Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Метаболические и молекулярно-генетические аспекты обмена витамина D и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин

00554эьоо

На правах рукописи

КАРОНОВА Татьяна Леонидовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОБМЕНА ВИТАМИНА И И РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН

14.01.05- кардиология 14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г I ПАП ¿014

Санкт-Петербург - 2014

005549665

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждения высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

академик РАН, доктор медицинских нгук, профессор Шляхто Евгений Владимирович доктор медицинских наук, профессор Гринева Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

Хирмаиов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом сердечно-сосудистой патологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» имени А. М. Никифорова МЧС России

Черкашин Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, начальник кафедры военно-морской терапии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Ворохобина Наталья Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства . здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2014 г. в ""часов на

заседании диссертационного совета Д 208.090.06 на базе ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8). ч

Л \

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и 4—' на сайте www.spb-gmu.ru ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «/¿?£>> 2014 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук " Матвеев Сергей Владимирович

Общая характеристика работы

Реферируемое диссертационное исследование посвящено изучению распространенности дефицита витамина D и его связи с сердечнососудистым риском у жителей северо-западного региона РФ и у женщин в возрасте 30-55 лет - в частности.

Актуальность темы исследования

Влияние дефицита витамина D на здоровье относится к актуальным проблемам здравоохранения. В настоящее время во всем мире насчитывается около 1 миллиарда человек, имеющих недостаток или дефицит витамина D (Holick М. F.,2007; Barton D, 2008; Mithal А., 2009; Adams J. S., 2010; Rizzoli R., 2013). Известно, что уровень обеспеченности витамином D зависит от многих факторов (регион проживания, питание, интенсивность инсоляции, расовые особенности, генетические детерминанты, наличие заболеваний, влияющих на синтез витамина D, а также прием некоторых препаратов) (Uitterlinden A. G. et al., 1996; Uitterlinden A. G. et al., 2002; Ovesen L. et al., 2003). Несмотря на изученность этих факторов и возможности их коррекции, низкий уровень витамина D встречается одинаково часто как в северных, так и в южных регионах, как у мужчин, так и у женщин, как у детей, так и у взрослых (Holick M.F., 2006, 2011; HagenaT. et al., 2009; BaileyR. L„ 2010).

Отсутствие единых критериев диагностики и стандартизированных методов оценки уровня 25(OH)D в сыворотке крови определяет большой разброс данных, свидетельствующих об уровне обеспеченности населения витамином D (Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes,1997; Binkley N. et al„ 2010). Наиболее часто в качестве диагностических критериев используются рекомендации Международного общества эндокринологов (2011) или рекомендации Института медицины США (2011) (Holick М. F., 2011; Institute of Medicine of the National Academies. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D, 2011; Rizzoli R., 2013), однако в ряде случаев исследователи руководствуются своими собственными, отличными от общепринятых, нормативами (Suzuki A. et al., 2006; Pinelli N. R. et al., 2010).

Отсутствие отечественных рекомендаций для диагностики дефицита витамина D и использование различных международных критериев влияет на выявление распространенности дефицита витамина D в России, показатели которой могут варьировать от 40% до 90% (Бахтиярова С. А. и соавт., 2004; Торопцева Н. В. и соавт., 2006; Судаков Д.С., Зазерская И.Е., 2010; Ивашкина Т.М. и соавт., 2011; Поворознюк В. В. и соавт., 2012).

Дефицит витамина D относится к хорошо известным факторам риска развития патологии скелета (рахит, остеопороз), поэтому терапия, включающая препараты витамина D, входит в стандарт профилактики и лечения остеопороза (Bischoff-Ferrari Н. A. et al., 2004, 2006; Need, A. G., 2006; Rizzoli R. et al., 2013). В последние годы широко обсуждается влияние дефицита витамина D на увеличение риска развития внескелетных

заболеваний: ожирения, сахарного диабета 1 и 2 типа, патологии сердечнососудистой системы, аутоиммунных и онкологических заболеваний, а также общей смертности населения (Hyppönen Е., 2001; Pittas, A. G., 2006; Forman J. P., 2007; McGill A. Т. et al., 2008; Melamed M„ 2008; Johnson M. D., 2010; Earthman С. P., 2011).

Внекостные эффекты витамина D изучены недостаточно, в связи с чем роль его дефицита в развитии многих заболеваний требует уточнения. Большинство исследователей полагает, что за счет поддержания нормального уровня внутри- и внеклеточного кальция, а также за счет опосредованного эффекта через специфические ядерные рецепторы витамин D осуществляет контроль над клеточным ростом, скоростью апоптоза, секрецией большого количества белков, включая инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1, адипоцитокины, ренин, кальбиндин и многие другие [Uitterlinden, A. G. et al., 1996, 2002; Rukin, N. J., 2007). Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи отдельных метаболических и гемодинамических нарушений с носительством полиморфных вариантов гена рецептора витамина D (Мищенко Е. Б. и соавт., 2005; Ogunkolade B.W. et al., 2002; Uitterlinden, A. G. et al., 2004; Dilmec, F. et al, 2010; Wehr E. et al., 2011; Laczmanski L. et al, 2013). Однако степень выраженности и достоверность этих связей требует уточнения.

Если необходимость коррекции низкого уровня обеспеченности витамином D у больных остеопорозом очевидна (Шилин Д. Е, 2010; Bischoff-Ferrari H.A. et al, 2009; RizzoliR. et al, 2010, 2013), то целесообразность назначения препаратов витамина D в комплексной терапии больных ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, дислипидемией вызывает сомнения (Sneve М, Figenschau Y, Jorde R, 2008; Sugden J. A. et al, 2008; Withman M. D, Nadir M. A, Struthers A. D, 2009).

