<0,05), а сочетание HLA-A10 и В15 - повышенного риска невынашивани беременности (F=8,13 при р<0,01).

Выявлены особенности клинического течения и исходы у больных миомо матки 8 зависимости от маркёров предрасположенности системы HLA. При на личии у больных HLA- антигенов предрасположенности (А10, В15, В17, В51) развитию миомы матки, заболевание протекает в 1,4 раза чаще в ассоциации воспалительными заболеваниями внутренних гениталий, а частота оперативной лечения по поводу миомы матки в этой группе больных в 3,3 раза выше, чем ; больных, в генотипах которых отсутствовали антигены маркёры предрасполо женности к развитию миомы матки HLA (Рис. 2). Последние данные вероятж свидетельствуют о том, что у женщин с таким HLA генотипом происходит боле< интенсивный рост доброкачественной опухоли.

100

80

60

40

20

**

**

Гинекологические . заболевания

Хр. воспалит, заболевания гениталий

Оперативное лечение Гистерэктомия

□ Первая группа D Вторая группа

Рис. 2 Клиническая характеристика групп больных миомой матки с

наличием и отсутствием Н1_А антигенов достоверно ассоциированных с предрасположенностью к её развитию (%).* — различия статистически достоверны относительно первой группы (р<0,05); ** - (р<0,001).

В результате изучения распределения внутрилокусных комбинаций антиге-юв HLA-системы у 66 пациенток с миомой матки установлено, что частота рас-феделения фенотипов системы HLA лимфоцитов у больных с миомой матки гущественно отличалась от контрольной группы. Так установлено, что у боль-ibix миомой матки достоверно чаще встречался фенотип HLA-системы В7В12 3,03% против 0,0%, р<0,05). При этом частота встречаемости фенотипа В7В51 5ыла достоверно снижена (3,03% против 10,81%, р<0,05; RR=-4,0).

Частота распределения межлокусных комбинаций аллельных вариантов генов :истемы HLA у больных с миомой матки существенно отличалась от контрольной руппы. Так, наличие генотипов H LA - А1В7 (RR=+17,9, ДК=+12,6), А1В18 RR>3,0) достоверно чаще ассоциируется с риском развития миомы матки, а 1аличие А1В35 и А2В27 - достоверно реже (RR=-3,7, ДК=-5,2 и RR=-4,6, ДК=-i,8 соответственно). При этом необходимо отметить, что в отношении антигенов ÍLA-A1 HLA-A2 HLA-B7 HLA-B18 HLA-B27 HLA-B35 каких-либо ассоциатив-1ых связей с риском развития миомы матки выявлено не было, а в отношении выявлено его протективное действие. Однако установлено, что такие протек-ивные антигены как А9 в сочетании с антигенами локуса В HLA-системы 17,15,27,35 и А11 с HLA-антигенами В5,7,17,41 теряют свое протективное дей-твие в отношении риска развития миомы матки. Подобное явление выявлено и отношении антигена А10 — потеря ассоциатиных связей с риском развития 1иомы матки. Так в сочетаниии с HLA-антигенами В5,12,16,17,18,40,41 его нега-ивное действие нивелируется.

Таким образом, наличие позитивных и негативных антигенов, фенотипов и енотипов с достаточной степенью вероятности подтверждают участие иммуно-енетического факторов в риске развития миомы матки. Риск развития миомы 1атки существенно зависит от сочетания, как внутрилокусных, так межлокусных нтигенов HLA-системы.

Изучена взаимосвязь миомы матки с системой ABO эритроцитов и с систе-ой D - резус. Проведен анализ групп крови системы ABO эритроцитов и систе-;ы D - резус у 153 пациенток с миомой матки. В качестве контрольной группы ыло обследовано 11$ практически здоровых лиц.

У носителей 0 (I) группы крови примерно в 2 раза (RR = 1,7) реже развива-гся миома матки, тогда как у носителей В (III) группы крови миома матки разви-ается в 2 раза чаще, чем у лиц с другими группами крови. Система D- резус не зляется одним из основных маркеров предрасположенности к развитию мио-ы матки.

