Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Микробно-воспалительные заболевания органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатальными факторами риска

На правах рукописи

фп

ЕГОРОВА ИРАИДА РУФОВНА

МИКРОБНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ПРЕНАТАЛЬНЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-2 ДЕК 2010

ТОМСК-2010

004616090

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Кондратьева Елена Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Нагаева Татьяна Александровна

кандидат медицинских наук Ваганова Татьяна Васильевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава

Защита состоится «_»_2010 г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава по адресу: 634050, г. Томск, Московский тр., 2

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Автореферат разослан «_»_2010 г.

А ъ

Ученый секретарь

диссертационного совета Ткжалова Л.И.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Заболевания органов мочевой системы (ОМС) у детей представляют собой серьезную медико-социальную проблему. Ее актуальность определяется высокой частотой патологии органов мочевой системы, склонностью заболеваний почек к хроническому течению, приводящих к формированию хронической почечной недостаточности (ХПН) и инвалидизации больных уже в раннем детском возрасте [Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И., 2000; Игнатова М.С., 2000, 2007]. По данным ВОЗ, патология ОМС в настоящее время занимает второе место среди заболеваний детского возраста. В структуре заболеваний ОМС у детей ведущее место принадлежит заболеваниям микробно-воспалительного характера (75,6%) [Коровина H.A. и др., 1999, 2000], которые в 40-80% случаев развиваются на фоне врожденной патологии [Папаян A.B., 2002].

Диагностика микробно-воспалительных заболеваний ОМС многоэтапна и сложна, особенно у детей раннего возраста, в связи с отсутствием специфических клинических и лабораторных симптомов, характеризующих воспалительный процесс. Поиск объективных критериев, определяющих поражение почечной ткани, может способствовать диагностике нефропатий у детей раннего возраста с целью назначения своевременной адекватной терапии, предотвращающей хронизацию воспалительного процесса в почках и формирование ХПН.

В диагностике нефропатий у детей раннего возраста особое значение имеет пренатальное выявление врожденных пороков развития плода информативность, которого по данным Российского многоцентрового исследования, выполненного в 2000 г., варьирует в пределах 20-97% [Кузнецова Т.В., и др., 2002; Титченко Л.И. и др., 2006].

Важную роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе и почек, отводят вазоактивным протеолитическим системам, особенно калликреин-кининовой (ККС) и ренин - ангиотензиновой (РАС) системам, которые взаимосвязаны между собой посредством калликреина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), обладающих противоположным действием на гемодинамику. Компоненты ККС и РАС одними из первых реагируют на повреждение и участвуют в развитии воспалительной реакции [Гомазков O.A., 2000; Альтшулер Б.Ю., 2001; Яровая Г.А., 2001; Bader М„ 2001; Ткачука В.А., 2002; Кондратьева Е.И., Суханова Г.А., 2005; Ваганова Т.В., 2007]. Дисбаланс, возникающий, между этими системами при нефропатиях может быть диагностическим и прогностическим признаком, указывающим на развитие патологического процесса в почках у детей [Чумакова О.В., 1999; Яровая Г.А., 2001; Ваганова Т.В., 2007].

Наряду с этим, в последнее время большое внимание исследователей уделяется ' изучению значения микроальбуминурии (МАУ) и ß2 -микроглобулина (ß2 - МГ) при нефропатиях, так как они являются маркерами, свидетельствующими о тубуло-гломерулярной дисфункции и могут

использоваться для уточнения преимущественного места поражения нефрона в целях дифференциальной диагностики заболеваний ОМС [Сш11 о М., 8еш£аШез1 Ь., Ьаигепг1 М. е1 а1., 1998; Литвин А.Ю., 2001; Хирманов В.Н., 2004].

Цель работы. Изучить структуру, особенности клинического течения микробно - воспалительных заболеваний органов мочевой системы и состояние вазоактивных протеолитических систем у детей раннего возраста с пренатально диагностированными аномалиями развития почек. Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально диагностированными аномалиями развития почек.

2. Изучить роль пренатально выявленных нарушений строения почек в реализации микробно-воспалительных заболеваний в раннем возрасте.

3. Определить структуру микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально выявленными пороками развития почек.

4. Изучить активность калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента, их ингибиторов у здоровых детей раннего возраста и сравнить с показателями новорожденных и детей старше трех лет.

5. Оценить состояние вазоактивных протеолитических систем у детей раннего возраста с пренатально выявленными пороками развития почек и микробно - воспалительными заболеваниями органов мочевой системы.

6. Определить диагностическое значение р2 - микроглобулинурии и альбуминурии у детей раннего возраста с микробно - воспалительными заболеваниями органов мочевой системы на фоне врожденной патологии развития почек и без неё.

7. Разработать алгоритм динамического диспансерного наблюдения детей раннего возраста групп риска по формированию микробно -воспалительных заболеваний органов мочевой системы.

Научная новизна. При одномоментном эпидемиологическом исследовании выборки из 7016 протоколов пренатальной диагностики беременных женщин г. Томска, впервые, установлена распространенность пренатальных структурных изменений почек плода в Томской области и структура микробно - воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей с пренатально выявленной патологией ОМС в первые годы жизни.

Представлены результаты комплексного изучения пренатальных и постнатальных факторов риска, роли пренатальной ультразвуковой диагностики, клинической характеристики и состояния вазоактивных протеолитических систем у детей раннего возраста с микробно -воспалительными заболеваниями органов мочевой системы. Показано, что пренатально сформированные изменения в ОМС плода способствуют развитию микробно - воспалительных заболеваний ОМС у детей раннего возраста (82%).

Впервые, на основе результатов анализа протоколов ультразвуковой диагностики ОМС плодов и детей, установлено, что при отсутствии изменений в постнатальном периоде сохраняется риск развития ренальной инфекции в 30% случаев. Впервые изучено состояние вазоактивных протеолитических систем у здоровых детей раннего возраста и больных микробно -воспалительными заболеваниями ОМС с учетом активности микробно -воспалительного процесса и наличия пренатально выявленных изменений строения почек. Установлен дисбаланс вазоактивных протеолитических систем в виде активации ККС и РАС при остром и хроническом вторичном пиелонефрите. Получены новые данные о частоте МАУ и р2 -микроглобулинурии у детей раннего возраста с хроническим вторичным пиелонефритом в разные стадии заболевания. Доказана необходимость проведения дополнительных лабораторных исследований в этой группе детей при их диспансеризации в первые три года жизни.

Практическая значимость работы. Установлена распространенность пренатальных структурных изменений почек (от 122 до 137 на 1000 населения) в Томской области и факторы, способствующие развитию и прогрессированию заболеваний ОМС в антенатальном и постнатальном периоде.

Рекомендовано при проведении диспансеризации выделять детей с пренатально выявленными пороками развития органов мочевой системы плода, как группы риска развития микробно-воспалительных заболеваний ОМС, даже при отсутствии структурных изменений в почках в постнатальном периоде. Предложен алгоритм динамического диспансерного наблюдения детей с пренатальной патологией почек.

Определение активности показателей ККС и РАС могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев развития воспалительного процесса в почках у детей раннего возраста. Микроальбуминурия и р2 - микроглобулинурия являются диагностическими маркерами тубуло - гломерулярной дисфункции при микробно - воспалительных заболеваниях органов мочевой системы у детей раннего возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста являются отягощенная наследственность по заболеваниям органов мочевой системы в семье, патология беременности, перенесенные ОРЗ в первой половине беременности и обострение хронического пиелонефрита у матерей во время беременности, а также наличие у детей ПП ЦНС, искусственное и смешанное вскармливание, частые эпизоды ОРЗ, дисбиоз кишечника и анемия. Манифестация инфекции мочевой системы преобладает на первом году жизни, особенно при наличии пренатально выявленных структурных изменений в почках; ее клиническая картина у детей раннего возраста неспецифична и может проявляться немотивированной лихорадкой и бессимптомной лейкоцитурией.

2. Пренатально сформированные изменения почек сохраняются у 72% детей раннего возраста и в 82% случаев способствуют развитию микробно -воспалительных заболеваний ОМС в первые три года жизни. При отсутствии структурных изменений в постнатальном периоде жизни угроза развития инфекции мочевой системы сохраняется у 30% детей раннего возраста и свидетельствует о морфо-функциональной незрелости почечной ткани.

