Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:МИКРОЭМБОЛИЯ В ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ АРТЕРИИ В ОСТРЕЙШЕМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА (КОМПЛЕКСНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

На правах рукописи

Шлык Екатерина Владимировна

МИКРОЭМБОЛИЯ В ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ АРТЕРИИ В ОСТРЕЙШЕМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА (КОМПЛЕКСНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

і о янв т

Москва-2012

005048032

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте цереброваскулярной патологии и инсульта Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель:

Главный научный сотрудник НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова МЗ РФ д.м.н., профессор Владимир Геннадьевич Лелюк Научный консультант:

Министр здравоохранения РФ, член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Вероника Игоревна Скворцова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Георгиевич Абалмасов доктор медицинских наук, профессор Марина Константиновна Рыбакова Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 16 января 2013 года в 14.00 на заседании Диссертационного совета Д 208.120.01 ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 125371, Москва, Волоколамское шоссе, Д. 91

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 125371, Москва, Волоколамское шоссе, д. 91.

Автореферат разослан 15 декабря 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Елена Сергеевна Кипарисова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Ишемический инсульт является широко распространенным состоянием и одной из основных причин инвалидизации и смертности в современной России, что обусловливает необходимость разработки и внедрения новых и совершенствования существующих высокоэффективных методов его профилактики, диагностики и лечения [В.И. Скворцова с соавт., 2000, 2007, 2011]. Одной из основных причин развития ишемического инсульта признается эмболия в церебральные сосуды [Griffin M., 2007, Choi Y. с соавт., 2010]. Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о наличии концептуальной связи между поступлением эмболов в артериальное сосудистое русло мозга и формированием различных неврологических нарушений [Ю.Л. Шевченко с соавт., 2006, C.B. Федулова с соавт., 2007, А.Т. Назинян, 2007, И.А. Филатов с соавт., 2010, Y. Iguchi с соавт., 2007, M.J. Martin с соавт., 2009, M. Graebe с соавт., 2010].

В связи со сложностями прижизненной верификации, дискретным характером, различным происхождением и неодинаковым субстратом эмболии в церебральное сосудистое русло объективное подтверждение ее наличия возможно далеко не во всех случаях [Д.Н. Джибладзе, 2005, , М. Reiter с соавт., 2007, М.А. Ritter с соавт., 2008, В.Г. Лелюк с соавт., 2011]. С этим связаны неопределенности, касающиеся ее частоты и значимости [A.N. Nicolaides с соавт., 2010, В.Г. Лелюк с соавт., 2010-2012].

Единственным методом объективизации церебральной эмболии является транскраниальная ультразвуковая эмболодетекция, основывающаяся на выделении из допплеровского спектра потока атипичных по своим биофизическим характеристикам сигналов [D. Russell с соавт., 2004, М.Р. Spencer с соавт., 2006, A.B. Адаскин, 2008].

Вопросы, связанные с механизмами возникновения, объективной регистрации и оценкой клинической значимости микроэмболии артерио-артериального происхождения, являются малоизученной областью [З.А. Суслина с соавт., 2005, В.А. Сандриков с соавт., 2007, A.V. Alexandrov с соавт., 2007, Reiter M. с соавт., 2008]. В большей степени это касается характеристик микроэмболических сигналов, которые могут быть оценены объективно, а также влияния источника эмболов на их свойства, и, соответственно, на объективно оцениваемые биофизические параметры [R. Brucher

с соавт., 2002]. Сведения о результатах законченных к настоящему времени исследований основных аспектов артерио-артериальной микроэмболии, а также сравнений ее особенностей с таковыми для эмболов другой природы и происхождения, еще более ограничены [Е.А. Широков с соавт., 2003, В.Г. Лелюк с соавт. 2010, D. Russell с соавт., 2004, М. Rubiera с соавт., 2010]. Тем не менее, именно артерио-артериальная эмболия обоснованно рассматривается как один из основных патогенетических механизмов развития атеротромботического ишемического инсульта [Н.В. Верещагин, 2000, В.И. Скворцова с соавт., 2003, Е.И. Гусев с соавт., 2003, Т.В. Гулевская с соавт., 2003, Y. Choi с соавт., 2010].

Таким образом, своевременная высокоточная верификация наличия микроэмболии в церебральной сосудистой системе с одной стороны может определять тактику мероприятий, направленных на предупреждение развития ишемического инсульта, с другой - является важной при установлении патогенеза острой фокальной церебральной ишемии в случае ее развития. Последнее играет существенное значение для индивидуализации программ вторичной профилактики инсульта.

Сказанное выше обосновывает актуальность исследований, направленных на изучение мозговой эмболии, а также совершенствования алгоритмов и протоколов ее неинвазивной диагностики.

Целью диссертационной работы явилось изучение церебральной микроэмболии, факторов, влияющих на ее развитие, клинической и прогностической значимости регистрации микроэмболических сигналов с применением комплексного ультразвукового исследования у больных в острейшем периоде ишемического инсульта.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить комплексное ультразвуковое исследование (дуплексное сканирование высокого разрешения, трансторакальная эхокардиография, транскраниальное допплеровское мониторирование кровотока в артериях основания головного мозга с микроэмболодетекцией) состояния церебральной сосудистой системы и сердца у больных с ишемическим инсультом.

2. Оценить на основании результатов транскраниального допплеровского мониторирования частоту регистрации признаков микроэмболии в сосуды головного

мозга, ее интенсивность, а также биофизические характеристики микроэмболических сигналов и особенности микроэмболии при проведении тромболитической терапии больным с ишемическим инсультом.

3. Установить возможные источники микроэмболии и определить субъективные и объективные признаки их эмбологенности.

4. Сравнить биофизические характеристики микроэмболических сигналов при артерио-артериальной и кардиальной эмболии в сосуды головного мозга, а также при различных источниках артерио-артериальной эмболии, определить наличие дифференциально-диагностических признаков микроэмболов различного происхождения.

5. Изучить влияние различных факторов на наличие, интенсивность и характеристики микроэмболических сигналов.

6. Сопоставить результаты транскраниального допплеровского мониторирования кровотока с микроэмболодетекцией с выраженностью неврологических симптомов в острейшем периоде ишемического инсульта и ее динамикой, а также со степенью функционального дефицита в конце острого периода, на основании чего определить клиническую и прогностическую значимость факта регистрации микроэмболических сигналов и их объективных характеристик, а также интенсивности эмболии в первые сутки от момента развития очаговой неврологической симптоматики.

Научная новизна

Впервые на значительном по объему клиническом материале осуществлено изучение церебральной эмболии у больных в острейшем периоде ишемического инсульта и в динамике с использованием современных высокоразрешающих методов и проведена оценка взаимосвязи между свойствами источников артерио-артериальной микроэмболии, ее наличием, характером и свойствами микроэмболических сигналов.

Впервые посредством современных ультразвуковых методик осуществлено изучение характеристик микроэмболических сигналов при артерио-артериальной эмболии и проведено их сравнение с таковыми при кардиальной эмболии, а также сопоставление характеристик микроэмболов, ассоциированных с разными источниками. Исследовано влияние свойств источника эмболии на биофизические характеристики микроэмболических сигналов.

Установлены правила, с использованием которых с учетом основных биофизических характеристик микроэмболического сигнала с определенной точностью возможно определить источник его происхождения.

Определены пороговые значения интенсивности эмболии, а также биофизических характеристик микроэмболических сигналов, ассоциированные с развитием клинической неврологической симптоматики при острой фокальной церебральной ишемии.

Теоретическая значимость

Полученные в результате исследования данные расширяют представления о наличии, интенсивности и биофизических характеристиках микроэмболических сигналов у больных с ишемическим инсультом.

Показана взаимосвязь между размерами, а также структурными свойствами микроэмболов неодинаковой природы из различных источников, чем подтверждена принципиальная возможность дифференцировки их по происхождению.

Предложена новая качественная характеристика микроэмболического сигнала -«феномен хвоста», отражающая особенности прохождения ультразвуковых лучей через выраженно неровные границы, разделяющие среды со значительно отличающимися акустическими характеристиками.

Выделены диапазоны частот микроэмболических сигналов, которые неодинаковы для тромбов, фрагментов атеросклеротических бляшек и пузырьков газа, что может быть использовано при их классификации и ранжировании на группы фармакозависимых и фармаконезависимых частиц.

В результате изучения воспроизводимости «энергетического индекса» -характеристики микроэмболического сигнала - на имеющейся выборке больных косвенно подтверждена взаимосвязь между размерами микроэмболической частицы и ее «злокачественностью».

Установлено влияние конституционально-анамнестических особенностей, состояния системы гемостаза, объективных характеристик атеросклеротических бляшек и ряда других факторов на развитие артерио-артериальной микроэмболии.