Для выяснения корреляции маркеров предрасположенности в системе HLA имфоцитов и в системе ABO эритроцитов при миомах матки проведен анализ аспределения антигенов системы HLA лимфоцитов в зависимости от групп крови •гстемы ABO эритроцитов.

Антигены повышенного риска развития миомы матки системы HLA: А10, 15, В17, и антиген пониженного риска развития миомы матки системы HLA-A9, эимерно с одинаковой частотой встречаются у лиц 0(1), А(П) и В(Ш) группой юви.

Таким образом, антигенный состав системы HLA: АЮ, В15, В17, А9 ^ коррелирует с группами крови системы ABO эритроцитов, поэтому у лиц 0(! А(Н) и B(lil) группы крови системы ABO эритроцитов и антигенами системы HL/ АЮ В15, В17 почти одинаково повышена предрасположенность, а у лиц с анп геном системы HLA-A9 — одинаково снижена предрасположенность к развити миомы матки.

Антиген системы HLA-A11 пониженного риска развития миомы матки в 4, раза чаще встречается у лиц В(Ш) группой крови, являющейся маркером пре; расположенности к развитию миомы матки относительно лиц с A(li) группе крови (33,3% против 7,7%, р<0,05), и не наблюдается у лиц 0(1) группой кров! являющейся протектором миомы матки (Рис. 3). Следовательно, у лиц с В(Н группой крови, являющейся маркером повышенного риска развития миомы ма' ки, риск развития данной патологии снижается при наличии в генотипах антиге на системы HLA-A11.

40 т

30

20 -

10 -

А11

□ 0(1) _ □ A(ll) а 8(19

¡351

Рис. 3 Распределение некоторых антигенов системы HLA в зависимости от группы крови ABO эритроцитов у больных с миомой матки (%).

* — различия статистически достоверны относительно контрольной группы (р 0,05); ** - (р 0,01).

Антиген повышенного риска развития миомы матки HLA-B51 встречается лиц с А(П) группой крови чаще в 3,7 раза относительно лиц с 0(1) группой KpoBi и в 2,8 раза относительно B(l!l) группой крови. Лица с антигеном HLA-B51 и В(Ш группой крови имеют выраженную тенденцию к развитию миомы матки, относи тельно лиц с 0(1) и В(Ш) группой крови (23,1% относительно 6,3% и 8,3% р<0,05).

Больные миомой матки с AB(IV) группой крови в статистическую разработку не включены из-за малого числа наблюдений. Однако, из четырех наблюденш лиц с AB(IV) группой крови в двух случаях наблюдался антиген HLA: В15 (повы

энного риска развития миомы матки) и в двух случаях антиген HLA: А9 (пони-энного риска развития миомы матки).

Таким образом, предрасположенность к развитию миомы матки определя-ся как антигенным составом системы HLA: (А 10, В15, В17, В51), так и антигенам составом системы ABO эритроцитов (В). Следовательно, гены предрасполо-гнности к развитию миомы матки локализуются в 6-й хромосоме в локусе стосовместимости и отличаются значительным полиморфизмом.

Согласно данным литературы антигены системы HLA: А10,В15,В17 ассоции-гются с инфекцией мочевых путей {Л.Ф.Руднева, 1994; С.Ю.Волкова, 1998). Об-ность иммуногенетических маркеров инфекций мочевых путей и миомы матки >дтверждает значение инфекции в развитии генитальной патологии, в том числе развитии миомы матки. Проведенные исследования свидетельствуют о значении 1муногенетических механизмов адаптации, которые контролирует система гис--совместимости.

Генеалогический анализ родословных был проведен методом анализа се-:йной истории на основании устного опроса 56 пациенток и включал в себя щ 3-й и 4-й степени родства. У больных с миомой матки отмечается наслед-венная предрасположенность в 42,8% случаев, у пробанда повышена пред-1сположенность к миоме матки при наличии семейных случаев миомы матки в >еих родительских линиях, либо только в материнской линии. Поэтому исклю-тельно важное значение приобретает медико-генетическое консультирование |ц больных миомой матки.

