Микроциркуляция и влияние на нее нитропрепаратов при ишемической болезни сердца

Белан, Наталья Владимировна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Микроциркуляция и влияние на нее нитропрепаратов при ишемической болезни сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белан, Наталья Владимировна Хабаровск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Микроциркуляция и влияние на нее нитропрепаратов при ишемической болезни сердца

На правах рукописи

2 О АБГ 20СЭ

Белан Наталья Владимировна.

МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ НИТРОПРЕПАРАТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003475430

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава» (ректор - д.м.и., проф. Et.FI. Молочный) на кафедре факультетской терапии лечебного факультета (зав. кафедрой заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., проф. Б.З. Сиротин), кафедре клинической диагностики ФПК и ППС (зав. кафедрой - д.м.и. К.В. Жмеренецкий) и межкафедральной лаборатории микроциркуляции на базе ГУЗ-Краевая клиническая больница №2 (главный врач - к.м:.н. К.Е. Пошатаев).

Научный руководитель: доктор медицинских наук К.В. Жмеренецкий

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор И.М. Давидович кандидат медицинских наук Б.П. Шевцов

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Амурская государственная медицине км академия Росздрава».

Защита состоится . 2009 года в .^Рчасов на заседании дис-

сертационного совета Д 208.026.01 Дальневосточного государственного медицинского университета (680000, Хабаровск, ул, Муравьева-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан .. 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук, профессор В.А. Добрых

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ВБМСК - видеобиомикроскопия сосудов конъюнктивы

ВЭМ - велоэргометрия

ИМ - инфаркт миокарда

мц - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

сд - сахарный диабет

стк - стабильная стенокардия напряжения

ФК - функциональный класс

хм - холтеровское мониторирование

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы:

В течение многих лет ИБС является главной причиной смертности во многих экономически развитых странах. По данным ГНИЦ профилактической медицины (2004), в России почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию напряжения (СТК). Следует отметить, что СТК как первая манифестация ИБС встречается почти у 50% больных. Морфологическим субстратом СТК практически всегда является стенозирующий атеросклероз (АС) коронарных артерий.

В патогенезе ИБС и СТК важное место занимают нарушения микроциркуляции (МЦ). Согласно современным представлениям процессы МЦ определяют конечную цель функционирования сердечно-сосудистой системы и играют ключевую роль в трофическом обеспечении тканей и поддержании тканевого метаболизма (В.В. Куприянов с соавт., 1975, 2001; В.И. Козлов с со-авт., 2001-2006; B.W. Zweifach, 1973; A. Stefanovska, М. Bracic, 1999; Schmid-Schonbein G.W., 2000).

Первые исследования МЦ у больных ИБС проводились с использованием капилляроскопии ногтевого ложа (А.Я. Кузьмичев, 1965 и др.), а позднее при помощи метода биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы (B.C. Волков и др., 1976; JI.T. Малая и др., 1977; Б.З. Сиротин с соавт., 1982; В.Г. Спесивцева и др., 1982; Б.П. Шевцов, 1990; М.Н. Knisely et al., 1950 и др.).

претации выявляемых изменений МЦ, разночтениям, снижало значимость и воспроизводимость получаемых данных.

С наступлением текущего столетия благодаря значительному расширению технических возможностей, научный и практический интерес исследователей к изучению МЦ прямыми методами стал существенно возрастать. С развитием оптики и компьютерного анализа получаемых данных стало возможным проведение точной количественной оценки изменений в МЦР, детальное изучение его морфологии и архитектоники (В.И. Козлов, 2006; В.И. Маколкин с соавт., 2004; Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий, 2008).

Вместе с тем в настоящее время существенно изменилось понимание этиологии и патогенеза ИБС и ее основных клинических форм - СТК и инфаркта миокарда (ИМ), подходы к их диагностике и лечению (ВНОК, 2006). Остается актуальной проблема ИБС у больных сахарным диабетом (СД) типа 2, сохраняющего высокую распространенность в популяций.

Недостаточно освещенными остаются вопросы влияния антиангинальных препаратов на микрососудистое звено системы кровообращения при ИБС. Крайне ограниченный перечень лекарственных препаратов, ранее применяемых для лечения СТК, ИМ не позволял исследователям широко изучать действие фармакологических средств на систему МЦ. В связи с разнообразием форм современных антиангинальных препаратов, в частности «золотого» стандарта и препаратов первого ряда в лечении СТК - нитратов разной продолжительности действия, исследование их влияния на МЦ представляется актуальным в научно-практическом аспекте.

Таким образом, имеется необходимость изучения состояния МЦ у больных разными формами ИБС с применением современных технических возможностей относительно методики регистрации и количественного анализа получаемых результатов, а также оценки влияния на МЦ антиангинальных препаратов.

Цель работы состояла в оценке состояния МЦ и влияния на нее нитро-препаратов разной продолжительности действия у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. Определить состояние МЦ по данным компьютерной видеобиомикро-скопии сосудов конъюнктивы (ВБМСК) у больных ИБС в зависимости от функционального класса (ФК) СТК, перенесенного ИМ и наличия СД типа 2.

2. Оценить функциональное состояние МЦ в исследуемых группах больных с применением нагрузочной пробы с нитратами (нитроминт);

3. Исследовать влияние на МЦ нитропрепаратов различной продолжительности: таблетированной и аэрозольной форм нитроглицерина и препарата пролонгированного действия изосорбида 5-мононитрата при лечении ими больных ИБС.

Научная новизна работы:

Впервые на основе усовершенствованного метода оценки состояния МЦ при биомикроскопии сосудов бульварной конъюнктивы с использованием системы анализа видеоизображений ВидеоТесТ-Динамика 4.0 изучено состояние МЦ при разных формах ИБС с учетом ее современной классификации. Получены новые данные о характере и глубине расстройств МЦ при СТК разных фунФК, при перенесенном ИМ и при сочетании ее с СД типа 2. Предложены диагностические критерии нарушений МЦ при некоторых формах ИБС.

Выявлены особенности влияния на МЦР нитропрепаратов разных форм и продолжительности действия. У больных ИБС со СТК, страдающих СД типа 2, представлены дополнительные сведения о характере влияния нитратов на МЦР. Установлено, что при данной сочетанной патологии эти препараты оказывают недостаточный вазодилатирующий эффект и снижают резерв капиллярного кровотока.

Практическая значимость и реализация результатов работы:

Предложено проводить исследование МЦ у больных ИБС со СТК, после перенесенного ИМ и при ее сочетании с СД типа 2 для тестирования расстройств в МЦР.

Показаны возможности компьютерной ВБМСК при исследовании МЦ и оценке влияния на нее антиангинальных препаратов в ходе динамического контроля за лечением ИБС.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 2 в рецензируемых и рекомендуемых ВАК изданиях.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств» (Хабаровск, 15.05.2007 г.); X краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 20.01.2008 г.); XI краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 15.01.2009 г.); 1-м симпозиуме по регионарной гемодинамике и микроциркуляции (Москва, НЦССХ им. М.Н. Бакулева, 06.02.2009 г.).

Работа прошла апробацию на межкафедральном заседании 05.06.2009 г. с участием сотрудников кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, клинической диагностики, сестринского дела Дальневосточного государственного медицинского университета, представителей практического здравоохранения Хабаровского края. Принято единогласное решение о представлении диссертации к защите.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения ГУЗ-ККБ №2 города Хабаровска.

Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии и клинической диагностики ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей по циклу «Внутренние болезни». Полученные в работе новые сведения рекомендовано включать в учебные программы преподавания вопросов кардиологии и клинической фармакологии на до- и постдипломном уровнях в ДВГМУ и других медицинских ВУЗах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Структура и глубина расстройств в МЦР при ИБС зависят от ФК СТК, перенесенного ИМ и наличия СД типа 2.

2. При высоких градациях СТК, у перенесших ИМ и при ассоциации СТК с СД типа 2 по данным нитропробы функциональные резервы МЦР снижены.

3. Препараты из группы нитратов при лечении ими больных ИБС оказывают корригирующее влияние на расстройства МЦ, направленность которого определяется ее исходными изменениями, формой и продолжительностью действия препарата.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 15 таблиц и иллюстрирована 11 рисунками. Библиография включает 207 источников (149 - отечественной и 58 - зарубежной) литературы.

ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных ИБС

Всего было обследовано 136 пациентов с ИБС и СТК (58 мужчин и 78 женщин) в возрасте от 47 до 75 лет. Общая клиническая характеристика больных ИБС, включенных в исследование представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных ИБС

Характеристики Количество (муж./жен.) Средний возраст, годы

Пациенты с ИБС (п=136) СТК I ФК 8 (2/6) 48,5±3,9

СТК II ФК 30(12/18) 59,8±3,8

СТК III ФК 34(17/17) 67,8+4,2

Перенесшие крупноочаговый ИМ 32(15/17) 66,7±3,5

СТК II-III ФК + СД типа 2 32(12/20) 59,8±3,1

Анамнез СТК, годы (М±ш) 9,5±2,8

Давность ИМ, годы (М+т) 5,2±1,9

Анамнез СД, годы (М±т) 11,2±1,6

АГ 2-3 степени 128 (94,1%)

ХСНI ФК по NYHA 64 (47,1%)

ХСНII ФК по NYHA 34 (25,0%)

Дислипидемия 50 (36,7%)

Курение табака 26(19,1%)

Критерии исключения: перенесенный инсульт, СТК IV ФК, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, хроническая сердечная недоста-

точность (ХСН) Ш-Г/ ст. по КУНА, митрально-аортальные пороки сердца, симптоматическая артериальная гипертония (АГ), кризовое течение АГ, заболевания сосудов нижних конечностей, заболевания крови, нарушенная функция печени и почек, черепно-мозговые травмы в анамнезе, травмы и заболевания глаз.