Степень разработанности проблемы

Согласно данным поисковой системы pubmed.gov, с 2008 года по 2013 год опубликовано 5703 полнотекстовые статьи и резюме, посвященные проблеме дефицита витамина D, 1777 из которых представлены в открытом доступе. Несмотря на чрезвычайно высокий интерес исследователей к проблеме дефицита витамина D, в настоящее время в отечественной литературе встречаются лишь единичные исследования. Согласно ресурсам электронной библиотеки elibrary.ru за период с 2008 по 2013 год имеется чуть больше 60 работ, посвященных проблеме дефицита витамина D, из которых две трети - обзоры зарубежной литературы. Только единичные когортные исследования, проведенные с включением узкого контингента, свидетельствуют об уровне обеспеченности витамином D в отдельных географических регионах РФ. Однако даже данные этих исследований весьма противоречивы в связи с отсутствием единых критериев диагностики.

Таким образом, отсутствие единых критериев диагностики дефицитных состояний, а также единых представлений о патогенетической роли витамина D в развитии внескелетных заболеваний и малочисленность

отечественных данных делает проведение исследований в этой области чрезвычайно актуальным.

Цель исследования

Выявить метаболические особенности и молекулярно-генетические детерминанты обмена витамина О и определить вклад дефицита витамина Б в развитие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.

Задачи исследования

1. Определить уровень обеспеченности витамином Б у жителей северозападного региона РФ различного пола и возраста.

2. Установить встречаемость недостатка и дефицита витамина О у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге, и выявить факторы, оказывающие влияние на формирование дефицита витамина О.

3. Выявить встречаемость компонентов метаболического синдрома у женщин с разным уровнем обеспеченности витамином Э.

4. Определить уровни адипоцитокинов, инсулиноподобного фактора роста-1, альдостерона и активность ренина плазмы у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Э.

5. Установить распределение генотипов и встречаемость аллелей гена рецептора витамина О (Взт1, Ара1, Тац1) у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге.

6. Определить степень обеспеченности витамином О и встречаемость метаболического синдрома или его компонентов у женщин - носителей различных генотипов гена рецептора витамина О.

7. Выявить морфометрические изменения сонных артерий и особенности костного ремоделирования у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Б.

8. Оценить изменения метаболических показателей при краткосрочной и длительной терапии витамином 03.

9. На основании результатов трехлетнего проспективного наблюдения установить вклад недостатка и дефицита витамина Б в формировании сердечно-сосудистого риска.

Научная новизна

1. В работе впервые получены данные о встречаемости недостатка и дефицита витамина Б, а также о вкладе внешних и внутренних факторов в формирование его дефицита у жителей северо-западного региона Российской Федерации, в том числе у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге. У жителей Санкт-Петербурга выявлены гендерные различия в уровне обеспеченности витамином О: у женщин, особенно с абдоминальным ожирением, дефицит витамина О встречается чаще, чем у мужчин.

2. Впервые установлено, что для определения дефицита и недостатка витамина О в российской популяции необходимо использование более низких (ниже 50 нМоль/л) значений 25-гидрокснвитамина О в сыворотке крови.

3. Получены новые данные о том, что у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге, уровень 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л ассоциирован с ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией. Установлено, что у женщин в возрасте 30—55 лет повышение уровня паратиреоидного гормона в крови сопровождается увеличением индекса массы тела, показателя окружности талии и толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Дефицит или недостаток витамина Б, повышение уровня паратиреоидного гормона у женщин в возрасте до 40 лет сочетаются со снижением показателей минерализации скелета, в то время как наличие абдоминального ожирения, гиперлептинемии ассоциировано с повышением минеральной плотности костной ткани.

4. Впервые у женщин - жителей северо-западного региона Российской Федерации установлена встречаемость аллелей, распределение генотипов Вэт1, Ара1, Тая1 полиморфизмов гена рецептора витамина Б. У женщин с нарушением липидного обмена встречаемость АА и Аа генотипов (Ара1 полиморфизм) и ВВ генотипа (ВзтГ полиморфизм) гена рецептора витамина Ю выше, чем у женщин с нормальными показателями липидного спектра крови. Для женщин в возрасте 30—55 лет носителей ЬаТ гаплотипа (2-го типа) (ЬЬ-аа-ТТ генотип) характерны более низкое количество жировой ткани и лучшие показатели чувствительности тканей к инсулину, чем для носителей других генотипов данного гена.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

1. Установлена большая частота дефицита и недостатка витамина Б у жителей северо-западного региона Российской Федерации, что свидетельствует о необходимости их своевременной диагностики, профилактики и лечения. Обоснована целесообразность использования значения 25-гидроксивитамина Э в сыворотке крови менее 50 нМоль/л как критерия низкой обеспеченности витамином О у жителей северо-западного региона РФ.

2. Определено пороговое значение уровня 25-гидроксивитамина Б, при котором возникновение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и/или сахарный диабет, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности) у женщин в возрасте 30-55 лет увеличивается. Результаты проведенного исследования позволяют выделить женщин с дефицитом витамина Э (уровень 25-гидроксивитамина Э ниже ЗОнМоль/л) в группу с максимальным риском развития метаболических нарушений и обосновать целесообразность проведения у них стандартного глюкозотолерантного теста и оценки показателей липидного спектра крови.

3. Обоснована необходимость снижения массы тела у женщин более чем на 5% от исходной с целью повышения уровня 25-гидроксивитамина О в сыворотке крови и профилактического назначения витамина ^ в более высоких, чем стандартные дозы, для лечения недостатка и дефицита

витамина D и профилактики факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Результаты проведенного исследования могут быть взяты за основу создания отечественных рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению дефицита витамина в Российской Федерации.

Материал исследования

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 1569 жителей Санкт-Петербурга и Петрозаводска. Для оценки уровня обеспеченности витамином D на первом этапе исследования у 1226 человек оценен уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Для диагностики дефицита витамина D были использованы критерии Международного общества эндокринологов (2011) и Института медицины США (2011).