Практическая значимость

Определены клинически значимые пороговые значения интенсивности эмболии и биофизических характеристик микроэмболических сигналов (мощности,

длительности, частоты), регистрируемых от частиц, поступающих в церебральное сосудистое русло в острейшем периоде ишемического инсульта.

Осуществлена коррекция базовых настроек ультразвукового оборудования для детекции микроэмболов из различных источников с целью повышения диагностической точности и качества транскраниального допплеровского мониторирования кровотока с микроэмболодетекцией в парных артериях основания головного мозга, позволившая прежде всего оптимизировать процесс регистрации артерио-артериальной эмболии.

Показана принципиальная возможность регистрации артерио-артериальной эмболии и определены объективные характеристики атеросклеротических бляшек, основанные на результатах оценки их акустических свойств, позволяющие с определенной точностью регистрировать признаки «нестабильности» последних.

Данные, полученные в настоящей работе, используются в первичных сосудистых отделениях и региональных сосудистых центрах для верификации патогенетического варианта ишемического инсульта (атеротромботического, подтип - артерио-артериальная эмболия) и обоснования индивидуальных программ вторичной профилактики. Результаты работы использованы при обосновании включения методики в Порядок оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения в Российской Федерации.

Полученные данные позволили расширить применение регистрации микроэмболии в церебральное сосудистое русло ультразвуковыми методами и повысить качество уточняющей инструментальной диагностики у больных с ишемическим инсультом.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплекс визуализирующих ультразвуковых методов позволяет выявить источники эмболии, а также признаки их потенциальной эмбологенности в большинстве случаев (90%).

2. У больных в острейшем периоде ишемического инсульта микроэмболия в церебральное сосудистое русло, зарегистрированная методом транскраниального допплеровского мониторирования с микроэмболодетекцией, встречается в 20,1% случаев, при проведении тромболитической терапии - в 37,1% случаев.

3. На развитие микроэмболии влияют различные факторы, связанные с конституционально-анамнестическими особенностями больного, состоянием гемореологии, а также характеристиками потенциального источника эмболии.

4. Биофизические характеристики эмболических сигналов из различных источников отличаются, что позволяет дифференцировать их по происхождению и уточнить патогенетический вариант ишемического инсульта.

5. У больных с ишемическим инсультом регистрируется взаимосвязь между развитием неврологической симптоматики и интенсивностью поступления эмболического материала в церебральные артерии, имеющей пороговый характер, а также биофизическими характеристиками детектируемых при этом эмболических сигналов.

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на VI Съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (г. Москва, Россия, 18-21 октября 2011 г.); IV Научно-образовательном Форуме «Медицинская диагностика - 2012», IV Всероссийской Конференции «Функциональная диагностика», (г. Москва, Россия, 30 мая - 1 июня 2012 г.); научно-практических конференциях НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта и кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ 25 февраля и 1 декабря 2011 г.

Апробация диссертации состоялась 31 октября 2012 г. на совместной конференции НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ и кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии медико-биологического факультета. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Личный вклад автора

Формирование и определение численности групп, разработка алгоритма обследования пациентов, оценка количественных и качественных показателей эмболических сигналов, исследование особенностей источников эмболии у больных с ишемическим инсультом с помощью комплекса ультразвуковых методов,

определение свойств эмболических сигналов из различных источников и установление их клинической значимости, статистическая обработка и анализ полученных результатов, написание работы осуществлены автором лично либо при непосредственном личном участии. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка использованных литературных источников, из которых 67 отечественных и 193 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материал исследования

В настоящую работу включены сведения о 269 пациентах, обследованных в Отделе новых методов диагностики и лечения инсульта Научно-исследовательского института цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ на базе Городской клинической больницы №31 Департамента здравоохранения г. Москвы в период с 2008 по 2011 г. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика включенных в исследование больных

Параметры Абсолютное количество, человек (доля от общего количества,%) или среднее значение ± стандартное отклонение

Возраст, лет 62,28 ± 12,4 (33-86 лет)

Пол 179 мужчин (66,5%) 90 женщин (33,5%)

Наличие ИИ 199 чел. (74%)

Патогенетический тип ИИ атеротромботический кардиоэмболический неизвестный* 51 чел. (18,9%) 24 чел. (8,9%) 124 чел. (46,1%)

Курение 64 чел. (23,8%)

Сахарный диабет (СД) 27 чел. (10%)

Артериальная гипертензия (АГ) 189 чел. (70,3%)

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) 103 чел. (38,3%)

Мерцательная аритмия (МА) 42 чел. (15,6%)

Наличие искусственных клапанов 7 чел. (2,6%)

сердца (ИКС)

Характеристика неврологического статуса

Выраженность неврологического п=199 чел. с ИИ

дефицита при поступлении, баллы по

легкая (0-6 баллов) 88 чел. (44%)

средней тяжести (7-14 баллов) 76 чел. (38%)

тяжелая (более 15 баллов) 35 чел. (18%)

Клинический исход по модифицированной шкале Рэнкин

Нет симптомов 29 чел. (14%)

Отсутствие существенных нарушений

жизнедеятельности 42 чел. (21%)

Легкое нарушение жизнедеятельности 29 чел. (14%)

Умеренное нарушение 19 чел. (10%)

жизнедеятельности 35 чел. (18%)

Выраженное нарушение 16 чел. (8%)

жизнедеятельности 21 чел. (11%)

Грубое нарушение жизнедеятельности 4 чел. (2%)

Смерть 4 чел. (2%)

Пояснения к таблице: * - отнесение случая к одному из патогенетических вариантов ИИ было невозможным (спорным) в связи с выявлением нескольких источников, каждый из которых мог рассматриваться как самостоятельная причина развития ИИ.

Критериями включения в исследование являлись: ишемический инсульт в каротидном или вертебрально-базилярном бассейне в острейшем периоде, транзиторные ишемические атаки, наличие кардиальной или артерио-артериальной эмболии без клинико-параклинических признаков острых нарушений мозгового кровообращения (наличие искусственных клапанов сердца; образований (тромбов, опухолей) в левых камерах сердца; вегетаций на клапанах сердца; открытого овального окна в сочетании с тромбозом вен нижних конечностей; мерцательной аритмии; атеросклероза брахиоцефальных артерий; атеросклероза с присоединившимся тромбозом; пристеночного тромбоза брахиоцефальных артерий). Исключались пациенты с ограниченным височным акустическим доступом.

Все обследованные пациенты были ранжированы на группы для анализа и обработки в соответствии с задачами исследования:

группу без признаков микроэмболии составили 223 человека, 146 (65%) мужчин, 77 (35%) женщин в возрасте от 33 до 86 (62,8 ± 0,99) лет;

группу с признаками микроэмболии составили 46 человек, 33 (72%) мужчины, 13 (28%) женщин в возрасте от 42 до 77 (59,1 ±2,01) лет;

• подгруппа с микроэмболией артерио-артериального происхождения - 28 человек (352 МЭС), 19 мужчин (68%) и 9 женщин (32%) в возрасте от 46 до 68 (52,6 ±3,08) лет;

• подгруппа с микроэмболией кардиапьного происхождения - 12 человек (546 МЭС), 10 мужчин (83%) и 2 женщины (17%) в возрасте от 35 до 58 (42,6 ± 1,04) лет;

• подгруппа пациентов с микроэмболией неизвестного происхождения - 6 человек (31 МЭС), 4 мужчины (67%) и 2 женщины (33%) в возрасте от 47 до 78 (57,4 ±3,12) лет;

• подгруппа пациентов, которым проводилась тромболитическая терапия - 35 человек, 30 мужчин (86%) и 5 женщин (14%) в возрасте от 36 до 81 (60,46 ± 11,48) года;

• подгруппа пациентов, которым была произведена количественная оценка эхографических изображений атеросклеротических бляшек в графическом редакторе Adobe Photoshop® CS3 Extended для оценки и выявления объективных признаков эмбологенности АСБ - 43 человека, из которых 38 мужчин (88%), 5 женщин (12%) в возрасте от 39 до 72 (58,95 ± 1,92) лет.

Методы исследования

• Ультразвуковое исследование высокого разрешения брахиоцефальных артерий и артерий основания головного мозга методом двумерной серошкальной эхографии с цветовым допплеровским кодированием и спектральным допплеровским анализом для оценки состояния сосудистой стенки, наличия внутрипросветных образований и их свойств;

• Трансторакальная эхокардиография с целью выявления кардиальной патологии и потенциальных источников кардиальной эмболии;

• Транскраниальное допплеровское мониторирование (ТКДМ) с микроэмболодетекцией с экспертной постобработкой и оценкой физических свойств микроэмболов;

• Клиническое неврологическое исследование с верификацией диагноза церебрального инсульта и установлением его патогенетического варианта, оценка неврологического дефицита по шкале NIHSS, клинического исхода по модифицированной шкале Рэнкин (проводилось неврологом);

• Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для определения наличия, размеров и характера очага поражения;

• Лабораторное исследование периферической крови с определением количества эритроцитов (RBC), гемоглобина (НЬ), гематокрита (Ht), содержания глюкозы, общего холестерина, липидных фракций, показателей коагулограммы, агрегатограммы.