В качестве контроля обследовано 48 лиц (мужчин - 11, женщин - 37) в возрасте от 41 до 59 лет (средний возраст 47,3±3,1 лет) без клинических признаков и указаний в личном анамнезе на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), эндокринные заболевания, хронические заболевания органов дыхания, пищеварения, почек, черепно-мозговых травм, а также травмы глаз, конъюнктивит и глаукому. В контроль не включали курящих, злоупотребляющих алкоголем, лиц с нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с указаниями на наличие у родственников отягощенного семейного анамнеза.

Использованные методы исследования

Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании по принятой форме (О.И. Кубарь, 1999). Всем больным, включенным в группы наблюдения, проводили общеклиническое обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, определение гликемии и гликемического профиля, общего холестерина (ХС) натощак, ЭКГ, эхокардио-графию (ЭхоКГ), офтальмоскопию. Данные общеклинического обследования заносили в разработанную индивидуальную регистрационную карту пациента в соответствие с существующими рекомендациями (М.В.Леонова, И.Л. Асец-кая, 2001).

Диагностику ИБС, СТК, определение ее ФК проводили в соответствии с российскими рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2006) (Рекомендации Комитета экспертов ВНОК, 2006). Диагностику СД типа 2 устанавливали по рекомендованным Российской ассоциацией эндокринологов-диабетологов стандартам (И.И. Дедов с со-авт., 2002).

Дислипидемию устанавливали при уровне ХС более 5,2 ммоль/л или ХС липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л для мужчин и менее 1,2 ммоль/л для женщин при исследовании липидного спектра сыворотки крови на автоанализаторе «Cobas-mira plus» (США). Определение глюкозы крови проводили в капиллярной крови на автоанализаторе. Уровень гликемии оценивали натощак, перед приемами пищи и перед сном.

Для определения реакции на физическую нагрузку, индивидуальной толерантности к физической нагрузки, пороговой мощности, уточнения ФК СТК, оценки эффективности антиангинальной фармакотерапии всем больным была проведена ВЭМ по общепринятой методике (Д.М. Аронов с соавт., 2002) на велоэргометре «Schiller» (Германия).

Исследование продолжительности ишемических эпизодов у пациентов производили по данным ХМ ЭКГ (Schiller МТ 2000, Германия).

Исследование микроциркуляции

Исследование МЦ проводили метом компьютерной ВБМСК на установке, созданной д.м.н. К.В. Жмеренецким под руководством профессора Б.З. Сиротина на кафедре факультетской терапии на базе межкафедральной лаборатории микроциркуляции ДВГМУ (К.В. Жмеренецкий, 2008).

Визуализацию МЦР конъюнктивы осуществляли с помощью щелевой лампы ЩЛ-2Б. Регистрирующую часть установки для ВБМСК усовершенствовали путем совмещения с одним из окуляров щелевой лампы ЩЛ-2Б цифровой видеокамеры PANASONIC NV-GS500 (Япония). Общее увеличение установки составило 96 крат (оптика щелевой лампы 8 крат и видеокамера 12 крат). Видеоизображения сосудов выводили на монитор с помощью программы Ulead Video Studio и проводили оценку состояния МЦ, сохраняя и записывая отдельные видеофрагменты сосудистого русла в компьютер. Морфомет-рический анализ МЦ проводили с помощью Системы Анализа Видеоизображений ВидеоТесТ-Динамика 4.0 (ООО «ВидеоТесТ», Санкт-Петербург).

Количественную оценку МЦ и классифицирование расстройств в MI TP проводили полуавтоматическим способом, предложенным д.м.н. К.В. Жмере-нецким (2008) Определяли критерии степеней нарушения архитектоники, микроструктуры сосудов, микрогемоциркуляции и барьерной функции микрососудов (начальные, умеренные, выраженные, крайне выраженные), гемо-динамическое состояние МЦР.

По нашим данным у подавляющего большинства (83,3%) практически здоровых лиц нарушений МЦ не регистрировали. Только у 8 человек (16,7%) отмечали начальные и умеренные расстройства МЦ за счет, прежде всего, усиления внутрисосудистой агрегации эритроцитов и некоторых структурных изменений микрососудов.

Статистическая обработка данных

Полученные данные обрабатывали методами вариационной и корреляционной статистики (С. Гланц, 1999; В.В. Власов, 2001). Обработку результатов проводили на персональном компьютере «Pentium-4» с операционной системой MS Windows ХР Professional. В сравниваемых группах определяли средние значения (М) и ошибку средней (±т). Оценку достоверности различий проводили по критерию Т Стьюдента, критерию % и определяли уровень значимости (р). Различия между группами считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Микроциркуляция у больных стенокардией напряжения разных функциональных классов

Согласно полученным данным строение МЦР, структура и барьерная функция микрососудов, характер микрогемоциркуляции и типы гемодинамики в МЦР при СТКI ФК не отличались от контроля.

При СТК II ФК в сравнение с контролем чаще регистрировали начальные изменения ангиоархитектоники МЦР (х2=4,08; р<0,05) в виде нарушения па-

раллелизма хода магистральных и прекапиллярных артериол и венул. Также достоверно чаще среди пациентов со СТК II ФК отмечали структурные изменения микрососудов (%2=5,65; р<0,025) с нарушением барьерной функции капилляров (х2=4,95; р<0,05) в виде периваскулярных липидных пятен и включений, отечности, липоидоза. У 3-х пациентов со СТК II ФК обращали на себя внимание выраженные нарушения микрогемоциркуляции, представленные сладж-синдромом форменных элементов крови с развитием остановок и блокады кровотока в капиллярах и посткапиллярных венулах (%2-4,53; р<0,05). При СТК II отмечено перераспределение типов гемодинамики в МЦР с одинаковой встречаемостью дистонического, гипердинамического и ишемическо-го типов, причем последние два документировались достоверно чаще в сравнение с контролем (х2-5,65; р<0,025 и х2==4,31; р<0,05).

Что касается пациентов со СТК III ФК, то изменения ангиоархитектони-ки, структуры микрососудов, микрогемоциркуляции и микрососудистой барьерной функции у них нарастали и достигали выраженных и крайне выраженных степеней. Типы гемодинамики в МЦР при СТК III ФК также были представлены дистоническим, гипердинамическим и ишемическим с преобладанием последнего (х2=5,18; р<0,025).

По данным компьютерного морфометрического анализа при СТК I ФК в сравнение с контролем отмечали уменьшение калибра магистральных и прекапиллярных артериол, дилатацию венул при сохранении количества функционирующих капилляров и посткапиллярных венул.

При СТК II ФК и регистрировали более выраженные спастические состояния артериол, нарастание калибра венул и уменьшение плотности функционирующих капилляров. Обращало на себя внимание то обстоятельство, что при СТК II ФК сохранялось количество посткапиллярных венул, которые формировали сотоподобные структуры.

Что касается СТК III ФК, то среди пациентов данной группы морфомет-рические параметры имел существенные отличия от контроля, как по калибрам артериол и венул, так и о количеству капилляров и посткапиллярных ве-нул на 1 мм2 конъюнктивы.

Сравнение параметров морфометрии МЦР у пациентов со СТК разных ФК между собой показало различия между СТК II и I ФК по среднему калибру собирательных венул (63,8±3,49 против 52,5±1,7 мкм; р<0,05) с тенденцией к спазму артериол (14,8±0,29 против 15,2±0,68 мкм; р>0,05) и снижением удельного количества функционирующих капилляров (0,23±0,047 против 0,32±0,02; р<0,01). При СТК III ФК в сравнение со СТК II ФК спазм и извитость артериол и дилатация венул были более выражены. Средний калибр артериол и венул составили соответственно 12,6±0,2 против 14,8±0,29 мкм (р<0,05) и 72,5±1,7 мкм против 63,8±3,49 (р<0,05). Становилась критической редукция капилляров (0,14±0,03 против 0,23±0,047; р<0,05), сопровождающееся распространенной внутрисосудистой агрегации эритроцитов и остановками кровотока более 3 сек.

Для выяснения состояния реактивности микрососудов и резервов МЦР у пациентов со СТК была проведена функциональная проба с нитроминтом. Были выделены два типа реакций; нормореактивный (прирост калибра артериол через 10 минут после пробы на 20% от исходного и более, венул - на 40% и более увеличение удельной плотности капилляров на 30% и более при умеренной гипотензивной реакции) и гипореактивный (отсутствие достоверной динамики в МЦР и гипотензивной реакции).

У всех пациентов со СТК I и у 26 пациентов (86,7%) со СТК II ФК микрососудистый ответ в пробе с нитроминтом 0,4 мг при сублингвальном приеме оказался нормореактивным. Калибр венул через 5-15 минут после приема препарата возрос в среднем на 35,6±7,9% (р<0,05), что указывало на сохранение резервов венодилатации и обратимости нарушений в МЦР при СТК невы-

соких ФК (1-Н). Гипорективный ответ на нитроминт не был зарегистрирован ни у одного больного со СТК I ФК и только у 4 больных (13,3%) со СТК II ФК.

Что касается пациентов со СТК III ФК, то при проведении пробы с нит-роминтом только у 16 (47,1%) из них ответ МЦР был нормореактивным. У 18 (52,9%) больных, т.е. более чем у половины из них, достоверного прироста венодилатации не происходило (прирост составил всего 9,5+3,4% (р>0,05), что указывало на гипореактивный микрососудистый ответ и снижение резервов МЦР.

По данным проведенного анализа при СТК I ФК существенных изменений форм МЦ по сравнению с контролем не выявлено. При СТК II ФК преобладают спастико-атоническая и ишемическая формы нарушений МЦ (%2=4,31; р<0,05 и х2=5,65; р<0,025 соответственно). При СТК III ФК преобладающими становятся ишемическая и стазическая формы расстройств в МЦР (х2=6,6; р<0,025 и х2=5,3; р<0,025).

Таким образом, у пациентов со СТК по мере нарастания ФК происходит динамическая перестройка структур МЦР и прогрессирование микроциркуля-торной недостаточности.

