Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей

Пушина, Светлана Александровна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пушина, Светлана Александровна Ижевск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей

На правах

ПУЩИНА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА У ДЕТЕЙ

14.00.09- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2004

Работа выполнена в Ижевской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Коваленко Татьяна Викторовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Софронов Валерий Викторович кандидат медицинских наук, доцент Кретинина Лидия Николаевна

Ведущая организация — Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва

Защита состоится « ^¡ЙГ декабря 2004г. в ¿^^часов на заседании диссертационного совета К 208.029.02 при Ижевской государственной медицинской академии по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « Ясу, г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Казакова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Задержка роста у детей является одной из актуальных проблем детской эндокринологии, учитывая высокую распространенность этой патологии, гетерогенность вызывающих ее причин, сложность дифференциальной диагностики различных клинических вариантов (Дедов И.И. и соавт., 1998; Касаткина Э.П., 1999; Царегородцев А.Д. и соавт., 2000). Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, требуют дальнейшего изучения и совершенствования вопросы диагностики и патогенетически обоснованной терапии разнообразных клинических проявлений патологического процесса при низкорослости в детском возрасте.

Гормон роста (ГР), как известно, относится к важнейшим компонентам гормональной системы регуляции метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена. В литературе представлены доказательства снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациентов с соматотропной недостаточностью (СТН), однако в большей степени эти данные касаются взрослой популяции больных (Сазонова Н.И. и соавт., 1998; Bravenboer et al., 1996). Являются недостаточно изученными патогенетические механизмы формирования остеопении при СТН. Полученные неоднозначные результаты об уровнях маркеров костеоб-разования и костной резорбции (Широкова И.В., 1999; Волеводз H.H. и соавт., 2003) не позволяют сформулировать четкие закономерности нарушения метаболических процессов в костной ткани при СТН. Вместе с тем, развитие остеопении является для пациентов с СТН фактором риска возникновения переломов, которые ухудшают физическое состояние больных и нередко приводят к инвалидизации.

На сегодня остается неясной роль кальций-регулирующих гормонов в поддержании костного метаболизма при СТН, приводятся противоречивые сведения о состоянии фосфорно-кальциевого обмена (Сазонова Н.И. и соавт., 1998; Широкова И.В., 1999).

Проблема метаболических нарушений костной ткани при конституциональных формах низкорослости находится в состоянии изучения. Немногочисленность и противоречивость данных относительно состояния костного метаболизма и, фовфврии ^j^bawigfo обмена, при задержке роста конституциона i

л» я " " ' 3

цс

2002; Moreira-Andres et at., 1998) диктует необходимость проведения дальнейших аргументированных исследований.

До настоящего времени остается открытым вопрос о целесообразности и эффективности применения комплексных препаратов кальция и витамина Д в терапии метаболических нарушений костной ткани при задержке роста в детском возрасте.

Вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Совершенствование диагностической и терапевтической тактики при задержке роста у детей на основе изучения метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления задержки роста у детей различного генеза и частоту формирования остеопении.

2. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень кальций-регулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин) в зависимости от формы задержки роста (СТН, КЗРП, семейная низкорос-лость).

3. Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркеров костеобразования (остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопеггтиды коллагена 1 типа) при различных формах низкорослости в детском возрасте.

4. Оценить эффективность препарата Кальций-Дз Никомед в коррекции параметров фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма при СТН.

Научная новизна. Впервые на основании использования современных диагностических технологий установлены различия в частоте развития остеопении в зависимости от формы низкорослости у детей. Наиболее высокая частота остеопении зарегистрирована при СТН.

Впервые доказано, что остеопения при различных формах задержки роста в детском возрасте обусловлена разным типом метаболических нарушений костной ткани, характеризующимся при СТН снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременногриояавлени* кестной резорбции, а при КЗРП — вы-

j «Art,:: и ,

i I

' J

я» W / Г

соким уровнем костного обмена. Отмечено, что семейная низкорослость не сопровождается нарушением метаболизма костной ткани.

Установлено, что одним из эффектов терапии ГР на костный обмен при СТН является обеспечение сбалансированности процессов костного ремоделирования.

Впервые определен характер изменений фосфорно-кальциевого обмена при конституциональных формах задержки роста у детей и при длительной терапии ГР у пациентов с СТН. Впервые дана клинико-метаболическая оценка эффективности применения препарата Кальций-Дз Никомед при СТН у детей.

Практическая значимость. Результаты исследования предложено использовать при создании регионального регистра больных с СТН и дальнейшего мониторинга за пациентами для оценки эффективности заместительной терапии ГР.

На основании определения частоты и особенностей развития метаболических нарушений костной ткани в зависимости от формы низко-рослости у детей выделены группы риска формирования остеопении, к которым относятся пациенты с СТН, а также подростки с КЗРП при достижении пубертата.

Установленные особенности в состоянии метаболических процессов в костной ткани при СТН, КЗРП, семейной низкорослости предложено использовать в качестве дополнительных дифференциально-диагностических маркеров при обследовании пациентов с задержкой роста.

Доказана необходимость мониторинга показателей фосфорно-кальциевого обмена при проведении длительной терапии ГР при СТН.

Предложен метод коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СТН с использованием на фоне терапии ГР препарата Кальций-Дз Никомед.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрических отделений детских поликлиник №№ 2 и 5 г. Ижевска, отделений Республиканской детской клинической больницы и 1-й Республиканской клинической больницы Минздрава Удмуртской Республики, в учебный процесс кафедры педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.

В соответствии с результатами исследования разработаны 1 информационное письмо для педиатров и эндокринологов, утвержденное коллегией МЗ УР, 1 учебное пособие для студентов педиатрического факультета, утвержденное центральным координационным методическим советом ИГМА.

Результаты работы являются основой регионального регистра больных с СТН.

Предложения по диагностике метаболических нарушений костной ткани и их терапевтической коррекции при низкорослости у детей рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота и особенности развития остеопении зависят от формы задержки роста у детей. Наиболее высокая частота остеопении отмечается при СТН, при КЗРГ1 характерно развитие ее при достижении пубертата.

2. Метаболические нарушения костной ткани при СТН характеризуются снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции, а при КЗРП — высоким уровнем костного обмена. Семейная низкорос-лость не сопровождается нарушением метаболизма костной ткани.

3. Характер изменений фосфорно-кальциевого обмена определяется формой низкорослости.

4. Препарат Кальций-Дз Никомед эффективен для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СТН на фоне длительной терапии ГР.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), конференции молодых ученых ИГМА (Ижевск, 2002), республиканской научно-практической конференции педиатров УР по проблеме остеопороза (Ижевск, 2003), заседании ассоциации эндокринологов УР (Ижевск, 2003), IX конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004), IV межвузовской научной конференции молодых ученых (Ижевск, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литера-6

туры, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 19 таблицами, 6 рисунками, 6 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 350 источников (126 отечественных и 224 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре педиатрии Ижевской государственной медицинской академии (зав. каф. — профессор A.M. Ожегов) на базе Республиканской детской клинической больницы УР (главный врач — В.В. Лопатин).

Обследовано 117 пациентов с задержкой роста различного генеза: 35 — с СТН, 43 — с КЗРП, 39 — с семейной/конституциональной задержкой роста (КЗР). Средний хронологический возраст пациентов с СТН составил 12,6±0,8 лет, КЗРП - 14,2±0,2 лет, КЗР - 10,1 ±0,3 лет. Среди обследованных было 89 мальчиков (76,1%) и 28 девочек (23,9%). Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей аналогичного возраста.

Обследование включало изучение анамнеза с акцентом на особенности физического и полового развития ближайших родственников, характер перинатального периода, динамику показателей роста и скорости роста (в см/год) пациентов.

Результаты измерения роста при антропометрии сравнивали с данными перцентильных таблиц физического развития и трансформировали в показатели SDS роста (Standard Deviation Score) по формуле: рост пациента — средний рост для данного хронологического возраста и пола / стандартное отклонение для показателей роста данного хронологического возраста и пола.

Оценка полового развития проводилась с учетом стадий пубертата по Таннер (1969).

Костный возраст определялся по данным рентгенографии кистей рук с лучезапястными суставами (Greulich et al., 1959).

Диагноз СТН верифицировался по результатам стимуляционных проб с клофелином и инсулином, проводимых по стандартным методикам (Дедов И.И. и соавт., 1998). При этом диагностически значимым

считался уровень СТГ в крови на фоне стимуляции менее 7 нг/мл (ИФА, тест-набор фирмы «Хема-Медика», Россия).

В программу исследования входило определение концентрации в крови тиреотропного и гонадотропных гормонов, пролактина, свободного тироксина (СТ4), кортизола (ИФА, тест-наборы фирм «HofFmann-La Roche», Швейцария, «АлкорБио», Россия).

С целью визуализации селлярной области выполнялась МРТ или KT головного мозга с определением объема гипофиза. Использовались возрастные нормативы, разработанные для лиц обоего пола (Воронцов A.B., 2001).

Исследование фосфорно-кальциевого обмена включало определение уровней кальция (комплексоновый метод, тест-набор фирмы «Human», Германия) и неорганического фосфора (фотометрический метод, тест-набор фирмы «Human», Германия) в крови и суточной моче, клиренса кальция и фосфора. Концентрация кальций-регулирующих гормонов — интактных молекул паратгормона (ПТГ) и кальцитонина (KT) - исследовалась методом ИФА с использованием стандартных тест-наборов фирмы «D.S.L.», США.

Исследование особенностей метаболизма костной ткани включало оценку обеих фаз ремоделирования — костеобразования и костной резорбции. В качестве маркеров костеобразования использовались показатели остеокальцина (OK) (ИФА, тест-наборы «N-MID Osteocalcin» фирмы «Osteometer Bio Tech», Дания), и активность общей щелочной фос-фатазы (ОЩФ) в крови (по общепринятой методике). Состояние костной резорбции оценивали по уровню в крови продуктов деградации коллагена I типа — С-концевых телопептидов (ИФА, тест-наборы «Cross Laps» фирмы «Osteometer Bio Tech», Дания).

Остеопения у пациентов с СТН и КЗРП диагностировалась по результатам клинического и инструментального обследования больных, включающего анализ характерных симптомов (переломы, не соответствующие уровню травмы, чувство усталости в спине при длительной статической нагрузке, боли в позвоночнике, прогрессирующее нарушение осанки), остеоденситометрию с определением МПКТ, рентгенографию позвоночника. Денситометрическое измерение МПКТ пяточной кости выполнено с помощью периферической двухэнергетической рентгенов-8

ской абсорбциометрии (аппарат PIXI, фирмы «Lunar», США) в отделении специальных методов лучевой диагностики (зав. отд. — В.В. Ремня-ков) Республиканского диагностического центра (гл. врач — С.П. Криви-лева). Оценивались абсолютные значения МПКТ (г/см2) в сравнении с показателями у практически здоровых детей этого же возраста.

Обследование пациентов с СТН проводилось исходно и в динамике через 6, 12, 18, 24 месяцев терапии препаратами рекомбинантного ГР (Генотропин, фирмы «Pfizer», США; Нордитропин, фирмы «Novo Nord-isk», Дания). Препараты назначались в стандартной суточной дозе 0,070,1 МЕ/кг. Динамическое наблюдение за пациентами с конституциональными формами задержки роста осуществлялось в течение 1—2 лет без назначения" гормональной терапии.

Лечение препаратом Кальций-Дз Никомед («Никомед», Норвегия) проведено 20 больным с СТН с доказанной остеопенией. Препарат назначался спустя 12 месяцев от начала терапии ГР. Режим дозирования заключался в назначении 2 таблеток в сутки (утром и вечером) в течение 6 месяцев. Эффективность назначения препарата оценивали на основании динамики клинической симптоматики, показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма. При этом исходили из известного положения, что маркеры костного метаболизма могут охарактеризовать эффективность медикаментозного вмешательства уже через 3-6 месяцев, тогда как нормализация МПКТ на фоне терапии происходит гораздо медленнее (Щеплягина Л.А. и соавт., 2001). Полученные результаты анализировались в сравнении с данными у пациентов с СТН, продолжающих получать монотерапию ГР.

Перечень выполненных исследований по диссертационной работе с числом наблюдений по ним:

клинико-лабораторное обследование пациентов с задержкой роста .....117

стимуляционные пробы с клофелином и инсулином ..........................148

исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена (в крови и моче). 147

определение кальций-регулирующих гормонов............................. 70

определение показателей ремоделирования костной ткани

остеокальцин . ..... ... ......186

С-кокцевые телопептиды .... .................181

остеоденситометрия............... . .......72

рентгенография позвоночника ....... .............13

МРТ или КТ головного мозга...................................................38

рентгенография кистей . ... ......351

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов вариационной статистики. Достоверность различий определялась согласно критерию Стьюдента. Для изучения степени взаимосвязи изучаемых параметров были рассчитаны коэффициенты парной корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении клинического статуса обследованных пациентов установлено, что наиболее яркая симптоматика отмечалась при СТН, что проявлялось грубой задержкой роста (SDS=-3,75±0,20), значительным замедлением темпов роста (3,6±0,2 см в год) и отставанием костного возраста (на 4,3±0,4 лет). Различия указанных показателей с результатами обследования больных с другими формами нанизма были статистически значимыми. Все пациенты имели врожденную СТН, причем в 57,1% случаев она была обусловлена — по результатам КТ/МРТ головного мозга — врожденными пороками развития ЦНС (а- или гипоплазией гипофиза с развитием вторичного синдрома «пустого турецкого седла»), В остальных случаях диагностирована идиопатическая недостаточность ГР, причиной которой чаще всего является повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие родовой травмы при аномалиях предлежания плода, применении акушерских пособий, стремительных или длительных родах (Дедов И.И. и соавт., 1998; Фофанова О.В., 2002). По нашим данным, именно в группе больных с СТН отмечалась наиболее высокая частота патологических родов у матерей (55,9±8,5%, р<0,05). Аномалии предлежания плода (ягодичное или ножное) достоверно чаще зарегистрированы у пациентов с СТН по сравнению с обследованными с конституциональными формами задержки роста (20,6±б,9% и 1,3±1,3% соответственно, р<0,01).Не исключено, что у части пациентов с идиопатической СТН имелся наследственно обусловленный дефицит ГР. Косвенным подтверждением этой точки зрения является высокая частота низкорослости среди родственников 1 степени родства (38,2±8,3%) и других родственников (б7,7±8,4%) больных с СТН, что существенно не отличалось от соответствующих показателей в группе обследованных с конституциональными формами нанизма (36,4±5,5% и 72,5±5,4%, р>0,05).