3. При остром и хроническом вторичном пиелонефрите у детей раннего возраста имеет место дисбаланс между вазоактивными протеолитическими ферментами (повышение активности калликреина, ангиотензин-превращающего фермента и снижение калликреиногена) и их ингибиторами (снижение а2 - макроглобулина), что отражает воспалительную реакцию в почечной ткани, способствует развитию микроальбуминурии и р2 -микроглобулинурии, свидетельствующих о тубуло-гломерулярной дисфункции. Влияния пренатально выявленных структурных изменений на данные показатели при отсутствии микробного воспаления не зарегистрировано.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в лечебно - диагностический процесс на базе нефрологического отделения МЛПУ ДБ №1 г. Томска. Внедрены методы определения микроальбуминурии и р2 - микроглобулинурии при нефропатиях у детей. Результаты исследования используются в лекционном курсе по педиатрии на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), международной научно - практической конференции «Третьи Тульские педиатрические чтения» (Тула, 2007), VI Российском конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007), VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», (Москва, 2008), XII конгрессе педиатров России (Москва, 2008), XVI съезде педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации. Всего опубликовано 11 работ, из них - 9 по теме диссертации, в том числе 2 статьи в журнале рекомендованном ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты исследования, результаты лабораторных методов исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Указатель литературы содержит 227 источников, в том числе, 152 отечественных и 75 зарубежных. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 52 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объём и методы исследования. С учетом поставленной цели, в рамках одномоментного эпидемиологического исследования, проанализировано 7016 протоколов пренатальной диагностики беременных женщин, проходивших обследование в кабинете пренатальной диагностики генетической клиники

НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН г. Томска в II - III триместрах беременности за 2003 - 2006 гг. и обследовано 130 детей с патологией органов мочевой системы в возрасте от 1 месяца до 3 лет (табл. 1). Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей сопоставимых по полу и возрасту с исследуемыми группами.

Таблица 1

Характеристика обследованных групп

Группы Контрольная группа Дети с пренатально выявленной патологией ОМС Дети с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС без пренатальной патологии почек Всего

Количество, п 40 83 47 170

Средний возраст (М±т) 16,0±9,0 мес 16,8±10,9 мес 23,6±11,5 мес 15,4±6,8 мес

Пол Девочки 22 38 32 92

Мальчики 18 45 15 78

Обследование детей проведено на базе нефрологического и соматического отделений МЛПУ ДБ № 1 (главный врач, заслуженный врач России Карташов В.А.) и урологического отделения МЛПУ ДБ № 4 (главный врач Морозов Н.М.) г. Томска в 2005 - 2008 гг. согласно медико -экономическим стандартам (МЭС) обследования детей с нефропатиями, а также включает исследование состояния вазоактивных протеолитических систем, микроальбуминурии и уровня ß2 - микроглобулина в моче. Топический диагноз поражения ОМС верифицировался в соответствии с классификацией предложенной Студеникиным М.Я. (1982 г.).

Ультразвуковое исследование ОМС обследованных детей проведено внутриутробно в кабинете пренатальной диагностики в II - III триместре гестации и в постнатальном периоде жизни в отделении ультразвуковой диагностики ДБ № 1 и ДБ № 4 г. Томска.

Для оценки состояния ККС и РАС проведено определение активности калликреина (КК), калликреиногена (ККГ) по методу Пасхиной Т.С. (1974), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) по методу Голикова П.П. (1998) и ингибиторов протеолитических ферментов ai - протеиназного ингибитора (оц - ПИ) иа2 - макроглобулина (а2 - МГ) по методу Нартиковой В.Ф. (1979). Определение альбумина в моче проведено иммунотурбидиметрическим методом с помощью набора фирмы «RANDOX» (Великобритания). Уровень ß2 - микроглобулина в моче исследован иммуноферментным методом с помощью набора фирмы «Orgentec diagnostika GmbH» (Германия).

Дизайн исследования строился на последовательном выполнении трёх этапов (рис.1). На 1 этапе был проведен анализ 7016 протоколов пренатальной диагностики беременных женщин, проходивших обследование в кабинете пренатальной диагностики генетической клиники НИИ медицинской генетики ТЦН СО РАМН г. Томска в II - III триместрах беременности за 2003 - 2006 гг. и методом случайной выборки была сформирована группа наблюдения из 83 детей раннего возраста с внутриутробно диагностированными аномалиями почек. На 2 этапе было обследовано и проведен сравнительный анализ детей раннего возраста с пренатально выявленными и сохраняющимися структурными изменениями почек с инфекцией мочевой системы и детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС без пренатальной патологии почек, определена структура заболеваний ОМС. На 3 этапе исследовали состояние вазоактивных протеолитических систем (калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента) и их ингибиторов (aj - ПИ и а2 - МГ), а также микроальбуминурию и (32 -микроглобулинурию при микробно-воспалительных заболеваниях ОМС у детей раннего возраста с пренатальной патологией почек и без неё.

По результатам исследования в программе «EXCEL 2003» была сформирована база данных, на основе которой проводился статистический анализ данных с помощью программы «STATISTIKA 6,0» для Windows. Математическая обработка результатов исследования проводилась с использованием описательных статистик: Me (медиана) и Р5, Р95 (перцентили 5 - Q1 и 95 - Q3), рассчитывались средняя арифметическая вариационного ряда (М), ошибка средней арифметической (±т). Для определения достоверности различий качественных признаков использовался анализ таблиц сопряженностей с вычислением точного значения критерия х Пирсона и точного критерия Фишера. При анализе количественных признаков при сравнении двух независимых выборок применяли критерий Манна - Уитни, при сравнении трех и более выборок - Н-критерий Краскова - Уоллиса. При достоверности межгрупповых различий проводились попарные сравнения с использованием Z-критерия Краскова - Уоллиса с поправкой на множественные сравнения [Гланц С., 1999]. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Анализ результатов пренатальной диагностики аномалий развития почек

1 этап исследования: анализ 7016 протоколов пренатальной диагностики беременных женщин показал, что за изучаемый промежуток времени выявлено 1077 случаев патологии ОМС плода. При этом количество пренатально диагностируемых пороков составило в 2003 г. - 18%, в 2004 г. -17%, в 2005 г. - 12%, и в 2006 г. - 14% случаев, а распространенность 112 - 187 на 1000 плодов, неонатальная смертность - 0,3 на 1000 родившихся.

Рис. 1. Дизайн исследования

В структуре пороков органов мочевой системы плода доминирует пиелоэктазия, которая регистрируется в 1049 (96%) случаях и гидронефроз -18 (2%) случаев (рис. 2).

Рис. 2. Структура пороков органов мочевой системы плодов за 2003-2006 гг.

На третьем месте по частоте встречаемости - мультикистозная дисплазия почек, которая имеет место в 6 (0,5%) случаях. Наиболее редко встречаются агенезия почки (0,2%), удвоение почки (0,1%) и дистопия почки (0,1%). Сочетание патология ОМС с другими врожденными пороками плода (голопрозэнцефалия, омфацеле, диафрагмальная грыжа, ВПС, дефект верхней губы, синдром Арнольда - Киари, Spina bifida, вентрикуломегалия) встречается в 12 (1%) случаях.

По данным протоколов пренатальной диагностики методом случайной выборки была сформирована группа из 83 детей раннего возраста с внутриутробно диагностированными аномалиями ОМС. Обследование органов мочевой системы детей данной группы показало, что пренатально выявленные гидронефроз (11%) и дистопия правой почки (1%) у детей сохраняются и в постнатальном периоде жизни (табл. 2).

Таблица 2

Динамика изменений в почках у детей в пренатальном

и постнатальном периоде при ультразвуковой диагностике, п (%)

Пренатальная диагностика Количество, п=83 Постнатальная диагностика Количество, п=83

Гидронефроз 9(11%) Гидронефроз 9 (100%)

Дистопия почки 1 (1%) Дистопия почки 1 (100%)

Пиелоэктазия 73 (88%) Пиелоэктазия 43 (52%)

Гидронефроз 2 (3%)

ПМР 3 (4%)

Синдром Фрейли 2 (3%)

Без патологии 23 (28%)

Внутриутробно выявленная пиелоэктазия сохраняется у 43 (52%) детей, у 2 (2%) детей пиелоэктазия трансформировалась в гидронефроз, у 3 (4%) детей выявлен ПМР с эктопией устьев мочеточников, у 2 (2%) детей - синдром Фрейли, а у 23 (28%) детей структурных изменений в почках постнатальном периоде не выявлено.