Характеристика методики исследования экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий

Дуплексное сканирование БЦА проводилось по методике, предложенной В.Г. Лелюком и С.Э. Лелюк (1996 г.) датчиком линейного формата с частотой от 4 до 9 МГц на ультразвуковых сканерах Acusón Sequoia 512 и Acusón S 2000 (Siemens AG, ФРГ). Анализировали проходимость, состояние комплекса интима-медиа, наличие внутрипросветных образований. Оценку проходимости просвета артерий проводили на основании данных, полученных при исследовании в В-режиме, цветовом и спектральном доплеровских режимах. Транскраниальное ДС выполняли через височный и субокципитальный доступы, при этом лоцировались потоки из артерий основания головного мозга, а также крупных артерий вертебрально-базилярной системы, оценивались их допплеровские характеристики, степень симметричности последних для парных артерий.

Атеросклеротические бляшки классифицировали в соответствии с критериями, предложенными В.Г. Лелюком и С.Э. Лелюк в 1995 г.:

- по структуре: гомогенные (однородные) - низкой, умеренной, высокой эхогенности; гетерогенные (неоднородные) - с преобладанием зон низкой эхогенности, с преобладанием зон высокой эхогенности; с наличием акустической тени; без акустической тени;

- по распространенности (относительно продольного сечения сосуда): локальные (протяженность до 1,5 см); пролонгированные (протяженность более 1,5 см);

- по локализации (относительно поперечного сечения сосуда): локальные (занимают одну стенку сосуда); полуконцентрические (занимают две стенки сосуда); концентрические (занимают более двух стенок сосуда);

- по форме поверхности: с ровной поверхностью; с неровной поверхностью;

осложненные: с изъязвлением; с кровоизлиянием; с атеротромбозом.

С целью дальнейшей компьютерной обработки и GSM-анализа (Grey Scale Median) атеросклеротические бляшки визуализировались в длиинике, после чего осуществлялась запись их эхотомографического изображения в формате DICOM 3. Полученные эхограммы преобразовывались в формат tiff и трансформировались в режим оттенков серого цвета (Gray scale) в графическом редакторе Adobe Photoshop V. 10.0.1 (Adobe Systems Inc., США). Нормализация изображений (стандартизация оттенков серого цвета) осуществлялась согласно двум эхоанатомическим ориентирам: за максимально яркий оттенок серого принималась адвентиция (сонной артерии), за минимальный - свободный просвет сосуда вблизи АСБ. Крайними значениями шкалы яркости серого цвета были выбраны: 0 - для свободного просвета сосуда, 180 - для адвентиции.

Характеристика методики билатерального мопиторирования кровотока в средних мозговых артериях с микроэмболодетекцией

Для выявления признаков микроэмболии в сосуды мозга было проведено билатеральное транскраниальное допплеровское мониторирование потоков в средних мозговых артериях (СМА) с микроэмболодетекцией (МЭД) на ультразвуковом транскраниальном допплеровском анализаторе Ангиодин 2К (НПФ БИОСС, Россия) импульсно-волновыми датчиками с частотой 2 МГц, фиксированными на шлеме Спенсера. Локация СМА одновременно с двух сторон выполнялась через височное акустическое «окно» в течение 40 минут в положении лежа или сидя; при мониторировании использовали минимальные уровни усиления и мощности, обеспечивавшие сохранность допплеровского спектра и минимизацию артефактов. Идентификация МЭС во время мониторирования осуществлялась автоматически, дальнейший анализ результатов и дифференцировка МЭС от артефактов проводилась

вручную по существующим критериям дифференцировки эмболов от артефактов, уточненными Консенсусом по микроэмболодетекции 1998 г. В случаях регистрации эмболии оценивались ее интенсивность у каждого больного (количество МЭС в час), частота (Гц), мощность (дБ), длительность (мс) каждого МЭС. Были вычислены энергетические индексы (ЭИ) МЭС, которые представляют собой произведение мощности сигнала (дБ) на длительность сигнала (мс) - ЭИ (Дж* 10"3).

Характеристика клинического неврологического исследования с верификацией диагноза церебрального инсульта и установлением его патогенетического варианта

В соответствии с общепринятой классификацией TOAST (Trial of Organization in Acute Stroke Treatment - Stroke Subtype Classification), выделяются следующие патогенетические подтипы ишемического инсульта: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, инсульт неопределенной этиологии, инсульт другой определенной этиологии. Однако, критерии данной классификации не всегда позволяют дифференцировать атеротромботический и кардиоэмболический патогенетические варианты инсульта, в связи с чем значительная доля инсультов в настоящей выборке были отнесены к неопределенному варианту.

Ранжирование пациентов на группы по источникам происхождения микроэмболических сигналов осуществлялось, в первую очередь, на основании данных комплексного ультразвукового исследования. При наличии у больного эхографических признаков атеросклеротического поражения БЦА (по данным ДС) или пристеночного тромбоза БЦА и отсутствии потенциальных источников эмболии по данным трансторакальной Эхо-КГ предполагалось артерио-артериальное происхождение микроэмболов, при обнаружении при Эхо-КГ потенциальных источников эмболии (тромбов, опухолей в левых камерах, патологии клапанов, вегетаций на клапанах сердца, искусственных клапанов сердца) и отсутствии поражения БЦА - кардиальное.

Документирование результатов и методы обработки материала

Документирование результатов

Данные, полученные при билатеральном мониторирование СМА с микроэмболодетекцией, обрабатывались с использованием программы WinPatientExpert 4.S738.edin® (МПФ БИОСС, Россия). Данные дуплексного

сканирования и эхокардиографии были документированы на магнитном носителе в формате DICOM 3. Для АСБ осуществлялись статические (эхограммы) и динамические (видео) записи. Обработка результатов исследования и измерения производились в режиме off-line.

Для измерения медианы и вычисления показателей яркости оттенков серого цвета использовался графический редактор Adobe Photoshop CS3 Extended (Version 10.0.1®) (Adobe Inc., США).

Статистический аиализ

Статистическая обработка данных осуществлялась в пакете программ SPSS для Windows (SPSS Inc., США). Все результаты исследования после формализации были преобразованы в электронные таблицы. Для анализа полученных данных были использованы методы описательной и аналитической статистики.

Описание результатов осуществлялось с вычислением средних значений, максимальных и минимальных показателей в выборках, медиан, а также стандартных отклонений.

При аналитической обработке использовались критерий Колмогорова-Смирнова для определения принадлежности выборки к нормальному распределению, Т-критерий Фишера, критерий Манна-Уитни критерий Хи-квадрат - для выявления достоверных различий в группах с наличием микроэмболии и без таковой, ранговая корреляция Спирмена - для изучения взаимосвязей между признаками с категориальной шкалой, метод бинарной логистической регрессии - для получения правил классификации микроэмболов, факторный анализ - с целью разграничения групп признаков, оказывающих влияние на возникновение (факт регистрации) микроэмболии. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты комплексного ультразвукового исследования церебральной сосудистой системы и сердца у больных, включенных в исследование приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Данные дуплексного сканирования БЦА

Параметры Абсолютное количество

случаев (доля от общего

количества в группе, %), п=269

Наличие атеросклероза БЦА 189(70,3%)

Пристеночный тромбоз БЦА 15 (5,6%)

Степень стеноза

до 40% 116(61,3%)

40-50% 30(15,9%)

50-60% 9 (4,8%)

60-70% 12 (6,3%)

70-80% 4(1,5%)

80-90% 11 (2,1%)

90-95% 7 (3,7%)

95-99%, окклюзия -

Структура АСБ

Гомогенная 32(16,9%)

гетерогенная 157 (83,1%)

Преобладающий компонент

гипо- и анэхогенныи 32 (16,9%)

умеренный и гипоэхогенный 27 (14,3%)

умеренный и гиперэхогенныи 69 (36,5%)

гиперэхогенныи 61 (32,3%)

Нарушение целостности покрышки 54 (28,6%)

Контур АСБ

четкий 128 (67,7%)

нечеткий 61 (32,3%)

Поверхность АСБ

ровная 119(63%)

неровная 70 (37%)

Наличие осложнений АСБ 23 (12,2%)

кровоизлияние 6 (3,2%)

изъязвление 5 (2,6%)

кровоизлияние с изъязвлением 2(1,1%)

атеротромбоз 10 (5,3%)

Тандемные стенозы 25 (13,2%)

слева 15 (7,9%)

справа 7 (3,7%)