Изолированный дефицит ГР диагностирован у 57,1% обследованных с СТН, у остальных - множественная недостаточность гормонов аденогипофиза с развитием, помимо СТН, вторичного гипотиреоза (31,4%), вторичного гипогонадизма (40,0%), вторичного гипокортициз-ма (5,7%), несахарного диабета (2,8%).

Заместительная терапия препаратами ГР оказалась эффективной у всех больных с СТН, что выражалось в заметном (р<0,001) ускорении темпов роста (на 1-м году терапии до 10,0±0,7 см, на 2-ом — до 6,5±0,7 см) и, следовательно, уменьшении степени задержки роста (БОЗ роста соответственно -2,92±0,20 и -2,37±0,28).

Клиническая картина у пациентов с КЗРП была во многом сходна с проявлениями СТН, однако степень выраженности регистрируемой с раннего возраста задержки роста (808=-2,60±0,12), замедления темпов роста (4,7±0,2 см/год), отставания костного созревания (на 3,1± 0,2 лет) являлась более умеренной (р<0,001). Эта форма нанизма характеризовалась обязательным (100%) сочетанием задержки роста и полового развития. Наименее выраженная задержка роста (505=-2,33±0,07), и костного созревания (на 2,5±0,2 лет) отмечена нами в группе пациентов с КЗР. Темпы роста соответствовали 4,7±0,2 см/год.

Следует, тем не менее, отметить, что все обсуждаемые клинические признаки, включая время появления задержки роста, особенности наследственного анамнеза в отношении низкорослости, имеют существенный перекрест при различных вариантах низкорослости, что создает сложности при проведении дифференциальной диагностики и определении лечебной тактики. Динамическое наблюдение за темпами роста и полового развития пациентов является одним из важных моментов дифференциальной диагностики. Так, по нашим данным, при конституциональных формах низкорослости положительная динамика в показателях физического и полового развития достигнута в течение 2 лет без проведения гормональной терапии. При КЗРП темпы роста достигли 7,2±0.4 см в год, при КЗР - 5,3±0,4 см в год. Однако подобная тактика требует длительного диспансерного наблюдения больных.

Оценка секреции СТГ в ответ на стимуляцию клонидином и инсулином выявила наиболее низкие значения при СТН (2,74±0,46 и 3,01±0,65 нг/мл соответственно) в сравнении с пациентами с КЗРП

(9,87±0,84 и 9,46±1,55 нг/мл, р<0,001) и КЗР (11,35±1,26 и 14,49±4,54 нг/мл; р<0,001). Вместе с тем, при конституциональных особенностях физического и полового развития возможно транзиторное снижение секреции СТГ (Дедов И.И. и соавт.,1998; Касаткина Э.П., 1999). В нашем исследовании транзиторный СТГ-дефицит зарегистрирован у 30,5% обследованных с конституциональными формами задержки роста. При этом не выявлены какие-либо клинические особенности течения * заболевания у этих больных в сравнении с другими пациентами с КЗР и КЗРП.

Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена выявило определенные закономерности при СТН, проявляющиеся снижением уровня кальция в крови на фоне длительной заместительной терапии ГР (табл. 1). Отмечено, что гипокальциемия исходно регистрировалась лишь у 8,3±4,0% больных. На фоне лечения ГР удельный вес пациентов с гипокальциемией возрастал: через 3-6 месяцев — до 22,2±7,0%, через 912 месяцев —до 36,4±7,3% (р<0,01). На наш взгляд, это объясняется быстрым ростом костей и интенсивными процессами минерализации образующегося при этом костного матрикса. Особенностью кальциевого обмена при конституциональных формах задержки роста являлась повышенная экскреция кальция с мочой на фоне стабильно нормального уровня кальция в крови (табл.1).

Что касается фосфорного обмена, то у пациентов с СТН и КЗРП в сравнении с контрольной группой зарегистрированы более низкие средние значения уровня фосфора в крови, соответствующие нижнему значению нормы для детской популяции (табл.1). Субнормальные значения фосфатемии сопровоздались адекватным снижением экскреции фосфора с мочой с сохранением показателей клиренса фосфора в нормальных пределах. В обеих группах пациентов в регуляции фосфорного обмена принимал участие ПТГ: получены достоверные (р<0,05-0,01) корреляционные связи между уровнем фосфатемии (г=-0,34 и г=-0,77 в группах СТН и КЗРП соответственно) и фосфатурии (г=0,50 и г=0,85) и концентрацией ПТГ в крови. Полученные результаты представляют интерес с той позиции, что в целом ряде исследований показано развитие гипо-фосфатемии при остеопении различного генеза (Максимцева И.М.. 1998; Щеплягина Л.А. и соавт., 2001; Котова С.М. и соавт., 2002), хотя 12

Показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с задержкой роста (М±т)

Группы обследованных Р

СТН КЗРП КЗР Практ здоровые дети (8)

Показатель Исходный уровень (1) З-б мес. терапии (2) 9-12 мес терапии (3) Исходный уровень (4) Через 1-2 года (5) Исходный уровень (6) Через 1-2 года (7)

Кальций в крови, ммольУл 2,40*0.07 2.36*0.07 2.25*0.07 2,36*0,05 2,36*0,13 2,37*0,08 2,31*0,06 2.43*0,04 Р3.,<0,05

Фосфор в кропи. ммоль/л 1,30*0,07 1,34*0,10 1,26*0,09 1,31*0,05 1,36*0,08 1,53*0,08 1,41*0,20 1,60*0,08 Р|.а<0,001 Р3.»<0,01 Р,.,<0,001 Р„.,<0,01 Р,.,<0.05 Р«<0.05

Активность общей щелочной фосфата-эы, МЕ/л 508,5*56,5 626,3*71,7 766,0*95,7 606,7*46,7 688,2*60,8 580,1*43,3 554,5*34,8 438,2*30,4 Р|.э<0,05 Рм<0,01 Р3,<0,01 Р4.,<0,01 Р,.,<0,001 Р7.«<0,05 Р«-.<0,01

Кальций в моче, ммоль/кг в сутки 0,041 ±0,011 - 0,038*0,010 0,073*0,012 - 0,074*0,010 - 0,034*0,003 Р4.„<0,05 Р&.»<0,001

Фосфор в моче, ммоль/кг в сутки 0,15*0,02 - 0,25*0,04 0,24*0,03 - 0,28*0,04 - 0,38*0,04 Р, .«<0,001 Рзл<0,01 Р4л<0,01

Клиренс кальция, мл/мин на 1.73 м2 0,82*0.20 - 0,53*0,06 0,80*0,14 - 0,79*0,09 - 0,42*0,05 Р4.,<0,05 Р6^<0,001

Клиренс фосфора, мл/мин на 1,73 м2 4,78*0,67 - 4,88*0,70 6,37*0,79 - 5,19*0,58 - 6,18*1,19

Примечание Указаны лишь достоверные различия.

механизм этого явления еще требует дальнейшего изучения. При КЗР существенных отклонений в показателях фосфора в крови и моче не выявлено.

Уровень ПТГ (28,89±4,88 пг/мл) и КТ (4,55±0,28 пг/мл) у обследованных с СТН существенно не отличался от контрольных значений (18,80±3,20 и 4,76±0,20 пг/мл соответственно). Подобные же результаты получены у пациентов с КЗРП (33,53±8,05 и 4,80±0,15 пг/мл) и КЗР (24,49±6,10 и 4,81±0,17 пг/мл). Вместе с тем, отмечены определенные закономерности в концентрации ПТГ в крови у детей с конституциональными формами задержки роста в зависимости от стадии пубертата. При отсутствии признаков полового созревания уровень ПТГ составлял 14,86±3,09 пг/мл, существенно повышаясь (40,49±9,60 пг/мл) в пубертатном периоде (р<0,05 в сравнении с исходным и контрольным показателями).

Как показали наши исследования, СТН сопряжена с высокой частотой развития остеопении. Клинические симптомы, позволяющие предположить наличие остеопении отмечены у 15 (42,9%) пациентов. По результатам инструментальных методов диагноз остеопении документирован у 84,2% обследованных с СТН, причем среди пациентов, имеющих клинические симптомы, диагноз подтвержден инструментально в 91% случаев. Среднее значение МПКТ у больных до начала заместительной терапии ГР было значительно снижено по сравнению с показателем у практически здоровых детей (0,352±0,018 и 0,515±0,020 г/см2 соответственно, р<0,001).

Проведенное нами изучение патогенетических механизмов формирования остеопении свидетельствует о нарушении метаболизма костной ткани при СТГ-дефиците, которое в детском возрасте проявляется прежде всего снижением процессов костеобразования. Это заключение основывается на обнаружении у пациентов с СТН до начала терапии ГР значительного снижения уровня ОК в крови (табл.2). Что касается процессов костной резорбции, то нами отмечены два возможных варианта у пациентов с СТН. В первом случае у больных младше 12 лет уровень костной резорбиии, определяемый по концентрации С-концевых тело-пептидов в крови, соответствовал возрастной норме у практически здоровых детей (табл.2). 14

Показатели костного метаболизма у пациентов с задержкой роста (М±ш)

Показатель Группы обследованных Р

СТН КЗРП КЗР Практ. здоровые дети (7)

Исходный уровень (О Через 6 мес терапии (2) Через 12 мес. терапии (3) Исходный уровень (4) Через 1-2 года (5) Исходный . уровень (6)

Остеокальцин, кг/мл 71.0+-14.0 118.1+-15.7 150.14-15.1 97.2+-9.2 110.4+-9.0 Р,.2<0,05 Рю<0,01 Р|.7<0,05 Ры<0.05

78,7+-17,2 159,7-к20,4 191.4-К23.0 116,7+-14,3 .162,2+-15,5 136,3+-13,4 Р,.1<0,01 Р|.3<0,01 Р,.7<0,01 Р3.7<0,05 Р4-5<0,05

С-концевые телопептиды, нмоль/л 12.68+-1.99 14.62+-2.59 11.74-1-0.96 12.93+-1.57 11.99+-0.78

9,71+-2.25 18,25+-2,78 24,75+-4,58 14,48+-1,33 20,07+-2,35 17,34+-2,21 Р,.2<0.05 Р|.3<0,01 Р|.7<0,05 Р4.5<0,05

ОК/С- кониевые телопептиды 0.85+-0.16 1.71+-0.34 2.00+-0.18 1.50+-0.23 1.54+-0.14 Р,.а<0,05 Р,.,<0,001 Ры<0.001

1,10+-0,19 1,60+-0,39 1.57+-0.34 1,35+-0,18 1.78+-0.27 - 1,36+-0,12 -

Примечание I .Указаны лишь достоверные различия,

2 Над чертой указаны значения у детей младше 12 лет, под чертой - старше 12 лет.

Однако на фоне сниженных процессов костеобразования это свидетельствует о дисбалансе костного обмена с относительным превалированием остеорезорбции, что документируется существенным снижением отношения ОК/С-концевые телопептиды. Другой вариант заключается в одновременном с костеобразованием снижении и костной резорбции, что в целом свидетельствует о низком уровне костного обмена и характерно для пациентов более старшего возраста (табл.2).

По нашим данным, основное значение в формировании остеопении при СТН у детей имеет подавление процессов костеобразования, что подтверждается корреляционной связью между МПКТ и уровнем ОК в крови (г=0,82, р<0,01).

Длительная заместительная терапия ГР у пациентов с СТН существенно влияла на костный обмен. Это проявлялось активацией процессов костеобразования со значимым повышением уровня ОК в крови (табл. 2). О стимуляции процессов формирования кости свидетельствует также выявленное нами нарастание активности ОЩФ в крови на фоне лечения препаратами ГР (табл. 1).

Другим важным результирующим эффектом терапии ГР на костный обмен является, по нашим данным, обеспечение сбалансированности и сопряженности процессов костного ремоделирования. Так, при исходном снижении остеосинтетических процессов в кости, сопровождающемся относительным превалированием костной резорбции, у пациентов младше 12 лет лечение ГР приводит к повышению ОК в крови при стабильном уровне С-концевых телопептидов с нормализацией отношения ОК/С-концевые телопептиды, что говорит о восстановлении баланса в процессах костного формирования и костной резорбции (табл.2). При исходном низком уровне костного обмена у более старших пациентов терапия ГР сопровождается одновременной активацией обеих фаз ремоделирования, оцениваемой по нарастанию уровней ОК и С-концевых телопептидов, с сохранением оптимального баланса между ними.

Оптимизация процессов ремоделирования костной ткани в ответ на терапию ГР сопровождается накоплением костной массы. МПКТ пяточной кости через год терапии ГР существенно увеличилась (0,457±0,011 г/см2, р<0,001), хотя и не достигла значения в контрольной группе.

Что касается группы пациентов с КЗРП, то остеопения у них регистрировалась гораздо реже, чем при СТН (43,8±12,4%, р<0,01), и развивалась при достижении подростками спонтанного пубертата. Если исходный показатель МГ1КТ составлял в среднем 0,496±0,043 г/см2, то при вступлении в пубертат он снижался (0,437±0,016 г/см2, р<0,05 в сравнении с контрольной группой). В отличие от СТН остеопения при КЗРП формировалась на фоне высокого уровня костного обмена. При вступлении в период полового созревания у пациентов с КЗРП отмечается достоверное по сравнению с исходным нарастание уровней ОК и С-концевых телопептидов в крови (табл.2), причем наиболее высокие значения маркеров костного ремоделирования зарегистрированы у обследованных с остеопенией (ОК — 188,3±23,6 нг/мл, С-концевые телопеп-тиды — 22,71±2,96 нмоль/л).