Из общего числа обследованных, 697 женщин - жителей Санкт-Петербурга в возрасте от 30 до 55 лет были включены в одномоментное исследование, проводившееся по типу «случай - контроль». В исследование не включались женщины, имеющие следующие состояния: постменопауза (отсутствие менструального цикла более одного года или ранняя хирургическая менопауза); регулярное употребление медикаментозных препаратов, содержащих соли кальция и витамин D; патология эндокринной системы (сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа в анамнезе, тиреотоксикоз, синдром Кушинга, акромегалия, гипогонадизм, гиперпаратиреоз); гипертоническая болезнь 2-3 степени II-III стадии и/или регулярная антигипертензивная терапия, наличие в анамнезе ИБС, кардиомиопатии, врожденных или приобретенных пороков сердца, миокардита, сердечной недостаточности; наличие патологии желудочно-кишечного тракта с синдромом мальабсорбции; патология почек с нарушением их функции; онкологические заболевания в течение последних пяти лет; прием глюкокортикостероидов, заместительной гормональной терапии, гиполипидемических препаратов. Исследование не проводилось в летнее время. После первичного обследования женщинам с нормальным уровнем обеспеченности витамином D были даны рекомендации по питанию и профилактическому приему препаратов витамина D3. Женщинам с недостатком и дефицитом витамина D рекомендован длительный прием препаратов витамина D в дозе 800 МЕ в сутки. В ходе работы проведено два проспективных исследования: 1) короткое, трехмесячное исследование, позволившее оценить динамику концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови на фоне терапии препаратами витамина D3,h 2) длительное, трехлетнее, позволившее проанализировать вновь появившиеся факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и компоненты метаболического синдрома в зависимости от исходного уровня обеспеченности витамином D и длительного приема препаратов витамина D3.

Методы исследования

Клиническое обследование включало анализ жалоб, анамнеза, характера питания, физикальный осмотр и оценку антропометрических показателей. Минеральная плотность костной ткани и количество жировой, соединительно-мышечной ткани оценены методом двухэнергетической рентгеновской абсобрциометрии (Lunar Prodigy, GE Medical System Lunar, США).

Биохимическое исследование включало в себя количественное определение глюкозы и показателей липидного спектра (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов низкой плотности и холестерин липопротеинов высокой плотности) в венозной крови стандартными методами. У женщин, давших согласие, был проведен пероральный глюкозотолерантный тест с 75 граммами глюкозы.

Специальные исследования: определяли содержание 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) методом хемилюминесцентного иммунного анализа на анализаторе AbbottArchitect 8000 (США); 1,25-дигидроксивитамина D (l,25(OH)2D — методом иммуноэкстракции с последующим количественным определением иммуноферментным методом; белка, связывающего витамин D - методом иммуноферментного анализа.

Оценка уровней паратиреоидного гормона, инсулина, фолликулостимули-рующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови проводилась методом хемилюминесцентного анализа; лептина, адипонектина, инсулиноподобного фактора роста-I — иммуноферментным методом; концентрации альдостерона и активности ренина плазмы крови - радиоиммунным методом. Уровень инсулинорезистентности определен с помощью НОМА (homeostasis model assessment) — модели оценки гомеостаза с вычислением индекса инсулинорезистентности, функциональной активности бета клеток поджелудочной железы (Matthews D. R. et al., 1985) и индекса чувствительности тканей к инсулину (Gutt М. et al., 2000). В ходе молекулярно-генетического исследования выделяли геномную ДНК из лимфоцитов периферической крови модифицированным методом N. Blin, D.W.Stafford (1976) и выполняли идентификацию BsmI, Apal, Taql полиморфизмов гена рецептора витамина D. Правильность распределения генотипов определялось соответствием равновесию Харди-Вайнберга. Группу сравнения составили 212 доноров, которые рассматривались как общая популяция города Санкт-Петербурга.

Ультразвуковое исследование общих сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (КИМ ОСА) проводилось на ультразвуковом сканере GE Vivid 7 Dimension (США) и выполнялось по стандартной методике в B-режиме со спектральным анализом кровотока и цветовым доплеровским картированием.

Методы статистического анализа. Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTJCA for Windows (версия 9). Характеристики выборок были представлены в виде среднего значения ± ошибка среднего

значения (М±ш). Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1, как положительную ассоциацию - OR > 1, а OR < 1 — как отрицательную ассоциацию с заболеванием (пониженный риск развития патологии). Доверительный интервал представлял собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находилось ожидаемое значение OR. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера. Анализ частотных характеристик качественных показателей проводился с помощью непараметрических методов х2, у2 с поправкой Йетса (для малых групп) и критерия Фишера. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного fl и модуля ANOVA. Сопоставление изучаемых показателей при разных способах классификации и оценки в динамике (парные выборки) выполнялось с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона. Модели оценки риска развития нарушений метаболизма глюкозы и дислипидемии разработаны с использованием метода логистической регрессии. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Устойчивость формулируемых выводов обеспечивалась идентичностью результатов, получаемых по всему комплексу применяемых критериев, с указанием в случае выявления достоверных различий самого близкого к пороговому значению р (Боровиков В., 2001; Реброва О. В., 2002; Юнкеров В. И., 2002).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность недостатка и дефицита витамина D зависит от использованных критериев. Недостаток и дефицит витамина D среди жителей северо-западного региона Российской Федерации составляет 82,2%, а у женщин Санкт-Петербурга достигает 90,6%, если за нормальный уровень обеспеченности витамином D принимать значение 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови, равное или превышающее 75 нМоль/л. Уровень обеспеченности витамином D не связан с возрастом обследованных, но ассоциирован с характером питания и наличием ожирения.

2. Метаболический синдром, диагностированный у 47,1% женщин в возрасте 30—55 лет, наиболее часто представлен трехкомпонентной формой, включающей в себя абдоминальное ожирение, нарушение метаболизма глюкозы и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови.