Микроциркуляция у больных стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда

Согласно полученным результатам у перенесших ИМ (п=32), имели место выраженные структурные и динамические нарушения МЦ. У 20 из 32 пациентов (62,5%) регистрировали умеренные, а у 9 (28,1%) - выраженные изменения архитектоники МЦР и структурных характеристик микрососудов, представленные в основном нарушением параллелизма артериол и собирательных венул, петлеобразными закручиваниями капилляров и посткапиллярных венул с элементами дезорганизации микрососудистой сети и меандриче-

ской извитостью и аневризмагическими расширениями капилляров и венул, что свидетельствовало о морфоструктурной перестройке сосудов системы МЦ после ИМ. Особенностью картины МЦ у перенесших ИМ в сравнение с пациентами без документированного ИМ в анамнезе явился ишемический тип гемодинамики в МЦР, выявленный нами у 21 (65,6%) из них (х2=8,35; р<0,05).

Другой характерной особенностью у перенесших ИМ были сопровождающие его расстройства суспензионной стабильности форменных элементов крови в виде «sludged bIood»-cmmpoMa в 14 (43,7%) случаях (%2=7,42; р<0,01), распространяющегося с венулярного и капиллярного звена на артериолы и приводящего у 9 (28,1%) пациентов (¡£2=8,73; р<0,01) к резкому замедлению кровотока вплоть до его необратимой блокады в капиллярах и артериолах. В группе СТК без ИМ подобной картины не регистрировали.

Выраженным и крайне выраженным расстройствам микрогемоциркуля-ции сопутствовали нарушения барьерной функции сосудистой стенки, представленные у 17 (53,1%) пациентов периваскулярным отеком конъюнктивы и микрогеморрагиями (%2=5,78; р<0,025).

Согласно данным, морфометрического анализа МЦР, у перенесших ИМ регистрировали спастическое состояние артериол, тенденцию к снижению тонуса собирательных венул и снижению объема посткапиллярно-венулярного русла, уменьшение удельной плотности капилляров и разрежение капиллярного рисунка.

В пробе с нитроминтом у 15 (46,8%) пациентов, перенесших ИМ, был отмечен гипореактивный тип ответа МЦР на нитроминт со слабым гипотензивным эффектом (САД 148,3±8,9 против 140,7±8,4 мм рт. ст., р>0,05; ДАД 87,8±5,7 против 85,4±4,6 мм рт. ст., р>0,05; ЧСС 83,2+5,3 против 81,6±6,1 в I минуту, р>0,05). У 12 (37,5%) перенесших ИМ нитроминт оказывал парадоксальное действие.

Распределение форм состояния МЦ среди пациентов со СТК перенесших ИМ, доминировала стазическая форма расстройств в МЦР (х2=3,84; р<0,05), свидетельствующая о значительном снижении уровня нутритивного кровотока в МЦР с развитием микроциркуляторной недостаточности.

Микроцнркуляция у больных стенокардией напряжения в сочетании с сахарным диабетом типа 2

Прежде всего, отметим, что как при СТК с СД (п=32) нарушения МЦ оказались более выраженными в сравнении со СТК без СД (п=32). Согласно полученным данным среди пациентов со СТК и СД по сравнению с пациентами без СД значительно чаще встречались, прежде всего, выраженные и крайне выраженные изменения структуры микрососудов (%2=4,29; р<0,05) в виде меандрической извитости капилляров и посткапиллярных венул и микроаневризмами венул и артериол. Среди пациентов со СТК и СД извитость венул наблюдали в 25 из 32 случаев (78,1%). Причем у 13 из них (40,6%) извитость венул сочеталась с извитостью капилляров, а у 11 (34,3%) распространялась на артериолы. У" 14 из 32 пациентов (43,7%) отметили аневризмы венул. У некоторых из них сосудистые поля конъюнктивы были представлены только арте-риолами и венулами при полном отсутствии капилляров, что свидетельствовало об артериовенозном шунтировании крови, как известно присущем, как известно, пациентам СД. Более выраженными были нарушения барьерной функции (х2=3,96; р<0,05), представленные распространенным периваскуляр-ным отеком, геморрагиями и липоидозом.

Следует отметить значительные расстройства микрогемоциркуляции у пациентов со СТК и СД типа 2 (х2=3,96; р<0,05). В этой группе пациентов отмечали агрегацию эритроцитов в большинстве венулах у 80%, причем у 63,3% из них агрегация распространялась на артериолы. При этом у всех пациентов с указанной сочетанной патологией регистрировали замедление кровотока в ве-

нулах и капиллярах. Из-за распространенной и выраженной крупнозернистой внутрисосудистой агрегации эритроцитов наблюдали замедление кровотока а артериолах и полную блокаду капиллярного кровотока с формированием множества плазматических капилляров, практически на различимых на мутном фоне конъюнктивы.

Выявлены особенности распределения гемодинамических типов МЦ среди больных сравниваемых групп. При СТК и СД типа 2 преобладал ишемиче-ский (у 20 из 32, х2=4|49; р<0,05) тип гемодинамики в МЦР. У 5 пациентов с СД типа 2 был зарегистрирован атонический тип (х2=4,66; р<0,05) гемодинамики, который не встречался среди группы без СД типа 2.

При сравнении данных морфометрического анализа МЦР выявили, что более выраженную дилатацию венул, спастическое состояние артериол и за-пустевание капиллярного рисунка чаще регистрировали именно у пациентов со СТК при СД типа 2.

Различия между сравниваемыми группами касались и реакций на нитро-минт. Так, при СТК без СД типа 2 у 23 из 32 пациентов (71,8%) нитроминт вызывал особенно заметную реакцию венул и их дилатация, расширение артериол и достоверное возрастание количества функционирующих капилляров.

Что касается СТК и СД типа 2, то положительный ответ на нитроминт был зафиксирован только у 13 из 32 пациентов (40,6%). У остальных веноди-латация была недостоверной. При этом у половины пациентов с СД типа 2 (46,9%) в ответ на нитроминт регистрировали спастическую реакцию артериол в течение первых 5-10 минут пробы. Возрастание плотности функционирующих капилляров при этом либо не происходило, либо наблюдали даже тенденцию к уменьшению этого показателя и артериовенозное шунтирование крови.

Согласно полученным данным в состоянии МЦ при СТК и СД типа 2 являлось преобладание стазической и структурно-дегенеративной форм МЦ.

Выявленные патологические формы МЦ у пациентов с СПС и СД типа 2 обусловили перераспределение в этой группе структуры циркуляторных расстройств в терминальном звене системы кровообращения с развитием средне-тяжелой и тяжелой ее степеней.

Таким образом, развитие необратимых морфоструктурных изменений в МЦР указывает на специфику системного поражения микрососудистого звена системы кровообращения у пациентов, страдающих СД типа 2. По результатам проведенных сравнительных исследований предложены диагностические критерии нарушений МЦ при основных формах хронической ИБС.

ВЛИЯНИЕ НИТРОПРЕПАРАТОВ НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ

Нитроглицерин разных форм при стабильной стенокардии напряжения

Оценку влияния на МЦ таблетированной формы нитроглицерина в дозе 0,5 мг провели у 32 пациентов и нитроминта-аэрозоля в дозе 0,4 мг у 38 пациентов со СТК И-Ш ФК.

Как таблетированный, так и аэрозольный нитроглицерин вызывали дила-тацию артериол в среднем соответственно на 21,6±3,2% и 23,8±3,5% (р<0,05 в сравнении с исходным состоянием), достоверную уже к 5-й минуте после приема и максимальную на 15-й минуте наблюдения. Дилатация артериол на нитроглицерин-аэрозоль при этом наступала уже на 3-й минуте. На таблетированный препарат калибр артериол начинал возрастать только с 5-й минуты.

В большей степени оба препарата оказали дилатирующее влияние на ве-нулы. Их калибр возрос под действием нитроглицерина таблетированного в среднем на 43,б±5,7% (р<0,05 в сравнении с исходным состоянием), что было достоверным уже'к 5-й минуте после приема и достигло максимума на 15-й минуте наблюдения. Нитроминт также вызывал венодилатацию в среднем на 45,8±7,4% (р<0,05 против исходного) к 5-й минуте и максимально выраженную на 15-й минуте наблюдения. Отличительной чертой влияния нитроглице-

рина-аэрозоля на венулы было, то, что их калибр под действием данной формы препарата возрастал уже на 3-й минуте наблюдения. На таблетированный препарат венодилатация развивалась только с 5-й минуты.

Под влиянием таблетированного, так и аэрозольного нитроглицерина возрастало количество функционирующих капилляров в среднем соответственно на 41,8±4,6% и 43,9±5,7% (р<0,05 в сравнении с исходным состоянием), что становилось достоверным к 15-й минуте после приема и максимальную на 30-й минуте наблюдения. Возрастание плотности капилляров сопровождалось оживлением кровотока в микрососудах и уменьшением выраженности внут-рисосудистой агрегации эритроцитов.

Параллельно с сосудистыми эффектами как таблетированный, так и аэрозольный нитроглицерин'оказали хорошее гипотензивное действие и привели в течение первых 15 минут наблюдения к достоверному снижению как САД, так и ДАД соответственно с 152,6±5,2/95,3±2,3 мм рт. ст. (р<0,05 в сравнении с исходным состоянием) и с 155,4±4,7/97,6±3,5 мм рт. ст. (р<0,05 в сравнении с исходным состоянием) при незначительном изменении ЧСС. Отличие во влиянии нитроглицерина-аэрозоля заключалось в том, что восстановление АД после его приема происходило быстрее, чем после приема таблетированного нитроглицерина. Так, после нитроминта у всех пациентов в течение 60 минут наблюдения АД возвращалось к исходному. После приема нитроглицерина в течение часа наблюдения только у 14 пациентов (43,7%) АД возвратилось к исходному.