2. Характеристика заболеваний ОМС с сохраняющимися структурными изменениями и без структурных изменений в почках

В зависимости от результатов ультразвукового обследования проведенного в постнатальном периоде жизни все дети с пренатальной патологией ОМС были разделены на 2 группы: 1 группу составили 60 (72%) детей с сохраняющимися структурными изменениями в почках, 2 группу -23 (28%) ребенка без структурных изменений в почках в постнатальном периоде (рис. 3).

Рис. 3. Реализация микробно-воспалительного процесса у детей раннего возраста с пренатально выявленными изменениями в органах мочевой системы

В 1 группе детей с сохраняющимися структурными изменениями в почках в постнатальном периоде развитие хронического вторичного пиелонефрита диагностировано в 82% случаев. Врожденная патология органов мочевой системы без инфекции имеет место у 11 (18%) детей. Во 2 группе инфекция мочевой системы выявлена у 7 (30%) детей, а у 16 (70%) детей развитие инфекции мочевой инфекции не выявлено.

В целом, в группе детей с пренатально диагностированной патологией ОМС микробно-воспалительный процесс встречается у 56 (67%) детей и его структура следующая: острый первичный пиелонефрит - 4%, хронический первичный пиелонефрит - 2%, хронический вторичный пиелонефрит - 87%, инфекция мочевыводящих путей - 7%.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте микробно -воспалительных заболеваний ОМС у детей как с пренатально выявленными и сохраняющимися структурными изменениями в почках (82%), так и у детей без структурных изменений почек в постнатальном периоде жизни (30%), и о необходимости отнесения их в группу риска по развитию инфекции мочевой системы и динамического диспансерного наблюдения. Очевидно, что формирование микробно - воспалительного процесса в ОМС у детей раннего возраста обусловлено морфо - функциональной незрелостью почечной ткани и несостоятельностью местных факторов защиты.

Обследование детей раннего возраста с микробно - воспалительными заболеваниями органов мочевой системы с пренатальной и без пренатальной патологией почек показало, что в 1 группе микробно - воспалительные заболевания ОМС составляют 67% случаев. При этом, в 87% случаев (достоверно чаще, по сравнению со 2 группой) превалирует хронический вторичный пиелонефрит (рмг<0,001), острый пиелонефрит составляет 4% случаев, ИМВП встречается в 7% случаев, а хронический первичный пиелонефрит диагностирован в 2% случаев (рис. 4). Врожденная аномалия ОМС без инфекции мочевой системы имет место у 11 (13%) детей.

100 90 80

20 10 О

- * "7777771 87%

- '//У/// ■////// * 53% 25%

- 13% « 4% _ ушт Л ■—ИИ

хронический острый ПН вторичный ПН _

ИМВП

ЕЭ 1 группа га 2 группа

хроническии первичный ПН

Рис. 4. Структура микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста

* - достоверность различий между группами; 1 группа - дети с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС с пренатальной патологией почек, 2 группа - дети с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС без пренатальной патологии почек.

Во 2 группе доминирует острый первичный пиелонефрит — 53% случаев (рМг< 0,002), на втором месте ИМВП - 25%, хронический вторичный пиелонефрит составляет 13% случаев, а хронический первичный пиелонефрит встречается в 9% случаев.

В целом, в общей структуре микробно - воспалительных заболеваний у детей раннего возраста ведущее место занимает хронический вторичный пиелонефрит - 53% случаев, острый первичный пиелонефрит составляет 26% случаев, ИМВП имеет место в 16% случаев, хронический первичный пиелонефрит - в 5% случаев.

3. Факторы риска микробно-воспалительных заболеваний почек

Анализ анамнестических данных выявил, что на формирование патологии ОМС у детей раннего возраста оказывает влияние сочетание неблагоприятных факторов на этапе антенатального и постнатального периода жизни. Факторами риска развития заболеваний ОМС в антенатальном периоде, являются отягощенная наследственность по заболеваниям ОМС в семье (рм-0,044), внутриутробно сформированная пиелоэктазия, патология беременности (угроза прерывания беременности (рмг<0,001), хроническая внутриутробная гипоксия плода (рмг<0,001), гестоз 1 и 2 половины беременности (рмг<0,002), анемия (рз.4=0,019) и обострение хронического пиелонефрита у матерей во время беременности (рмг<0,004) (табл. 3).

Таблица 3

Факторы риска развития заболеваний органов мочевой системы

у детей раннего возраста

Фактор ХП п=60 (1) ОП п=27 (2) ИМВП п =16 (3) Контроль п= 40 (4) Рм.г. Рпарные

Отягощенная наследственность по патологии ОМС 38 (63%) 13 (48%) 6 (37%) 12 (30%) 0,04 рм=0,044

Гестоз 1 половины беременности 34 (57%) 16 (59%) 7 (44%) 4 (28%) 0,002 рм< 0,002 р2.4 = 0,004

Угроза прерывания беременности в I триместре 34 (57%) 14 (52%) 3 (19%) 2 (14%) 0,001 р,.3 = 0,016 рм< 0,002 р2.4 = 0,004 Р2-з = 0,002

Хроническая внутриутробная гипоксия плода 38 (63%) 20 (74%) 4 (25%) 4 (28%) 0,001 Риз = 0,014 рм =0,016 Р2-3 < 0,005 Р2-4 = 0,005

Анемия 19 (32%) 12 (44%) 8 (50%) 4 (28%) 0,037 рз-4 = 0,019

Гестоз 2 половины беременности 28 (47%) 13 (48%) 3 (19%) 2 (14%) 0,002 рм = 0,003 р2.4 = 0,005

Обострение хронического пиелонефрита 22 (36%) 15 (55%) 4 (25%) 2 (10%) 0,004 рм = 0,031 Р2-з = 0,041 Р2-4 = 0,004

Частые ОРЗ у детей 43 (71%) 17 (63%) 11 (69%) 10 (25%) 0,003 рм=0,001

Искусственное или смешанное вскармливание 43 (72%) 16 (59%) 8 (50%) 11 (28%) 0,004 рм< 0,001 Р2-4 = 0,041

Примечание: ХП - хронический пиелонефрит, ОП - острый пиелонефрит, ИМВП -инфекция мочевыводящих путей.

Неблагоприятное течение антенатального периода жизни и бактериальные инфекции в периоде формирования первичной почки создают

предпосылки к хронической гипоксии почечной ткани и развитию анатомической и функциональной ее незрелости к моменту рождения ребенка [Пасечник И. Н., 2001; Гельд В. Г., 2006]. Гипоксические процессы, основой которых являются нарушения метаболизма, способствуют образованию в тканях активных форм кислорода (АФК), развитию энергетической недостаточности, ведут к ускорению процессов перикисного окисления структур и поражению мембран клеток [Пасечник И. Н., 2001; 2\уоНпзка Э., 2006]. В постнатальном периоде жизни значимыми факторами выступают наличие в анамнезе частых эпизодов ОРЗ (р1.4=0,003), искусственное и смешанное вскармливание детей (рмг<0,004).

Несомненно, дисбаланс в питании в раннем детском возрасте является не только неблагоприятным вмешательством в процесс развития организма, но и оказывает влияние на последующие периоды жизни, вызывая нарушения в функционировании различных физиологических систем организма [Фатеева Е. М., Конь И. Я., 2005], а частые острые респираторные заболевания у детей снижают общую и местную иммунологическую защиту и играют триггерную роль в развитии инфекционного процесса в органах мочевой системы [Вельтищев Ю. Е., Длин В. В., 2005].

4. Клинические проявления инфекции органов

В соответствии с поставленной задачей в дальнейшем был проведен сравнительный анализ трёх групп: 1 группа - 49 детей с пренатально выявленными и сохраняющимися структурными изменениями почек и инфекцией мочевой системы, 2 группа - 47 детей с микробно -воспалительными заболеваниями ОМС без пренатальной патологии почек и 3 группа - 40 практически здоровых детей раннего возраста (I и II группы здоровья) сопоставимых по полу и возрасту с исследуемыми группами.