Об интенсивном костном обмене у пациентов с КЗРП свидетельствует и существенно более высокая активность ОЩФ по сравнению с контрольным показателем (табл.1). Отражением высокого уровня метаболических процессов в костной ткани является нарастание концентрации ПТГ в крови - важного модулятора костного обмена — при наступлении у пациентов с КЗРП спонтанного пубертата, а также взаимосвязь между МПКТ и отношением ОК/С-концевые телопептиды (г=-0,54, р<0,01).

Как известно, остеопороз может отмечаться при высокой метаболической активности костной ткани. Это объясняется тем, что высокий костный обмен приводит к увеличению ремоделирующих поверхностей и, следовательно, к уменьшению среднего возраста кости. Последнее негативно отражается на сопряженных процессах минерализации и сопровождается снижением минеральной костной массы (Рожинская Л.Я., 2000).

КЗР в детском возрасте не сопровождается сколько-нибудь значимыми изменениями метаболизма костной ткани (табл. 2).

Итак, нами выявлены особенности в состоянии костного обмена в зависимости от формы низкорослости в детском возрасте, что может быть использовано в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев при обследовании пациентов с задержкой роста, особенно в ситуациях, осложняющих проведение традиционных

стимуляционных проб (отказ пациента, наличие судорожного синдрома различного генеза, предположение на надпочечниковую недостаточность и др.).

В нашем исследовании представлен первый опыт применения препарата Кальций-Дз Никомед у детей и подростков с СТН. Основным аргументом для назначения комплексного препарата кальция ^ витамина Д пациентам явилось снижение уровня кальциемии спустя 1 год терапии ГР (табл.1).

Результаты, полученные при применении Кальций-Дз Никомед одновременно с продолжением терапии ГР, заключались в исчезновении болей в области позвоночника, нормализации показателей кальция и фосфора в крови (рис. 1), подавлении костной резорбции с сохранением на высоком уровне процессов костеобразования (табл. 3).

Положительные сдвиги в фосфорно-кальциевом обмене и метаболизме костной ткани статистически достоверно отличались от лабораторных данных у пациентов, продолжающих получать монотерапию ГР, характеризующихся сохранением субнормальных концентраций кальция и фосфора в крови (рис. 1), стабильного уровня костной резорбции (табл. 3). Выявленные закономерности позволяют охарактеризовать эффект от назначения препарата Кальций-Дз Никомед как положительный.

2,18"

р<0,05 с исходным

2,21*

Р, ммоль/л

2,51

1,5'

1 •

0!.

иг

р<0,01с исходным 1,61

1,30

Исходно

Через в месяцев

Исходно

Через в иасяцаа

■ Получающие Са-ДЗ Никомед —О — Неголучаощив Са-ДЗ Никомед

Рис. 1. Влияние терапии Кальций-Дз Никомед на показатели фосфорно-кальциевого обмена у больных с СТН, Звездочками указаны достоверные различия с контрольной группой (*- Р<0,05, **-Р<0,01).

Влияние терапии препаратом Кальций-Д3 Нккомед на показатели костного метаболизма у детей с СТН

Группы пациентов Показатели

ОК, нг/мл Р С-концевые телопептиды, нмоль/л Р, ОК/С-концевые телопептиды Р

Исходный Через б мес. терапии ГР Исходный Через 6 мес. терапии ГР Исходный Через 6 мес. терапии ГР

Получающие Кальций-Дз Никомед 140.2±18.5 144.0*25.2 >0.05 11.89*1.11 7.13*1.01 ** <0.01 1.95*0.21 2.88*0.49 * >0.0?

167,2*36,0 ¡59, 6*21,5 >0,05 29,18*7,04 11,96*1,05 * <0,05 1,01*0,11 * 2,13*0,33 * <0,01

Не получающие Кальций-Д) Никомед 179.9*9.0 ** 215,7*27,4 * 130.8*23.1 >0,05 11.29*2.63 21,80*6,53 14.15±2.04 >0,05 2.31 ±0.31 • 1,95*0,45 1,76*0.3? >0.0?

Примечание. 1. Звездочкой указаны достоверные различия с контрольной группой (*- Р<0,05; ** -Р<0,001).

2. Над чертой указаны значения у детей младше 12 лет, под чертой — старше 12 лет

выводы

1. К основным клиническим появлениям низкорослости у детей помимо задержки роста относятся замедление темпов роста и отставание костного созревания. Хотя степень их выраженности зависит от формы низкорослости, сходство клинических симптомов определяет сложности при проведении дифференциальной диагностики.

2. Частота развития остеопении зависит от формы низкорослости. При СТН она выявляется значительно чаше (84,2±8,4%), чем при КЗРП (43,8±12,4%, р<0,01). Развитие остеопении при КЗРП характерно в период наступления пубертата.

3. Особенностью фосфорно-кальциевого обмена при СТН является субнормальный уровень фосфора в крови с адекватным снижением экскреции фосфора с мочой, а также развитие гипокальциемии иа фоне длительной терапии ГР. Для конституциональных форм низкорослости характерно повышение экскреции кальция с мочой при нормальном уровне кальциемии. Изменения в показателях фосфорного обмена, отмеченные у пациентов с КЗРП, соответствуют выявленным закономерностям при СТН.

4. КТ не оказывает существенного влияния на показатели фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при низкорослости в детском возрасте. Уровень ПТГ при СТН (28,89±4,88 пг/мл) соответствует нормальным значениям (р>0,05), при конституциональных формах задержки роста существенно повышается в период полового созревания (40,49±9,60 пг/мл, р<0,05), что отражает высокий уровень костного обмена.

5. Метаболические нарушения костной ткани при СТН характеризуются снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции. Наиболее существенная связь отмечается между МПКТ и маркерами костеобразования (г=0,82, р<0,01). Эффект длительной заместительной терапии ГР на костный обмен заключается в активации костеобразования и обеспечении сбалансированности обеих фаз ремоделирования кости, что сопровождается нарастанием МПКТ. Для КЗРП характерен высокий уровень костного обмена. КЗР не сопровождается изменениями в метаболизме костной ткани.

6. Включение в терапию СТН препарата Кальций-Дз Никомед в течение 6 месяцев приводит к положительным клиническим и лабораторным изменениям, проявляющимся исчезновением болей в позвоночнике, повышением концентрации кальция и фосфора в крови, подавлением костной резорбции с сохранением высокого уровня костеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты лабораторного и инструментального обследования у детей и подростков с низкорослостью рекомендуется использовать при создании регионального регистра больных с СТН для последующего мониторинга за пациентами.

2. Пациенты с СТН и КЗРП должны выделяться в группу риска по развитию метаболических нарушений костной ткани и остеопении.

3. Изучение показателей метаболизма костной ткани рекомендуется использовать в качестве дополнительных дифференциально-диагностических маркеров при обследовании пациентов с низкорослостью неясного генеза.

4. При проведении длительной заместительной терапии ГР при СТН является целесообразным мониторинг уровня кальция в крови.

5. Препарат Кальций-Дз Никомед (фирма «Никомед», Норвегия) в дозе 2 таблетки в сутки в течение 6 месяцев рекомендуется использовать в терапии остеопении при СТН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Диагностика соматотропной недостаточности / Т.В. Коваленко, Е.В. Ибрагимова, В.В. Лопатин, Н.Г. Плахотина, С.А. Пушина // Труды Ижевской государственной медицинской академии. — Т.ХХХ1Х. — Ижевск, 2001.-С. 143-144.

2.Ибрагимова, Е.В. Возможности клинической диагностики различных вариантов нанизма у детей / Е.В. Ибрагимова, Т.В. Коваленко, С.А. Пушина // Мат-лы IX съезда педиатров России. — М., 2001. — С. 232.

3. Современные подходы к эффективной терапии соматотропной недостаточности у детей / Т.В. Коваленко, Е.В. Ибрагимова, А.А. По-ловникова, Л.Е. Вейс, С.А. Пушина // IX Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. — М., 2002. — С.213.

4. Особенности поведения биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани у детей со вторичным остеопорозом / A.M. Ожегов, Т.В. Коваленко, Е.Г. Вихарева, И.И. Ивонина, Я.А. Тыц-кая, С.А. Путина // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Т. XL. - Ижевск, 2002. - С. 165-167.

5. Путина, С.А. Особенности метаболизма костной ткани у детей и подростков-е соматотропной недостаточностью / С.А. Путина // Мат-лы III Межвузовской конф. молодых ученых и студентов. — Ижевск, 2003. — С. 268-270.

6. Коваленко, Т.В. Соматотропная недостаточность как фактор риска нарушения метаболизма костной ткани / Т.В. Коваленко, Е.Г. Буто-лин, Н.Г. Плахотина, С.А. Путина // Труды Ижевской гос. мед. академии. - Т. XLI. - Ижевск, 2003. - С. 136-138.

7. Коваленко, Т.В. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и кальций-регулируюших гормонов у детей и подростков с соматотропной недостаточностью / Т.В. Коваленко, Н.Г. Плахотина, С.А. Путина// Мат-лы II Росс, конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2003. - С. 329.

8. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при недостаточности соматотропного гормона / Т.В. Коваленко, Е.Г. Бутолин, Н.Г. Плахотина, С.А. Путина // Росс, педиатрический журнал. - 2004. - № 2. - С. 14-17.

9. Коваленко, Т.В. Влияние комплексной терапии препаратами ре-комбинантного гормона роста и Кальций-Дз Никомед на метаболизм костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью / Т.В. Коваленко, С.А. Путина // Мат-лы IV Межвузовской конф. молодых ученых и студентов. - Ижевск, 2004. — С. 355—359.

10. Коваленко, Т.В. Задержка роста у детей: этиопатогенез, критерии диагностики и лечение: учебное пособие / Т.В. Коваленко, С.А. Путина. — Ижевск, 2004. — 16 с.

11. Коваленко, Т.В. Диагностика и коррекция метаболических нарушений костной ткани при задержке роста у детей: инф. письмо / Т.В. Коваленко, С.А. Пушина, Е.Г. Бутолин. — Ижевск, 2004. - 17 с.

Список сокращений

ГР - гормон роста

КЗР — конституциональная / семейная низкорослость КЗРП — конституциональная задержка роста и пубертата КТ — капьцитонин

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

ОК — остеокальцин

ПТГ — паратиреоидный гормон

СТ4 — свободный тироксин

СТГ— соматотропный гормон

СТН - соматотропная недостаточность

»2334»

РНБ Русский фонд

2005-4 31580

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 10.11.2004. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 1843.

Типография Удмуртского государственного университета 426034. Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Оглавление диссертации Пушина, Светлана Александровна :: 2004 :: Ижевск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиопатогенезе, диагностике и терапии различных вариантов задержки роста у детей.

1.2. Остеопороз: распространенность, причины и механизмы формирования, диагностика, подходы к лечению. Остеопения при задержке роста у детей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1.Клиническая характеристика детей с различными вариантами задержки роста.

3.2. Состояние фосфорно-калыдаевого обмена при задержке роста у детей и подростков.

3.3. Особенности метаболизма костной ткани у детей и подростков с различными вариантами задержки роста.

3.4. Эффективность применения препарата Кальций-Д3 Никомед при соматотропной недостаточности у детей.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Пушина, Светлана Александровна, автореферат

Актуальность проблемы. Задержка роста у детей является одной из актуальных проблем детской эндокринологии, что обусловлено достаточно высокой распространенностью этой патологии, гетерогенностью вызывающих ее причин, сложностью дифференциальной диагностики различных клинических вариантов [41, 43, 79, 95, 147, 156]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, требуют дальнейшего изучения и совершенствования вопросы диагностики и патогенетически обоснованной терапии разнообразных клинических проявлений патологического процесса при низкорослости в детском возрасте.

В настоящее время в связи с развитием современных методов исследования возрос интерес ^ состоянию костной ткани при различных заболеваниях. Гормон роста, как известно, относится к важнейшим компонентам гормональной системы регуляции метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена [26, 241, 242, 314, 324]. В литературе последних лет представлены доказательства снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с со-матотропной недостаточностью (СТН) [75, 99, 122, 133, 145, 150, 158, 166, 173, 182, 207, 228, 257, 301, 314, 347]. В большей степени эти данные касаются взрослой популяции больных. Сведения о частоте остеопении при СТН в детском возрасте крайне вариабельны и колеблются от 18 до 88 % [99, 122, 150, 185, 207, 337].

Хотя эффекты заместительной терапии гормоном роста на метаболизм костной ткани, заключающиеся в активации обеих фаз ремоделирования кости, охарактеризованы достаточно подробно [99, 160; 344, 253, 261, 320, 323, 336, 148], остаются недостаточно изученными патогенетические механизмы формирования остеопении при СТН. Полученные неоднозначные результаты об уровнях маркеров костеобразования и костной резорбции [32, 122] не позволяют сформулировать четкие закономерности нарушения метаболических процессов в костной ткани при СТН. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что развитие остеопении является для пациентов с СТН фактором риска возникновения переломов [87], которые, несомненно, ухудшают физическое состояние больных и нередко приводят к инвалидизации.

На сегодня остается неясной роль кальций-регулирующих гормонов в поддержании костного метаболизма при СТН, приводятся противоречивые сведения о состоянии фосфорно-калыдаевого обмена [75, 122]. Недостаточно изучена динамика показателей кальция и фосфора на фоне заместительной терапии препаратами гормона роста.