с обеих сторон 3 (1,6%)

Эшелонированные стенозы 42 (22,2%)

слева 17 (9%)

справа 12 (6,3%)

с обеих сторон 13 (6,9%)

Таблица З

Данные Эхо-КГ и ТКДМ с МЭД

Параметры Абсолютное количество, человек (доля от общего количества,%) или среднее значение ± стандартное отклонение

Данные Эхо-КГ

Наличие диастолической дисфункции 71 чел. (26,4%)

Внутриполостные образования 6 чел. (2,3%)

Патология клапанов 60 чел. (22,3%)

Зоны гипо/акинезии 16 чел. (5,9%)

КДР, см 6,28 ± 1,09

КСР, см 3,82 ± 0,44

ФВ, % 61,3 ±0,67

Данные ТКДМ с МЭД

Наличие МЭС 46 чел. (17,1%)

Мощность, дБ 18,35 ± 5,89

Длительность, мс 15,16 ±9,88

Частота, Гц 729,11 ±357,70

Верификация микроэмболии в церебральное сосудистое русло в острейшем периоде ишемического инсульта

Из 199 пациентов с ишемическим инсультом МЭС были зарегистрированы у 40 (20,1%). Всего было зарегистрировано 564 МЭС. Двустороняя микроэмболия (в обеих СМА) наблюдалась у 13 больных, микроэмболия с одной стороны - у 27. В таблице 4 представлены результаты сравнения доли пациентов с наличием и отсутствием МЭС в зависимости от патогенетического варианта ИИ.

Таблица 4

Количество лиц с наличием и отсутствием зарегистрированных МЭС в зависимости

от патогенетического варианта ИИ

Патогенетический вариант ИИ Пациенты с МЭС (п=40) Пациенты без МЭС (п=159) Достоверность различий

Абсолютное количество, человек (доля от общего количества,%)

Атеротромботическин 23 (57,5%) 25 (15,7%) р< 0,001

Кардиоэмболнческий 10(25%) 12 (7,5%) р< 0,001

Неизвестный* 7 (17,5%) 122 (76,7%) р< 0,001

Пояснения к таблице: * - отнесение случая к одному из патогенетических вариантов ИИ было невозможным (спорным) в связи с выявлением нескольких источников, каждый из которых мог рассматриваться как самостоятельная причина развития ИИ.

В группах с атеротромботическим и кардиоэмболическим вариантом ИИ доля больных у которых при ТКДМ с МЭД регистрировались МЭС, оказалась значимо больше (р<0,001) таковой у лиц с негативными результатами МЭД. В то же время, в случаях, когда патогенетический вариант ИИ не был установлен частота выявления МЭС оказалась значимо ниже (р<0,001), нежели распространенность отсутствия признаков эмболии в той же группе.

При кардиоэмболическом патогенетическом варианте ИИ влияние на возникновение микроэмболии оказывало наличие патологии клапанов сердца по данным Эхо-КГ, а также имплантированных искусственных клапанов сердца (ИКС) -достоверные различия (критерий Манна-Уитни) в группах пациентов с МЭС и без таковых получены для наличия патологии клапанов сердца (р=0,012) и ИКС (р=0,046). Показана также слабая прямая корреляционная связь между наличием ИКС и выявлением МЭС (rs=0,247; р<0,001).

При проведении факторного анализа оптимальным по значению веса каждого из факторов оказалось выделение четырех, в каждый из которых группировались все оцениваемые параметры и характеристики. Результатом такой группировки стало отнесение к 1-ому фактору наличия сахарного диабета, величин протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (MHO); ко 2-ому фактору - возраста, летального исхода, целостности покрышки АСБ на стороне регистрируемой эмболии, характера поверхности АСБ; к 3-ему - пола, курения, наличия ИБС, АГ, МА, ИКС, содержания общего холестерина в сыворотке крови, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); к 4-ому -наличия атеросклероза, степени стеноза артерии на симптомной стороне, структуры АСБ, преобладающего компонента АСБ, наличия акустической тени, эхографических признаков атеротромбоза.

Дифференциально-диагностические признаки микроэмболов из различных источников происхождения

По данным ДС БЦА при наличии у пациента атеросклероза без эхографических признаков присоединившегося тромбоза источником эмболии считали АСБ, при наличии эхографических признаков атеротромбоза или пристеночного тромбоза -причиной эмболии считали фрагментацию тромбов.

В таблице 5 представлены значения физических характеристик МЭС из различных источников.

Таблица 5

Распределение зарегистрированных МЭС в зависимости от источника

Мощность | Длительность | Частота

Количество Количество среднее значение ± стандартное

МЭС пациентов, сигналов, отклонение

чел. шт. минимальное значение - максимальное

значение

Всего 46 929 18,35 ±5,89 5,8 - 37,4 15,16 ±9,88 4-55 729,11 ± 357,69

103- 1785

Кардиального происхождения 12 546 20,2 ±5,38 7,9-31,1 18,92 ± 10,18 4-55 706,03 ± 351,61 140- 1784

Артерио- артериального происхождения 28 352 15,86 ± 5,67 5,8-37,4 10,07 ±6,41 4-48 758,24 ± 365,66 103- 1785

- фрагментация АСБ - фрагментация тромбов 15 13 257 95 16,35 ± 6,08 5,8-37,4 14,54 ±4,14 8,7 - 32,9 10,28 ±6,61 4-48 9,51 ±5,85 4-29 799,12 ± 380,22 103 - 1785 647,63 ± 297,72 164- 1404

Неизвестного 13,93 ±4,08 6,77 ± 5,09 804,94 ±

происхождения* 6 31 9,6 - 24,0 4-18 349,08 274- 1543

Пояснения к таблице: * - при наличии или отсутствии источников эмболии в сердце и в БЦА одновременно источник эмболии расценивался как неизвестный.

Диапазон оцениваемой мощности МЭС артерио-артериального происхождения для мощности составил 5,8 - 37,4 дБ, длительности 4-48 мс, частоты 103 - 1785 Гц; соответствующие диапазоны величин для МЭС кардиального происхождения - 7,9 - 31,1 дБ, 4 - 55 мс, 140 - 1784 Гц; для МЭС неизвестного происхождения - 9,6 - 24,5 дБ, 4 - 18 мс, 274 - 1543 Гц.

В результате сравнения характеристик МЭС из различных источников, связанных с артериальным руслом (артерио-артериального происхождения - из АСБ и тромбов) были выявлены достоверные отличия мощности (р<0,01) и частоты (р<0,01) МЭС. Эти различия позволили предположить, что эмболы, от которых

19

зафиксированы сигналы структурно неодинаковы и отличаются по происхождению -АСБ или тромбы в БЦА, поскольку частота МЭС косвенно отражает акустические свойства отражателя (эмбола).

Для получения правил классификации МЭС в зависимости от их источника использован дискриминантный анализ, в результате чего были выявлены достоверные различия (р<0,001) средних значений дискриминантной функции для МЭС артерио-артериального и кардиального происхождения, что позволило получить функцию классификации МЭС с определенными коэффициентами для каждой физической характеристики:

Р=0,301 хМ+0,768 х Д-0,125 хЧ (1),

где М - мощность (дБ), Д - длительность (мс), Ч - частота (Гц).

При использовании этой функции 70,5 % наблюдений были классифицированы правильно. Наибольший вес в уравнении (1) имела длительность (мс) МЭС, именно она, таким образом, в большей степени определяла, к какой группе относится микроэмбол. По-видимому, это связано с тем, что длительность МЭС зависит от размера эмболической частицы (это отчасти подтверждают результаты сравнения средних значений физических характеристик МЭС кардиального и артерио-артериального происхождения): длительность сигналов от микроэмболов кардиального происхождения оказывается достоверно большей (р<0,05).

При использовании бинарной логистической регрессии для изучаемой выборки доля правильной классификации МЭС составила 74,5%. Полученное уравнение регрессии, включающее характеристики МЭС, выглядело следующим образом:

Р=1/(1+е"2) (2),

где г=0,021 хМ+0,123хД-1,403, М - мощность (дБ), Д - длительность (мс).

Используя уравнение (2), с точностью 74,5% можно предположить, к какой именно группе в зависимости от источника относятся зарегистрированные МЭС. Согласно результатам применения логистической регрессии, наибольший вес имела длительность (мс) сигналов, а частота (Гц) их не была включена в результирующее выражение. Таким образом, частота не является критерием классификации МЭС, что позволяет предположить сходство структурных свойств МЭС кардиального и артериального происхождения, в отличии от их размеров, по-видимому, существенно отличающихся между собой.