Сравнительный анализ анамнестических данных показал, что на формирование патологии ОМС у детей раннего возраста с пренатально выявленными и сохраняющимися структурными изменениями почек и ИМС и у детей с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС без пренатальной патологии почек, оказывают влияние сочетание неблагоприятных факторов анте- и постнатального периода жизни: отягощенная наследственность по заболеваниям ОМС в семье (р1_3=0,002, р2.3=0,031), внутриутробно сформированная пиелоэктазия, патология беременности (гестоз 1 половины беременности (р|.3=0,001, р2.з=0,001), гестоз 2 половины беременности (Р1-з<0.001, р2.3=0,001), угроза прерывания в 1 триместре беременности (Р1_з<0,001, р2.3<0,001), хроническая гипоксия плода (р,.3<0,001, р2.3<0,001), ОРЗ в 1 половине беременности (р1.3=0,003), обострение хронического пиелонефрита у матерей во время беременности (р1.3=0,001, р2_3=0,001), ПП ЦНС (р1.з<0,001, р2.3=0,006), искусственное и смешанное вскармливание детей (Р1_з=0,002, р2.3=0,016), частые эпизоды ОРЗ (р1_3=0,036), дисбиоз кишечника (р|.3=0,005, р2.3=0,012) и анемия (р|.3=0,026). Частота встречаемости данных признаков не зависела от наличия структурных изменений в почках.

Изучение возрастной динамики развития микробно - воспалительных заболеваний ОМС у детей раннего возраста показало, что наиболее высокая частота манифестации ИМС регистрируется на 1 году жизни и составляет 65% случаев, с 1 - 2 лет - 29% случаев, с 2 - 3 лет - 6%.

В группах сравнения инфекция мочевой системы на 1 году жизни регистрируется в 71% случаев, с 1 - 2 лет - 26% случаев, с 2 - 3 лет - 3% случаев. При этом, в группе детей с пренатально выявленными и сохраняющимися структурными изменениями почек и ИМС дебют заболевания до 1 года (80%) отмечается достоверно чаще (р,_2<0,028), чем у детей с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС без пренатальной патологии почек (62%), что обусловлено структурно - функциональными нарушениями способствующими развитию и ранней манифестации мочевой инфекции [Папаян А. В., 1997, 2002; Григорьев К. И., 2005; Хворостов И. Н„ 2007].

В клинической картине микробно - воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста имеет место интоксикационный и дизурический синдромы. Эпизоды фебрильной лихорадки при хроническом пиелонефрите встречаются в 82% случаев, а при остром пиелонефрите - в 96% случаев, что достоверно чаще по сравнению с ИМВП (р1.3=0,01, р2.3<0,001 соответственно) (рис. 5).______ _______ __

120 100 80 60 40 20 0

96%

82°

I

По

15? о

56%

37% 15% 29%

11%

Ифебрнльная лихорадка

и учащённые мочеиспускания

□ болезненное мочеиспускание

хронический острый ИМВП

пиелонефрит пнелонефрнт

Рис. 5 Клиническая характеристика микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста

В анамнезе у обследованных детей регистрировались эпизоды немотивированной лихорадки у 21 (35%) ребенка с хроническим пиелонефритом и у 19 (70%) детей с острым пиелонефритом, что достоверно чаще по сравнению с ИМВП (р1_3=0,004, р2.3<0,001 соответственно).

При ИМВП достоверно чаще встречаются учащенные мочеиспускания (37%) по сравнению с хроническим пиелонефритом (7%) (р,.з=0,005), а болезненное мочеиспускание наблюдается в 3 раза чаще (56%), чем при хроническом и остром пиелонефрите (р1.3=0,002 и р2.3=0,007 соответственно).

В общем анализе крови при пиелонефрите выявляется неспецифическая воспалительная реакция, которая характеризуется лейкоцитозом и ускорением СОЭ, у 26 детей имела место нормохромная анемия 1 - 2 степени. У детей с ИМВП данные изменения не регистрируются.

При инфекции мочевой системы мочевой синдром представлен лейкоцитурией разной степени выраженности, микрогематурией и протеинурией. Выраженная лейкоцитурия (более 50 лейкоцитов в поле зрения) достоверно чаще регистрируется при хроническом и остром пиелонефрите по сравнению с ИМВП (р:.з<0,001, р2-з<0,001 соответственно). Протеинурия от 0,033 до 1 г/л в утренней порции мочи выявлена в 12% случаев у больных с выраженной лейкоцитурией. Микрогематурия имеет место у 9 (20%) детей с хроническим пиелонефритом в периоде обострения, у 7 (26%) детей с острым пиелонефритом и у 3 (19%) детей с ИМВП.

При бактериологическом исследовании мочи, проведенном в острый период заболевания до начала антибактериальной терапии, патогенная микрофлора в диагностическом титре выявлена в 65% случаев. В структуре возбудителей мочевой инфекции у детей раннего возраста доминирует E.coli (49%), на втором месте Klebsiella pneumoniae (13%), реже встречается Proteus mirabilis (12%) и другая флора.

Изучение клинико-лабораторных показателей микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста в зависимости от наличия врожденной патологии почек не выявило достоверных различий.

Таким образом, в общей структуре микробно-воспалительных заболеваний у детей раннего возраста ведущее место занимает хронический вторичный пиелонефрит (53%), что обусловлено высокой частотой врожденной патологии ОМС. Наиболее высокая частота манифестации инфекции мочевой системы регистрируется на первом году жизни (65%). Клиническая картина микробно - воспалительных заболеваний ОМС у детей раннего возраста характеризуется отсутствием специфической клинической симптоматики. Наличие структурных изменений почки при пренатальной диагностике способствовало манифестации микробно - воспалительных заболеваний на первом году жизни чаще, чем при их отсутствии и не влияло на клинико -лабораторные показатели.

5. Состояние вазоактивных протеолитических систем при инфекции мочевой системы

На 3 этапе исследования проведен анализ состояния систем протеолиза у здоровых детей раннего возраста и при инфекции мочевой системы в зависимости от наличия врожденной патологии почек (табл. 4).

Сравнение активности показателей ККС и РАС детей раннего возраста с показателями новорожденных и детей старшего возраста (с 3 до 15 лет), проживающих в г. Томске показало, что активность калликреина после 3 лет жизни значительно снижается (1 - новорожденные - 110,3±14,3 МЕ/мл, 2 -дети раннего возраста - 75,69±4,34 МЕ/мл, 3 - дети старшего возраста -

48,05±11,01 МЕ/мл; р1.3<0,001, р2.з<0,001), а калликреиногена повышается (1 - новорожденные - 229,8±17,1 МЕ/мл, 2 - дети раннего возраста -298,21±7,79 МЕ/мл, 3 - дети старшего возраста - 372,16±32,64 МЕ/мл; Р1-з<0,001). В то же время, активность АПФ (1 - новорожденные - 38,11 + +1,84 мкмоль/мин л, 2 - дети раннего возраста - 47,04±1,5 мкмоль/мин л, 3 -дети старшего возраста-47,12+2,68 мкмоль/мин л) после 1 месяца жизни имеет тенденцию к росту, но статистически не отличается от других возрастных групп. Обращает на себя внимание статистически значимое возрастание уровня а2-макроглобулина после 3-х летнего возраста (1 - новорожденные - 2,42+ +0,13 ИЕ/мл, 2 - дети раннего возраста - 3,28+0,16 ИЕ/мл, 3 - дети старшего возраста - 5,98+1,29 ИЕ/мл; р!.3<0,001, р,.2<0,001, р2.3<0,001). Активность а, -протеиназного ингибитора у детей различного возраста не имеет статистических различий. Данные изменения вазоактивных протолитических отражают физиологические возрастные изменения в динамике жизни ребенка.