Учитывая более выраженное влияние на МЦР, плавное снижение и быстрое возвращение показателей гемодинамики к норме аэрозольная форма нитроглицерина является более предпочтительной, чем таблетированная.

Влияние на микроциркуляцию изосорбида 5-мононнтрата у больных СТК, страдающих и не страдающих СД типа 2

Согласно полученным данным, как при СТК без СД 9 (п=20), так и при СТК с СД (п=18) к 4-й недели приема изосорбида 5-мононитрата происходила достоверная регрессия приступов СТК в неделю, снижение потребности в нитроглицерине, сопровождающиеся повышением толерантности к физической нагрузке при ВЭМ. Что касается антиишемической активности изосорбида 5-мононитрата, то достоверное уменьшение продолжительности ишеми-ческих эпизодов по ХМ ЭКГ (345+15 против исходных 185±15 мин/сут, р<0,01) отмечено только в группе СТК без С Д. При СТК в сочетании с СД ан-тиишемический эффект изосорбида 5-мононитрата был менее выраженным (430±35 против исходных 380±20 мин/сут, р<0,01). В результате положительная динамика функционального класса СТК в группе пациентов с СД типа 2 была менее отчетлива по сравнению с группой СТК без СД.

Между группами выявлены существенные различия по влиянию изосорбида 5-мононитрата на МЦР. В группе СТК без СД зарегистрирована достоверная венодилатация. В среднем диаметр собирательных венул увеличился с 50,7±3,1 до 73,8±3,49 мкм (р<0,01). Параллельно отмечено усиление кровенаполнения МЦ русла и увеличение количества удельной плотности капилляров и посткапиллярных венул (с 0,37±0,07 до 0,52±0,12 на 1 мм2 (р<0,05).

В группе же СТК+СД типа 2 венодилатация, возрастание удельной плотности капилляров и посткапиллярных венул на изосорбида 5-мононитрат не были достоверными, что указывает на снижение венозной емкости МЦР.

По-видимому, недостаточное вазодилатирующее действие изосорбида 5-мононитрата при лечении СТК с СД определяет его невысокую антиишемиче-скую активность (регрессия эпизодов ишемии по данным холтеровского мо-ниторирования ЭКГ) у данной группы пациентов.

выводы

1. С возрастанием ФК СТК нарастают нарушения в МЦР с развитием микроциркуляторной недостаточности и необратимым снижением резервов вазодилатации.

2. Выявленные маркеры поражения МЦР могут служить при ИБС дополнительными диагностическими критериями СТК разных ФК и в комбинации с перенесенным ИМ и СД типа 2.

3. При СТК и перенесенном ИМ имеется поражение МЦР с развитием тяжелой (в 29,3%) степени МЦ недостаточности со снижением микроваску-лярного резерва.

4. При сочетании СТК с СД типа 2 преобладающими формами состояния МЦР являются ишемическая и структурно-дегенеративная с развитием тяжелой недостаточности МЦ.

5. Как таблетированный, так и аэрозольный нитроглицерин (нитроминт) при сублингвальном их приеме оказывают быстрый и хороший вазодилати-рующий эффект, наступающий параллельно со снижением АД. Влияние на МЦР аэрозольной формы нитроглицерина развивалось быстрее, чем при приеме таблетированной формы препарата.

6. Нитропрепараты у больных со СТК высокого ФК, при СД типа 2 и у перенесших ИМ оказывают достоверно меньший венодилатирующий эффект в сравнение с пациентами со СТК невысоких ФК, без сопутствующего СД типа 2 и ИМ.

7. Изосорбида 5-мононитрат оказывает недостаточное вазодилатирую-щее действие у больных СТК в сочетании с СД, что определяет его невысокую антиишемическую активность (регрессия эпизодов ишемии по данным холтеровского мониторирования ЭКГ) у данной группы пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить исследование МЦ у больных ИБС со СТК, после перенесенного ИМ и при ее сочетании с СД типа 2 для тестирования расстройств в МЦР.

2. Показано применение компьютерной ВБМСК для исследования терминального звена системы кровообращения - МЦР и изучения влияния на него антиангинальных препаратов в ходе динамического контроля за лечением ИБС.

3. Предпринятый подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического отделений ККБ №2 города Хабаровска.

4. Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей по циклу «Внутренние болезни». Полученные в работе новые сведения рекомендовано включать в учебные программы преподавания вопросов кардиологии и клинической фармакологии на до- и постдипломном уровнях в ДВГМУ и других медицинских ВУЗах.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Закономерности микроциркуляции при артериальной гипертонии и ишеми-ческой болезни сердца: изучение по данным видеобиомикроскопии в сосудах бульварной конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Е.В. Жмере-нецкая // "Дальневост. мед. журн., 2007, 2, С. 29-31.

2. Специфика микроциркуляции при ишемической болезни сердца: изучение по данным видеобиомикроскопии в сосудах бульбарной конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий // Мат. VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».- Томск, 2007, С. 30-31.

3. Сравнительная оценка клинической эффективности и влияния на микроциркуляцию изосорбида 5-мононшрата у больных ИБС и ИБС в сочетании с сахарным

•

- ведущие рецензируемые научные журналы, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

диабетом второго типа (Текст) // Сб. матер, иауч.-практ. конф. «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств».- Хабаровск, 2007, С. 33-36.

4. Особенности микроциркуляции и влияния на нее лекарственных препаратов при артериальной гипертензии и ИБС по данным видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Е.В. Жмеренецкая // Мат. 6-й междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)».- Ярославль, 2007, С. 185.

5. Сравнение клинической эффективности и влияния на микроциркуляцию изосорбида 5-мононитрата у больных ИБС, страдающих и не страдающих диабетом типа 2 (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, О.Н. Чухраева, Т.А. Пет-ричко // 'Клин, фармакол. тер., 2008, 17 (3), 94-96.

6. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца со стенокардией напряжения // Матер. III Национал, конгресса терапевтов.- М., 2008, С. 37.

7. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца со стенокардией напряжения // Мат. 4-й Всеросс. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием)».- М., 2009, С. 26-29.

8. Мониторинг фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний методом цифровой конъюнктивальной видеобиомикроскопии (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Е.В. Жмеренецкая (Текст) // Мат. 7-й междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)».- Ярославль, 2009.- С. 141.

9. Контроль эффективности фармакотерапии артериальной гипертонии и стенокардии методом цифровой видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (Текст) / соавт. К.В. Жмеренецкий, Б.З. Сиротин, Е.В. Жмеренецкая // Сб. матер. VII Междунар. конгресс «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения».-Хабаровск, 2009.

10. Микроциркуляция и влияние на нее некоторых антиангинальных препаратов при ишемической болезни сердца (Текст) // *Кардиоваск. тер. и профилак., 2009 / Мат. IV Всеросс. кардиол. конгресса,- М., 2009.

Формат 60x84/16. Бумага писчая. Тираж 100 экз. Заказ № 9 Издательство Дальневосточного государственного медицинского университета. Издательский центр ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

Оглавление диссертации Белан, Наталья Владимировна :: 2009 :: Хабаровск

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на морфологию микроциркуляторного русла.

1.2. Изучение микроциркуляции при ишемической болезни сердца.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕ

ДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Использованные методы исследования.

2.3. Исследование микроциркуляции.

2.4. Протоколы исследования влияния нитропрепаратов на микроциркуляцию.

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА.

3.1. Микроциркуляция у больных стенокардией напряжения разных функциональных классов.

3.2. Микроциркуляция у больных стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда.

3.3. Микроциркуляция у больных стенокардией напряжения в сочетании с сахарным диабетом типа 2.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ НИТРОПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

4.1. Нитроглицерин разных форм при стабильной стенокардии напряжения.

4.2. Влияние изосорбида 5-мононитрата пролонгированного действия у больных стенокардией напряжения, страдающих и не страдающих сахарным диабетом типа 2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Белан, Наталья Владимировна, автореферат

Первые исследования МЦ у больных ИБС проводились с использованием капилляроскопии ногтевого ложа, а позднее при помощи метода биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы [39, 42, 43, 44, 130, 141, 142, 146, 147, 179, 200].

Однако авторы указанных работ представляли преимущественно качественную, описательную характеристику выявляемых изменений МЦ без количественного анализа отклонений в каждом звене микроциркуляторного русла (МЦР). При этом они применяли различные методики биомикроскопии, пользовались разными критериями и шкалами оценки обнаруженных данных, что затрудняло их анализ и сопоставление. Это приводило к трудностям интерпретации выявляемых изменений МЦ, разночтениям, снижало значимость и воспроизводимость получаемых данных. К тому же были не совершенны применяемые в то время техника регистрации МЦР и способы оценки МЦ.

С наступлением текущего столетия благодаря значительному расширению технических возможностей, научный и практический интерес исследователей к изучению МЦ прямыми методами стал существенно возрастать. С развитием оптики и компьютерного анализа получаемых данных стало возможным проведение точной количественной оценки изменений в МЦР, детальное изучение его морфологии и архитектоники [78, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 105, 109,129, 133, 158].

Вместе с тем в настоящее время существенно изменилось понимание этиологии и патогенеза ИБС и ее основных клинических форм — СТК и инфаркта миокарда (ИМ), подходы к их диагностике и лечению (ВНОК, 2006). Остается актуальной проблема ИБС у больных сахарным диабетом (СД) типа 2, сохраняющего высокую распространенность в популяции.