Таким образом, на основании клинического наблюдения 153 больных мио-)й матки европеоидного происхождения в г. Тюмени впервые изучено распре-■ление иммуногенетических параметров (антигенов системы HLA лимфоцитов, 30 эритроцитов, системы Д- резус); установлена ассоциированность антиге-iB системы HLA лимфоцитов и антигенов ABO эритроцитов с формированием едрасположенности к развитию миомы матки; выявлена ассоциированность тигенов HLA-системы с вариантами клинического течения и исходами заболе-ния, с интенсивностью роста миоматозных узлов и с повышенным риском вынашивания беременности у больных миомой матки.

Выявленные ассоциативные связи HLA-антигенов с развитием миомы матки идетельствуют об участии генетического главного комплекса гистосовместимо-•4 в формировании предрасположенности и резистентности к развитию заболе-ния. Результаты проведённого исследования могут явиться основой для разра-тки иммуногенетического прогноза вариантов клинического течения и исходов болевания у больных миомой матки, а также для более эффективного проведе-я первичной профилактики, ранней диагностики и адекватного лечения.

-16-выводы

1. Среди женщин Сибири европеоидного происхождения установлен ряд по зитивных ассоциаций HLA-антигенов I класса А10, В15, В17, В51 с предрас положенностью к развитию миомы матки. К факторам иммуногенетическо! предрасположенности к развитию заболевания могут быть отнесены устой чивые комбинации HLA антигенов В7 и В12, полностью отсутствующие i контрольной группе здоровых женщин, и комбинации HLA антигенов А1В7 А1В18. Частота встречаемости генотипа А1В7 среди больных миомой матю в 18 раз чаще, чем среди здоровых женщин.

2. Выявлен ряд негативных ассоциаций HLA-антигенов АЭ, А11 с предраспо ложенностью к развитию миомы матки, что свидетельствует об их протек тианом значении в развитии доброкачественной опухоли матки. Частота ветре чаемости устойчивой комбинации HLA-антигенов В7В51 среди больных ми омой матки в 4 раза ниже, чем среди здоровых женщин; А1В35 в 5 ра: ниже; А2В27 почти в 6 раз ниже, и их выявление может свидетельствоват! о наличии определенного уровня резистентности к развитию данного тип; патологии.

3. Частота развития миомы матки среди женщин с В (III) группой крови пс системе ABO эритроцитов в 2 раза выше, тогда как у лиц с О (I) группой крови риск развития миомы матки ниже в 1,7 раза, чем у лиц с flpyrnMt группами крови. Анализ характера распределения антигенов системы D резус не выявил достоверных ассоциативных связей с развитием заболевания

4. Среди пациенток с миомой матки HLA-антиген повышенного риска В51 £ основном выявляется среди лиц с II группой крови, тогда как негативне ассоциированный антиген А11 выявляется с высокой частотой среди больных с 111 группой крови. Частота распределения HLA-антигенов А9, A10.B1Í и В17 не зависит от групповой принадлежности больных женщин.

5. При: наличии в генотипах больных миомой матки HLA-антигенов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию миомы матки А10, В15, В17, В51, заболевание протекает в 1,4 раза чаще в ассоциации с воспалениями внутренних гениталий, а частота оперативного лечения в данной группе больных в 3,3 раза выше. Выявлена ассоциированность антигенов HLA - В18, В35 с интенсивностью роста миоматозных узлов, а антигенов HLA - А10 и В15 с повышенным риском невынашивания беременности.

6. Выявленные ассоциативные связи HLA-антигенов с развитием миомы матки свидетельствуют об участии полиморфизма генетического главного комплекса гистосовместимости в формировании предрасположенности и резистентности к развитию доброкачественного опухолевого роста и могут явиться основой для разработки иммуногенетического прогноза заболевания.

- 17 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В рамках медико-генетического консультирования может быть рекомендовано проведение программы генетического мониторинга заболеваемости миомы матки по генеалогическому анализу и 6 маркерам HLA: А10, В15, В17, В51 и А9, А11.