Исследованием систем протеолиза у детей раннего возраста с патологией ОМС показало, что при остром первичном пиелонефрите и при обострении хронического пиелонефрита отмечается достоверное повышение активности КК в 1,7-2 раза (р3.5<0,001, р!.5<0,001 соответственно) и снижение ККГ на 27,6 - 20,2% (рз_5<0,001, р1_5<0,001 соответственно) по сравнению с контролем (табл. 4). При достижении ремиссии хронического пиелонефрита активность КК снижается на 1,4 раза, но остается выше по сравнению с контрольной группой (р2.5<0,001), а ККГ повышается на 13% и не отличается от значения контроля. При ИМВП активность КК и ККГ не отличается от показателей контрольной группы и детей с острым пиелонефритом, а активность КК остается достоверно ниже, чем при обострении хронического пиелонефрита (рм=0,05).

Полученные данные отражают участие ККС в воспалительном процессе при пиелонефрите, при котором происходит снижение уровня ККГ за счет контактной системы активации (КАС), которая является пусковым механизмом, способствующим переходу ККГ в КК, являющегося плазменным медиатором воспаления и участвующего в регуляции межклеточных взаимодействий и повышении сосудистой проницаемости. Кроме того, КК вызывает активацию кининов (брадикинина), оказывающих мощное вазодилатирующее действие на сосуды почек приводящее к полиурии, что может способствовать механической элиминации возбудителя из мочевой системы [Яровая Г.А., 2001].

Активность АПФ при остром пиелонефрите и обострении хронического пиелонефрита статистически значимо повышается в 1,2-1,3 раза по сравнению с контрольной группой (р3.5=0,019, р!.5=0,003 соответственно), а при достижении ремиссии хронического пиелонефрита активность АПФ снижается в 1,1 раза, но достоверно отличается от контрольной группой (р2.5<0,02). Изменений активности АПФ при инфекции мочевыводящих путей не отмечается.

Таблица 4

Активность показателей калликреин-кинииовой и рении-ангиотензиновой системы у детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы

Показатель Хронический пиелонефрит, п=60 Острый первичный пиелонефрит п=27 (3) Инфекция мочевыводящих путей п—16 (4) Контроль п=40 (5) р M г Р парные

Период обострения п=44 (1) Период ремиссии п=16 (2)

ККГ, МЕ/мл М±т 226,77±8,63 250,58±16,77 222,56±10,6 265,73±14,79 298,21 ±7,79 0,001 Р1.5< 0,001 рз-5< 0,001

Me 237 258 215 280 297,04

Ql 173 204 191 231 274,19

Q3 271 318 265 310 340,36

кк, МЕ/мл М±т 126,63±6,39 97,84±5,44 123,38±10,0 90,8±8,35 75,69±4,34 0,001 Р1-4= 0,05 pi.5< 0,001 Р2-5< 0,001 р3.5< 0,001

Me 129 93,6 113 83,8 66,375

Ql 91,5 82,1 84,1 66,2 62,105

03 149 116 162 110 78,16

АПФ, мкмоль/мин-л М±т 59,58±1,80 53,13±3,04 58,22±2,75 46,09±3,13 47,04±1,5 0,001 pi-4= 0,005 pi-5= 0,003 Р2-5 < 0,02 рз-4= 0,024 Рз-5= 0,019

Me 59,3 54,2 56,8 46,3 46,17

Ql 52,4 47,6 46,4 35,8 41,315

Q3 69,5 59,2 69,1 54 51,18

ai-ПИ, ИЕ/мл М±т 35,92±1,18 35,95±2,25 36,96±1,57 34,55±1,87 36,13±1,05 0,9 -

Me 35,5 33,8 38,3 34,7 34,26

Ql 29,4 31,2 31,4 29,1 31,56

Q3 39,8 39,9 41 41,2 41,36

а2-МГ, ИЕ/мл M±m 2,47±0,22 2,77±0,30 2,51±0,23 2,79±0,27 3,28±0,16 0,025 Pl.5=0,06 рз_5= 0,04

Me 2,19 2,73 2,16 2,93 3,1

Ql 1,55 2,26 1,66 1,66 2,48

Q3 3,08 3,29 2,88 3,43 4,1

Полученные данные свидетельствуют о том, что при остром и хроническом пиелонефрите, происходит активация РАС, приводящая к повышению внутриклубочкового давления и транзиторному нарушению клубочковой фильтрации за счет вазоконстрикторного эффекта АПФ. Благодаря кининазной активности, АПФ катализирует распад брадикинина и препятствует его сосудорасширяющему действию посредством активации AT II [Гомазков O.A., 2000; Елисеева Ю.Е., 2001; Альтшулер Б.Ю., 2001], который, стимулируя активацию макрофагов и фагоцитоза усиливает процессы воспаления в поврежденной ткани [Remme W.J., 1999; Гомазков O.A., 2000; Bader М., 2001; Epstein М., 2001]. Высокий уровень АПФ способствует повышению внутриклубочкового давления и возникновению микроальбуминурии.

Сохранение высокой активности калликреина и АПФ в период ремиссии хронического пиелонефрита можно расценивать, как неблагоприятный показатель, указывающий на неполную ремиссию заболевания. Объективно ответить на вопрос, как быстро и насколько полно произойдет нормализация показателей ККС и РАС, можно лишь при динамическом наблюдении за больными.

Изучение специфических ингибиторов протеиназ а, - ПИ и а2 - МГ

при воспалительных заболеваниях ОМС показало, что при остром первичном пиелонефрите и при обострении хронического пиелонефрита отмечается достоверное снижение активности а2 - МГ (рз_5=0,04, pi_5=0,06 соответственно), а при достижении ремиссии хронического пиелонефрита и при ИМВП активность а2 - МГ не отличается от значения контрольной группы. Изменений активности cti - ПИ при всех воспалительных заболеваниях ОМС по сравнению с контролем не наблюдается. Известно, что белки - ингибиторы являются индикаторами острой фазы воспаления и их функция направлена на снижение избыточного протеолиза при развитии патологических состояний [Яровая Г.А., 2001]. Поэтому снижение активности а2 - МГ, который является главным регулятором активности КК, обуславливает высокий уровень КК в плазме крови и соответственно, наиболее выраженное проявление его патогенетических функций при пиелонефрите у детей.

Сравнительный анализ состояния вазоактивных протеолитических систем трех групп: детей с пренатально выявленными и сохраняющимися структурными изменениями почек с инфекцией мочевой системы, детей с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы без пренатальной патологии почек и детей с врожденной патологией почек без инфекции мочевой системы выявил, что изменение активности показателей ККС и РАС отражает воспалительный процесс и не зависит от наличия и формы врожденной патологии почек.

6. Роль микроальбуминурии и и р2 - микроглобулинурии при микробно-воспалительных заболеваниях почек

Важным направлением наряду с изучением роли протеолитических систем в патогенезе микробно-воспалительных заболеваний ОМС является поиск ранних маркеров поражения почечной паренхимы, которыми являются МАУ и р2 - микроглобулинурия.

При исследовании альбуминурии у детей с пиелонефритом выявлено, что при остром первичном пиелонефрите повышение экскреции альбумина в моче отмечалось в 26% случаев, при обострении хронического пиелонефрита -в 27% случаев, что достоверно чаще по сравнению с ИМВП (рг4<0,002, Рг4<0,002 соответственно) при которой МАУ не регистрировалось. В период ремиссии хронического пиелонефрита МАУ сохранялась у 19% детей (табл. 5).

Таблица 5

Частота встречаемости микроальбуминурии (МАУ) у детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы, п (%)

Хронический

пиелонефрит Острый

п= =60 первичныи

Показатель Период Период пиелонефрит ИМВП Рпарные

обострения ремиссии п=27 п=16

п=44 п=16

(1) (2) (3) (4)

МАУ 32 13 20 16 рм<0,002

< 25 мг/л (73%) (81%) (74%) (100%) р3-4<0,002

МАУ 12 3 7 0 рм<0,002

> 25 мг/л (27%) (19%) (26%) (0%) рз-4<0,002

Примечание. ИМВП - инфекция мочевыводящих путей

Вероятно, повышение активности АПФ при пиелонефритах инициирует генерацию AT II оказывающего многочисленные гемодинамические и не гемодинамические эффекты [Wolf, G., 1998; Гомазков О.А., 2000; Альтшулер Б.Ю., 2001; Бобкова И.Н., 2005]. AT II вызывая гиперфильтрацию альбумина в первичную мочу приводит к нарушению тубуло - гломерулярного механизма обратной связи в канальцах и как следствие этого развитию локального интерстициального воспаления [Литвин А.Ю., 2001; Хирманов В.Н., 2004; Титов В.Н., 2007; Wolf, G. et al., 2006]. Сохранение микроальбуминурии у детей в период ремиссии хронического пиелонефрита возможно является следствием атрофии эпителия канальцев в результате интерстициального воспаления [Титов В.Н., 2005]. Частота альбуминурии у детей раннего возраста при пиелонефрите не зависела от наличия пренатальных ииизменений строения почек

Исследование уровня р2 - микроглобулинурия (р2 - МГ) в острый период микробно-воспалительных заболеваний мочевой системы у детей раннего возраста показало, что нарастание уровня белка в моче при обострении

хронического пиелонефрита отмечалось у 37 (84%) больных, в активную фазу острого первичного пиелонефрита - у 23 (85%) детей, что достоверно значимо по сравнению с ИМВП (р,.з<0,001, р2_3<0,001 соответственно) (табл. 6).