При сравнении МЭС из различных источников учитывались не только количественные параметры. Также оценивались качественные характеристики, в частности - наличие у МЭС феномена «хвоста». В основе его возникновения лежат особенности взаимодействия ультразвука со средами. Так, при прохождении ультразвуковых волн через объекты с сильно отражающими неровными поверхностями имеет место феномен "хвоста кометы", возникающий из-за схождения акустических пучков и суммации их энергии после отражения в одном и том же направлении от относительно небольших по размеру объектов.

В таблице 6 представлены биофизические характеристики МЭС в зависимости от наличия феномена «хвоста».

Таблица 6

Биофизические характеристики МЭС в зависимости от наличия феномена «хвоста»

Биофизические характеристики МЭС Наличие феномена «хвоста» Отсутствие феномена «хвоста» Коэффициент корреляции Р

Мощность (дБ) 22,49±5,70 15,73± 4,40 0,565** <0,01

Длительность (мс) 21,07 ±10,24 12,27±8,74 0,477** <0,01

Частота (Гц) 700,52 ±340,88 692,60 ±362,47 0,005 0,902

Рисунок 1

Частота феномена «хвоста» МЭС артерио-артериального и кардиального

происхождения

Наличие феномена "хвоста"

Пнет О есть

0

¡5 60,0%-]

^ I I

ш и -

(О о

м ю 40,0%Ч ш х

11 ■

§ 1 20,0%~1

1 В !

о,о%л -^^^ 1-^^^

ААЭ КЭ

Источник эмболии

Как это следует из данных, приведенных в таблице 6, мощность и длительность МЭС при наличии феномена «хвоста» оказались значимо больше таковых при его отсутствии.

Также было показано достоверное отличие частоты феномена «хвоста» у больных с МЭС артерио-артериального и кардиального происхождения (%2=12,196, р<0,001).

Акустические характеристики атеросклеротических бляшек, влияющие на их эмбологенность у больных с полушарным ишемическим инсультом

Из 43 пациентов, эхографические изображения атеросклеротических бляшек которых были проанализированы с применением GSM, МЭС регистрировались у 12 (27,9%).

Получены достоверные (р<0,01) различия ряда объективных характеристик АСБ: наличие гиперподвижности покрышки и участков, подозрительных на гиперподвижность с зарегистрированными МЭС в сравнении с обследованными без таковых.

С помощью критерия Хи-квадрат зафиксированы достоверные различия в зависимости от наличия микроэмболии для различных характеристик АСБ. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты сравнения субъективных характеристик АСБ в зависимости от наличия МЭС

Характеристики АСБ Р

Неровная форма поверхности АСБ 5,233 р<0,05

Наличие участков АСБ, подозрительных на подвижность 25,326 р<0,005

Наличие гиперподвижности покрышки 25,326 р<0,005

Кровоизлияние в АСБ 22,349 р<0,005

Изъязвление АСБ 8,395 р<0,005

Атеротромбоз 25,326 р<0,005

Сочетание осложнений 35,372 р<0,005

- уровень значимости.

При сопоставлении субъективных и объективных характеристик АСБ выявлена прямая корреляционная зависимость между эхоструктурой атеросклеротических бляшек (сильная), различными по эхогенности включениями в АСБ и большинством

22

количественных параметров АСБ, полученных при GSM-анализе. Кроме того, наличие акустической тени коррелировало с показателями GSM всей АСБ, середины матрикса и основания АСБ, а также наличием компонентов повышенной эхогенности и фиброзного компонента. Кровоизлияние в АСБ коррелировало с GSM основания АСБ, анэхогенными компонентами, компонентами пониженной и умеренной эхогенности в их структуре, а также с GSM крови и мышечной ткани. Наличие атеротромбоза коррелировало с присутствием в структуре АСБ компонентов пониженной эхогенности.

Для объективизации влияния количественных и качественных характеристик АСБ на ее потенциальную эмбологенность был использован факторный анализ, в который были включены количественные характеристики АСБ, определенные в результате GSM-анализа, а также субъективные качественные характеристики АСБ, которые были получены при ДС БЦА.

К 1-му фактору были отнесены следующие характеристики: GSM середины матрикса АСБ, доля в АСБ GSM от 20 до 40, от 100 до 120, от 120 до 140, от 140 до 160, и GSM фиброзных включений. Ко 2-му фактору - эхогенность включений в АСБ, наличие осложнений АСБ, доля в АСБ GSM от 0 до 20, от 40 до 60, от 60 до 80, GSM крови, GSM липидных включений, GSM мышечной ткани, к 3-ему фактору были отнесены степень стеноза сосуда по диаметру, структура АСБ, наличие акустической тени, форма поверхности АСБ, контур АСБ, гиперподвижность покрышки, участки, подозрительные на подвижность, GSM покрышки, GSM основания.

Используя количественные характеристики АСБ, для которых были получены достоверные различия у эмбологенных и неэмбологенных АСБ, методом бинарной логистической регресии, были получены коэффициенты уравнения, с помощью которого с определенной точностью оказалось возможным вычислить потенциальную эмбологенность бляшки.

Общая доля корректной классификации эмбологенности АСБ составила 81,4% (для эмбологенных АСБ - 41,7%, для неэмбологенных АСБ - 96,8%).

Получена функция:

P=l/(l+e"z), где z=-0,169xX1+0,010xX3+0,234xX4+0,167xX5-l,179 (3),

где Xi - минимальное значение GSM АСБ, Х2 - максимальное значение GSM АСБ, Хз - максимальное значение GSM середины АСБ, Х4 - доля в АСБ GSM от 160 до 180, Х5 - доля в АСБ GSM от 0 до 4, соответствующая крови.

Частота регистрации и характеристики МЭС, регистрируемых в мозговых артериях при проведении тромболитической терапии

По результатам ТКДМ с МЭД из 35 больных с ИИ, которым проводилась системная тромболитическая терапия, микроэмболы были зарегистрированы в 13 (37,1%) случаях.

Поскольку эмболия у обследованных лиц заведомо носила артерио-артериальный характер, был проведен анализ взаимосвязи наличия МЭС с признаками потенциальной эмбологенности АСБ. С помощью метода Хи-квадрат из всех признаков потенциальной эмбологенности АСБ в зависимости от наличия микроэмболии достоверные отличия были выявлены для атеротромбоза (х2=27,46, р<0,001).

При оценке качественных характеристик АСБ у пациентов с атеросклеротическим поражением БЦА при проведении системной ТЛТ в 8 случаях имели место осложненные АСБ, в 7 из них было установлено нарушение целостности покрышки, в 5 - присоединившийся тромбоз (атеротромбоз). Больных с наличием МЭС, получивших системную ТЛТ, ранжировали на подгруппы по источникам эмболии. Из 13 человек с МЭС у 4 (31%) их происхождение было связано с наличием атеросклеротической бляшки на стороне инсульта, у 9 (69%) - с наличием признаков окклюзирующего или неокклюзирующего поражения артерии (в том числе тромбоза, осложнившего течение атеросклеротического процесса).

Наличие МЭС из всех признаков потенциальной эмбологенности АСБ достоверно коррелировало только с атеротромбозом (г=-0,458; р<0,05).

Положительная динамика в виде увеличения скорости кровотока, признаков реканализации артерии по данным ДС БЦА и ТКДС наблюдалась у 5 (14%) больных, у остальных лиц с системной ТЛТ существенных изменений при повторном дуплексном сканировании не наблюдалось. Проведенный корреляционный анализ позволил зафиксировать достоверные связи между отсутствием МЭС по данным ТКДМ с МЭД и отсутствием динамики по данным ДС БЦА и ТКДС (г=-0,418; р<0,05). На рисунке 2 приведена частота регистрации МЭС в зависимости от наличия

динамики по данным повторного Д С после проведения ТЛТ. Отсутствие

микроэмболии (регистрации МЭС) достоверно чаще наблюдалось у больных без динамики по данным повторного ДС.

Клиническое значение детектируемых МЭС у больных с ишемическим инсультом

Из 269 человек МЭС были зарегистрированы у 46 (17,1%), из них ИИ или ТИА имели место у 42 человек (всего - 889 сигналов), у 4 человек с зарегистрированными МЭС (всего 40 сигналов) - неврологической симптоматики не наблюдалось.

Оценена связь наличия ишемических событий и появления МЭС. С помощью критерия Хи-квадрат выявлены достоверно значимые отличия между больными в зависимости от наличия клинически проявляющихся ишемических нарушений и наличия МЭС (х2=116,47 и 132,79; р<0,001).

Получены достоверные отличия мощности и частоты МЭС у пациентов с наличием ишемических событий и без таковых.

Зафиксированы достоверные отличия значений ЭИ МЭС (р<0,05) у лиц с ишемическими событиями и без таковых.