Результаты иммуногенетических исследований, могут быть рекомендованы в практической деятельности акушеров-гинекологов при формировании группы риска с высокой вероятностью развития миомы матки. Выявление в генотипах пациенток HLA - антигенов А9, А11, В15, В17, В51 и А9, А11, ассоциированных с миомой матки, может быть рекомендовано для прогнозирования вариантов клинического течения, исходов заболевания, а также для более эффективного проведения первичной профилактики миомы матки, ранней диагностики и адекватного лечения. На основании выявления маркеров предрасположенности к развитию миомы матки может быть рекомендовано проведение иммуногенетического скрининга в рамках медико-генетического консультирования родственниц пациенток с уже верифицированным диагнозом для решения вопроса о наличии предрасположенности к развитию миомы матки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Руднева Л. Ф., Санникова С. В. Наследственность и миома матки // Медицина и охрана здоровья: международный симпозиум - Тюмень, 1997 . - С. 167. Руднева Л. Ф., Санникова С. В. Лечебное питание у больных с миомой матки // Биологические активные добавки - нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях: международный симпозиум - Тюмень, 1997. - С.95-96 Санникова С. В., Руднева Л. Ф. Клинико-иммуногенетические закономерности при миоме матки // Медицина и охрана здоровья: международный симпозиум - Тюмень, 1998. - С.95.

Санникова С. В., Руднева Л. Ф. Клинико-иммуногенетические маркеры миом матки // Медицинская генетика: проблемы организации, диагностики, лечения и диспансеризации больных с наследственными заболеваниями: материалы к научно-практической конференции - Томск, 1998. - С. 94. Санникова С. В., Руднева Л. Ф. Экстрагенитальная патология при миомах матки // Медицина и охрана здоровья: международный симпозиум - Тюмень, 1998. - С.96.

Санникова С. В., Руднева Л. Ф., Полякова В. А. Клинические и генетические аспекты миомы матки // Медицина и охрана здоровья: международный симпозиум. - Тюмень, 1998. - С. 206.

7. Санникова С. В. Консервативное лечение миомы матки // Материалы родской научно - практической конференции акушеров - гинекологов - ' мень, 1999. - С. 58-60.

8. Руднева Л. Ф., Волкова С.Ю., Санникова C.B., Касьянов Л. С. Тромбоэм лический синдром при миоме матки // Актуальные проблемы кардио гии: материалы научно - практической конференции - Тюмень, 1999. - С

9. Санникова С. В., Руднева Л. Ф. Маркеры миом матки в г. Тюмени // Аь альные проблемы репродукции человека: научно-практическая конфер ция - Тюмень, 1999. - С.73.

10. Санникова С. В., Руднева Л. Ф. Маркеры миом матки в системе гистосов стимости в популяциях Сибири и Казахстана // Актуальные проблемы р родукции человека: научно-практическая конференция - Тюмень, 199'

11. Санникова С. В., Руднева Л. Ф. К вопросу о популяционном прогнозе м^ матки // Актуальные проблемы репродукции человека: научно-практич кая конференция - Тюмень, 1999. - С.74

12. Матаев С. И., Санникова С. В., Руднева Л.Ф. Иммуногенетические марке системы гистосовместимости миом матки // Мать и дитя: мапериалы 2 Р сийского форума - Москва, 2000. - С.249

Н1.А — главный комплекс гистосовместимости человека

МНК — мононуклеарные клетки

ЭТС — эмбриональная телячья сыворотка

И РФ — инсулиноподобные факторы роста

ГМК — гладкомышечная клетка

(ЗЯ — показатель относительного риска

С.71-73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Подписано в печать 8.05.2002 г. Тираж 100 экз.

У сл. печ. листов 1,0. Печать ризограф. Отпечатано в Издательском центре «АКАДЕМИЯ» Лицензия ИД К» 05351 от 10.07.2001 г. г. Тюмень, ул. Одесская, 54, офис. 321.