Проблема метаболических нарушений костной ткани при конституциональных формах низкорослости начала разрабатываться относительно недавно, однако значимость ее для практической медицины не вызывает сомнений. Как известно, конституциональная задержка роста часто сочетается с отставанием в половом развитии [27, 64, 92, 130, 161]. Период полового развития характеризуется интенсивным нарастанием костной массы и ускорением процессов костного ремоделирования [19, 25, 35, 66, 87, 282, 343], что позволяет предположить возможность нарушения метаболизма костной ткани при конституционально обусловленной задержке роста и пубертата (КЗРП). Немногочисленность и противоречивость полученных результатов относительно состояния костного метаболизма, фосфорно-кальциевого обмена, системы кальций-регулирующих гормонов при конституциональных формах низкорослости [76, 151, 152, 196] диктует необходимость проведения дальнейших аргументированных исследований.

Вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования.

Задачи исследования:

2. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень кальций-регулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин) в зависимости от формы задержки роста (соматотропная недостаточность, конституциональная задержка роста и пубертата, семейная низкорослость).

3. Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркеров костеобразования (остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды коллагена 1 типа) при различных формах низкорослости в детском возрасте.

4. Оценить эффективность препарата Кальций-Д3 Никомед в коррекции параметров фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма при ста.

Впервые доказано, что остеопения при различных формах задержки роста в детском возрасте обусловлена разным типом метаболических нарушений костной ткани, характеризующимся при СТН снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции, а при КЗРП - высоким уровнем костного обмена. Отмечено, что семейная низкорослость не сопровождается нарушением метаболизма костной ткани.

Установлено, что одним из эффектов терапии гормоном роста на костный обмен при СТН является обеспечение сбалансированности процессов костного ремоделирования.

Впервые определен характер изменений фосфорно-кальциевого обмена при конституциональных формах задержки роста у детей и при длительной терапии гормоном роста у пациентов с СТН.

Впервые дана клинико-метаболическая оценка эффективности применения препарата Кальций-Д3 Никомед при СТН у детей.

Практическая значимость. Результаты исследования предложено использовать при создании регионального регистра больных с соматотропной недостаточностью и дальнейшего мониторинга за пациентами для оценки эффективности заместительной терапии гормоном роста.

На основании определения частоты и особенностей развития метаболических нарушений костной ткани в зависимости от формы низкорослости у детей выделены группы риска формирования остеопении, к которым относятся пациенты с СТН, а также подростки с КЗРП при достижении пубертата.

Доказана необходимость мониторинга показателей фосфорно-кальциевого обмена при проведении длительной терапии гормоном роста при СТН.

Предложен метод коррекции изменений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СТН с использованием на фоне терапии гормоном роста препарата Кальций - Д3 Никомед.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрических отделений детских поликлиник № 2 и 5 г. Ижевска, отделений Республиканской детской клинической больницы и 1 Республиканской клинической больницы Минздрава Удмуртской Республики, в учебный процесс кафедры педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.

Результаты работы являются основой регионального регистра больных с СТН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота и особенности развития остеопении зависят от формы задержки роста у детей. Наиболее высокая частота остеопении отмечается при СТН, при КЗРП характерно развитие ее при достижении пубертата.

2. Метаболические нарушения костной ткани при СТН характеризуются снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции, а при КЗРП - высоким уровнем костного обмена. Семейная низкорослость не сопровождается нарушением метаболизма костной ткани.

3. Характер изменений фосфорно-кальциевого обмена определяется формой низкорослости.

4. Препарат Кальций-Дз Никомед эффективен для коррекции изменений фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при СТН на фоне длительной терапии гормоном роста.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002), конференции молодых ученых ИГМА (г. Ижевск, 2002), республиканской научно-практической конференции педиатров УР по проблеме остеопороза (г. Ижевск, 2003), заседании ассоциации эндокринологов УР (г. Ижевск, 2003), IX конгрессе педиатров

России «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2004), IY межвузовской научной конференции молодых ученых (г. Ижевск, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 19 таблицами, 6 рисунками, 6 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 352 источника (128 отечественных и 224 иностранных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей"

ВЫВОДЫ

1. К основным клиническим проявлениям низкорослости у детей помимо задержки роста относятся замедление темпов роста и отставание костного созревания. Хотя степень их выраженности зависит от формы низкорослости, сходство клинических симптомов определяет сложности при проведении дифференциальной диагностики.

2. Частота развития остеопении зависит от формы низкорослости. При СТН она выявляется значительно чаще (84,2+8,4%), чем при КЗРП (43,8±12,4%, р<0,01). Развитие остеопении при КЗРП характерно в период наступления пубертата.

3. Особенностью фосфорно-кальциевого обмена при СТН является субнормальный уровень фосфора в крови с адекватным снижением экскреции фосфора с мочой, а также развитие гипокальциемии на фоне длительной терапии гормоном роста. Для конституциональных форм низкорослости характерно повышение экскреции кальция с мочой при нормальном уровне кальциемии. Изменения в показателях фосфорного обмена, отмеченные у пациентов с КЗРП, соответствуют выявленным закономерностям при СТН.

4. Кальцитонин не оказывает существенного влияния на показатели фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани при низкорослости в детском возрасте. Уровень паратгормона при СТН (28,89±4,88 пг/мл) соответствует нормальным значениям, при конституциональных формах задержки роста существенно повышается в период полового созревания (40,49±9,60 пг/мл, р<0,05), что отражает высокий уровень костного обмена.

5. Метаболические нарушения костной ткани при СТН характеризуются снижением процессов костеобразования на фоне относительного превалирования или одновременного подавления костной резорбции. Наиболее существенная связь отмечается между минеральной плотностью костной ткани и маркерами костеобразования (г=0,82, р<0,01). Эффект длительной заместительной терапии гормоном роста на костный обмен заключается в активации костеобразования и обеспечении сбалансированности обеих фаз ремоделирования кости, что сопровождается нарастанием МПКТ. Для КЗРП характерен высокий уровень костного обмена. Семейная низкорослость не сопровождается изменениями в метаболизме костной ткани.

6. Включение в терапию СТН препарата Калыдай-Дз Никомед в течение 6 месяцев приводит к положительным клиническим и лабораторным изменениям, проявляющимся исчезновением болей в позвоночнике, повышением концентрации кальция и фосфора в крови, подавлением костной резорбции с сохранением высокого уровня костеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. При проведении длительной заместительной терапии гормоном роста при СТН является целесообразным мониторинг уровня кальция в крови.

5. Препарат Кальций - Д3 Никомед (фирма «Никомед», Норвегия) в дозе 2 таблетки в сутки в течение 6 месяцев рекомендуется использовать в терапии остеопении при СТН.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Пушина, Светлана Александровна

1. Ассиметрия минеральной плотности костной ткани у детей / Н.А. Карлова и др. // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: тез. докл. конф., 16-17 февр. 2000 г. -М., 2000. С. 158-159.

2. Бабарина, М.Б. Клинико-гормональные аспекты синдрома «пустого» турецкого седла: автореферат дис. . канд. мед. наук / Бабарина Мария Борисовна. -М., 1999.-28 с.

3. Бауман, В.К. Витамин Д, кальцийсвязывающий белок и абсорбция кальция в кишечнике / В.К. Бауман // Прикладная биохим. микробиология. 1983. - № 1.-С. 11-19.

4. Белосельский, Н.Н. Дискуссия о применении некоторых терминов при диагностике остеопороза / Н.Н. Белосельский, О.Б. Ершова // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №4. - С. 27-28.

5. Беневоленская, Л.И. Социальные аспекты остеопороза / Л.И. Беневоленская, Е.Е. Михайлов // Медицинская визуализация. 1996. - (июль-сентябрь). - С. 4-8.

6. Беневоленская, Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины / Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №1. - С. 4-7.

7. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания: обзор литературы / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. -№2. -С. 23-25.

8. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: II. Изучение роли гена рецептора витамина D: Обзор литературы / Л.И. Беневоленская, С.А. Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. -№ 3. - С. 28-32.

9. Беневоленская, Л.И. Патогенез остеопороза / Л.И. Беневоленская // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 26.

10. Биохимические маркеры ремоделирования в прогнозировании развития переломов тел позвонков / С.С. Родионова и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 83.

11. Бухман А.И. Рентгенодиагностика в эндокринологии / А.И. Бухман. М.: Медицина. - 1975. -134 с.

12. Вартанян, К.Ф. Влияние паратиреоидного гормона (ПТГ) на метаболизм костной ткани / К.Ф. Вартанян, Е.В. Доскина // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 142-143.

13. Вельтшцев, Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, отклонения, патология и превентивная терапия / Ю.Е. Вельтищев // Российский вестник перинатоло-гии и педиатрии. 1994. -Прилож. 80.

14. Витаминно-минеральная коррекция костного метаболизма у детей / JI.A. Щеплягина и др. // Российский педиатрический журнал. 2001. - № 4. -С.43-46.

15. Власова, И.С. Компьтерная томография в диагностике остеопороза / И.С. Власова // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №2. - С. 13-15.

16. Влияние особенностей течения заболевания и глюкокортикоидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом / Е.И. Алексеева и др. // Российский педиатрический журнал. 2003. - № 1. - С. 9-13.

17. Возможности медикаментозной коррекции недостатка гормона роста у взрослых / P.M. Курляндская и др. // Лечащий врач. Ноябрь 2001. - № 9. -С. 4-8.

18. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей / А. А. Баранов и др. // Российский педиатрический журнал. 2002. - №3. - С.7-13.

19. Возрастные особенности минеральной плотности костной ткани в детском возрасте / JI.A. Щеплягина и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 октября. М., 2003. - С. 90.

20. Волеводз, Н.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с ги-пофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью:. авторефер. дис. . канд. мед. наук / Волеводз Наталья Никитична. М., 1996. - 25 с.

21. Воробьева, Е.А. Кости и их соединения / Е.А. Воробьева, А.В. Губарь, Е.Б. Сафьянникова// Анатомия и физиология.-М.: Медицина, 1988.-432 с.

22. Воронцов, А.В. Магнитно-резонансная томография в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников: автореферат дис. докт. мед. наук / Воронцов Александр Валерьевич. М., 2001. - 24 с.

23. Гайбарян, А.А. Инструментальные методы диагностики остеопороза /А.А. Гайбарян, М.К. Михайлов, И.Г. Салихов // Казанский медицинский журнал. 2001. - Том 82, №5. - С. 366-369.

24. Дамбахер, М.А. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: мысли, которые приходят в голову: перевод с англ. Е. Хануковой / М.А. Дамбахер, Е. Шахт //EULAR Publishers, Basle. -М.: SYS Publishing. 1996. - 140 с.

25. Дедов, И.И. Соматотропная недостаточность / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.А. Петеркова. -М.: «ИндексПринт», 1998.-302 с.

26. Дедов, И.И. Задержка полового развития. Конституциональная задержка роста и пубертата / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова // Половое развитие детей: норма и патология. М.: Изд. «Колор Ит Студио», 2002. - С. 142-149.

27. Дедов, И.И. Остепороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения / И.И. Дедов, Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова // Метод, пособие для врачей 2-е изд. - М., 2002. - 60 с.

28. Денситометрическая оценка влияния человеческого гормона роста на жировую и тощую массу тела у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью / О.Б. Безлепкина и др. // Остеопороз и остеопатии 2003. - № 2. - С. 2-4.

29. Денситометрическая характеристика костной ткани у подростков / Л.И. Беневоленская и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 2022 октября. М., 2003. - С. 91.

30. Диагностика и лечение остеопороза: принципы использования костной ден-ситометрии / Baran D.T., Faulkner K.G., Genant Н.К., Miller P.D., Pacifici R. // Остеопороз и остеопатии 1998. - №3. - С. 10-16.

31. Диагностическое и прогностическое значение биохимических маркеров костного ремоделирования у детей с соматотропной недостаточностью / Н.Н. Волеводз и др. // Остеопороз и остеопатии. 2003,- № 2. - С. 7-10.

32. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей: учебное пособие / В.В. Долгов, И.П. Ермакова. -М., 2000. -63 с.

33. Евстигнеева, Л.П. Клинические проявления остеопоротических переломов позвонков / Л.П. Евстигнеева, О.М. Лесняк, А.И. Пивень // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003.- С.58-59.

34. Жуковский, М.А. Детская эндокринология / М.А. Жуковский. М.: Медицина, 1995-656 с.

35. Запруднов, A.M. Энтероколит у детей / A.M. Запруднов, К.И. Григорьев, Л.А. Харитонова // Библиотека практического врача. Избранные вопросы педиатрии и детских инфекций. М., 1994. -103 с.

36. Ибрагимова, Е.В. Распространенность зоба и состояние йодной обеспеченности детей школьного возраста Удмуртской Республики: автореф. дис. канд. мед. наук / Ибрагимова Елена Валентиновна. М., 1999.- 24 с.

37. Ивонина, И.И. Особенности метаболизма костной ткани у детей с гемобла-стозами в периоде ремиссии: дис. . канд. мед. наук: 14.00.09 / Ивонина Ирина Ивановна. Ижевск, 2003. - 146 с.

38. Касаткина, Э.П. Задержка роста у детей: дифференциальная диагностика и лечение: метод, рекомендации/Э.П. Касаткина-М., 1999. -24 с.

39. Коледова, Е.Б. Соматотропная функция гипофиза у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера: автореферат дис. канд. мед. наук / Коледова Екатерина Борисовна. М., 1995. - 27 с.

40. Колесникова, М.А. Клинико-прогностическое значение показателей липид-ного обмена у детей с различными вариантами задержки роста: автореферат дис. канд. мед. наук / Колесникова Мария Александровна. М., 1997. - 26 с.

41. Колондаев, А.Ф. Особенность образа жизни и лечебной физкультуры в комплексном лечении остеопороза / А.Ф. Колондаев // Остеопороз и остеопатии. -1999. -№ 4. -С. 34-36.

42. Кравец, Е.Б. Особенности психологической адаптации детей и подростков с низкорослостью / Е.Б. Кравец, Е.Н. Шеренкова // Российский педиатрический журнал. 2001. - № 4. - С. 17-20.