Высокий уровень экскреции (32 - МГ в моче при пиелонефрите обусловлен снижением его пассивной реабсорбции в канальцах почек вследствие поражения интерстициальной ткани [Ботте^иез М. Е1 а1., 2000; СЫои У.У. й а1., 2001; Не^еШоБепЛа! Б. Е1 а1, 2004; Титов В.Н., 2005] и объективно характеризует активность воспалительного процесса в почечной ткани.

Таблица 6

Частота встречаемости ($2 - микроглобулина (р2 - МГ) в моче у детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы, п (%)

Показатель Хронический пиелонефрит, период обострения п= 44 (1) Острый первичный пиелонефрит п=27 (2) ИМВП п=16 (3) Рмт. Р парные

р2-мг < 0,3 мг/л 7 (16%) 4 (15%) 12 (75%) 0,001 Р1-з<0,001

р2-мг > 0,3 мг/л 37 (84%) 23 (85%) 4 (25%) р2-з<0,001

Примечание. ИМВП - инфекция мочевыводящих путей

Полученные результаты свидетельствуют, что МАУ при пиелонефрите у детей раннего возраста обусловлена морфо - функциональной незрелостью почечных структур в этот возрастной период и воспалительным процессом в почечной ткани вызывающим активацию ККС и РАС. Микроальбуминурия и р2 - микроглобулинурия отражают тубуло-гломерулярные нарушения вследствие локального интерстициального воспаления при пиелонефрите.

Таким образом, пренатально выявленные изменения структуры почки, пре- и постнатальные факторы риска способствуют развитию микробно-воспалительных заболеваний ОМС и ранней манифестации ренальной инфекции (65%) на первом году жизни. Пренатально выявленная пиелоэктазия определяет морфофункциональную незрелость почечной ткани в будущем при отсутствии изменений в постнатальном периоде, что проявляется в повышении микробно-воспалительных заболеваний ОМС. Для детей раннего возраста в активную фазу острого пиелонефрита и в период обострения хронического пиелонефрита характерна активация ККС, а также повышение активности АПФ, сохраняющаяся в период ремиссии. Микроальбуминурия и (32 -микроглобулинурия отражают воспалительный процесс в интерстициальной ткани при пиелонефрите.

ВЫВОДЫ:

1. Риск развития микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста определяют отягощенная наследственность по патологии органов мочевой системы, пренатальные факторы (пренатально сформированная пиелоэктазия, неблагоприятное течение беременности (угроза прерывания, хроническая внутриутробная гипоксия плода, гестоз 1-2 половины, анемия, обострение хронического пиелонефрита); постнатальные факторы: искусственное вскармливание, дисбиоз кишечника, частые острые респираторные заболевания в анамнезе.

2. Частота патологии органов мочевой системы плода в г. Томске по данным пренатальной ультразвуковой диагностики за 2003 - 2006 г.г. составляет от 12% до 18%, а распространенность 122 - 187 на 1000 плодов. Пренатально сформированные изменения почек сохраняются у 72% детей раннего возраста. Развитие инфекции мочевой системы в группе детей с сохраняющимися структурными изменениями органов мочевой системы в постнатальном периоде отмечается в 82% случаев, а у детей без сохраняющихся структурных изменений органов мочевой системы в постнатальном периоде - в 30% случаев.

3. В структуре микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально выявленной патологией почек ведущее место занимает хронический вторичный пиелонефрит (87%). При пренатально диагностированных изменениях микробно-воспалительные заболевания встречаются у 67% детей

4. В возрастном аспекте у здоровых детей отмечается статистически значимое снижение активности КК, на фоне повышения ККГ и а2 - макроглобулина по сравнению с неонатальным периодом. Данные изменения вазоактивных протеолитических систем отражают физиологические возрастные изменения в динамике жизни ребенка.

5. Для активной фазы острого первичном пиелонефрита и периода обострения хронического вторичного пиелонефрита у детей раннего возраста характерно повышение активности КК, АПФ и снижение ККГ и а2 -макроглобулина, что свидетельствует о дисбалансе между протеолитическими ферментами и их ингибиторами при воспалительном процессе, а также о транзиторном нарушении гломерулярного аппарата почек. Изменение активности показателей ККС и РАС отражает воспалительный процесс и не зависит от наличия и формы врожденной патологии почек.

6. При остром первичном пиелонефрите и хроническом вторичном пиелонефрите у детей раннего возраста отмечается повышение экскреции микроальбумина и |3 2 - микроглобулина с мочой, что связано с поражением интерстициальной ткани почек и нарушением механизма тубулогломерулярной обратной связи при микробно-воспалительном процессе в почечной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ;

1. В группу риска по развитию микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы следует относить детей:

■ с наследственной отягощенностью по патологии ОМС;

■ при выявлении пренатальных факторов: пренатально сформированная пиелоэктазия и гидронефроз, неблагоприятное течение беременности (угроза прерывания беременности, ХВГП, гестоз 1-2 половины беременности, анемия, обострение хронического пиелонефрита у матери во время беременности);

■ при наличии постнатальных факторов: искусственное и смешанное вскармливание, анемия, дисбиоз кишечника, частые острые респираторные заболевания, ПП ЦНС в анамнезе.

2. Детей с пренатально выявленной патологией почек, целесообразно отнести в группу высокого риска по развитию микробно-воспалительных заболеваний (в том числе детей без сохраняющихся структурных изменений в почках в постнатальном периоде) и проводить диспансерное наблюдение по следующему алгоритму:

• О AM в 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 месяцев,

■ ОАМ в период ОРЗ и при эпизодах субфебрильной и фебрильной лихорадки без очага инфекции,

■ УЗИ органов мочевыводящей системы в 1, 12 месяцев.

3. Детям с хроническим пиелонефритом в раннем возрасте рекомендуется определение активности АПФ, анализ мочи на ß2 - микроглобулинурию и альбуминурию 1 раз в год.

4. Диагностическими критериями формирования групп риска по развитию и прогрессированию пиелонефрита у детей раннего возраста являются: изменение активности показателей вазоактивных протеолитических систем (ККГ<298,21 ME/мл, КК>75,69 ME/мл, а2 - макроглобулин <3,28 ИЕ/мл, АПФ>47,04 мкмоль/мин-л), микроальбуминурия (>25мг/л) и повышение экскреции ß 2 - микроглобулина (>0,3 мг/л) в утренней порции мочи.

5. Дети с микроальбуминурией в период ремиссии хронического пиелонефрита требуют динамического наблюдения, определения МАУ 1-2 раза в год и проведения ренопротективной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Роль протеолитических систем в развитии и прогрессировали нефропатий у детей / Е.И. Кондратьева, Г.А. Суханова, Т.В. Ваганова, Н.Е. Потапова, A.A. Терентьева, И.Р. Егорова // Сборник материалов X конгресса педиатров России. - М., 2005. - С. 733.

2. Роль пренатального эхографического исследования органов мочевой системы плода в ранней диагностике нефропатий у детей / И.Р. Егорова, Е.И. Кондратьева, A.A. Терентьева, Т.В. Ваганова, М.О. Филиппова // Сборник тезисов V Российского конгресса по детской нефрологии. - Воронеж, 2006 - С. 71 - 72.