3. При снижении уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л увеличивается риск абдоминального ожирения и нарушений липидного обмена, а снижение уровня 25-гидроксивитамина D ниже 30 нМоль/л сопровождается также увеличением риска нарушений углеводного обмена. Поэтому концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови равная 50 нМоль/л и выше может соответствовать нормальным значениям у женщин Санкт-Петербурга.

4. Для женщин с нарушением липидного и углеводного метаболизмов характерно более частое носительство А аллеля Ара1 полиморфизма и ВВ генотипа Взт1 полиморфизма гена рецептора витамина Э, однако их носительство не связано с увеличением риска развития дислипидемии и сахарного диабета.

5. Краткосрочная терапия витамином Э3 в стандартных дозах (800 МЕ в сутки) не сопровождается повышением концентрации 25-гидроксивитамин Б в сыворотке крови, а длительная (в течение трех лет) терапия приводит к повышению его уровня только у женщин с исходным содержанием 25-гидроксивитамина Б ниже 39 нМоль/л.

Достоверность результатов исследования

Обеспечивается величиной выборки обследованных (1569 человек), многообразием применяемых методов, соответствующих цели и задачам исследования, статистической значимостью результатов, согласованностью полученных данных и имеющихся результатов клинических и экспериментальных исследований по теме диссертации.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на международных конференциях: I Латиноамериканский конгресс по спорным вопросам в борьбе с диабетом, ожирением и гипертонией (Буэнос-Айрес, 2010), 3-я Международная конференция по вопросам профилактики артериальной гипертензии, дислипидемии, диабета и инсультов (Берлин, 2010), Европейский конгресс по сердечной недостаточности (Берлин, 2010), 23-я научная конференция Международного общества артериальной гипертензии «Снижение глобального кардиоваскулярного риска» (Ванкувер, 2010), 13-й Европейский конгресс эндокринологов (Роттердам, 2011), 4-й Международный конгресс по вопросам предиабета и метаболического синдрома (Мадрид, 2011), 21-й Европейский конгресс по артериальной гипертензии (Милан, 2011), 27-й Национальный конгресс кардиологов (Стамбул, 2011), 71-я научная сессия Американской диабетологической ассоциации (Сан Диего, 2011), 12-й Европейский конгресс по вопросам остеопороза и остеоартрита (Бордо, 2012), 4-й Международный конгресс по спорным вопросам в борьбе с диабетом, ожирением и гипертонией (Барселона, 2012), 72-я научная сессия Американской диабетологической ассоциации (Филадельфия, 2012), 95-й конгресс Международного общества эндокринологов (Сан-Франциско, 2013); на Всероссийских конференциях: IV Российский конгресс по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2009), V Всероссийский диабетологический конгресс (Москва, 2010), V Российский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 2013); на конференциях с международным участием: Всероссийская научно-практической конференция «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), научно-практическая конференция «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца,

крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2009), Международный научный форум «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2010), научно-практическая конференция «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011), II Российский конгресс «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2011); на региональных конференциях: Балтийский форум (Санкт-Петербург, 2008), межрегиональная научно-практическая конференция

«Эндокринология Северо-Запада России - 2011» (Санкт-Петербург, 2011), а также на конференции эндокринологов Великого Новгорода и Новгородской области (Великий Новгород, 2008).

Материалы диссертационного исследования были доложены на заседаниях проблемных комиссий «Патология сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ГБОУ ВПО «Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова» Минздрава РФ.

По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, из них 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и 1 глава в монографии.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства Здравоохранения РФ и ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства Здравоохранения РФ, в лечебный процесс ГБУЗ «Городская поликлиника № 34». Получено разрешение на новые медицинские технологии «Способ оценки количества, распределения жировой ткани и расчет показателя индекса массы жира у женщин с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии» от 26.09.2011, ФС №2011/ 298.

Личный вклад автора

Состоял в анализе литературных данных, обследовании пациентов и динамическом наблюдении за ними, составлении базы данных, анализе и обобщении полученных клинических и лабораторных результатов, статистической обработке данных.

Объем и структура и диссертации

Диссертация изложена на 341 странице печатного текста, состоит из введения, одиннадцати глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 457 наименований, в том числе 411 — иностранных авторов, и списка иллюстративного материала. Основные результаты представлены в 85 таблицах и 34 рисунках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Результаты собственных исследований

Общая характеристика обследованных. При обследовании 1569 жителей Санкт-Петербурга (1242 женщины и 207 мужчин) в возрасте от 19 до 75 лет и 120 детей и подростков (47 девочек и 73 мальчика) в возрасте от 7 до 17 лет было установлено, что уровень 25(ОН)Б в сыворотке крови варьировал от 9,8 нМоль/л до 147,5 нМоль/л и в среднем составил 54,8±0,7 нМоль/л. У женщин он был ниже, чем у мужчин (53,9±0,8 нМоль/л и 67,2±2,2 нМоль/л, соответственно; р<0,01). При обследовании 95 жителей Петрозаводска, Республика Карелия, (52 женщины и 43 мужчины в возрасте от 22 до 60 лет) концентрация 25(ОН)Б в сыворотке крови находилась в диапазоне 24,3-101,5 нМоль/л, не различалась у мужчин и женщин (47,1±2,4 нМоль/л и 51,6±2,1 нМоль/л, соответственно; р>0,05), и в среднем была ниже (49,6±1,6 нМоль/л), чем у жителей Санкт-Петербурга (54,8±0,7 нМоль/л, р<0,05).

Обеспеченность витамином Б обследованного населения была оценена с использованием двух различных классификаций. Согласно классификации дефицитных состояний, предложенной Международным обществом эндокринологов (2011), за нормальную обеспеченность витамином Б следует принимать значения 25(ОН)Б в сыворотке крови равные или превышающие 75 нМоль/л, за недостаточную обеспеченность - значения от 50 до 75 нМоль/л; значения ниже 50 нМоль/л следует расценивать как дефицит витамина О. Вместе с тем, согласно рекомендациям Института медицины США (2011 г.), нормальным уровнем витамина Б считается концентрация 25(0Н)0 в сыворотке крови выше или равная 50 нМоль/л, уровень ниже 30 нМоль/л расценивается как дефицит витамина О, а диапазон от 30 до 50 нМоль/л - как недостаток витамина О.