В соответствие с данными литературы, пороговое значение энергетического индекса составляет 1,0 ДжхЮ"3 (Choi Y. с соавт., 2010). При разделении больных по

Рисунок 2

Частота регистрации МЭС в зависимости от наличия динамики по данным повторного ДС у больных с ИИ после проведения ТЛТ

Наличие эмболов

□ нет эмболов Весть эмболы

положительная динамика отсутствие динамики Динамика по результатам повторного ДС

значению энергетического индекса (лица, где хотя бы 1 МЭС из зарегистрированных у одного больного имел значение ЭИ >=1, и пациенты, у которых все МЭС имели значение ЭИ<1,0) и учете наличия ишемических событий, с помощью критерия Хи-

При оценке МЭС в зависимости от наличия ишемических событий максимальное значение ЭИ у людей без ишемических событий составляло 1,08. При аналогичном ранжировании обследованных, но с использованием порогового

При разделении МЭС по частоте на подгруппы 0-500 Гц, 500-1000 Гц, >1000 Гц (диапазоны выбраны эмпирически) среди обследованных лиц с наличием клинической симптоматики и без таковой были получены достоверные различия (р<0,05). Достоверно большая доля МЭС с частотой в диапазоне 500-1000 Гц имела место у больных с наличием клинической неврологической симптоматики.

квадрат были выявлены достоверные различия (х2=31,39; р<0,001).

значения ЭИ, равного 1,08, также были выявлены достоверные отличия (х2= 34,78; р<0,001).

Рисунок 3

Доля МЭС разной частоты (Гц) в зависимости от наличия (отсутствия) неврологической симптоматики

з

X 50,0%-

60,0%-

Напичие ишемических событий

□ нет ЕЭ есть

<500 Гц 500-1000 Гц >1000 Гц Диапазоны частоты

Рисунок 4

Интенсивность микроэмболии ( <30 и >= 30 МЭС в час) в зависимости от наличия (отсутствия) ишемических событий

100,0%-] 1...Ц. I |Й™чество

МЭС е час

I-ЩШ □<30/час

| 80,0%-' Н И>=30/час

II

60,0%Н

а

¡1 I ■

| 20,0% |

' 1-И си 0,0%л 1---

есть нет

Наличие ишемических событий

С помощью критерия Хи-квадрат выявлены достоверные различия интенсивности регистрируемой эмболии - количество МЭС в час (<30 или >=30) - в зависимости от наличия ишемических событий (х2=31,39 и 14,69; р<0,001).

Выводы

1. На основании результатов транскраниального допплеровского мониторирования частота регистрации признаков микроэмболии в сосуды головного мозга у больных с ишемическим инсультом составляет 20,1%; источниками микроэмболии у включенных в настоящее исследование больных с ишемическим инсультом в острейшем периоде являлись атеросклеротические бляшки (в 37,5% случаев) и тромбы (в 30% случаев) в просветах брахиоцефальных артерий, кардиальные источники - в 22,5%, причина эмболии не была установлена в 10% случаев.

2. При проведении тромболитической терапии признаки микроэмболии регистрировались в 37,1% случаев, достоверно чаще - до или во время осуществления процедуры, нежели после ее окончания; отсутствие микроэмболии ассоциировалось с отсутствием динамики по данным повторного дуплексного сканирования. Основным источником эмболии при проведении тромболизиса являлись фрагментируемые тромбы. Достоверно чаще микроэмболия регистрировалась у больных с неблагоприятным клиническим исходом.

3. Факторами риска развития микроэмболии, выделенными статистически, являются конституционально-анамнестические особенности пациента (пол, возраст, курение, уровень холестерина, наличие ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, мерцательной аритмии, искусственных клапанов сердца), связанные с характеристиками атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (наличие атеросклероза, степень стеноза, структура и преобладающий компонент атеросклеротической бляшки, ее контур, наличие акустической тени, атеротромбоз), а также отражающие состояние системы гемостаза (протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение).

4. Количественные характеристики атеросклеротических бляшек, вычисленные при измерении медианы серого цвета, коррелируют с субъективными характеристиками, что позволяет объективизировать определение потенциальной эмбологенности бляшки.

5. Получены классификационные функции микроэмболических сигналов из различных источников, ключевой характеристикой в которых является длительность сигналов, косвенно отражающая размер микроэмбола; размеры микроэмболов

28

кардиального происхождения оказались больше таковых артерио-артериального; феномен «хвоста» достоверно чаще встречался при кардиальной эмболии.

6. Микроэмболы из различных артерио-артериальных источников имели достоверные различия по косвенным структурным характеристикам сигналов -фрагменты атеросклеротических бляшек обладали большими значениями частоты по сравнению с фрагментами тромбов; свойства источника артерио-артериальной эмболии коррелировали с характеристиками микроэмболических сигналов.

7. У больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу средние значения мощности и частоты микроэмболических сигналов были выше таковых у асимптомных лиц; пороговые значения физических характеристик микроэмболов, приводящих к развитию неврологического дефицита, для энергетического индекса составляет >= 1 Дж, для интенсивности - >= 30 сигналов в час; диапазон частот, характерный для микроэмболических сигналов, регистрируемых у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу, может соответствовать фрагментам фиброзно-липидного компонента атеросклеротической бляшки и составляет 500-1000 Гц.

Практические рекомендации

1. Транскраниальное допплеровское мониторирование кровотока в мозговых артериях с целью верификации факта церебральной эмболии необходимо осуществлять не менее 40 минут в соответствии с рекомендациями Консенсуса по микроэмболодетекции (Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium, Франкфурт, 1998). Для увеличения надежности результатов и повышения вероятности регистрации артерио-артериальной эмболии в связи с относительно невысокой ее частотой и дискретным характером у больных с ишемическим инсультом длительность процедуры должна быть не менее 1 часа. При этом увеличение длительности мониторирования повышает частоту регистрации эмболических сигналов, поэтому транскраниальное допплеровское мониторирование, осуществлемое с другими целями (например - для оценки динамики показателей потоков, в том числе - при реперфузионной терапии и т.д.), рекомендуется проводить в режиме микроэмболодетекции.

2. Транскраниальное допплеровское мониторирование должно осуществляться одновременно с двух сторон.

3. Для оптимальной регистрации сигналов эмболов артерио-артериального происхождения рекомендуется использовать минимально возможные пороговые значения мощности и частоты сигнала, значение фильтра 150 единиц.

4. Для получения адекватных результатов помимо автоматической эмболодетекции во всех случаях требуется проводить эксперный анализ количества и характеристик микроэмболических сигналов, осуществляемый вручную и включающий дифференцировку сигналов микроэмболов и артефактных сигналов.

5. Определение источника эмболии в случае невозможности его идентификации может проводиться с помощью функций классификации эмболических сигналов, на основании значений функций эмболические сигналы могут быть отнесены к той или иной группе с определенной точностью:

F=0,301xM+0,768xfl-0,125x4 (1),

где М - мощность (дБ), Д - длительность (мс), Ч - частота (Гц).

(для артерио-артериальной эмболии среднее значение функции F составляет -0,62, стандартное отклонение - 0,825; для кардиальной эмболии - среднее значение функции F равно 0,4, стандартное отклонение - 1,098).

30

6. При проведении экспертного анализа и постобработки результатов мониторирования рекомендуется рассчитывать энергетический индекс эмболического сигнала (>=1), а также учитывать значение его частоты (500-1000 Гц), что позволяет верифицировать сигналы микроэмболов, приводящих к развитию неврологической симптоматики.

7. По результатам ультразвуковой микроэмболодетекции учет количества сигналов должен осуществляться в пересчете на 1 час независимо по каждой из сторон; пороговое значение интенсивности микроэмболии, приводящей к развитию клинических неврологических симптомов, в соответствии с полученными нами результатами составляет 30 сигналов/час.

8. Больные, которым проводится системная и (или) селективная тромболитическая терапия, нуждаются в ТКД-мониторировании до и (или) во время терапии на всем ее протяжении, не менее 1 часа, а также через 1 сутки после проведенной терапии с целью анализа динамики интенсивности поступления микроэмболов в церебральные артерии, а также оценки времени наступления и полноты реканализации, характера, наличия и выраженности вазомоторных реакций, связанных с другими процессами (в частности - развитием геморрагической трансформации).

Список опубликованных работ

1. Е.В. Шлык, В.Г. Лелюк Анализ характеристик микроэмболических сигналов, зарегистрированных в средних мозговых артериях у больных в остром периоде ишемического инсульта // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» Пятигорск 2010, с. 114-115.

2. Е.В. Шлык, В.Г. Лелюк Верификация микроэмболических сигналов в церебральных артериях в острейшем периоде ишемического инсульта // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» Иркутск 2011, с. 120-121.

3. В.Г. Лелюк, Е.В. Шлык, С.Э. Лелюк, В.И. Скворцова Клиническое значение детекции микроэмболии у больных с ишемическим инсультом // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» Иркутск 2011, с. 97-98.