3. Состояние протеолитических систем у детей раннего возраста с пиелонефритом / И.Р. Егорова, Е.И. Кондратьева, A.A. Терентьева, Г.А. Суханова, H.A. Волкова // Сборник материалов VI Российского конгресса по детской нефрологии. - М., 2007 - С. 57-58.

4. Роль пренатального эхографического исследования органов мочевой системы плода в ранней диагностике нефропатий у детей / И.Р. Егорова, Е.И. Кондратьева, A.A. Терентьева, М.О. Филиппова // Сборник материалов международной научно-практической конференции «Третьи Тульские педиатрические чтения». - Тула, 2007. - С. 38-40.

5. Заболевания органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально выявленными изменениями в почках / И.Р. Егорова, Е.И. Кондратьева, A.A. Терентьева, Л.П. Назаренко // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2008. - № 2. - С. 35-37.

6. Маркеры поражения почек у детей раннего возраста / И.Р. Егорова, Е.И. Кондратьева, A.A. Терентьева // Сборник материалов VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С. 223.

7. Состояние протеолитических вазоактивных систем у детей раннего возраста с заболеваниями органов мочевой системы / И.Р. Егорова, Е.И. Кондратьева, A.A. Терентьева, Г.А. Суханова // Вопросы современной педиатрии. - М., 2008. - Т. 7, № 4. - С. 52-56.

8. Результаты динамического наблюдения за детьми с пренатально выявленной патологией почек / Е.И. Кондратьева, Л.П. Назаренко, A.A. Терентьева, И.Р. Егорова, М.О Филиппова // Сборник материалов XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2009. - С. 195.

9. Структура микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с внутриутробно выявленными изменениями в почках / Г.Н. Янкина, Е.И. Кондратьева, И.Р. Егорова, A.A. Терентьева // Кубанский научный медицинский вестник.-2010.-№ 8.-С. 136-140.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ATII - ангиотензин II

АФК - активная форма кислорода

АОЗ - антиоксидантная защита

$г - МГ - ß2 - микроглобулин

ВПР - врожденные пороки развития

ВПС - врожденный порок сердца

ИМС - инфекция мочевой системы

ИМВП - инфекция мочевыводящих путей

КК - калликреин

ККГ - капликреиноген

КСА - контактная система активации

а 2 - МГ - а 2 - макроглобулин

МАУ - микроальбуминурия

МКБ - международная классификация болезней

МЭС - медико-экономические стандарты

ОМС - органы мочевой системы

ККС - калликреин-кининовая система

ОРЗ - острые респиратоные заболевания

ПН - пиелонефрит

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

ПП ЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы

РАС - ренин - ангиотензиновая система

а [ПИ -а 1 - протеиназный ингибитор

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХВГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода

Тираж 100. Заказ № 1057. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.

Заболевания органов« мочевой? системы. (ОМС) у детей представляют собой серьезную медико-социальную» проблему. Её! актуальность определяется высокой частой патологии органов!мочевой системы, склонностью заболеваний почек к хроническому и рецидивирующему течению,- приводящих к формированию хронической почечной недостаточности; и инвалидизации больных уже в раннем детском возрасте [15, 52, 57].

По данным ВОЗ, патология ОМС в настоящее время занимает второе место среди заболеваний детей раннего возраста. На основании эпидемиологических исследований, в; РФ отмечается увеличение общей распространенности нефропатий до 60:1000 детской популяции- [57, 95]. Больные с прогрессирующим течением заболеваний; ОМС, нередко; с раннего возраста попадают в; группу «инвалидов детства», и по данным статистики; составляют более 5,6:10 000 детской населения [15].

В структуре заболеваний ОМС у детей ведущее место принадлежит заболеваниям микробно-воспалительного характера (75,6%) [15, 16, 52, 57, 63], которые в 40 - 80% случаев развиваются на фоне врожденной патологии [104].

Диагностика заболеваний органов мочевой системы многоэтапна и сложна, особенно у детей раннего возраста, в связи с отсутствием специфических клинических и лабораторных критериев, характеризующих воспалительный процесс в ОМС. Несомненно, реальный прогресс в решении данной проблемы зависит от целого ряда медико-социальных факторов; в том числе базирующихся на современных достижениях медицины в области диагностики. Поиск объективных критериев, определяющих поражение почечной- ткани, может способствовать диагностике нефропатий у детей раннего возраста с целью назначения своевременной адекватной терапии, предотвращающей хронизацию воспалительного процесса в почках и формирование ХПН.

В » диагностике нефропатий у детеш раннего возраста особое; значение: имеет пренатальное выявление врожденных пороков развития;! плода, информативность: которого, по данным Российского многоцентрового исследования, выполненного в 2000 г., варьирует в пределах 20 — 97% [67, 129; 162].

В патогенезе развития и течения заболеваний? почек важную; роль отводят вазоактивным протеолитическим системам крови, особенно калликреин-кининовой (ККС) и ренин-ангиотензиновой (РАС) системам, которые взаимосвязаны между собой посредством калликреина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)^ обладающих противоположным действием на гемодинамику. Компоненты ККС и РАС одними из первых реагируют на повреждение и участвуют в развитии воспалительной реакции? [4, 13, 21, 65, 131, 153j, 158]. Дисбаланс, возникающий между этими системами при ; нефропатиях, может: быть диагностическим и прогностическим признаком, указывающим на развитие патологического процесса в почках у детей [13, 153].

Наряду с этим; в последнее время большое, внимание исследователей уделяется изучению микроальбуминурии (МАУ) и (32-микроглобулинурии (р2-МГ) в развитии и прогрессировали нефропатий; так как они являются маркерами, свидетельствующими о тубуло-гломерулярной дисфункции, и могут использоваться для уточнения локализации поражения нефрона в целях дифференциальной диагностики заболеваний ОМС [71, 138, 159, 163, 115, 224]. Исследования, посвященные роли МАУ и (32-МГ у детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями ОМС, малочисленны и противоречивы. В связи с чем, вполне оправданна необходимость их дальнейшего изучения;

Таким образом, высокая частота патологии органов мочевой системы,, увеличение распространенности заболеваний микробно-воспалительного характера у детей раннего возраста и проблематичность их диагностики в связи с неспецифической клинической симптоматикой, диктует необходимость поиска патогенетически обоснованных, информативных дифференциально-диагностических критериев характеризующих вовлечение в патологический процесс почечной ткани.

Цель работы

Изучить структуру, особенности клинического течения микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы и состояние вазоактивных протеолитических систем у детей раннего возраста с пренатально диагностированными аномалиями развития почек.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска развития микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально диагностированными аномалиями развития почек.

2. Изучить роль пренатально выявленных нарушений строения почек в реализации микробно-воспалительных заболеваний в раннем возрасте.

3. Определить структуру микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально выявленными пороками органов мочевой системы.

4. Изучить активность калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента, их ингибиторов у здоровых детей раннего возраста и сравнить с показателями новорожденных и детей старше трех лет. I

5. Оценить состояние вазоактивных протеолитических систем у детей раннего возраста с пренатально выявленными пороками развития почек и микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы.

6. Определить диагностическое значение р2-микроглобулинурии и микроальбуминурии у детей раннего возраста с микробновоспалительными» заболеваниями органов мочевой системы на фоне врожденной патологии развития почек и без неё.

7. Разработать схему динамического диспансерного наблюдения детей-раннего возраста групп риска, по формированию микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы.

Основные положения, выносимые на защиту*

1. Факторами риска развития микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста являются отягощенная наследственность по заболеваниям органов мочевой системы в семье, патология беременности, перенесенные ОРЗ в первой половине беременности и обострение хронического пиелонефрита у матерей во время беременности, а также наличие у детей ПП ЦНС, искусственное и смешанное вскармливание, частые эпизоды ОРЗ, дисбиоз кишечника и анемия. Манифестация инфекции мочевой системы преобладает на первом году жизни, особенно при наличии пренатально выявленных структурных изменений в почках; ее клиническая картина у детей раннего возраста неспецифична и может проявляться немотивированной лихорадкой и бессимптомной лейкоцитурией.