Согласно классификации дефицитных состояний, предложенной Международным обществом эндокринологов (2011) распространенность дефицита (45,7%) и недостатка витамина Б (37,5%) среди всех обследованных жителей северо-западного региона РФ составила 83,2%. Среди жителей Санкт-Петербурга дефицит витамина Б чаще встречался у женщин, чем у мужчин (50,4% и 36,6%, соответственно; р<0,05), в то время как его недостаток был представлен с одинаковой частотой в обеих группах (33,7% и 36,6%, соответственно; р>0,05). При использовании критериев недостатка витамина Э, предложенных Институтом медицины США (2011) было установлено, что распространенность дефицита (10,4%) и недостатка витамина Б (40,0%), в северо-западном регионе составила 50,4%. Было выявлено, что в различных возрастных группах средний уровень 25(ОН)Б в сыворотке крови варьировал от 52,6 до 57,0 нМоль/л, и достоверно не отличался. При оценке характера питания было установлено, что у лиц, ежедневно потребляющих рыбу и рыбные продукты, уровень 25(0Н)О в сыворотке крови был выше, чем в группах с более редким употреблением в пищу данных продуктов (71,85±4,53 нМоль/л и 59,79±1,95 нМоль/л, соответственно; р<0,05).

Распространенность недостатка и дефицита витамина Р у женщин — жителей Санкт-Петербурга. Параметры метаболизма витамина Р. При анализе концентрации 25(ОН)Р в сыворотке крови у 469 женщин в возрасте от 30 до 55 лет, длительно проживающих в Санкт-Петербурге, было установлено, что согласно рекомендациям Международного общества эндокринологов (2011) только у 44 женщин (9,4%) показатели 25(ОН)Р в сыворотке крови были нормальными, у 425 женщин (90,6%) выявлялся либо недостаток (30,3% — 142 женщины), либо дефицит витамина Р (60,3% — 283 женщин). Вместе с тем, при пересмотре данных, согласно рекомендации Института медицины США (2011) было выявлено, что значения 25(ОН)Р равные или превышающие 50 нМоль/л имели 181 женщина (38,6%); недостаток витамина Р определялся у 242 (51,6%), а дефицит — у 46 женщин (9,8%). Таким образом, при использовании рекомендаций Института медицины США оказалось, что 29,2% обследованных женщин, имеющих недостаток или дефицит витамина Р перешли в группу с нормальным уровнем обеспеченности витамином Р.

При проведении математического анализа не было выявлено достоверной связи между концентрацией 25(ОН)Р в сыворотке крови и содержанием белка, связывающего витамин Р (БСВД) (г=-0,001, р=0,49), а также концентрацией 1,25-дигидроксивитамина Р (1,25(ОН)2Р) (г=0,03, р=0,42) и паратиреоидного гормона (ПТГ) (И.2=0,004, р=0,27). Вместе с тем, при проведении регрессионного анализа было установлено наличие статистически достоверной положительной связи между уровнем 1,25(ОН)2Р и ПТГ в сыворотке крови (112=0,11, р=0,027).

У 454 обследованных женщин и у 212 лиц, составивших общую популяцию, были определены Вбгп!, Ара1 и TaqI полиморфизмы гена рецептора витамина Р. Распределение генотипов изученных полиморфизмов гена рецептора витамина Р у обследованных женщин соответствовало равновесию Харди-Вайнберга и не отличалось от распределения в общей популяции.

Было установлено, что содержание 25(ОН)Р в сыворотке крови, уровень 1,25(ОН)2Р и БСВД у носителей различных генотипов гена рецептора витамина Р не различались (р>0,05). Вместе с тем, носители ВВ генотипа (Взш1 полиморфизм) и П генотипа (Тац1 полиморфизм) гена рецептора витамина Р имели более высокий уровень ПТГ в сыворотке крови по сравнению со значением данного показателя у носителей ЬЬ и ВЬ генотипов (51,82±8,06 пг/мл и 40,85±1,96 пг/мл, соответственно; р<0,05) и носителей ТС и ТТ генотипов (60,03±7,94 и 40,62±1,56 пг/мл, соответственно; р<0,05). Однако, у носителей В1 гаплотипа (Взт1, Taql полиморфизмы) гена рецептора витамина Р и у носителей других гаплотипов данного гена уровень ПТГ, как и другие параметры метаболизма витамина Р не различались (р>0,05).

Отдельно у 371 обследованной женщины и у 212 лиц общей популяции была проанализирована встречаемость гаплотипов полиморфных вариантов Вбш!, Ара! и Тая! гена рецептора витамина Р. Установлено, что

встречаемость ЬаТ гаплотипа (1-го типа) в общей популяции была выше, чем в обследованной группе (р<0,05), а встречаемость BAt гаплотипа (2-го типа) достоверно не отличалась (р>0,05). У носителей ЬаТ и BAt гаплотипов (BsmI, Apal и TaqI полиморфизмы) гена рецептора витамина D не было установлено достоверных различий между содержанием 25(OH)D, l,25(OH)2D, паратиреоидного гормона в сыворотке крови (р>0,05).

Встречаемость отдельных компонентов метаболического синдрома у женщин жителей Санкт-Петербурга. У 526 (75,5%) из 697 обследованных женщин выявлено увеличение ОТ, соответствующее абдоминальному ожирению (АО) (критерии IDF, 2005), в то время как нормальные показатели ОТ определялись у 171 женщины (24,5%). Наличие АО было подтверждено результатами двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), выполненной у 134 женщин.