4. Е.В. Шлык, С.Э. Лелюк, В.Г. Лелюк Дифференциально-диагностические признаки микроэмболических сигналов различного происхождения у больных в острейшем периоде ишемического инсульта // Материалы Научно-практической конференции «Многопрофильная клиника XXI века. Передовые медицинские технологии.» Санкт-Петербург 2011, с. 234.

5. Е.В. Шлык, В.Г. Лелюк Верификация микроэмболических сигналов артерио-артериального происхождения в церебральных артериях в острейшем периоде ишемического инсульта // Материалы II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» Москва 2011, с. 233.

6. В.Г. Лелюк, Е.В. Шлык, С.Э. Лелюк, В.И. Скворцова Клиническое значение детекции микроэмболов у больных с ишемическим инсультом // Материалы II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии» Москва 2011, с. 233.

7. Е.В. Шлык Дифференциально-диагностические признаки артерио-артериальной и кардиальной микроэмболии при проведении транскраниального доплеровского мониторирования кровотока мозговых артерий // Журнал ультразвуковая и функциональная диагностика, №6, 2011, с. 97-103.

8. Е.В. Шлык, С.А. Войнов, С.Э. Лелюк, В.Г. Лелюк Объективизация определения потенциальной эмбологенности атеросклеротической бляшки с помощью функии классификации у больных с ишемическим инсультом // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» Самара, 2012, с. 77-78.

9. Е.В. Шлык, В.Г. Лелюк Верификация микроэмболических сигналов артерио-артериального происхождения в церебральных артериях в острейшем периоде ишемического инсульта // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» Самара, 2012, с. 78-79.

10. В.Г. Лелюк, Е.В. Шлык, Г.Р. Рамазанов, В.И. Скворцова Билатеральное транскраниальное мониторирование кровотока в мозговых артериях с микроэмболодетекцией при проведении тромболитической терапии // Журнал функциональная диагностика, №2, 2012, с. 54-62.

Список условных сокращений

ААЭ - артерио-артериальная эмболия АСБ - атеросклеротическая бляшка

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВСА - внутренняя сонная артерия

ДС - дуплексное сканирование

ИИ - ишемический инсульт

ИКС - искусственный клапан сердца

КЭ - кардиоэмболия (кардиальная эмболия)

МА - мерцательная аритмия

МНО - международное нормализованное отношение МЭД - микроэмболодетекция МЭС - микроэмболический сигнал МЭ - микроэмболия

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПТИ - протромбиновый индекс

СД - сахарный диабет

СМА - средняя мозговая артерия

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТКДМ - транскраниальное допплеровское мониторирование

Эхо-КГ - эхокардиография

Подписано в печать 15.12.2012. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 80экз. Заказ № 1239 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39

Ишемический инсульт является широко распространенным состоянием и одной из основных причин инвалидизации и смертности в современной России, что обусловливает необходимость разработки и внедрения новых и совершенствования существующих высокоэффективных методов его профилактики, диагностики и лечения [44, 45]. Одной из основных причин развития шпемического инсульта признается эмболия в церебральные сосуды [96, 126]. Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о наличии концептуальной связи между поступлением эмболов в артериальное сосудистое русло мозга и формированием различных неврологических нарушений [37, 50, 51, 58, 59, 127,141,175].

В связи со сложностями прижизненной верификации, дискретным характером, различным происхождением и неодинаковым субстратом эмболии в церебральное сосудистое русло объективное подтверждение ее наличия возможно далеко не во всех случаях [21, 31, 205, 209]. С этим связаны неопределенности, касающиеся ее частоты и значимости [31,191].

Единственным методом объективизации церебральной эмболии является транскраниальная ультразвуковая эмболодетекция, основывающаяся на выделении из допплеровского спектра потока атипичных по своим биофизическим характеристикам сигналов [1,211-213,226,227].

Вопросы, связанные с механизмами возникновения, объективной регистрации и оценкой клинической значимости микроэмболии артерио-артериального происхождения, являются малоизученной областью [47, 50, 71, 72, 205]. В большей степени это касается характеристик микроэмболических сигналов, которые могут быть оценены объективно, а также влияния источника эмболов на их свойства, и, соответственно, на объективно оцениваемые биофизические параметры [89-91]. Сведения о результатах законченных к настоящему времени исследований основных аспектов артерио-артериальной микроэмболии, а также сравнений ее особенностей с таковыми для эмболов другой природы и происхождения, еще более ограничены [31, 61-63, 206, 210]. Тем не менее, именно артерио-артериальная эмболия обоснованно рассматривается как один из основных патогенетических механизмов развития атеротромботического ишемического инсульта [10, 17-19,44,45, 96].

Таким образом, своевременная высокоточная верификация наличия микроэмболии в церебральной сосудистой системе с одной стороны может определять тактику мероприятий, направленных на предупреждение развития ишемического инсульта, с другой - является важной при установлении патогенеза острой фокальной церебральной 5 ишемии в случае ее развития. Последнее играет существенное значение для индивидуализации программ вторичной профилактики инсульта.

Сказанное выше обосновывает актуальность исследований, направленных на изучение мозговой эмболии, а также совершенствования алгоритмов и протоколов ее неинвазивной диагностики.

Целью диссертационной работы явилось изучение церебральной микроэмболии, факторов, влияющих на ее развитие, клинической и прогностической значимости регистрации микроэмболических сигналов с применением комплексного ультразвукового исследования у больных в острейшем периоде ишемического инсульта. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить комплексное ультразвуковое исследование (дуплексное сканирование высокого разрешения, трансторакальная эхокардиография, транскраниальное допплеровское мониторирование кровотока в артериях основания головного мозга с микроэмболодетекцией) состояния церебральной сосудистой системы и сердца у больных с ишемическим инсультом.

2. Оценить на основании результатов транскраниального допплеровского мониторирования частоту регистрации признаков микроэмболии в сосуды головного мозга, ее интенсивность, а также биофизические характеристики микроэмболических сигналов и особенности микроэмболии при проведении тромболитической терапии больным с ишемическим инсультом.

3. Установить возможные источники микроэмболии и определить субъективные и объективные признаки их эмбологенности.

4. Сравнить биофизические характеристики микроэмболических сигналов при артерио-артериальной и кардиальной эмболии в сосуды головного мозга, а также при различных источниках артерио-артериальной эмболии, определить наличие дифференциально-диагностических признаков микроэмболов различного происхождения.

5. Изучить влияние различных факторов на наличие, интенсивность и характеристики микроэмболических сигналов.

6. Сопоставить результаты транскраниального допплеровского мониторирования кровотока с микроэмболодетекцией с выраженностью неврологических симптомов в острейшем периоде ишемического инсульта и ее динамикой, а также со степенью функционального дефицита в конце острого периода, на основании чего определить клиническую и прогностическую значимость факта регистрации микроэмболических сигналов и их объективных характеристик, а также интенсивности эмболии в первые сутки от момента развития очаговой неврологической симптоматики.

Научная новизна

Впервые на значительном по объему клиническом материале осуществлено изучение церебральной эмболии у больных в острейшем периоде ишемического инсульта и в динамике с использованием современных высокоразрешающих методов и проведена оценка взаимосвязи между свойствами источников артерио-артериальной микроэмболии, ее наличием, характером и свойствами микроэмболических сигналов.

Впервые посредством современных ультразвуковых методик осуществлено изучение характеристик микроэмболических сигналов при артерио-артериальной эмболии и проведено их сравнение с таковыми при кардиальной эмболии, а также сопоставление характеристик микроэмболов, ассоциированных с разными источниками. Исследовано влияние свойств источника эмболии на биофизические характеристики микроэмболических сигналов.

Установлены правила, с использованием которых с учетом основных биофизических характеристик микроэмболического сигнала с определенной точностью возможно определить источник его происхождения.

Определены пороговые значения интенсивности эмболии, а также биофизических характеристик микроэмболических сигналов, ассоциированные с развитием клинической неврологической симптоматики при острой фокальной церебральной ишемии.

Теоретическая значимость

Полученные в результате исследования данные расширяют представления о наличии, интенсивности и биофизических характеристиках микроэмболических сигналов у больных с ишемическим инсультом.

Показана взаимосвязь между размерами, а также структурными свойствами микроэмболов неодинаковой природы из различных источников, чем подтверждена принципиальная возможность дифференцировки их по происхождению.

Предложена новая качественная характеристика микроэмболического сигнала -«феномен хвоста», отражающая особенности прохождения ультразвуковых лучей через выраженно неровные границы, разделяющие среды со значительно отличающимися акустическими характеристиками.

Выделены диапазоны частот микроэмболических сигналов, которые неодинаковы для тромбов, фрагментов атеросклеротических бляшек и пузырьков газа, что может быть использовано при их классификации и ранжировании на группы фармакозависимых и фармаконезависимых частиц.