Наименее освещенными остаются вопросы влияния антиангинальных препаратов на микрососудистое звено системы кровообращения при ИБС. Крайне ограниченный перечень лекарственных препаратов, ранее применяемых для лечения СТК, ИМ не позволял исследователям широко изучать действие фармакологических средств на систему МЦ [21, 200]. В связи с разнообразием форм современных антиангинальных препаратов, в частности «золотого» стандарта и препаратов первого ряда в лечении СТК — нитратов разной продолжительности действия, исследование их влияния на МЦ представляется актуальным в научно-практическом аспекте.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить состояние МЦ и охарактеризовать влияние на нее нитропрепа-ратов разной продолжительности действия у больных ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить состояние МЦ по данным компьютерной ВБМСК у больных ИБС в зависимости от функционального класса (ФК) СТК, перенесенного ИМ и наличия СД типа 2.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

Впервые на основе усовершенствованного метода оценки состояния МЦ при биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы с использованием системы анализа видеоизображений ВидеоТесТ-Динамика 4.0 изучено состояние МЦ при разных формах ИБС с учетом ее современной классификации. Получены новые данные о характере и глубине расстройств МЦ при СГК разных ФК, при перенесенном ИМ и при сочетании ее с СД типа 2. Предложены диагностические критерии нарушений МЦ при некоторых формах ИБС.

Выявлены особенности влияния на МЦР нитропрепаратов разных форм и продолжительности действия. У больных ИБС со СГК, страдающих СД типа 2, представлены дополнительные сведения о характере влияния нитратов на МЦР. Установлено, что при данной сочетанной патологии эти препараты оказывают недостаточный вазодилатирующий эффект и со снижают резерв капиллярного кровотока.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ:

Полученные результаты исследования рекомендованы к использованию в практике работы кардиологического отделения ККБ №2 города Хабаровска.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Структура и глубина расстройств в МЦР при ИБС зависят от ФК СТК, перенесенного ИМ и наличия СД типа 2.

2. При высоких градациях СТК, у перенесших ИМ и при ассоциации СТК с СД типа 2 и по данным нитропробы функциональные резервы МЦР снижены.

Заключение диссертационного исследования на тему "Микроциркуляция и влияние на нее нитропрепаратов при ишемической болезни сердца"

4. Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей по циклам «Функциональная диагностика» и «Внутренние болезни». Полученные в работе новые сведения рекомендовано включать в учебные программы преподавания вопросов кардиологии и клинической фармакологии на до- и постдипломном уровнях в ДВГМУ и других медицинских ВУЗах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Показано применение компьютерной ВБМСК для исследования терминального звена системы кровообращения — МЦР и изучении влияния на него антиангинальных препаратов в ходе динамического контроля за лечением ИБС.

3. Предпринятый подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического отделения ККБ №2 города Хабаровска.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Белан, Наталья Владимировна

1. Абрамович, С.Г. Особенности микроциркуляции и сосудистой реактивности у пожилых больных с гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца Текст. / С.Г. Абрамович // Клиническая медицина.- 2000.- № 3.- С. 23-25.

2. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия Текст.: руководство / Г.Г. Автандилов.- М.: Медицина, 1990.- 384 с.

3. Агапова, Е.Н. Изменения в дистальных отделах коронарных сосудов сердца и в миокарде при атеросклерозе Текст. / Е.Н. Агапова // Архив патологии.- 1962.- № 7.- С. 19-26.

4. Агапова, Е.Н. К оценке состояния микроциркуляции у больных с хронической недостаточностью кровообращения Текст. / Е.Н. Агапова, В.И. Скляренко // Терапевтический архив.- 1978.- № 8.- С. 44-48.

5. Агапова, Е.Н. Состояние микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца и влияние нитроглицерина на микроциркуляцию Текст. / Е.Н. Агапова, Л.Н. Елисеева // Терапевтический архив.- 1980.-№ 11.- С. 100-104.

6. Аксенова, Е.А. Оценка эффективности применения пролонгированного изосорбида-5-мононитрата при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 60 лет Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 /Е.А. Аксенова.- Новосибирск, 2005.- 22 с.

7. Александров, О.В. Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений Текст.: метод, рекомендации / О.В. Александров, Т.А. Федорова, Ю.Б. Белоусов.- М.: [б. и.], 1981.- 12 с.

8. Алябьева, Ж.Ю. Современные технологии исследования микроциркуляции в офтальмологии Текст. / Ж.Ю. Алябьева, А.Е. Егоров // Российский медицинский журнал.- 2000.- Т. 8.- № 3-4.- С. 19-20.

9. Аметов, А.С. Особенности безболевой ишемии миокарда у больных инсулиннезависимьтм сахарным диабетом. Опыт применения персан-тина Текст. / А.С. Аметов, В.А. Орлов, С.С. Жестовский // Проблемы эндокринологии 2005 № 5.- С.9-12.

10. Аметов, А.С. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия ан-тигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа Текст. / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, JI.B. Смагина // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика.- 2004.- № 5.- С. 81-87.

11. Амиров, Н.Б. Проницаемость клеточных мембран, содержание микроэлементов и микроциркуляция при комбинированном лечении ИБС Текст. / Н.Б. Амиров // Российский кардиологический журнал.- 2001.-№6.- С. 18-21.

12. Ангиогенез Текст. / В.В. Куприянов, В.А. Миронов, А.А. Миронов, О.Ю. Турина.- М.: НИО «Квартет», 1993.- 170 с.

13. Аникин, В.В. Микроциркуляция, толерантность к физической нагрузке и некоторые показатели гомеостаза у больных со стенокардией Текст. / В.В. Аникин, В .В. Троцюк // Кардиология.- 1981.- № 8.- С. 92-95.

14. Аникин, В.В. Особенности стенокардии у больных с инсулиннезависи-мым сахарным диабетом Текст. / В.В. Аникин, В.В. Савин // Клиническая медицина.- 1999.- № 12.- С. 37-40.

15. Аникин, В.В. Периферическое кровообращение и прогноз у больных стенокардией Текст. / В.В. Аникин // Кардиология.- 1988.- № 8.- С. 102-103.

16. Аронов, Д.М. Дифференцированное применение нитратов при ишеми-ческой болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания Текст. / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Кардиология.-2006.- Т. 46 № 1.- С. 74-83.

17. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца: клинико-функциональные аспекты Текст. / JI.A. Лещинский, Б.Л. Мультанов-ский, С.Б. Пономарев, А.Г. Петров // Клиническая медицина.- 2005.- № 6.- С. 33-37.

18. Арутюнов, Г.П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему Текст. / Г.П. Арутюнов // Сердце.- 2005.-Том 4.- №1 (19).- С. 4-10.

19. Атеросклероз и возраст Текст. / Д.Ф. Чеботарев, О.В. Коркушко, Н.Б. Маньковский, А .Я. Минц.- Л.: Медицина, 1982.- 296 с.

20. Атрощенко, Е.С. Нарушения микроциркуляции при гипертонической болезни и коронарном атеросклерозе и их фармакологическая коррекция Текст. / Е.С. Атрощенко // Кардиология.- 1988.- № 3.- С. 119-122.

21. Ачилов, А.А. Состояние микроциркуляторного русла, гемоперфузии и кислородного режима ткани у больных со стабильной стенокардией Текст. / А.А. Ачилов, И.И. Алмазов, Т.В. Куликова // Терапевтический архив.- 1984.- № 8.- С. 39-43.

22. Багмет, А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и при патологии Текст. / А.Д. Багмет // Кардиология.- 2002.- № 3.- С. 83-86.

23. Бандурко, Л.П. Нарушение микроциркуляции у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом Текст. / Л.П. Бандурко // Терапевтический архив.- 1977.- № 7.- С. 114-116.

24. Беленков, Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум Текст. / Ю.Н. Бе-ленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность.- 2002.- № 1(11).- С. 7-11.

25. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеро-тического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции Текст. / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека.-2004.- № 6(84) .- С. 62-72.

26. Биомикроскопия сосудов конъюнктивы глазного яблока при различных типах гиперлипопротеидемии Текст. / М.М. Пятин, С.П. Чехова, А.А. Николаева, Л.И. Линейцева // Терапевтический архив.- 1982.- № 1,- с. 49-51.

27. Битар, С. Изменения регионарного кровообращения у больных ишеми-ческой болезнью сердца под влиянием нитратов Текст. / С. Битар, В.Г. Елизарова, В.Г. Наумов // Терапевтический архив.- 1982.- № 5.- с. 50-53.

28. Богоявленский, В.Ф. Опыт изучения микроциркуляции в клинике внутренних болезней Текст. / В.Ф. Богоявленский // Казанский медицинский журнал.- 1970.- № 4.- С. 306-308.

29. Бокарев, И.Н. Внутрисосудистое свертывание крови Текст. / И.Н. Бо-карев, Б.М. Щепотин, Я.М. Ена.- Киев: Здоровь'я, 1989.- 240 с.

30. Боровков, Н.Н. Вегетативная регуляция артериального давления у больных артериальной гипертонией с инсулиннезависимым сахарным диабетом Текст. / Н.Н. Боровков, Н.В. Сидорова // Клиническая медицина.- 1999.-№ 12.- С. 40-42.

31. Бровко, Е.А. Влияние молсидомина на конъюнктивальную микроциркуляцию у больных ишемической болезнью сердца Текст. / Е.А. Бровко, В.И. Денисюк, П.Ф. Колесник // Врачебное дело.- 1989.- № 11.- С. 46-51.

32. Бунин, А.Я. Микроциркуляция глаза Текст. / А.Я. Бунин, Л.А. Кац-нельсон, А.А. Яковлев.- М.: «Медицина», 1984.- 208 с.

33. Буркин, И.И. Динамика состояния у больных стенокардией напряжения Текст.: автореф. дисс. канд. мед. наук / Буркин И. И.- М., 1998.- 25 с.

34. Вазодилатационный резерв коронарного кровотока у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 Текст. / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, М.В. Солдатенко // Клиническая медицина.- 2004.- № 6,- С. 17-22.

35. Васильев, А.П. Микроциркуляция у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией Текст. / А.П. Васильев, Н.Н. Стрельцов, М.А. Секисова // Лазерная медицина.- 2008.- № 1.- С. 47-50.