43. Крысь-Пугач, А.П. Роль денситометрии в дифференциальной диагностике остеопении и остеопороза у детей / А.П. Крысь-Пугач // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: тез. докл. конф., 16-17 февр. 2000 г. М., 2000.-С. 70.

44. Лашене, Д.Г. Соматотропин человека / Д.Г. Лашене; под ред. JI.B. Лашас. -М., 1989.-11 с.

45. Лозовая, Ю.В. Соматотропная функция гипофиза у детей с различными формами преждевременного полового развития: автореферат дис. . канд. мед. наук / Лозовая Юлия Валерьевна. М., 1997. - 25 с.

46. Лоренс Риггз, Б. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение /Б. Лоренс Риггз, Л. Джозеф Мелтон III. М., 2000 - 558 с.

47. Лукас, П.А. Оценка паратиреоидной функции /П.А. Лукас; под ред. Д.А. Хита, С.Дж. Маркса // Нарушения обмена кальция. М., 1985. - Гл. 4. - С. 116-138.

48. Макарова, С.А.Оцешса эффективности применения препарата из группы активных метаболитов витамина Д3 для лечения остеопороза: дис. . канд. мед. наук: 14.00.03 / Макарова Светлана Александровна. -М., 1999. 123 с.

49. Максимцева, И.М. Остеопенический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза, диагностики и лечения: дис. . канд. мед. наук: 14.00.09 / Максимцева Ирина Михайловна СПб., 1998 - 146 с.

50. Марова, Е.И. Классификация остеопороза / Е.И. Марова // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №1. - С.8-12.

51. Мизенская, Е.А. Эндокринные нарушения при «пустом» турецком седле / Е.А. Мизенская, Р.Я. Снигирева // Вопр. Нейрохирургии. 1984.- №6. - С. 12-17.

52. Минеральное содержание костей у детей и подростков /В.И. Струков и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 октября 2003. -М., 2003.-С. 93.

53. Минченко, Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть I. Резорбция кости / Б.И. Минченко, Д.С. Беневоленский, Р.С. Тишенина // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №1. -С. 8-15.

54. Минченко, Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Часть II. Образование кости / Б.И. Минченко, Д.С. Беневоленский, Р.С. Тишенина // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№4.-С. 11-17.

55. Михайлов, Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов в России / Е.Е. Михайлов, JI.B. Меньшикова, О.Б. Ершова // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 44.

56. Моисеев, Е.В. Остеопороз: профилактика и лечение / Е.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - № 1. - С. 52-56.

57. Моисеева, Т.Ю. Особенности минерализации костной ткани у мальчиков-подростков / Т.Ю. Мрисеева, Л.А. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. 2004. - № 4. - С. 46-51.

58. Мякоткин, В.А. Генетика остеопороза / В.А. Мякоткин // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 октября 2003.- М., 2003. С. 27.

59. Назимова, М.В. Состояние костной ткани и кальцийрегулирующие гормоны у детей и подростков Санк-Петербурга / М.В. Назимова, О.А. Масягина // Российский педиатрический журнал. 2004. - № 5. - С. 48-49.

60. Насонов, Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / Е.Л. Насонов // Consilium Medicum. 2001. - Т.З, № 9. - С.416-420.

61. Некрасова, Л.В. Соматотропная функция гипофиза у больных с различными формами гипогонадизма: автореферат дис. . канд. мед. наук / Некрасова Людмила Вячеславовна. -М., 1980. 20 с.

62. Некрасова, М.Р. Эффективность препарата Кальций-Д3 Никомед для лечения стероидной остеопении / Некрасова М.Р., Н.Г. Платицына, Т.В. Болот-нова // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 48.

63. Николаев, О.В. Гиперпаратиреоз / О.В. Николаев, В.Н. Таркаева. М.: Медицина, 1974. - 264 с.

64. Ньюмен, У. Минеральный обмен кости: пер. с англ. / У Ньюмен, М. Ньюмен.-М., 1961.-270 с.

65. Оганов, B.C. Возможные механизмы развития остеопении при гипокинезии / B.C. Оганов // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №2 - С. 7-9.

66. Одинаева, Н.Д. Нарушения минерального обмена у детей / Н.Д. Одинаева, Г.В. Яцык, А.В. Скальный // Российский педиатрический журнал. -2001. № 4.-С. 6-10.

67. Опыт применения рекомбинантного гомона роста нордитропина при соматотропной недостаточности у детей / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42, № 2. - С. 25-28.

68. Особенности развития остеопении при недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы /Н.И. Сазонова и др. // Остеопороз и остеопатии -1998.-№3,-С. 24-27.

69. Особенности костного метаболизма у мальчиков с конституциональной задержкой роста и пубертата /Т.В. Семичева и др. // Остеопороз и остеопатии. 2002. - №2. - С. 7-9.

70. Остеометрия в диагностике дегенеративно-дистрофических заболеваний костей у детей /Д.В. Агафонов и др. // Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: Тез. докл. конф., 16-17 февр. 2000 г. М., 2000. - С. 156157.

71. Остеопороз у детей / Н.А. Коровина и др. // Учеб. пособие. М., 2002. -52 с.

72. Петеркова, В.А. Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей / В.А. Петеркова, О.В. Фофанова; под ред. И.И. Дедова // Методические рекомендации. М., 1995. - С. 32.

73. Петеркова, В.А. Современная диагностика и лечение соматотропной недостаточности / В.А. Петеркова // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 4.-С. 23-24.

74. Показатели электролитов в крови и моче при остеопении у детей / Н.Н. Кар-тамышева и др. // Материалы VIII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». -М., 2003. С. 148.

75. Препарат «Кальций Дз Никомед» в лечении стероидного остеопороза у больных бронхиальной астмой /В. Емельянов и др. // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №2. - С. 39-40.

76. Результаты использования препарата «остеогенон» у пациентов с различной патологией опорно-двигательного аппарата /С.С. Родионова и др. // Осте-пороз и остеопатии. 1999.- №1. - С. 43-45.

77. Рекомбинантный гормон роста «Биосома» в лечении детей с наследственными заболеваниями и синдромами, сопровождающимися низкорослостью / А.Д. Царегородцев и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - №3. - С.43-46.

78. Рожинская, Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена: лекция / Л .Я. Рожинская // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №5. - С.25-32.

79. Рожинская, Л.Я. Остеопенический синдром при гипоталамо-гипофизарных заболеваниях. В кн.: Нейроэндокринология. Клинические очерки / Л.Я. Рожинская; под ред. проф. Е.И. Маровой. Ярославль: ДИА-пресс, 1999. -С.423-484.

80. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз: практическое руководство для врачей /Л.Я. Рожинская 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издатель Мокеев, 2000.195 с.

81. Рожинская, JI.Я. Кальций и витамин Д в профилактике и лечении остеопороза / Л .Я. Рожинская; под ред. проф. Л.И. Беневоленской // Руководство по остеопорозу- гл. 13. М., БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2003. - С. 261288.

82. Рубин, М.П. Диагностическая ценность денситометрии различных отделов скелета при нарушениях минеральной плотности костной ткани / М.П. Рубин, Р.Е. Чечурин // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №4.- С. 9-12.

83. Секреция гормона роста при семейной низкорослости у детей / Э.П. Касаткина и др. // Педиатрия. 1996. - № 5. - С.32-35.

84. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. -М.: Медицина, 1981. С. 73-145.

85. Скородок, Л.М. Нарушения полового развития у мальчиков / Л.М. Скоро-док, О.Н. Савченко. -М.: Медицина, 1984.

86. Слуцкий, Л.И. Новое о структурных компонентах соединительной ткани и базальных мембран / Л.И. Слуцкий // Успехи современной биологии. 1984. -Т. 97.-Вып. 1.-С. 116-130.

87. Смирнов, А.В. Рентгенологическая диагностика первичного остеопороза /А.В. Смирнов // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 октября 2003.- М., 2003. С. 68.

88. Соболева, С.А. Характеристика детей с различными клиническими формами низкорослости / С.А. Соболева, И.И. Соломатина, Е.П. Кулагина // Российский педиатрический журнал. 2003. - № 2. - С. 36-38.

89. Солтаханов, Э.М. Семейная низкоросл ость: патогенез, оптимизация методов диагностики и лечения: автореферат дис. . канд. мед. наук / Солтаханов Эльдар Магомедрашидович. -М., 1996. 26 с.

90. Соматолиберин в исследовании функциональных резервов соматотрофов у детей с низкорослостью / А.Н. Тюльпаков и др. // Проблемы эндокринологии. 1995.-Т. 41.-С. 11-16.

91. Соматотропная недостаточность и другие формы нарушений роста у детей /И.И. Дедов и др. // Атлас. М., 1997. - С. 60.

92. Состояние минеральной плотности костной ткани и влияние заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста «Генотропин» у детей с соматотропной недостаточностью / Н.Н. Волеводз и др. // Остеопороз и остеопатии. 2003. - № 1. - С. 8-11.

93. Состояние минеральной плотности костной ткани у детей с ревматоидным артритом / М.Н. Гербель и др. // Материалы Российского конгресса по остеопорозу. М., 2003. - С. 96.

94. Спиричев, И.Б. Методы оценки обеспеченности человека витамином Д / И.Б. Спиричев //Вопросы питания. 1981. - № 5. - С. 3-8.

95. Таппермен, Д. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: пер. с анг. / Д. Таппермен, X. Таппермен М., 1989. - 653 с.

96. Торбенко, В.П. Функциональная биохимия костной ткани / В.П. Торбен-ко, Б.С. Касавина. М.: Медицина, 1977. - 272 с.

97. Тыцкая, Я.А. Метаболизм костной ткани при сахарном диабете у детей: дис. . канд. мед. наук / Тыцкая Яна Анатольевна. 14.00.09 14.00.03 -Ижевск, 2004. - 136 с.

98. Увеличение конечного роста у девочек с синдромом Тернера, получавших гормон роста и оксандролон (Репринт) /К. Nillson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 Feb.; 81 (2).

99. Урманова, Ю.М. Эффективность нордитропина в лечении соматотропной недостаточности у детей / Ю.М. Урманова, Я.Х. Туракулов // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 2. - С. 50-51.

100. Физиологическое и метаболическое действие паратиреоидного гормона / Э. Слатополски и др.; под ред. Б.М. Бреннера, Дж. Г. Стейна. // Гормоны и почки. Гл. 7. - М., 1983. - С. 200-226.

101. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии / С.М. Котова и др. // Пособие для врачей. СПб., 2002. - 44 с.

102. Фофанова, О.В. Диагностика соматотропной недостаточности у детей / О.В. Фофанова//Педиатрия. 1996,- №3. - С. 78-82.

103. Фофанова, О.В. Роль магнитно-резонансной томографии в изучении соматотропной недостаточности у детей / О.В. Фофанова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 2. - С. 38-41.

104. Франке, Ю. Остеопороз / Ю.Франке, Г. Рунге. М.: Медицина, 1995. -300 с.

105. Хмельницкий, O.K. Общая патоморфология костно-суставного аппарата /O.K. Хмельницкий, В.В. Некачалов, А.С. Зиновьев. Новосибирск: Наука, 1983.-194 с.

106. Хэм, А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. - Т. 5. - 296 с.

107. Черницына, Н.В. Воздействие гиперкинезии на минеральную плотность костной ткани /Н.В. Черницына // Тез. докл. конф. с международным участием, 16-17 февр. 2000 г. -М., 2000. С. 33.

108. Чернова, Т. О. Методы получения изображения и количественный анализ при денситометрических исследованиях / Т.О. Чернова // Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 20-22 октября 2003 М., 2003. - С.68-69.

109. Чечурин, Р.Е. Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвуковой денситометрии пяточной кости / Р.Е. Чечурин, А.С. Аметов, М.П. Рубин // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №4. - С. 7-10.

110. Шабалов, Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов СПб.: Изд. «Питер», 2000. -1088 с.

111. Шамбах, X. Гормонотерапия / Под ред. X. Шамбаха, Г. Кнаппе, В. Каро-ла. М., 1988.-416 с.

112. Шаповаленко, С.А. Применение препарата «Кальций D3 Никомед» для профилактики стероидного остеопороза у женщин в ранней постменопаузе / С.А. Шаповаленко // Остеопороз и остеопатии. -1999. №1. - С.47-48.

113. Шварц, Г.Я. Витамин D. D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия / Г.Я. Шварц // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №3. - С. 2-6.

114. Широкова, И.В. Состояние костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у детей с соматотропной недостаточностью: автореферат дис. . канд. мед. наук / Широкова Ирина Васильевна. М., 1999. - 30 с.

115. Шицкова, А.П. Метаболизм кальция и его роль в питании детей / А.П. Шицкова. -М.; Медицина, 1984. 107 с.

116. Щеплягина, JI.A. Кальций и развитие кости / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Российский педиатрический журнал.- 2002. № 2. - С. 34-36.

117. Щеплягина, JI.A. Снижение минеральной плотности у детей: взгляд педиатра / JI.A. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, И.В. Круглова // Лечащий врач.2002.-№9.-С. 26-28.

118. Щеплягина, Л.А. Костная денситометрия в педиатрической практике / Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова // Российский педиатрический журнал.2003. № 2. - С. 57.

119. Щеплягина, Л.А. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, №27. - С. 1554-1556.

120. Эседова, А.Э. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у больных с патологией щитовидной железы в постменопаузе / А.Э. Эседова, М.М. Гаджиева, Р.А. Ферзилаева // Клиническая лабораторная диагностика. -2002. -№3,-С. 13-16.

121. Abnormal melatonin secretion in hypogonadal men: the effect of testosterone treatment fR. Luboshitzky et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997 Oct.; 47 (4). -P. 463-469.

122. Adult growth hormone (GH) deficient patients demonstrate heterogeneity between childhood onset and adult onset before and during human GH treatment /A.F. Attanasio et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82, N1. -P. 82-88.

123. Adult height in 24 patients treated for growth hormone deficiency and early puberty /L. Adan et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab.- 1997.- Vol. 82, N1-P. 229-233.