В результате изучения воспроизводимости «энергетического индекса» -характеристики микроэмболического сигнала - на имеющейся выборке больных косвенно 7 подтверждена взаимосвязь между размерами микроэмболической частицы и ее злокачественностью».

Установлено влияние конституционально-анамнестических особенностей, состояния системы гемостаза, объективных характеристик атеросклеротических бляшек и ряда других факторов на развитие артерио-артериальной микроэмболии. Практическая значимость

Определены клинически значимые пороговые значения интенсивности эмболии и биофизических характеристик микроэмболических сигналов (мощности, длительности, частоты), регистрируемых от частиц, поступающих в церебральное сосудистое русло в острейшем периоде ишемического инсульта.

Осуществлена коррекция базовых настроек ультразвукового оборудования для детекции микроэмболов из различных источников с целью повышения диагностической точности и качества транскраниального допплеровского мониторирования кровотока с микроэмболодетекцией в парных артериях основания головного мозга, позволившая прежде всего оптимизировать процесс регистрации артерио-артериальной эмболии.

Показана принципиальная возможность регистрации артерио-артериальной эмболии и определены объективные характеристики атеросклеротических бляшек, основанные на результатах оценки их акустических свойств, позволяющие с определенной точностью регистрировать признаки «нестабильности» последних.

Данные, полученные в настоящей работе, используются в первичных сосудистых отделениях и региональных сосудистых центрах для верификации патогенетического варианта ишемического инсульта (атеротромботического, подтип - артерио-артериальная эмболия) и обоснования индивидуальных программ вторичной профилактики. Результаты работы использованы при обосновании включения методики в Порядок оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения в Российской Федерации.

Полученные данные позволили расширить применение регистрации микроэмболии в церебральное сосудистое русло ультразвуковыми методами и повысить качество уточняющей инструментальной диагностики у больных с ишемическим инсультом. Положения, выносимые па защиту

1. Комплекс визуализирующих ультразвуковых методов позволяет выявить источники эмболии, а также признаки их потенциальной эмбологенности в большинстве случаев (90%).

2. У больных в острейшем периоде ишемического инсульта микроэмболия в церебральное сосудистое русло, зарегистрированная методом транскраниального 8 допплеровского мониторирования с микроэмболодетекцией, встречается в 20,1% случаев, при проведении тромболитической терапии - в 37,1% случаев.

3. На развитие микроэмболии влияют различные факторы, связанные с конституционально-анамнестическими особенностями больного, состоянием гемореологии, а также характеристиками потенциального источника эмболии.

4. Биофизические характеристики эмболических сигналов из различных источников отличаются, что позволяет дифференцировать их по происхождению и уточнить патогенетический вариант ишемического инсульта.

5. У больных с ишемическим инсультом регистрируется взаимосвязь между развитием неврологической симптоматики и интенсивностью поступления эмболического материала в церебральные артерии, имеющей пороговый характер, а также биофизическими характеристиками детектируемых при этом эмболических сигналов.

Выводы

1. На основании результатов транскраниального допплеровского мониторирования частота регистрации признаков микроэмболии в сосуды головного мозга у больных с ишемическим инсультом составляет 20,1%; источниками микроэмболии у включенных в настоящее исследование больных с ишемическим инсультом в острейшем периоде являлись атеросклеротические бляшки (в 37,5% случаев) и тромбы (в 30% случаев) в просветах брахиоцефальных артерий, кардиальные источники - в 22,5%, причина эмболии не была установлена в 10% случаев.

2. При проведении тромболитической терапии признаки микроэмболии регистрировались в 37,1% случаев, достоверно чаще - до или во время осуществления процедуры, нежели после ее окончания; отсутствие микроэмболии ассоциировалось с отсутствием динамики по данным повторного дуплексного сканирования. Основным источником эмболии при проведении тромболизиса являлись фрагментируемые тромбы. Достоверно чаще микроэмболия регистрировалась у больных с неблагоприятным клиническим исходом.

3. Факторами риска развития микроэмболии, выделенными статистически, являются конституционально-анамнестические особенности пациента (пол, возраст, курение, уровень холестерина, наличие ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, мерцательной аритмии, искусственных клапанов сердца), связанные с характеристиками атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (наличие атеросклероза, степень стеноза, структура и преобладающий компонент атеросклеротической бляшки, ее контур, наличие акустической тени, атеротромбоз), а также отражающие состояние системы гемостаза (протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение).

4. Количественные характеристики атеросклеротических бляшек, вычисленные при измерении медианы серого цвета, коррелируют с субъективными характеристиками, что позволяет объективизировать определение потенциальной эмбологенности бляшки.

5. Получены классификационные функции микроэмболических сигналов из различных источников, ключевой характеристикой в которых является длительность сигналов, косвенно отражающая размер микроэмбола; размеры микроэмболов кардиального происхождения оказались больше таковых артерио-артериального; феномен «хвоста» достоверно чаще встречался при кардиальной эмболии.

6. Микроэмболы из различных артерио-артериальных источников имели достоверные различия по косвенным структурным характеристикам сигналов - фрагменты

127 атеросклеротических бляшек обладали большими значениями частоты по сравнению с фрагментами тромбов; свойства источника артерио-артериальной эмболии коррелировали с характеристиками микроэмболических сигналов.

7. У больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу средние значения мощности и частоты микроэмболических сигналов были выше таковых у асимптомных лиц; пороговые значения физических характеристик микроэмболов, приводящих к развитию неврологического дефицита, для энергетического индекса составляет >= 1 Дж, для интенсивности - >= 30 сигналов в час; диапазон частот, характерный для микроэмболических сигналов, регистрируемых у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу, может соответствовать фрагментам фиброзно-липидного компонента атеросклеротической бляшки и составляет 500-1000 Гц.

Практические рекомендации

1. Транскраниальное допплеровское мониторирование кровотока в мозговых артериях с целью верификации факта церебральной эмболии необходимо осуществлять не менее 40 минут в соответствии с рекомендациями Консенсуса по микроэмболодетекции (Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium, Франкфурт, 1998). Для увеличения надежности результатов и повышения вероятности регистрации артерио-артериальной эмболии в связи с относительно невысокой ее частотой и дискретным характером у больных с ишемическим инсультом длительность процедуры должна быть не менее 1 часа. При этом увеличение длительности мониторирования повышает частоту регистрации эмболических сигналов, поэтому транскраниальное допплеровское мониторирование, осуществлемое с другими целями (например - для оценки динамики показателей потоков, в том числе - при реперфузионной терапии и т.д.), рекомендуется проводить в режиме микроэмболодетекции.

2. Транскраниальное допплеровское мониторирование должно осуществляться одновременно с двух сторон.

3. Для оптимальной регистрации сигналов эмболов артерио-артериального происхождения рекомендуется использовать минимально возможные пороговые значения мощности и частоты сигнала, значение фильтра 150 единиц.

4. Для получения адекватных результатов помимо автоматической эмболодетекции во всех случаях требуется проводить эксперный анализ количества и характеристик микроэмболических сигналов, осуществляемый вручную и включающий дифференцировку сигналов микроэмболов и артефактных сигналов.

5. Определение источника эмболии в случае невозможности его идентификации может проводиться с помощью функций классификации эмболических сигналов, на основании значений функций эмболические сигналы могут быть отнесены к той или иной группе с определенной точностью:

F=0,3 01 хМ+0,768х Д-0,125*4 (3.4.1), где М - мощность (дБ), Д - длительность (мс), Ч - частота (Гц). для артерио-артериальной эмболии среднее значение функции F составляет -0,62, стандартное отклонение - 0,825; для кардиальной эмболии - среднее значение функции F равно 0,4, стандартное отклонение - 1,098).

6. При проведении экспертного анализа и постобработки результатов мониторирования рекомендуется рассчитывать энергетический индекс эмболического сигнала (>=1), а также учитывать значение его частоты (500-1000 Гц), что позволяет

129 верифицировать сигналы микроэмболов, приводящих к развитию неврологической симптоматики.

7. По результатам ультразвуковой микроэмболодетекции учет количества сигналов должен осуществляться в пересчете на 1 час независимо по каждой из сторон; пороговое значение интенсивности микроэмболии, приводящей к развитию клинических неврологических симптомов, в соответствии с полученными нами результатами составляет 30 сигналов/час.

8. Больные, которым проводится системная и (или) селективная тромболитическая терапия, нуждаются в ТКД-мониторировании до и (или) во время терапии на всем ее протяжении, не менее 1 часа, а также через 1 сутки после проведенной терапии с целью анализа динамики интенсивности поступления микроэмболов в церебральные артерии, а также оценки времени наступления и полноты реканализации, характера, наличия и выраженности вазомоторных реакций, связанных с другими процессами (в частности -развитием геморрагической трансформации).