При анализе уровня глюкозы плазмы натощак и через 2 часа при проведении стандартного глюкозотолерантного теста (ГТТ) у 31 обследованной женщины (4,5%) был впервые выявлен сахарный диабет 2 типа; у 201 (28,8%) - нарушенная толерантность к глюкозе или повышенный уровень глюкозы натощак; 465 женщин (66,7%) имели нормальные показатели гликемии плазмы крови. Уровень глюкозы плазмы натощак был выше у женщин с АО, чем у лиц без АО (5,65±0,07 мМоль/л и 5,06±0,05 мМоль/л, соответственно; р<0,001). Проведенный корреляционный анализ выявил положительные связи между уровнем гликемии натощак, уровнем стимулированной гликемии и ОТ (г=0,30, р=0,0006 и г=0,15, р=0,01, соответственно), уровнем глюкозы плазмы натощак и ИМТ (г=0,20, р=0,0008). На основании показателей уровня гликемии натощак и базального уровня инсулина был рассчитан индекс резистентности периферических тканей к инсулину (НОМА-ИР) - среднее значение которого составило 3,19±0,12, индекс функциональной активности р-клеток (ФАБК) — 139,80±4,42 и индекс чувствительности периферических тканей к инсулину (ИЧТИ 0,120) - 7,57±0,20. Установлено, что индекс НОМА-ИР и ФАБК были существенно выше, а индекс ИЧТИ 0,120 - ниже у женщин с АО, чем у женщин с показателем ОТ менее 80 см.

Нарушения метаболизма липидов были диагностированы в виде гиперхолестеринемии - у 245 обследованных женщин (49%); увеличения холестерина ЛПНП - у 318 (63,6%); гипертриглицеридемии - у 117 человек (23,4%); снижения ХС ЛПВП - у 161 женщины (32,2%). Установлено, что содержание атерогенных фракций липопротеинов в сыворотке крови были достоверно выше, а уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови был достоверно ниже у женщин с АО по сравнению со значениями данных показателей у женщин без АО (р<0,05). Проведенный линейный регрессионный анализ показал, что наибольшее влияние на содержание ХС ЛПВП и триглицеридов в сыворотке крови оказывали такие показатели, как ИМТ (R2=0,13, р=0,001) и ОТ (R2=0,13, р—0,001), и в несколько меньшей степени - общее количество жировой ткани (R2=0,10, р= 0,001).

Артериальная гипертензия (АГ) (при АД равном 130/85 мм рт. ст. и более) была выявлена у 175 обследованных женщин (26,6%). При проведении математического анализа установлены положительные связи между значением систолического АД, с одной стороны, и возрастом (г=0,14, р=0,0007), индексом массы тела (г=0,20, р=0,0006) и ОТ (г=0,19, р=0,0006) - с другой; между значением диастолического АД, с одной стороны, и ИМТ (г=0,14, р=0,0007), показателем ОТ (г=0,15, р=0,0006) - с другой.

Наличие компонентов метаболического синдрома (МС) было определено у 397 женщин с АО. Для диагностики метаболического синдрома использовались критерии Международной федерации диабета (IDF, 2005) Метаболический синдром был выявлен у 187 (47,1%) из 397 обследованных женщин, при этом у 124 человек (66,3%) - АО сочеталось с двумя метаболическими нарушениями. Наиболее часто МС у женщин был представлен трехкомпонентной формой, при которой абдоминальное ожирение сочеталось с повышенным уровнем глюкозы плазмы и снижением уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови (19,3%).

Метаболические и сердечно-сосудистые нарушения у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Р. Установлено, что у женщин с нормальной массой тела уровень 25(OH)D в сыворотке крови был выше, чем у женщин с избыточным весом и ожирением (52,50±2,81 нМоль/л, 46,72±1,47 нМоль/л и 46,54±1,66 нМоль/л, соответственно; р<0,05). При проведении корреляционного анализа было выявлено наличие отрицательной связи между содержанием 25(OH)D в сыворотке крови и массой тела (г=-0,11, р=0,04). У женщин с ИМТ>30 кг/м2 были получены отрицательные корреляционные связи между уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, с одной стороны, и показателем окружности талии (г=-0,12, р=0,03), массы тела (г=-0,14, р=0,04), ИМТ (г=-0,12, р=0,03) и общим количеством жировой ткани (г=-0,27, р=0,01) — с другой. Кроме этого, в данной группе женщин были установлены достоверные положительные связи между уровнем ПТГ в сыворотке крови, с одной стороны, и показателем ОТ (г=0,31, р=0,04), индексом массы жира (г=0,34, р=0,04) с другой.

У 40 женщин с избыточной массой тела и ожирением была проведена оценка динамики уровня 25(OH)D в сыворотке крови исходно и через три месяца при снижении массы тела. За достоверное снижение массы тела было принято изменение показателя веса на 5% и более от исходного значения (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике Всероссийского научного общества кардиологов, 2011). Анализ концентрации 25(OH)D крови исходно и через три месяца наблюдения показал, что снижение массы тела более чем на 5 % от исходной сопровождалось повышением уровня витамина D в сыворотке крови (52,22±2,77 нМоль/л и 66,65±3,30 нМоль/л, соответственно; р<0,01). Вместе с тем, у женщин со снижением веса менее чем на 5% от исходного такой динамики выявлено не было (46,76±3,88 нМоль/л и 56,08±6,64 нМоль/л, соответственно; р>0,05).

Показатели глюкозы плазмы крови натощак и через 2 часа при проведении ГТТ у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином О не различались. Корреляционный анализ выявил, что только у женщин с избыточной массой тела и ожирением имели место отрицательные связи между концентрацией 25(ОН)Б и уровнем глюкозы плазмы крови через два часа при проведении ГТТ (г=-0,31, р=0,04), базальным уровнем инсулина (г=-0,26, р=0,008), уровнем инсулина через 2 часа (г=-0,29, р=0,001), а также положительные связи между 25(ОН)Б и показателем чувствительности тканей к инсулину (г=0,28, р=0,04) (рис. 1).