124. Adult height in growth hormone (GH)- deficient children treated with biosyn-thetic GH /S. Blethen et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab.-1997.- Vol. 82, N2.-P. 418-420.

125. Albanese, A. Investigetion of delayed puberty /А. Albanese, R. Stanhope // Clin. Endocrinol (Oxf). 1995 Jul. - Vol. 43, N1. -P. 105.

126. Albertsson-Wikland, K. Pattern or spontaneous growth hormone secretion in Turner syndrome. In Ranke M.B., Rosenteid R.C. Turner syndrome: growth promotion therapies / K. Albertsson-Wikland, S. Rosberg // Amsterdam: Elsevter. -1991.-P. 23-28.

127. Anneren, G. Syndromes characterized by postnatal growth retardation / G. An-neren // Oxford Clinical Communication. 1993.

128. Arnaud, S.B. Resent developments in vitamin D research / S.B. Arnaud, G.B. Stickler// Clin. Pediatr. 1974. - Vol. 13. -N5. - P. 444-451.

129. Bailey, R.C. The comparative growth of Efe pygmies and African farmers from birth to age 5 years / R.C. Bailey // Ann Hum Biol. 1991. - Vol. 18. - P. 113120.

130. Bailey, D.A. Calcium accretionin gerls and boys during puberty: a longitudinal analysis / D.A. Bailey, A.D. Martin, H.A. McKay // Bone Miner. Res. 2000. -Vol. 11.-P. 2245-2250.

131. Barlet, J.-P. Inhibition by calcitonin of hypercalcaemia induced by 1,25-dihydroxycholecalciferol / J.-P. Barlet // J. Endocrinol. 1980. - Vol. 85. -N 1. -P. 63-67.

132. Baum, H. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and bone composition in patients with adult-onset GH deficiency / H. Baum, B. Biller, J. Finkelstein// Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. -P. 883-890.

133. Baxter, R.S. Binding proteins for the insulin-like growth factors: Structure, regulation, and function / R.S. Baxter, J.L. Martin // Prog. Growth Factor Res. -1989.-Vol. 1. -P.49-68.

134. Bengtsson, M.B. Недостаточность гормона роста у взрослых. Введение в проблему / M.B. Bengtsson // Проблемы эндокринологии. 1994. - №4. -С.65-81.

135. Beshyah, S.A. Abnormal body composition and reduced bone mass in growth hormone deficient hypopituitary adults / S.A. Beshyah, C. Freemantle, E. Thomas //Clin. Endocrinol. (Oxf)- 1995. Vol. 42. -N2. - P. 179-182.

136. Bierich, J.R. On the aetiology of hypopituitary dwarfism. In: A. Pecile, Mueller (eds): Growth and growth hormone // Amsterdam, Excerpta Medica 1972. - P. 408-413.

137. Blizzard, R.M. Psychosocial short stature. / R.M. Blizzard // In Lifshits F (ed.): Pediatric endocrinology a clinical guide. Marcel Dekker, Inc. - New York and Basel.-1985-P. 87-107.

138. Bone mineral status in growth hormone deficiency / R.M. Shore et al. // J. Padiatr. 1980. - Vol. 96. - P. 393-396.

139. Bone mineral status in prepubertal children with constitutional delay of growth and puberty / M.N. Moreira-Andres et al. // Europ. J. of Endocrinol. 1998. -Vol. 139.-N3.-P. 271-275.

140. Bonjour, J.P. Delay puberty and peak bone mass / J.P. Bonjour // Europ. J. of Endocrinol. 1998. - Vol. 139. - P. 257-259.

141. Bouillon, R. Growth hormone and bone / R. Bouillon // Belgium, Pharmacia & Upjohn-1998.-42 p.

142. Bramswig, J.H. Controversies in pediatric endocrinology: useof HGH for promotion of growth in normal short children. "It does not make them taller adults" / J.H. Bramswig // Horm. Res. 1997. - Vol. 48 (Suppl 2): abstract 71.

143. Brantus, L.F. Prevenir et traitr I'osteoporose: Les moyens non hormonaux / L.F. Brantus, P.J. Meunier//Gyn. Obs.- 1996.-N348.-P. 10-11.

144. Brook, C.G.D. Growth hormone replacement treatment in adult patients (commentary) / C.G.D. Brook //Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 44. - P.317.

145. Buyukgebiz, A. The role of TRH-stimulated prolactin responses in distinguishing gonadotropin deficiency from constitutional delayed puberty / A. Buyukgebiz, S. Oktay // J. Pediatr. Endocrinol. 1994 Oct-Des.; 7 (4): - P. 325-330.

146. Canges in bone mineral density, body composition, and lipid metabolism during growth hormone (GH) treatment in children with GH deficiency / A.M. Boot et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 2423-2428.

147. Carter-Su, C. Molecular mechanism of growth hormone action / C. Carter-Su, J. Schwartz, L.S. Smit // Annu Rev. Physiol.-1996.-Vol. 58. P. 187-207.

148. Changes in osteocalcin serum levels in children with growth hormone deficiency during substitution therapy /А. Muzsnai et al. // Orv. Hetil. 1994. -Feb.6. - !35 (6).-P. 291-294.

149. Changes in serum immunoreactive and bioactive growth hormone concentrations in boys with advancing puberty and in response to a 20-howr estradiol infusion / A.P. Gemeroglu et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. -N7.-P. 2166-2171.

150. Charles, P. Assessment of bone formation by biochemical markers in metabolic bone diseases: separetion between osteoblastic activity at cell and tissue level /Р. Charles, C. Hasling // Calcif. Tissue int. 1992. - Vol. 51. - P. 406-411.

151. Chawla, R.K. Structural variants of human growth hormone: Biochemical, genetic and clinical aspects / R.K. Chawla, J.S. Parks, D. Rudman // Annu Rev Med. -1983.-Vol. 34.-P.519.

152. Circulating l,25-(OH)2 D during physiological states of calcium stress /J.W. Pike et al. // Vitamin D: Biochemical, Chemical and Clinical Aspects Related to Calcium Metabolism / Eds. A.W. Norman et al. Berlin; New York, 1977. - P. 187-189.

153. Combined treatment with growth hormone and gonadotropin-realising hormone analogues in children with isolated growth hormone deficiency / G. Saggese et al. //ActaEndocrinol (Copenh). 1992. - Vol. 127. -N4. - P. 307-312.

154. Consequences of childhood-onset growth hormone deficiency for adult bone mass / H. de Boer et al. // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol. 9. - P. 1319-1326.

155. Cooper, C. Review of UK data on the Rheumatic Disesases-6, Osteoporosis С/ Cooper // British Journal of Rheumatology. 1991. - Vol. 30 - N2. - P. 135-137.

156. Cowell, C.T. Growth hormone therapy in idiopathic short stature in the Kabi International Growth Study. In Ranke M.B., Gunnarsson R. (ed): Progress in growth hormone therapy 5 years of KIGS / C.T. Cowell // J&J Verlag, Mannheim. -1994. -P. 216-219.

157. Craft, Wh. High incidence of perinatal insult in children with idiopathic hypopituitarism / Wh. Craft, L.E. Underwood, J.J.Van Wyk // J. Pediatr. 1980. -Vol. 96.-P. 397-402.

158. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the PITI gene / K. Tatsumi et al. // Nat. Genet. 1992. - Vol. 1. - P. 56-58.

159. Daughaday, W.H. The anterior pituitary. /In: J.D.Wilson, D.W. Foster, eds. Williams textbook of endocrinology, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders -1985.

160. Decreased insulin sensitivity and compensatory hyperinsulinemia after hormone treatment in children with short stature / R. A. Heptulla et al. // J. Clin. Endocrinol. andMetab. 1997. - Vol. 82. -N10. - P. 3234-3238.

161. Delmas, P.D. Biological markers of done turnover in osteoporosis / P.D. Del-mas, P. Garnero // Osteoporosis. / J. Stevenson and R. Lindsay. Chapman & Hall Medical, London. - 1998. - P. 117-136.

162. De Luca, H.F. Vitamin D Metabolism and Function / H.F. De Luca. Berlin; Heidelberg; New York: Springer-Verlang, 1979. - 79 p.

163. De Luca, Osteoporosis and the metabolites of vitamin D / H. De Luca // Med. Clin. Exper. 1990. - Vol. 39. - Suppl. 1. - P. 3-9.

164. Devesa, J. Neuroendocrine control of growth hormone secretion in humans / J. Devesa, L. Lima, J.A.F. Tresguerres // Trends Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 3.-P. 175-183.

165. Effect of excess iodine administration on thyroid function in euthyroid patients eirh a previous episode of thyroid dysfunction induced by interferon alpha treatment / R. Minelli et al. // Clin. Endocrinol. [Мфиш]. - 1997. - Vol. 47. -N3.-P. 357-361.

166. Effects of insulin-like factor I combined with growth hormone on glucocorticoid induced whole-body protein catabolism in man / K. Berneis et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 1997. - Vol. 82. - N8. - P. 2528-2534.

167. Effects of iodine deficiency on insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding protein-3 levels and height attainment in malnourished children / W. W.M. Nazaimoon et al. //Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 45. - N1. - P. 7983.

168. Effect of long-term treatment with growth hormone on bone and mineral metabolism in children with growth hormone deficiency /G. Saggese et al. // J. Pe-diatr. 1993. - Vol. 122. - P. 37-45.

169. Effect of low dose oxandrolone and testosterone treatment on the pituitari-testicular and GH axes in boys with constitutional delay of growth and puberty /Е.С. Crowne et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997. - Vol. 46. - N.2. - P. 209216.

170. Effect of two different regimens of recombinant human growth hormone therapy on the bone mineral density of patients with growth hormone deficiency / G. Zamboni et al. //J. Pediatr. 1991. - Vol. 119. -P. 483-485.

171. Effects of 3 years of growth hormone therapy in short normal children // P.C. Hindmarshet al. // Acta Paediatr. Scand. 1990. - Suppl. 366. - P.6-12.

172. Ellis, H.A. Metabolic bone disease / H.A. Ellis // Recent hystopathology. Edinburgh Churchill Livingston, 1981. - P. 185-202.

173. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures / S.R. Cumming et al. // Epidemiol Rev. 1985. - Vol. 7. - P. 178-208.

174. Eriksen, E.F. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: Three dimensional reconstrachion of the remodeling sequence in normal and inmetabolic bone disease / E.F. Eriksen // Endocrinol. Rev. 1986. - Vol. 7. - P. 379-408.

175. Eriksen, E.F. New markers of bone metabolism: clinical use in bone disease / E.F. Eriksen, K. Brixen, P. Chrles / Europ. J. of Endocrinol. 1995. - Vol. 132. -P. 251-263.

176. Ernst, М. Growth hormone dependent stimulation of osteoblast-like cells in serum-free cultures via local synthesis of insulin-like growth factor I / M. Ernst, E.R. Froesch // Biochem. Biophys. Res. Commun 1988. - Vol. 151. - P. 142147.

177. Ethnicity affects IGFBP -3 and IGF-II in normal healthy young adult subjects /K.D. Hopkins et al. // Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 45. -N3. - P. 327-331.

178. Fassler, C.A.L. Osteoporosis as a pediatric problem / A.L.C. Fassler, J.P. Bon-jour//Pediatr. Clin. North Amer. 1995. - N4. - P. 811-823.

179. Finkelstein, J.S. A longitudinal evaluation of bone mineral density in adult men with histories of delayed puberty / J.S. Finkelstein, A. Klibanski, R.M. Neer // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996. Mar.-Vol. 81. -N3. P. 1152-1155.

180. Frasier, S.D. Growth disorders in children / S.D. Frasier // Pediatr. Clin. North Amer. 1979. - Vol. 26. - P. 1

181. Frohman, L.A. Growth hormone-releasing hormone / L.A. Frohman, J.O. Jans-son // Endocr. Rev. 1986. -Vol. 7. - P. 223-257.

182. Frost, H.M. Bone remodeling and its relationship to metabolic bone disease. /Н.М. Frost-Springfield.: Ch. C. Thomas, 1973.

183. Frost, H.M. The evolution of pathophysiologic knowledge of osteoporosis / H.M. Frost // Orthop. Clin. North. Amer. 1981. - Vol. 12. - P. 475-483.

184. Fukata, J. Effects of rat growth hormone (rGH)- releasing factor and somatostatin on the release and synthesis of rGH in dispersed pituitary cells / J. Fukata, D.J. Diamond, J.B. Martin // Endocrinology 1985. - Vol. 117 - P. 457-467.

185. Geduspan, J.S. Effects of the mesonephros and insulin-like growth factor I on chondrogenesis of limb explants // J.S. Geduspan, M. Solursh // Dev. Biol. 1993. -Vol. 156.-P. 500-508.

186. Gideon, A. Introduction to bone biology / A. Gideon // Bone. 1992. - N13. -P. 53-56.

187. Glimcher, M.J. Composition, structure and organization of bone and other mineralized tissues and the mechanism of calcification / M.J. Glimcher // Handbook of Physiology-Endocrinology. -Baltimor.: Williams and Wilcins, 1976. P. 25-116.

188. Glucose, growth hormone, Cortisol, and insulin responses to glucagons injection in normal infants, aged 0,5-12 months /J.P. Chanoin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 3032-3035.

189. Gluer, C.C. Роль количественной ультразвуковой денситометрии в диагностике остеопороза / С.С. Gluer // Остеопороз и остеопатии 1999. - № 3. -С.35-39.

190. Greig, F. Increase in bone density and plasma osteocalcin during growth hormone therapy in growth hormone deficient children / F. Greig, E. Greenfild, V. Prasad//J. Pediatr. Endocrinol. Metab.-1997.-Vol. 10.-P. 11-17.

191. Greulich, W.W. Radiographic atlas of skeletal development of the hand wrist / W.W. Greulich, S.I. Pyle // 2nd Ed. Stenford: Univercity Press. 1959.