36. Васюткова, JI.A. Состояние микроциркуляции у больных сахарным диабетом (по данным конъюнктивальной биомикроскопии) Текст. / JI.A. Васюкова // Проблемы эндокринологии,- 1978.- № 5.- С. 8-13.

37. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину Текст. / В.В. Власов.- М.: Медиа Сфера, 2001.- 392 с.

38. Влияние курения на микроциркуляцию в сосудах бульбарной конъюнктивы у молодых больных ишемической болезнью сердца Текст. / Б.З. Сиротин, Б.П. Шевцов, И.М. Давидович, C.JI. Жарский // Терапевтический архив.- 1982.- № 3.- С. 70-73.

39. Влияние различных гиполипидемических препаратов на показатели гемостаза и микроциркуляцию при лечении атеросклероза Текст. / И.В. Жданова, С.С. Барац, С.В. Цвиренко [и др.] // Кардиология.- 2001.-№4.-С. 8-11.

40. Влияние флювастатина и его сочетаний с аспирином и тренталом на гемостаз и микроциркуляцию при атеросклерозе Текст. / И.В. Жданова, С.В. Цвиренко, С.С. Барац [и др.] // Терапевтический архив.- 2002.-№ 8.- С. 9-12.

41. Волков, B.C. Состояние микроциркуляции у больных стенокардией Текст. / B.C. Волков, В.В. Аникин, В.В. Троцюк // Кардиология.-1977.- № 5.- С. 41-45.

42. Волков, B.C. Состояние периферических вен у больных стенокардией Текст. / B.C. Волков, В.В. Троцюк, Н.Н. Курочкин // Терапевтический архив.- 1988.- № 12.- С.14-16.

43. Волков, B.C. Состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции и их взаимоотношения у больных гипертонической болезнью Текст. / B.C. Волков, А.Е. Цикулин // Кардиология.- 1981.- № 3.- С. 53-55.

44. Волосок, Н.И. Морфологические критерии оценки состояния микро-циркуляторного русла конъюнктивы глазного яблока и их диагностическое значение Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.05 / Н.И. Волосок М., 1980.- 24 с.

45. Воробьева, Е.Н. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза Текст. / Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова, М.А. Хорева, Р.И. Воробьев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006.-№5 (6).- С. 129-136.

46. Гавриленко, А.В. Микроциркуляция у больных с хронической ишемией нижних конечностей Текст. / А.В. Гавриленко, О.А. Омаржанов, А.В. Абрамян // Ангиология и сосудистая хирургия.- 2003.- Т. 9.- № 2.-С. 130.

47. Гельжинис, Р.А. Изменения микроциркуляции в сосудах глаза у лиц с некоторыми факторами риска ишемической болезни сердца Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.05 / Гельжинис Р.А.- Каунас, 1975.- 22с.

48. Гиляревский, С.Р. Применение нитратов при сердечно-сосудистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика Текст. / С.Р. Гиляревский // Сердце.- 2004.- Т. 3, № 3.- С. 150-155.

49. Гиляровский, С.Р. Место органических нитратов в лечении сердечнососудистых заболеваний: только ли купирование и профилактика болевого синдрома Текст. / С.Р. Гиляровский // Сердце.-2006.- Т. 5 № 5 (29).- С. 261-264.

50. Гиляровский, С.Р. Применение нитратов при сердечно-сосудистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика Текст. / С.Р. Гиляровский // Сердце.- 2004.- Т. 3 № 3.- С. 150-155.

51. Гиляровский, С.Р. Современные алгоритмы лечения стабильной стенокардии Текст. / С.Р. Гиляровский // Сердце.- 2005.- Т. 4 № 1 (19).- С. 12-16.

52. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц .- пер. с англ. М.: Изд. дом «Практика», 1999. - 459 с.

53. Гогин, Е.Б. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии Текст. / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив.-2006.- № 4.- С. 5-9.

54. Гуревич, М.А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом Текст. / М.А. Гуревич // Клиническая медицина.- 2005.- № 1.- С. 4-9.

55. Дактаравичене, Э.Ю. Изменения кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока при атеросклерозе и гипертонической болезни Текст.:автореф. дис. . д-ра. мед. наук : 14.00.05 / Дактаравичене Э.Ю.- Каунас, 1967.-31 с.

56. Дактаравичене, Э.Ю. Суммарная оценка измерений кровеносных сосудов конъюнктивы глазного яблока Текст. / Э.Ю. Дактаравичене, Р.А. Гельжинис Р.А. // Материалы 23-й науч. конф. Каунасского мед. ин-та.-Каунас, 1976.- С. 236-237.

57. Данковцева, Е.Н. Применение нитратов в медицине Текст. / Е.Н. Дан-ковцева, Д.А. Затейщикова, Б.А. Сидоренко, Н.А. Егорова // Фармате-ка.- 2002- №5.- С. 55-62.

58. Дедов, И.И. Диабетическое сердце: Causa Magna Текст. / И.И. Дедов, А.А. Александров // Сердце.- 2004.- Т. 3, № 1.- С. 5-8.

59. Дедов, И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» Текст.: метод, рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова.- М.: Медиа Сфера, 2002.- 88 с.

60. Демченко, Е.А. Антиангинальный и антиишемический эффект препарата моно мак 50D в составе комбинированной терапии больных стабильной стенокардией Текст. / Е.А. Демченко, А.В. Березина, А.В.Панов // Клиническая медицина.- 2002.- №9.- С. 57-59.

61. Дзизинский, А.А. Патология микрососудов и ишемическая болезнь сердца Текст. / А.А. Дзизинский // Кардиология.- 1976.- № 7.- С. 141148.

62. Диагностика микроциркуляторных нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 и ишемической болезнью сердца Текст. / И.Г. Фомина, Б.Б. Салтыков, Т.В. Королева [и др.] // Клиническая медицина.-2004.- № 2.- С. 36-39.

63. Динамика кровообращения в сосудах конъюнктивы глаза у больных ишемической болезнью сердца с гипертонией и без нее Текст. / A.M. Чернух, П.Н. Александров, Р.Л. Клец, Д.И. Шагал // Кардиология,-1977.-№ 5 С. 14-18.

64. Дмитриев, В.Л. Роль суммарного поражения коронарного русла в ре-моделировании сердца у больных стенокардией, сочетающейся и не сочетающейся с артериальной гипертонией Текст. / В.Л. Дмитриев,

65. Г. Волкова, С.Ю. Левашов // Терапевтический архив.- 2002.- Т. 74, №4.- С. 53-55.

66. Ефимова, И.Ю. Церебральная микроциркуляция и структурные изменения головного мозга при эссенциальной гипертонии Текст. / И.Ю. Ефимова, И.А. Астанина, М.В. Колодина // Клиническая медицина.-2004.-№ 12.- С. 16-19.

67. Ефремушкин, Г.Г. Микроциркуляция у больных артериальной гипер-тензией пожилого и старческого возрастов Текст. / Г.Г. Ефремушкин, Е.А. Денисова, А.А. Молчанова, С.А. Шацукевич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- № 2.- С. 20-27.

68. Затейщиков, Д.А. Место нитратов в современной кардиологии Текст. / Д.А. Затейщиков, Е.Н. Данковцева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007.- № 2.- С. 80-84.

69. Зимин, Ю.В. Некоторые показатели микроциркуляции у больных острым инфарктом миокарда Текст. / Ю.В. Зимин // Кардиология.- 1971.Т. 11.-№2.-С. 17-25.

70. Изменения микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью по данным конъюнктивальной биомикроскопии Текст. / М.Д. Заикин, Т.В. Зубарева, М.А. Данильченко [и др.] // Клиническая медицина.- 1981.- № 6.- С. 57-61.

71. Индивидуально-типологические особенности микроциркуляции у человека Текст. / В.И. Козлов, Г.А. Азизов, Р.Х. Ибрагим [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2005.- Т. 4, № 1(13).-С. 77-78.

72. Караганов, Я.Л. Микроангиология Текст. : атлас / Я.Л. Караганов, И.В. Кердиваренко, В.Н. Левин ; под ред. акад. АМН СССР В.В. Куприянова.- Кишинев: «Штиинца», 1982.- 248 с.

73. Клиническая оценка эффективности препарата ретардной формы изо-сорбида-5-мононитрата у больных хронической ишемической болезнью сердца Текст. / Ю.М. Пушин, Е.П. Николаева, С.К. Чурина [и др.] // Кардиология.- 1999.- № 2.- С. 45-48.

74. Клячкин, JI.M. Оценка эффективности изосорбид-5-мононитрата у больных ИБС, резистентных к терапии изосорбидом динитратом Текст. / JI.M. Клячкин, A.M. Щегольков, В.В. Климко // Клиническая медицина.- 2001,- № 5.- С. 51-53.

75. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония и атеросклероз: обзор результатов исследования ELSA Текст. / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская // Сердце.- 2002.- Т. 1.- № 3 (3).- С. 144-150.

76. Козлов, В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции Текст. / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.-2003.- Т. 2.- № 4.- С. 79-85.

77. Козлов, В.И. Компьютерная TV-микроскопия сосудов конъюнктивы глазного яблока в оценке состояния микроциркуляции крови Текст.: пособие для врачей / В.И. Козлов [и др.]-- М., 2004.- 25 с.

78. Козлов, В.И. Метод лазерной допплеровской флоуметрии Текст.: пособие для врачей / Козлов В.И.- М.: [б. и.], 2001.- 22 с.

79. Козлов, В.И. Модуляция кровотока в системе микроциркуляции и ее расстройство при хронической венозной недостаточности Текст. / В.И. Козлов, Г.А. Азизов // Лазерная медицина.- 2003.-№ 3.- С. 55-60.

80. Козлов, В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения Текст. / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2006.- Т. 5, № 1.- С. 84-101.