г |

•X

I

I

I I

25{ОНР (кЫог^п)

О)

20 40 60 ео 100 120 140

25<0Н)0 (н Моль/л)

(2)

20 40 00 80 100 120 140

25{ОН)0 (нМоль/л)

(3)

I ^

20 40 60 60 100 120 140 160 25(ОН)0 (нМоль/л)

(4)

Рисунок 1 - Чувствительность тканей к инсулину(1), базальный уровень инсулина (2), стимулированный уровень инсулина (3), уровень глюкозы плазмы крови через 2 часа при проведении ГТТ (4) в зависимости от концентрации 25(ОН)П в сыворотке крови у женщин с избыточной массой тела и ожирением

У женщин с избыточной массой тела и ожирением были выявлены достоверные корреляционные связи между уровнем паратиреоидного гормона и индексом НОМА-ИР (г=0,29, р=0,02), а также индексом функциональной активности бета клеток (ФАБК) (г=-0,43, р=0,03).

Были выделены наиболее значимые параметры, влияющие на повышение уровня гликемии у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином О (тертильное распределение): индекс массы тела, значение ОТ, общее количество жировой ткани и расположение ее на туловище, возраст и базальный уровень инсулина. С учетом этого для оценки риска нарушений метаболизма глюкозы на основании проведенного многофакторного анализа были разработаны четыре модели риска нарушений метаболизма глюкозы (табл. 1). Модель 1 оценивала риск повышения глюкозы у, женщин с различным уровнем обеспеченности витамином О в зависимости от показателей ИМТ и ОТ. Модель 2 дополнительно учитывала вклад количества жировой массы и распределения жира на туловище, модель 3 дополнялась влиянием возраста, а модель 4 -показателями секреторной способности бета клеток поджелудочной железы (уровень базального инсулина крови).

Было установлено, что риск НТГ и СД2 у обследованных женщин увеличивался при снижении концентрации 25(ОН)П в сыворотке крови и был наибольшим у лиц с уровнем 25(0Н)0 ниже 39,0 нМоль/л (табл. 1).

Таблица 1 - Уровень 25(0Н)0 в сыворотке крови и риск нарушения метаболизма глюкозы

Модель ОЯ [С195%] при различном уровне 25(0Н)0 в сыворотке крови

Тертиль 1 25(0Н)О <39,0 п=156 ОШ Тертиль 2 25(0Н)0 39,0-52,6 п=153 ОШ Тертиль 3 25(0Н)0 >52,6 п=155 ОШ

1 7,17 [2,99-17,17] 1,77 5,99 [2,67-13,44] 1,48 4,06 [1,93-8,56] 1

2 8,57 [2,55-28,851 3,15 6,01 [1,64-21,91] 2,21 2,72 [0,75-9,86] 1

3 8,75 [2,58-29,72] 3,98 7,39 [1,96-27,81] 3,36 2,20 [0,59-8,22] 1

4 10,5 [2,93-37,55] 3,90 6,50 [1,71-24,77] 2,42 2,69 [0,87-8,26] 1

Примечания - 1 Риск наличия нарушений метаболизма глюкозы ((Ж) при доверительном интервале 95%, ОШ - отношение шансов. 2 Модель 1: ИМТ, ОТ. 3 Модель 2: модель 1 плюс количество жировой ткани и % туловищного жира. 4 Модель 3: модель 2 плюс возраст. 5 Модель 4: модель 3 плюс уровень инсулина в сыворотке крови натощак.

Показатели систолического и диастолического АД, а также уровень 25(0Н)0 и ПТГ в сыворотке крови были проанализированы у женщин с артериальной гипертензией и нормальным уровнем АД. Было установлено,

что содержание 25(ОН)Б и ПТГ в сыворотке крови у лиц с АГ и без нее не различались (р>0,05). Корреляционный анализ не выявил наличия связей между показателями активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и уровнем 25(ОН)Б в сыворотке крови (р>0,05). Однако у женщин с нормальным уровнем АД была выявлена положительная связь между уровнем ПТГ в сыворотке крови и соотношением А/АРП (г=0,25, р=0,008), в то время как у женщин с АГ данных ассоциаций обнаружено не было. Установлено, что у женщин с нормальной, избыточной массой тела, а также с ожирением 1 степени уровень ПТГ в сыворотке крови был ассоциирован с величиной соотношения альдостерон/активность ренина плазмы (А/АРП) (г=0,36, р=0,048), а у женщин с избыточной массой тела уровень 25(ОН)Б в сыворотке крови - с концентрацией альдостерона (г=-0,21, р=0,048).

Было выявлено, что у женщин с МС и без него содержание 25(ОН)Б в сыворотке крови не различалось (48,06±1,78 и 51,09±1,54 нМоль/л, соответственно, р>0,05).

У женщин с различным уровнем 25(ОН)Б в сыворотке крови был рассчитан риск развития отдельных компонентов метаболического синдрома (табл. 2). Было обнаружено, что у женщин с уровнем 25(ОН)Б в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л риск абдоминального ожирения в 2,23 раза выше, а риск снижения уровня ХС ЛПВП в 2,60 раза выше, чем у женщин с уровнем 25(ОН)Б более 75 нМоль/л (табл. 2).

Таблица 2 - Риск [СЖ, С195%] отдельных компонентов метаболического синдрома у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Б

Параметры Уровень 25(ОН)Б в сыворотке крови, нМоль/л

Норма >75 Недостаток 50-75 Дефицит <50

ОТ >80 см 1 1,87 [0,99-3,54] 2,23[1,15—4,30]

НТГ+ СД 2 типа 1 1,03[0,53-2,00] 1,07[0,54—2,12]

Снижение ХС ЛПВП 1 2,16[0,88-5,32] 2,60[ 1,04—6,49]

Повышение уровня ТГ 1 1,29[0,55-3,05] 1,40[0,58-3,38]

Артериальная гипертензия 1,16[0,52-2,59] 1,01 [0,44—2,30]

Примечание - Дефицит, недостаток и нормальный уровень обеспеченности витамином Б определялся в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011).