192. Growth hormone and serum leptin in GH-deficient adults: Comment on the paper: "Lowdose GH replacement lowers plasma leptin /С.М. Florkowski et al. //Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 47. -N4. -P. 502-503.

193. Growth hormone (GH) deficient men are more responsive to GH replacement therapy then women /Р. Burman et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 1997. -Vol. 82. - N2. - P. 550-555.

194. Growth promotion and Turner-specific bone age after therapy with growth hormone and in combination with oxandrolone: when should therapy be started in Turner syndrome? / E. Joss et al. // Horm Res. 1997. - Vol. 47. - N3. - P. 102109.

195. Growth hormone (GH) binding protein in prepubertal short children born small for growth hormone treatment / M. Boguszewski et al. // J. Clin. Endocrinol. and Metab. - 1997. - Vol. 82. -N4. -P. 1014-1019.

196. Growth hormone (GH) replacement inhibits renal and hepatic 110-hydroxysteroid dehydrogenases (1 l-HSDs) in acth-deficient patients / B.R. Walker et al. // J. Endocrinol. 1997. - Vol. 152. Suppl. - P. 176.

197. Growth hormone (GH) replacement reduces total body fat and normalizes insulin sensitivity in GH-deficient adults: A report of one-year clinical experience /Hwu-Chii-Min et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. -N10.-P. 3285-3292.

198. Growth hormone stimulates proliferation and differentiation of normal human osteoblast-like cells in vitro /М. Kassern et al. // Calcif. Tissue Int. 1993. -Vol. 52.-P. 222-226.

199. Growth hormone testing for the diagnosis of growth hormone deficiency in childhood: A population register based study / C. Jean-Claude et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 1997. - Vol. 82. -N7. -P. 2117-2121.

200. Habener, J.F. Biosynthesis and control of secretion of the calcium regulating peptides / J.F. Habener, J.M. Jacobs // Endocrinol, of Calcium Metabolism /Ed. J.A. Parsons. -New York, 1982. -P. 143-181.

201. Hagenas, L. Bone dysplasias and growth hormone treatment / L. Hagenas // Progress in growth hormone therapy 5 years of KIGS / M.B. Ranke, R. Gun-narsson. -J & J Verlag, Mannheim. - 1994. -P.256-266.

202. Hansson, Т.Н. Development of osteopenia in the fourth lumbar vertebra during prolonged bed rest after operation for scoliosis / Т.Н. Hansson, B.O. Ross, A. Nachemson//Acta Orthop. Scand- 1975. Vol. 46. - P. 621-630.

203. Havaldar, P.V. An Indian family of hereditary pituitary dwarfism / P.V. Haval-dar // Ann Trop Paediatr. 1991. - Vol. 11. - P. 363-365.

204. Heersche, J.N.M. Mechanism of osteoclastic bone resorption: a new hypothesis / J.N.M. Heersche // Calcif. Tissue Res.-1978. Vol. 26. - P. 81-84.

205. Hereditary prenatal growth hormone defeciency with increased tendency to growth hormone antibody formation ("A-type" isolated growth hormone defeciency) / R. Illiget al. // Acta Paediatr Scand. 1997. - Vol. 60 (Suppl): 607.

206. Hindmarsh, P.C. Effect of growth hormone on short normal children / P.C. Hindmarsh, C.G.D. Brook//Br. Med. J. 1987. - Vol. 195. - P. 573-577.

207. Hindmarsh, P.C. Final height of short normal children treated with growth hormone /Р.С. Hindmarsh, C.G.D. Brook//Lancet.-l996.-Vol. 45. P. 59-63.

208. Histomorpho-metric analisis of bone mass and bone metabolism in growth hormone deficient adult men / N. Bravenboer et al. // Bone-1996. Vol. 18. - N6. -P. 551-557.

209. Histopathological features of the skin in hypopituitarism and Laron-type dwarfism /А. Abramoviciet al. // Isr. J. med. Sci. 1983. - Vol. 19. - P. 515519.

210. Hochberg, Z. Resistence to insulin like growth factor-1 in Turner syndrome / Z. Hochberg In: Hibul I., Takano K. // eds Basic and clinical approach to Turner syndrome. Amsterdam Elsevier. P. 233-237.

211. Hodge, A.J. Resent studies with the electron microscope on ordered aggregates of the tropocollagen macromolecule / A.J. Hodge, J.A. Petruska // Aspect of protein structure. New York: Academic, 1963. - P. 289-300.

212. Holmes, S.J. Reduced bone mineral density in patients with onset growth hormone deficiency / S.J. Holmes, G. Economou, R.W. Whitehouse // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 73. -N 3. - P. 669-674.

213. Holtrop, M.E. The affects of parathyroid hormone, colchicin and calcitonin on the ultrastructure and activity of osteoclasts in organ culture / M. Holtrop, L.C. Raisz, H.A. Simmons // J. Cell Biol. 1974. - Vol. 60. - P. 346-355.

214. Hormonal control of skeletal and mineral homeostasis /Н. Rasmussen et al. //Amer. J. Med. 1974. - Vol. 56. -N 6. -P. 751-758.

215. Hyperleptinaemia is associated with impaired gonadotrophs response to GnRH during late puberty in obese girl, not boys / C. Bouvattier et al. // Eur. J. Endocrinol. 1998 Jun.: 138 (6) -P.653-658.

216. IGF-I and IGF-binding protein-3 in plasma of GH-deficient rats /А.А. Butler et al. //J. Endocrinol. 1996. - Vol. 150. -Nl. -P. 67-76.

217. Influence of endogenous cholinergic tone and growth hormone releasing pep-tide-6 on exercize induced growth hormone release / A. Nooitgedagtet al. // Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 46. -N2. - P. 192-202.

218. Ingraham, H.A. A family of POU-domain and Pit-1 tissue-specific transcription factors in pituitary and neuroendocrine development / H.A. Ingraham, V.R. Albert, R.P. Chen // Annu Rev. Physiol. 1990. - Vol. 52. - P. 773-791.

219. Inhibition of the pulsatile secretion of growth hormone by monoclonal antibodies to the hypothalamic growth hormone releasing factor (GRF) / W.B. Wehren-berg et al. // Endocrinology 1982. - Vol. 111. - P. 2147-2148.

220. Insulin-like growth factors-I mediates selective anabolic effects of parathyroid hormone in bone cultures /Е. Canalis et al. // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. -P. 60-65.

221. Insulin-like growth factor-I in man with idiopathic osteoporosis / E.S. Kurland et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. - N9. - P. 2799-2805.

222. Inzucchi, S.E. Growth hormone and the maintenance of adult bone density / S.E. Inzucchi, R.J. Robbins // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1996. - Vol. 45. - P. 665673.

223. Jaglal, S.B. Past and recent physical activity and risk of hip fracture / S.B. Jaglal, N. Kreiger, G. Darlington // Am. J. Epidemiol. -1993. N138. -P. 107118.

224. Jameson Mutational analysis of DAX-1 in patients with hypogonadotropic hypogonadism or pubertal delay / J.C. Achermann et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 Dec. - Vol. 84 (12). - P. 4497-4500.

225. Jande, S.S. The life cycle of the osteocyte / S.S. Jande, L.F. Belanger // Clin. Ortop. 1973. - Vol. 94. - P. 281-305.

226. Janssen, Y.J.H. A low starting dose of genotropin in growth hormone deficient adult / Y.J.H. Janssen, M. Frolich, F. Roelfsema // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 1997. - Vol. 82. -Nl. - P. 129-135.

227. Jaworski, Z.F.G. Physiology and pathology bone remodeling / Z.F.G. Jaworski // Ortop. Clin. North. Amer. 1981. - Vol. 12. - P. 485-512.

228. Johannsson, G. Individualized dose titration of growth hormone (GH) during GH replacement in hypopituitary adults / G. Johannsson, T. Rosen, B.J. Bengtsson //Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 47. -N5. - P. 571-581.

229. Kamijo, T. Detection of molecular heterogeneity in GH-1 gene delehions by analysis of polymerase chain reachion amplification products / T. Kamijo, Phillips 1П J.A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 74. - P. 786-789.

230. Kanis, J.A. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures / J.A. Kanis, F.A. Pitf//Bone. 1992. - Vol. 13. - P. 7-15.

231. Капп, P. Effect of long-term treatment with GH on bone metabolism density and bone elasticity in GH-deficient adults / P. Капп, B. Piepkorn, B. Schehler //Clin. Endocrinol. 1998. - Vol. 48. - P. 561-568.

232. Kaplowitz, P. Delayed puberty in obese boys: comparison with constititional delayed puberty and response to testosterone therapy / P. Kaplowitz // J. Pediatr. -1998 Des. Vol. 136. -N6. - P. 745-749.

233. Kassem, M. Growth hormone stimulates proliferation of normal human bone marrow stromal osteoblast precursor cells in vitro / M. Kassern, L. Mosekilde, E.F. Eriksen // Growth regul. 1994. - Vol. 4. - P. 131-135.

234. Katz, E.P. Structure and function of bone collagen fibrils / E.P. Katz, S.T. Li // J. Mol. Biol. 1973. -Vol. 80. - P. 1-15.

235. Kaufman, J. Bone mineral status in growth hormone deficient males with isolated and multiple pituitary deficiencues of childhood onset / J. Kaufman, P. Taelman, V.Vermeulen // J.Clin.Endocrinol. Metab.-1992.-Vol.74.-P.l 18-123.

236. Kinetics of insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding protein responses to a singl close of growth hormone /P.D. Lee et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. - N7. - P. 2266-2274.

237. Kisloff, В. Effects of intravenous calcitonin on water, electrolyte and calcium movement across in vivo rabbit jejunum and ileum / B. Kisloff, E.W. Moore // Gastroenterology. 1977. - Vol. 72. -N 3. - P. 462-468.

238. Krane, S.M. Assesment of mineral and matrix turnover / S.M. Krane // Clinical disorders of bone and mineral metabolism. Excerpta medica. Internat. Congress Series 617. Amsterdam, 1983. P. 95-98.

239. Lamson, G. Insulin-like growth factor binding proteins: Structural and molecular relationship / G. Lamson, L.G. Giudice, R.G. Rosenfeld // Growth Factors. -1991.-Vol. 5.-P. 19-28.

240. Levy, J.B. Micropenis secondary to growth hormone deficiency: does treatment with growth hormone alone result in adequate penile growth? / J.B. Levy, D.A. Husmann//J. Urol. 1996. -Vol. 156. -P. 214-216.

241. Lewis, U.J. Variant forms and fragments of human growth hormone in serum / U.J. Lewis, Y.N. Sinha, L.S. Haro // Acta Pediatr. 1994. - Suppl. 399. - P.29-31.

242. Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogo-nadal men / H.M. Behre et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82,-N8.-P. 2386-2390.

243. Magnetic resonance of the hypothalamic pituitary region and growth hormone secretion in subjects with isolated growth hormone deficiency and constitutional growth delay / G. Guzzaloni et al. // Acta med. Auxol.-1996.-Vol. 28-N28.-P. 135-140.

244. Marazuela, M. Serum bone Gla protein as marker of bone turnover in acromegaly / M. Marazuela, B. Astigarraga, M.J. Tabuenca // Calcif. Tissue mt. -1993.-Vol. 52.-P. 419-421.

245. Martin, T.J. Bone structure and cellular activity / T.J. Martin, D.W. Demster // In "Osteoporosis" / Editer by J.C. Stevenson and R. Lindsay Chapman & Hall Medical, London. 1998. - P. 1-28.

246. Mazess, R.B. On aging bone loss / R.B. Mazess // Clin. Orthop. 1982. - Vol. 165.-P. 239-252.

247. Mechanisms underlyng the reduction in age of the mean wall thickness of trabecular basic structure unit (BSU) of human iliac bone / P. Courpron et al. // Metab. Bone Dis. Relat. Res. 1980. - Vol. 2 (Suppl). - P. 323-329.

248. Melatonin administration and pituitary hormone secretion / A. Kostoglou-Ahanassiou et al. // Clin. Endocrinol. [Мфиш]. 1998. - Vol. 48. -Nl. - P. 3137.

249. Metabolic effects and pharmacjkinetics of a growth hormone pulse in healthy adults: Relation to age, sex, and body composichion / N. Vahl et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. - Nil. - P. 3612-3618.

250. Miki, N. Evidence that opiatergic and alpha adrenergic mechanisms stimulate rat growth hormone release via growth hormone-releasing factor / N. Miki, H. Ono, K. Shizume // Endocrinology-1984. Vol. 114.-P. 1950-1952.

251. Mochizuki, H. Insulin like growth factor 1 supports formation and activation of oasteoclasts / H. Mochizuki, Y. Hareda, W. Nobuhiki // Endocrinology 1992. -Vol. 131.-P. 1075-1080.

252. Muller, E.E. Neural control of somatotropic function / E.E. Muller // Pharmacol. Rev.- 1987. Vol. 67. - P. 962-1053.

253. Mullis, P.E. Prevalence of human growth hormone-1 gene deletions among patients with isolated growth hormone deficiency from different populations / P.E. Mullis, A. Akinci, C. Kanaka//Pediatr. Res.-1992.-Vol.31.-P.532-534.

254. Mutations in the Pit-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency /К. Ohta et al. // Biochem Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 189. -P. 851-855.

255. Neer, R.M. Clinical disturbances of calcium and inogranic phosphate homeostasis / R.M. Neer // Endocrinology of Calcium Metabolism /Ed. J. A. Parsons. -New York, 1982.-P. 1-39.

256. Nevitt, M.C. Type of fall and risk of hip and wrist fracture. The Study ofosteo-porotic fractures research group / M.C. Nevitt, S.R. Cummings // J. Am. Geriatr. Soc.- 1993.-P. 1226-1234.

257. Nishino, H. Follow-up study on effects of height velocity and puberty onset on biochemical markers of bone turnover / H. Nishino, Y. Horii, T. Yamagami //Nippon Koshu Eisei Zasshi. 1999. - Vol. 46. -N 1. - P. 47-60.