81. Коркушко, О.В. Возрастные особенности системы микроциркуляции в пожилом и старческом возрасте Текст. / О.В. Коркушко, К.Г. Саркисов // Кардиология.- 1976.- № 3.- С. 19-25.

82. Коррекция лазерным излучением нарушений микроциркуляции у больных ИБС с гиперхолестеринемией Текст. / А.П. Васильев, М.А. Секи-сова, Н.Н. Стрельцова, Ю.Н. Сенаторов // Клиническая медицина.-2005.- № 2.- С. 33-37.

83. Кубарь, О.И. Информированное согласие пациентов в клинических испытаниях и медицинской практике Текст. / О.И. Кубарь // Клиническая медицина.- 1999.-№ 10.- С. 58-60.

84. Куимов, А.Д. Антиангинальная терапия и качество жизни больных ишемической болезнью сердца Текст. / А.Д. Куимов, К.В. Попов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.- № 2(6).- С. 32-35.

85. Куприянов, В.В. История учения о микроциркуляции Текст. / В.В. Куприянов // Материалы Второй Междунар. конф. «Микроциркуляция и Гемореология» (Ярославль-Москва, 29-30 августа 1999 г.) .- Ярославль-Москва, 1999.- С. 3-4.

86. Леонова, М.В. Разработка протокола и индивидуальной регистрационной карты исследования Текст. / М.В. Леонова, И.Л. Асецкая // Качественная клиническая практика,- 2001.- № 2.- С. 14-17.

87. Литвин, Ф.Б. Морфофункциональная перестройка системы микроциркуляции у детей, подростков и юношей, проживающих в местах с разными радиоэкологическими условиями Текст.: автореф. дис. . д-ра. биол. наук : 03.00.13-14.00.02/ Литвин Ф.Б.- М., 2006.- 46 с.

88. Лупанов, В.П. Различные формы мононитратов при лечении больных стенокардией напряжения Текст. / В.П. Лупанов, С.С. Казачкина, В.Г. Наумов // Терапевтический архив.- 2003.- №1.- С. 40-45.

89. ЮЗ.Мазур, Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению Текст. / Н.А. Мазур // Кардиология.-2005.- Т. 45 № 8.- С. 92-96

90. Маколкин, В.И. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремо-делирование сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни Текст. / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, Т.В. Ренскова // Кардиология.- 2001.- Т. 41, № 6.- С. 13-17.

91. Малая, JI.T. Микроциркуляция в кардиологии Текст. / JI.T. Малая, И.Ю. Микляев, П.Г. Кравчун.- Харьков: Вызца школа, 1977.- 232 с.

92. Марцевич, С.Ю. Лечение хронической ишемической болезни сердца: рекомендации доказательной медицины и реальная действительность Текст. / С.Ю. Марцевич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.- №3.- С. 53-57.

93. Марцевич, С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца Текст. / С.Ю. Марцевич // Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2003.- Том 2.- №2(8).- С. 88-90.

94. Микроциркуляция в кардиологии Текст. / под ред. член-корр. РАМН, проф. В.И. Маколкина.- М.: Визарт, 2004.- 136 с.

95. Микроциркуляция и реология крови у больных острым коронарным синдромом и Q-инфарктом миокарда при лечении гепаринами Текст. / B.C. Задионченко, Е.В. Горбачева, Н.В. Данилова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2002.- № 1,- С. 41-46.

96. Микроциркуляция и способы ее коррекции Текст. / Н.А. Ефименко, Н.Е. Чернеховская, Т.А. Федорова, В.К. Шишло.- М.: [б. и.], 2003.- 174 с.

97. Моисеев, B.C. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца (Текст. / B.C. Моисеев, Ю.Б. Белоусов, Ю.А. Карпов // Кардиология.- 2000.- №7.- С. 85-96.

98. Моисеева, О.М. Клеточные аспекты ремоделирования миокарда и сосудов при гипертонической болезни Текст.: дис. . д-ра мед. наук : 14.00.05 / Моисеева О.М.- СПб., 2004.- 43 с.

99. Мохов, О.И. Методология планирования клинических исследований Текст. / О.И. Мохов, Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика.- 2001.- № 1.- С. 8-20.

100. Мычка, В.Б. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертония Текст. / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Сердце.- 2004.- Т. 3.- № 1.- С. 1316.

101. Пб.Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции Текст. / Д.В. Небиерид-зе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004.- № 3 (4).- С. 28-32.

102. Оганов, Р.Г. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика Текст. / Р.Г. Оганов, С.Ю. Марцевич // Российский кардиологический журнал.- 2001 .- № 4.- С. 8-11.

103. Ольбинская, Л.И. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца Текст. / Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозова // Лечащий врач.- 2003.- №6.- С. 14-19.

104. Павлов, В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.05 / В.И. Павлов.-М., 2003.- 24 с.

105. Панченко, Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет коварный тандем Текст. / Е.П. Панченко // Сердце.- 2004.- Т. 3.- № 1.- С. 9-12.

106. Перепеч, Н.Б. Нитраты в лечении больных стабильной стенокардией Текст. / Н.Б. Перепеч, И.Е. Михайлова // Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2005.- Том 4.- №1(19).- С. 36-41.

107. Перепеч, Н.Б. Сравнение клинико-экономической эффективности применения изосорбида-5-мононитрата и изосорбида динитрата в терапии нестабильной стенокардии Текст. / Н.Б. Перепеч, И.В. Нестерова, А.О. Недошивин А.О.//Кардиология.- 1999.- № 10.- С. 20-22.

108. Родионов, Б.А. Сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов и антиоксидантов у больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.06 / Б.А. Родионов.- М, 2007.- 14 с.

109. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (Разработаны Комитетом экспертов Всерос. науч. общ-ва кардиологов) Текст. // Сердце.- 2006.- Т. 5, № 2.- С. 86-100.

110. Рязанов, А.С. Гипертоническое сердце. Состояние проблемы Текст. /

111. A.С. Рязанов, А.А. Аракелянц, А.П. Юренев // Клиническая медицина.-2003.-№6.-С. 15-18.

112. Сиротин, Б.З. Микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях Текст.: монография / Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий. — Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2009.- 156 с.

113. Сиротин, Б.З. Пат. 2110947 Российская Федерация. Способ индивидуального подбора антиангинальных препаратов Текст. / Сиротин Б.З., Федорченко Ю.Л.; заявитель и патентообладатель Дальневост. госуд. мед. ун-т.- 1998.- 6 с.

114. Соколов, Е.И. Повреждение миокарда и сосудов при сахарном диабете Текст. / Е.И. Соколов//Терапевтический архив.- 2001.- № 12.- С. 9-14.

115. Состояние макрососудистой реактивности у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертонией Текст. / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, Е.В. Ефимова [и др.] // Сахарный диабет.- 2001.-№ 2.- С. 37-39.

116. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни Текст. /

117. B.И. Маколкин, В.И. Подзолков, В.И. Павлов, В.В. Самойленко // Кардиология.- 2003.- № 5.- С. 60-67.

118. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией Текст. / Л.Л. Кириченко, А.П. Шарандак, О.С. Цека [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.- № 4 (4).- С. 21-28.

119. Ступников, П.И. Сравнительная патоморфология микроциркуляторно-го русла головного мозга при гипертонической болезни Текст.: авто-реф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.06 / П.И. Ступников .- Саратов, 1999.- 26 с.

120. Сыркин, А.Л. О диагностике стенокардии Текст. / А.Л. Сыркин // Клиническая медицина.- 2001.- №12.- С. 42-44.

121. Antonios T.F.T., Singer D.R.J., Markandu N.D. et al. Structural skin capillary rarefaction in essential hypertension // Hypertension.- 1999.- Vol. 33.-P. 998-1001.

122. Bailliart P. La circulation conjunctivale // Bull. Soc. Franc. Ophthal.- 1925.-V. 38.- P. 325-328.

123. Berliner M.L. Biomicroscopy of the Eye. Slit-lamp microscopy of the living eye.-NY., 1949.

124. Boss N., Wietelmann H., Bierner M. et al. Red blood cell aggregation in men with coronary artery disease // Europ. J. Cardiol.- 1980.- V. 12 (1).- P. 47-54.

125. Carpentier P.H. Current techniques for the clinical evaluation of the microcirculation. // J. Mai. Vase.- 2001.- Vol. 26.- № 2.- P. 142-147.

126. Celermajer D.S., S0rensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet- 1992.-V. 340.-№ 8828.-P. 1111-1115.

127. Chrysant S.G., Glasser S.P., Bittar N., Shahidi F. Efficacy and safety of extended release isosorbide mononitrate for stable effort angina pectoris // Am J Cardiol.- 1993.- 72.-P. 1249-1256.

128. Cliff W.J. Blood vessels.- Cambridge university press, 1976.- 214 p.

129. Davis E. Evaluation of biomicroscopy of the conjunctival vessels // Bibl. Anat.- 1979. № 18. - P. 310-312.

130. Davis E. The conjunctival vascular micropool as a sign of proneness to ischemic heart disease // Microvascular Research.- 1968.- Vol. 1.- P. 102104.

131. Ditzel J. Relationship of blood protein composition to intravascular erythrocyte aggregation (sludged blood) // Acta med. Scand.- 1959.- Suppl. 343.- P. 1-63.

132. Сыркин, A.JI. Применение нитратов для профилактики приступов у больных стабильной стенокардией напряжения каким препаратам отдать предпочтение? Текст. / А.Л. Сыркин, А.В. Добровольский // Российский кардиологический журнал.- 2005.- №1(51).- С. 70-72.

133. Тепляков, А.Т. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца Текст. / А.Т. Тепляков, А.А. Гарганеева Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001.- 344 с.

134. Терегулов, Ю.Э. Состояние емкостных сосудов при артериальной ги-пертензии различного генеза и их реакция Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.05 / Терегулов Ю.Э.- Казань, 1995.- 25 с.