2. Пренатально сформированные изменения в органах мочевой системы сохраняются после рождения у 72% детей и в 82% случаев способствуют развитию микробно-воспалительных заболеваний ОМС в первые три года жизни. При отсутствии структурных изменений в органах мочевой системы в постнатальном периоде жизни угроза развития инфекции мочевой системы сохраняется у 30% детей раннего возраста и свидетельствует о морфо-функциональной незрелости почечной ткани.

3. При остром и хроническом вторичном пиелонефрите у детей раннего возраста имеет место дисбаланс между протеолитическими ферментами (повышение активности калликреина, ангиотензинпревращающего фермента и снижение калликреиногена) и их ингибиторами, (снижение аг-макроглобулина), что отражает воспалительную реакцию в почечной ткани, способствует развитию микроальбуминурии и р2-микроглобулинурии, свидетельствующих о тубуло-гломерулярной дисфункции. Влияния пренатально выявленных структурных изменений на данные показатели, при отсутствии микробного воспаления, не зарегистрировано.

Научная новизна

При одномоментном эпидемиологическом исследовании, выборки из 7016 протоколов пренатальной диагностики беременных женщин г. Томска, впервые установлена распространенность пренатальных структурных изменений почек плода в Томской области и структура микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей с пренатально выявленной патологией ОМС в первые годы жизни. Представлены результаты комплексного изучения пренатальных и постнатальных факторов риска, роли пренатальной ультразвуковой диагностики, клинической характеристики и состояния вазоактивных протеолитических систем у детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы. Показано, что пренатально сформированные изменения в ОМС плода способствуют развитию микробно-воспалительных заболеваний ОМС у детей раннего возраста (82%). Впервые, на основе результатов анализа протоколов ультразвуковой диагностики ОМС плодов и детей раннего возраста, установлено, что при • отсутствии структурных изменений в органах мочевой системы в постнатальном периоде сохраняется риск развития ренальной инфекции в 30% случаев. Впервые изучено состояние вазоактивных протеолитических систем у здоровых детей раннего возраста и больных микробно-воспалительными заболеваниями ОМС с учетом активности микробно-воспалительного процесса и наличия пренатально выявленных изменений строения почек. Установлен' дисбаланс вазоактивных протеолитических систем в виде активации ККС и РАС при остром и хроническом вторичном пиелонефрите. Получены* новые* данные о частоте МАУ и р2-микроглобулинурии у детей раннего возраста с острым и хроническим пиелонефритом в разные стадии? заболевания. Доказана необходимость проведения дополнительных лабораторных исследований в этой группе детей при их диспансеризации в первые три года жизни.

Практическая значимость

Установлена распространенность пренатальных структурных изменений почек (от 122 до 187 на 1000 населения) в Томской области и факторы, способствующие развитию и прогрессированию заболеваний ОМС в антенатальном и постнатальном периоде.

Рекомендовано при проведении диспансеризации выделять детей с пренатально выявленными пороками развития органов мочевой системы плодам в группы риска развития микробно-воспалительных заболеваний ОМС, даже при отсутствии структурных изменений в почках в постнатальном периоде. Предложена схема динамического диспансерного наблюдения детей с пренатальной патологией почек.

Определение активности показателей ККС и РАС могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев развития воспалительного процесса в почках у детей раннего возраста. Микроальбуминурия и (Зг-микроглобулинурия являются диагностическими маркёрами тубуло-гломерулярной дисфункции при микробно-воспалительных заболеваниях органов мочевой системы у детей раннего возраста.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры педиатрии ФПК и ППС СибГМУ (2006 г., 2010 г.), на проблемной комиссии по педиатрии

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» (2006 г., 2010 г.), на V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), международной научно-практической конференции «Третьи Тульские педиатрические чтения» (Тула, 2007), VI Российском конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007), VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», (Москва, 2008), XII конгрессе педиатров России (Москва, 2008), XVI съезде педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации по теме диссертации

Всего опубликовано 6 работ, в том числе 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

ВЫВОДЫ:

1. Риск развития микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста определяют отягощенная наследственность по патологии органов мочевой системы, пренатальные факторы: пренатально сформированная пиелоэктазия, неблагоприятное течение беременности (угроза прерывания, хроническая внутриутробная гипоксия плода, гестоз 1-й и 2-й половины, анемия, обострение хронического пиелонефрита); постнатальные факторы: ПП ЦНС, искусственное вскармливание, дисбиоз кишечника, анемия, частые острые респираторные заболевания в анамнезе.

2. Частота патологии органов мочевой системы плода в г. Томске по данным пренатальной ультразвуковой диагностики за 2003 — 2006 гг. составляет от 12% до 18%, а распространенность 122 — 187 на 1000 плодов.

Пренатально сформированные изменения почек сохраняются» у 72% детей раннего возраста. Развитие инфекции мочевой системы в постнатальном периоде у детей с сохраняющимися структурными изменениями в органах мочевой, системы отмечается в 82% случаев, а у детей без сохраняющихся структурных изменений в органах мочевой системы — в 30% случаев.

3. В структуре микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста с пренатально выявленной патологией почек ведущее место занимает хронический вторичный пиелонефрит (87%). При пренатально диагностированных изменениях микробно-воспалительные заболевания встречаются у 67% детей.

4. В возрастном аспекте у здоровых детей отмечается статистически значимое снижение активности КК, на фоне повышения ККГ и а2-макроглобулина по сравнению" с неонатальным периодом. Данные изменения вазоактивных протеолитических систем отражают физиологические возрастные изменения в динамике жизни ребенка.

5. Для активной фазы острого первичном! пиелонефрита и периода обострения хронического вторичного пиелонефрита у детей раннего возраста характерно повышение активности КК, АПФ и снижение КЕТ и а2-макроглобулина, что свидетельствует о дисбалансе между протеолитическими ферментами и их ингибиторами при воспалительном процессе, а также о транзиторном нарушении гломерулярного аппарата почек. Изменение активности показателей КЕСС и РАС отражает воспалительный процесс и не зависит от наличия и формы врожденной патологии почек.

6. При остром первичном пиелонефрите и хроническом вторичном пиелонефрите у детей раннего возраста отмечается повышение экскреции микроальбумина и Р 2-микроглобулина с мочой, что связано с поражением интерстициальной ткани почек и нарушением механизма тубуло-гломерулярной обратной связи при микробно-воспалительном процессе в почечной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В группу риска по развитию микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы следует относить детей:

• с наследственной отягощенностью по патологии ОМС;

• при выявлении пренатальных факторов: пренатально сформированная пиелоэктазия и гидронефроз, неблагоприятное течение беременности (угроза прерывания беременности, ХВГП, гестоз 1-й и 2-й половины беременности, анемия, обострение хронического пиелонефрита у матери во время беременности);

• при наличии постнатальных факторов: 1111 ЦНС, искусственное и смешанное вскармливание, анемия, дисбиоз кишечника, частые острые респираторные заболевания в анамнезе.

2. Детей с пренатально выявленной патологией почек, целесообразно отнести в группу высокого риска по развитию микробно-воспалительных заболеваний ОМС (в том числе детей без сохраняющихся структурных изменений в почках в постнатальном периоде) и проводить диспансерное наблюдение по следующей схеме:

• ОАМ в 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 месяцев,

• ОАМ в период ОРЗ и при эпизодах субфебрильной и фебрильной лихорадки без очага инфекции,

• УЗИ органов мочевыводящей системы в 1, 12 месяцев.

3. Детям с хроническим пиелонефритом в раннем возрасте рекомендуется определение активности АПФ, анализ мочи на Р 2-микроглобулинурию и микроальбуминурию 1 раз в год.

4. Диагностическими критериями формирования групп риска по развитию и прогрессированию пиелонефрита у детей раннего возраста являются: изменение активности показателей вазоактивных протеолитических систем (ККГ<298,21 МЕ/мл, КК>75,69 МЕ/мл, а2-макроглобулин <3,28 ИЕ/мл,

АПФ>47,04 мкмоль/мин-л), микроальбуминурия (>25мг/л) и повышение экскреции |3 2-микроглобулина (>0,3 мг/л) в утренней порции мочи.

5. Дети с микроальбуминурией в период ремиссии хронического пиелонефрита требуют динамического наблюдения, определения МАУ 1—2 раза в год и проведения ренопротективной терапии.