258. Nordin, B.E.C. Calcium metabolism, bone and metabolic bone diseases / B.E.C. Nordin, R.G. Crilly, D.A. Smith. New York, 1984. - P. 1-70.

259. Ohisson, C. Growth hormone and bone / C. Ohisson, B-A. Bengtsson, O.J. Is-saksson // J. Endocrine Reviews 1998. - Vol. 19(1). - P. 55-79.

260. Osteopenia in men with a history of delayed puberty / J.S. Finkelstein, R.M. Neer, B.M.K. Biller, J.D. Crawford, A. Klibanski //New England journal of Medicine- 1992. -Vol. 326. P. 600-604.

261. Oxandrolone therapy in constitutional delayed growth and puberty / D.M. Wilson et al. // Bio-Technology General Corporation Cooperative Study Group. Pediatrics 1995. - Vol. 96. -N 6. - P. 1095-1100.

262. Parathyroid hormone (PTH)-related protein is a potent stimulator of osteo-clasts-like multinucleated cell formation to the same extent as PTH in mouse marrow cultures /Т. Akatsu et al. // Endocrinology. 1989. - Vol. 125. - P. 20-35.

263. Parfitt, A.M. The action of parathyreoid hormone on bone; relation to bone remodeling and turnover, cflcium homeostasis and metabolic bone disease /A.M. Parfitt//Metabolism. 1976. - Vol. 25. - P. 809-844.

264. Partial purification and characterization of a peptide with growth hormone releasing activity fro mextrapituitary tumors in patients with acromegaly / L.A. Frohman et al. // J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 65. - P. 43-54.

265. Peak and trough growth hormone concentrations have different associations with the insulin-like growth factor axis, body composition, and metabolic parameters / P.C. Hindmarsh et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab.-1997.-Vol. 82.-N7.-P. 2172-2176.

266. Phillips, III J. A. Molecular basis of familial human growth hormone deficiency /Phillips III J.A, J.D. Cogan // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1994. - Vol. 78. -P. 11-16.

267. Physical growth: National Center for Health Statistics percentiles /P.W. Hamill et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1979. - Vol. 32. - P. 607-629.

268. Pimstone, B. Endocrine function in protein-calorie malnutrition / B. Pimstone // Clin. Endocrinol. 1976. - Vol. 5 - P. 79-95.i

269. Pituitary adrenal suppression and recovery in preterm very low birth weight infants after dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia / C. Ng Рак et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 2429-2432.

270. Pituitary cell phenotypes involve cell-specific Pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors /D.M. Simmons et al. // Genes dev. 1990. - Vol.4. -P. 695-711.

271. Pituitary size and function in children and adolescents with shunted hydrocephalus / T. Lopponen et al. // Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 46. - N6. - P. 691-699.

272. Plasma growth during sleep in young and aged men / P.N. Prinz et al. // J. Gerontol. 1983. - Vol. 38. -P. 519-524.

273. Postthyroidectomy hypocalcemia: The role of calcitonin, parathormone and serum albumin /S. Cakmakli et al. //Tokai J. Exp. And Clin. Med. 1996. - Vol. 21.-N2.-P. 97-101.

274. Predicting the growth response to growth hormone in patients with intrauterine growth retardation / F.R. Graeme et al. / Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 44. -N6.-P. 679-685.

275. Prentice, A. Uncritical use of bone mineral dencity in absorptiometry may lead to size-related artifacts in the identification of bone mineral determinants / A. Prentice, T.J. Parsons, T.J. Cole // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - Vol. 60. - P. 837842.

276. Preservation of growth hormone pulsatility despite pituitary pathology, surgery, and irradiation / A.A. Toogood et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. -1997. Vol. 82. -N7. -P. 2215-2221.

277. Pubertal development in male hypopituitarism /A.S. Martcinez et al. // Eur. J. Pediatr. 1986. - Vol. 145. -P.384-388.

278. Quality of life, body composition and muscle strength in adult growth hormone deficiency:The influence of growth hormone replacement therapy for up to 3 years /M.E.Wallymahmed et al. //J.Clin.Endocrinol.-1997.-Vol. 47.-N4.-P.439-446.

279. Quantitative bone SPECT in young males with delayed puberty and hypogonadism: implications for treatment of low bone mineral density / R. Luboshitzky et al.//J. Nucl. Med. 1998 Jan.-Vol. 39.-N1.-P. 104-107.

280. Rahim A. The assessment of growth hormone status in normal young adult males using a variety of provocative agents / A. Rahim, A.A. Toogood, S.M. Sha-let// Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 45. - N5. - P. 557-562.

281. Raisz, L.G. Regulation of bone formation / L.G. Raisz, B.E. Cream // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 309. - P. 83-89.

282. Ranke, M.B. Growth hormone stimulation tests. In Ranke M.B. (ed.): Functional endocrinologic diagnostic in children and adolescents / M.B. Ranke, P. Haber // Mannheim J&J Verlag. - 1992. - P. 61-75.

283. Ranke, M.B. Growth hormone therapy in children: when to stop? / M.B. Ranke //Horm. Res. 1995. - Vol. 43. -P.122-125.

284. Rao, E. Pseudoautosomal deletion encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome / E. Rao, B. Weiss, M. Fukami //Nature Genetics 1997. - Vol. 16. - P. 54-63.

285. Rassmussen, H. Ionic and hormonal control of calcium homeostasis / H. Rass-mussen // Amer. J. Med. 1971. - Vol. 50. - P. 567-588.

286. Rassmussen, H. The physiological and cellular basis of metabolic bone disease /Н. Rassmussen. Baltimor: Williams & Williams Сотр. - 1974.

287. Redused concentration of serum growth hormone (GH)-binding protein in children with chronic renal failure: Correlation with GH insensitivity /В. Tonshoff et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. - N4. - P. 1007-1013. Англ.

288. Reiss, E. Clinical endocrinology of the parathyroids / E. Reiss, J.M. Canterbury // Endocrinology of Calcium Metabolism / Ed. J. A. Parsons. New York, 1982. -P. 183-209.

289. Relationship between growth hormone (GH) status, serum leptin and body composition in healthy and GH deficient elderly subjects / S.G. Mattnew et al. //Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 47. -N2. - P. 161-167.

290. Rongen-Westeriaken, С. Growth hormone treatment in Turner syndrome ac-ceterntes growth and skeletal maturation / C. Rongen-Westeriaken, J.M. Wit, S.M.P.F. DeMuiner//Eur. J. Pediatr. 1992. - Vol. 161.-477-481.

291. Rosenfeld, R.S. Six-year results of a randomized, prospective trial of human growth hormone and oxandrolone in Turner syndrome /R.S. Rosenfeld, J. Frane, K.M. Attie // J. Pediatr. 1992. - Vol. 121. -Nl. - P. 49-55.

292. Saenger, P. Growth hormone and idiopathic short stature it is too soon to call it a mis-trial / P. Saenger//Europ. J. of Endocrinol.-1998.-Vol. 138.-N3.-P. 258261.

293. Sanchez, J.E. Growth hormone receptor mutations in children with idiopathic short stature. / J.E. Sanchez, E. Perera, L. Baumbach // Program of the 79th Meeting of the Endocrine Society, Minneapolis, MN. 1997. - P. 502-504.

294. Sara, V.R. Insulin-like growth factors and their binding proteins / V.R. Sara, K. Hall //Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 591-614.

295. Sheikh, M.S. In vivo intestinal absorption of calcium in humans / M.S. Sheikh, L.R. Sohiller, J.S. Fordtran // Miner. Electrolyte Metab. 1990. - Vol. 16. - P. 130-146.

296. Short term effect of testosterone treatment on reduced bone density inboys with constitutional delay of puberty / S. Bertelloni et al. // Bone Miner. Res. -1995.-Vol. 10.-P. 1485-1495.

297. Slootweg, M.C. Growth hormone is mitogenic for fetal mouse osteoblasts but not for undifferentiated bone cells / M.C. Slootweg, S.C. van Buul-Offers, Herrmann-Erlee // J. Endocrinol. 1988. - Vol. 16. - P. 1-3.

298. Slootweg, M.C. The presense of classical insulin-like growth factors (IGF) type-I and -II on mouse osteoblasts: autocrine/paracrine growth effects of IGFs? /М.С. Slootweg, C.M. Hoogerbrugge, T.L. Poorter // J. Endocrinol 1990. - Vol. 125.-P. 271-277.

299. Slow wave sleep drives inhibition of pituitary adrenal secretion in humans / C. Bierwolf et al. // J. Neuroendocrine. - 1997. - Vol. 9 - N6. - P. 479-484.

300. Spontaneous nocturnal growth hormone secretion in anorexia nervosa / M. Scacchi et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1997. - Vol. 82. - N10. - P. 3225-3229.

301. Stimulation by a-adrenergic mechanisms of the secretion of growth hormone-releasing factor (GRF) from perifused rat hypothalamus /Y. Kabayama et al. //Endocrinology 1986. - Vol. 119. - P. 432-434.

302. Stracke, H. Effect of growth hormone on osteoblasts and demonstration of somatomedin C/IGF I in bone organ culture / H. Stracke, A. Schuiz, A. Moeller //ActaEndocrinol. (Copenh.)- 1984.-Vol. 107.-P. 16-24.

303. Tanner, J. M. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, and the stages of puberty / J.M. Tanner, R.H. Whithouse // Arch. Dis. Child. -1976.-Vol. 51.-P. 170-179.

304. Ter Maaten, J.C. Long-term effects of growth hormone (GH) replacement in men eith childhood-onset GH deficiency /J.C. Ter Maaten, H. De Boer, O.Kamp //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 84. - P. 2373-2380.

305. Testosterone treatment alters melatonin concentrations in male patients with gonadotropin-releasing hormone deficiency / R. Luboshitzky et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 Feb.; 81(2). - P. 770-774.

306. The effect of growth hormone (GH) therapy on urinary pyridinoline cross-links in GH-deficient adults / A. Schlemmer et al. // Clin. Endocrinol (Oxf). -1991. -Vol. 35.-N6.-P. 471-476.

307. The effect of long-term growth hormone (GH) treatment on bone mineral density in children with GH deficiency. Role of GH in the attainment of peak bone mass / G. Saggese et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 3077-3083.

308. The effect of prolonged administration of an anabolic steroid (oxandrolone) on growth in boys with constitutionally delayed growthand puberty / E.J. Schroor et al. //Eur. J. Pediatr. 1995. Vol. 154. -N 12. -P. 953-957.

309. The first in vivo study of growth hormone and its effect on red cell mass plasma volume and total blood volume in adult growth hormone deficiency / E. Christ et al. //J.Endocrinol.-1997.-Vol. 152.Suppl.-P.138.

310. The role of luteinizing hormone-P gene polymorphism in the onset and progression of puberty in healthy boys /Т. Raivio et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 Sep.; 81 (9). - P. 3278-3282.

311. Transcriptional regulation of growth hormone gene expression by growth hormone-releasing factor / M. Barinaga et al. // Nature. 1983. - Vol. 306. - P. 8485.

312. Two years of growth hormone (GH) treatment increases isometric and isokinetic muscle strength in GH deficient adults / G. Johannsson et al. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. - 1997. - Vol. 82. - N9. - P. 2877-2884.

313. Urinary markers of healthy children and adolescents: age-related changes and effect puberty /S. Mora, C. Prinster, M.C. Proverbio et al. //Calc. if Tissue Int. -1998. Vol. 63. -N 5. - P. 369-374.

314. Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline in healthy children and in children with growth hormone deficiency /S. Fujimoto et al. // J. Ckin Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. -N 6. -P. 1922-1928.

315. Urist, M.R. New bone formation induced in post fetal life by bone morphoge-netic protein: Mechanism of growth control. / M.R. Urist. // Springfield.: Thomas, 1981. -P. 406-434.

316. Urist, M.R. A bovine low molecular weight bone morphogenetic protein (BMP) fraction / M.R. Urist, A. Lietze, H. Mizutani // Clin. Orthop. 1982. - Vol. 162.-P. 219-232.

317. Vanderweghe, M. Short and long-term effecs of growth hormone treatment on bone turnover and bone mineral content in adult growth hormone-deficient males / M. Vanderweghe, P. Taelman, J.M. Kaufman // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1993. -Vol. 39.-P. 409-415.

318. Vimpani, G. Prevalensce of severe growth hormone deficiency / G. Vimpani, A. Vimpani, G. Lidgard // Brit. Med. J. 1977. - Vol. 2. - P. 427-430.

319. Vitamin D3 Calcium to prevent hip factures in elderly women /М.С. Chapuy et al. //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 1637-1642.

320. Wu, W. Mutations in PROP-lcaus familial combined pituitary hormone deficiency / W. Wu, J.D. Cogan, R.W. Pffafle // Nature Genet. 1998. - Vol. 18. - P. 147-149.

321. Zahrani, A.Z. Primary hyperparathyroidism / A.Z. Zahrani, M.A. Levine //Lancet. 1997. - Vol. 349. -N9060. -P. 1233-1238. Англ.

322. АД артериальное давление ГР - гормон роста

323. ГР РГ - гормона роста рилизинг гормон

324. ИФР инсулиноподобный фактор роста

325. ИФРСБ ИФР-связывающие белки

326. КЗР конституциональная задержка роста

327. КЗРП конституциональная задержка роста и пубертата1. КТ калыщтонин

328. КТ компьютерная томография1. ЛГ лютеинизирующий гормон

329. МПКТ минеральная плотность костной ткани

330. МРТ магнитно-резонансная томография1. ОК остеокальцин1. ОП остеопороз1. Р фосфор1. Са кальций

331. СТГ соматотропный гормон СТН - соматропная недостаточность СТ4 - свободный тироксин Т3 - трийодтиронин Т4тироксин1. ТТГ тиреотропный гормон

332. ФСГ фолликулостимулирующий гормон

333. ЧСС частота сердечных сокращений1. ЩФ щелочная фосфатаза

334. ЦНС центральная нервная система

335. SDS роста Standard Deviation Score роста