135. Трусов, В.В. Оликард 1140-ретард (изосорбид-5-мононитрат) в терапии ишемической болезни сердца Текст. / В.В. Трусов, Д.С. Мосеев, Е.Н. Украинец, М.А. Филимонов // Российский кардиологический журнал.-2000.- № 5.- С. 36-38.

136. Федорченко, Ю.Л. Микрососудистые реакции у больных сахарным диабетом в сочетании с ИБС Текст. / Ю.Л. Федорченко, К.В. Жмере-нецкий // Дальневосточный медицинский журнал.- 1996.- № 3.- С. 4448.

137. Фирсов, И.С. Мониторинг клинического исследования Текст. / И.С. Фирсов, О.И. Мохов // Качественная клиническая практика.- 2002.- № 2.-С. 12-17.

138. Чернова, Е.В. Применение различных дозировок ретардной формы изосорбида-5-мононитрата у больных стабильной стенокардией Текст. / Е.В. Чернова, Н.Г. Кучинская, О.В. Барышева, Ю.В. Безбородова,

139. Е.Ю. Шатухина, О.И. Алешин // Клиническая медицина.- 2002.- № 1.-С. 55-57.

140. Чернух, A.M. Микроциркуляция Текст. / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев.- 2-е изд.- М.: Медицина, 1984.- 459 с.

141. Шевцов, Б.П. Микроциркуляция в сосудах бульбарной конъюнктивы молодых больных ишемической болезнью сердца и влияние на нее некоторых факторов риска Текст. / Б.П. Шевцов, Е.А. Порсина, Ю.М. Пытнева // Клиническая медицина.- 1982.- № 6,- С. 20-22.

142. Шевцов, Б.П. Микроциркуляция в сосудах бульбарной конъюнктивы молодых больных ишемической болезнью сердца и влияние на нее некоторых факторов риска Текст. / Б.П. Шевцов, Е.А. Порсина, Ю.М. Пытнева // Клиническая медицина.- 1982.- № 6.- С. 20-22.

143. Шилов, A.M. Органические нитраты в практике лечения ишемической болезни сердца Текст. / А.М. Шилов // Фарматека.- 2006,- № 8.- С. 4852.

144. Шляхто, Е.В. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни Текст. / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Сердце.- 2002.- Т. 1, № 5.- С. 232-234.

145. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease // Am J Cardiol.- 1996.- № 77.- P. 310-370.

146. Abshagen U.V. Pharmacokinetics of isosorbide mononitrate // Am J Cardiol.- 1992.- № 70.- P. 61G-66G.

147. Agabiti-Rossei E., Rizzoni D. Treatment alternatives in hypertesive subgroup and the role of the microcirculation / In: Microcirculation and cardiovascular disease.- London, Lippincot Williams&Wilkins.- 2000.- P. 153165.

148. Amsterdam E.A., 1992; Parker J.O. and the Isosorbide-5-mononitrate Study Group. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris // Am J Cardiol.- 1993.- № 72 (12).- P. 871-876.

149. European Society of Hypertension European Society Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J Hypertens.- 2003.- V. 21.-P. 1011-1053.

150. Fagrell B. Advances in microcirculation network evaluation: an update // Int J Microcirc Clin Exp.- 1995.- Vol. 15.- Suppl. 1,- P. 34-40.

151. Girerd X., Mourad J.J., Acar C. et al. Non-invasive measurement of medium-sized artery intima-media thickness in humans: in vitro validation // J. Vase. Res.- 1994.- Vol. 31.- P. 114-120.

152. Hamet P. Proliferation and apoptosis of vascular smooth muscle in hypertension // Curr Opin Nephrol Hypertens.- 1995.- Vol. 4.- P. 1-7.

153. Hansen-Smith F., Greene A.S., Cowley A.W., Lombard J.H. Structural changes during microvascular rarefaction in chronic hypertension // Hypertension.- 1990.-Vol. 15.-P. 922-928.

154. Harders H., Heisig N. Mikroangioscopie an der Conjunctiva bulbi bei Kli-nisch gesicherter Arteriosklerose // Bibl. Anat.- I961.-Bd. 1.- P. 346-348.

155. Heagerty A.M., Aalkjaer C., Bund S.J., Korsgaar N., Mulvany M.J. Small artery structure in hypertension: dual process of remodeling and growth // Hypertension.- 1993.- Vol.- 21.- P. 391-397.

156. Henrich H.A., Romen W., Heimgartner W., Hartung E., Baumer F. Capillary rarefaction characteristic of the skeletal muscle of hypertensive patients // Klin Wochenschr.- 1988.- Vol. 66.- P. 54-60.

157. Jorneskog G., Brismar K., Fagrell B. Skin capillary circulation is more impaired in the toes of diabetic than non-diabetic patients with peripheral vascular disease // Diabetic Med.- 1995.-V. 12.-P. 36-41.

158. Kannel W. Coronary heart disease risk factors in the elderly // Amer. J. Geriatric Cardiology. 2002. - Vol. 9, № 2. - P. 101-108.

159. Kaplan N., Schachter M. // Europ. J. Cardiol.- 2002.- V. 12.- P. 47-54.

160. King L., Stanton A.V., Sever P.S., Thom S., Hughes A. Length-diameter ratio: a geometric parameter of the retinal vasculature diagnostic of hypertension // J Hum Hypertens.- 1996.- Vol. 55.- P. 182-193.

161. Knisely M.H., Bloch E.H., Elliott T.S. Sludged blood // Trans Amer ther Soc.- 1950.- V. 48.- P. 95-112.

162. Le Noble F.A., Stassen F.R.M., Hacking W.J., Struijker Boudier H.A. Angi-ogenesis and hypertension.- J. Hypertens.- 1998.- Vol. 16.- P. 1563-1572.

163. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Microcirculation in hypertension. A new target for treatment? // Circulation.- 2001.- Vol. 104.-P. 735-740.

164. Lee R.E. Anatomical and physiological aspects of the capillary bed in the bulbar conjunctiva of man in health and disease // Angiology.- 1955.- № 6.-P. 369.

165. Lauder Brunton T. On the use of nitrate or amyl in angina pectoris // Lancet.- 1897.- Vol. 2.- P. 1867.

166. Luscher T.F., D'Uscio L.V. Microcirculation and endothelium. In: Microcirculation and cardiovascular disease.- London, Lippincot Williams&Wilkins, 2000.- P. 31-45.

167. Luscher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis.- 1995.- V. 118 (Suppl.).- P. 81-90.

168. Maggio E. Microhemocirculation. Observation of variables and their biological control.- Springfield (Illinois): Ch.C. Thomas, 1965.- 304 p.

169. McClennen W., Homestam В., Jonsson U.E., Held P. The plasma concem-trations of 5-ISMN administred in an extended release I-form to patients with acute myocardial infarction // Br J Clin Pharmacol.- 1995.- № 6.- P. 704-705.

170. Ovsyannikov K.V., Gurfinkel Y.I. Features of microcirculation in patient with arterial hypertension (by computerized capillaroscopy of nailfold) // Journal of Hypertension.- 2001.- Vol. 19 (suppl. 2).- P. 286.

171. Parker J.O. Nitrate tolerance problems both new and old // Can J Cardiol.-1996.- 12 (Suppl.C).- P. 5-8.

172. Prakash A., Marham A. Long-acting isosorbide mononitrate // Drugs.-1999.-№ 1.- P. 93-99.

173. Reaven G.M. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab.- 2003.-Vol. 88 (6).- P. 2399-2403.

174. Scheffler A., Rieger H. Spontaneous oscillations of laser Doppler skin blood flux in peripheral arterial occlusive disease // Int. J. Microcirul. Clin. Exp.-1992.-Vol. 11.-P. 249-261.

175. Schmid-Schonbein G.W. What is relevance of microcirculation in cardiovascular disease? In: Microcirculation and cardiovascular disease.- London, 2000.-P. 1-13.

176. Stefanovska A., Bracic M. Reconstruction cardiovascular dynamics // Control Engineer. Practice.- 1999.- Vol. 7.- P. 161-172.

177. Struijker Boudier H.A.J., Smith J.F.M., De May J.G.R. Pharmacology of cardiac and vascular remodeling // Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 1995.-Vol. 35.- 509-539.

178. Thadani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischemic heart disease // Eur Heart J.- 1996.- № 17.- P. 30-36.

179. Thadani U., Miranda C., Amsterdam E et al. Lack of pharmacologic tolerance and rebound angina pectoris during twice-daily therapy with isosor-bide-5-mononitrate // Ann Intern Med.- 1994.- 120.- P. 353-359.

180. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of. A Comparison of Rate Control and Rhythm Control in Patients with Atrial Fibrillation // N Engl J Med.- 2002.- Vol. 347.- P. 1825-1833.

181. Tsushima N., Satoh Т., Koyama P. et al. Pharmacological effects on microcirculation of human conjunctiva // Microvasc. Res.- 1982.- № 1,- C. 137.

182. Tooke J.E. Microvascular function in human diabetes // Diabetes.- 1995.-Vol. 44.- P. 721-726.

183. Vicaut E. Hypertension and the microcirculation: a brief overview of experimental studies // J Heypertens.- 1992.- Vol. 10 (5).- P. 59-68.

184. Wells R. The microcirculation in clinical medicine.- Academic Press: New-York, London, 1973.- 322 p.

185. Whitmore R.L. Rheology of the Circulation.- Oxford: Pergamon Press, 1968.- 197 p.

186. Zielinski K.W., Kulig A., Koktysz R. The role of changes in myocardial microcirculation architecture in the pathogenesis and evolution of ischemic heart disease // Pathol. Res. and Pract.- 1987.- Vol. 182.- № 4.- P. 580.

187. Zweifach B.W. Functional behavior of the microcirculation.- Springfield; Illinois: Ch.C. Thomas, 1961.- 182 p.

188. Zweifach B.W. Microcirculation // Ann. Rew. Physiol.- 1973.- V. 35.- P. 117-150.