У женщин с уровнем 25(ОН)Б в сыворотке крови ниже 30 нМоль/л были не только подтверждены полученные данные, но и дополнительно выявлено увеличение риска нарушений метаболизма глюкозы (НТГ и СД2) в 5,29 раз, чем у женщин с уровнем 25(ОН)Б более 50 нМоль/л (табл. 3).

Таблица 3 - Риск [ОЯ, С195%] отдельных компонентов метаболического синдрома в зависимости от степени обеспеченности витамином О

Параметры Уровень 25(ОН)Р в сыворотке крови, нМоль/л

Норма >50 Недостаток 30-50 Дефицит <30

ОТ >80 см 1 1,77 [1,19-2,62] 2,28 [1,17—4,46]

НТГ+ СД 2 типа 1 1,11 [0,74-1,68] 5,29 [2,23-2,58]

Снижение ХС ЛПВП 1 1,92 [1,17-3,15] 3,05 [1,49-6,21]

Повышение уровня ТГ 1 1,35 [0,80-2,26] 0,91 [0,38-2,16]

Артериальная гипертензия 1 0,83[0,41-1,71] 0,76[0,48-1,19]

Примечание - Дефицит, недостаток и нормальный уровень обеспеченности витамином Р определялся в соответствии с рекомендациями Института медицины США (2011).

Уровень адипощггокинов. инсулиноподобного фактора роста-1 у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Р. Уровень адипонектина (АН) в сыворотке крови варьировал от 2,52 до 128,04 мкг/мл (в среднем 20,7±0,8 мкг/мл) и у женщин с АО достоверно не отличался от значений этого показателя у женщин без АО (20,22±0,91 мкг/мл и 24,21±2,33 мкг/мл, соответственно; р>0,05), но был ниже у женщин с МС, чем без МС (20,22±0,91 мкг/мл и 24,21±2,33 мкг/мл, соответственно; р>0,05). Корреляционный анализ выявил наличие отрицательных связей между концентрацией АН и показателями общего количества жира, туловищного распределения жировой массы у обследованных женщин, однако, комплексный многофакторный анализ, установил, что только показатель ОТ и возраст женщин (Я2=0,2, р=0,03) являлись статистически значимыми факторами, влияющими на уровень АН. Содержание АН у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Р не различалось (р>0,05).

Уровень лептина (ЛН) в сыворотке крови в среднем составил 41,89±1,61 нг/мл (от 1,90 до 158,02 нг/мл), и у женщин с АО был выше, чем у женщин с показателем ОТ менее 80 см (51,22±2,11 нг/мл и 28,64±4,08 нг/мл, соответственно; р<0,01). Комплексный многофакторный анализ показал, что из всех исследуемых параметров только показатель ОТ являлся статистически значимым фактором, оказывающим влияние на содержание ЛН в сыворотке крови (Я2=0,20, р=0,0006). Корреляционный анализ выявил положительные связи между содержанием ЛН в сыворотке крови и базальным уровнем инсулина (г=0,31, р=0,0001), индексом НОМА-ИР (г=0,27, р=0,0001), индексом ФАБК (г=0,25, р=0,0001) и уровнем ТГ (г=0,15, р=0,01), и отрицательную связь - с содержанием ХС ЛПВП (г=-0,15, р=0,01). У женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Р содержание ЛН в сыворотке крови не различалось (р>0,05).

Уровень инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1) в сыворотке крови варьировал от 50,64 до 358,36 нг/мл (в среднем 154,13±4,99 нг/мл), был выше у женщин с нормогликемией, чем у женщин с уровнем глюкозы плазмы крови натощак более 5,6 мМоль/л (170,01±9,14 и 143,40±6,31 нг/мл, соответственно; р<0,01) находился в положительной корреляционной связи с индексом ФАБК (г=0,27, р=0,001) и отрицательной - с индексом НОМА-ИР (г=-0,21, р=0,044). Уровень ИФР-1 у женщин с уровнем 25(ОН)Р в сыворотке крови более 52,6 нМоль/л был ниже, чем у женщин с 25(ОН)Р менее 39 нМоль/л (134,21±5,84 нг/мл и 170,36±10,14 нг/мл, соответственно; р<0,05). Однако, при проведении многофакторного анализа было установлено, что только концентрация ПТГ в крови оказывала достоверное влияние на уровень ИФР-1 (112=0,11, р<0,001), в то время как уровень 25(ОН)Р в сыворотке крови не был с ним взаимосвязан (Я2=0,04, р=0,013).

Показатели минеральной плотности костной ткани (МПК) у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Р. При анализе результатов двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), проведенной у 204 женщин, было установлено, что у 38 женщин (18,6%) имелось снижение МПК в поясничном отделе позвоночника или в проксимальном отделе бедренной кости, при этом у 11 человек (6,6%) изменения МПК были как в осевом, так и в периферическом отделах скелета. Проведенный анализ показал существование положительной корреляционной связи между показателем МПК в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедра и показателями ИМТ (г=0,16, р=0,02 и г=0,43, р=0,008, соответственно), ОТ (г=0,19, р=0,008 и г=0,51, р=0,002, соответственно) и общим количеством жира (г=0,21, р=0,005 и г=0,43, р=0,0008, соответственно), отрицательной связи между возрастом наступления менархе и показателями МПК поясничного отдела позвоночника (г=-0,24, р=0,001) и проксимального отдела бедра (г=-0,17, р=0,03), а также между уровнем ФСГ в сыворотке крови и показателями МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра (г=0,22, р=0,03 для обоих показателей).

В ходе проведения исследования было обнаружено, что потребление кальция с пищей у всех обследованных женщин в 2 раза ниже рекомендуемых возрастных норм и в среднем составляет 608,4±18,0 мг в сутки. Однако количество потребляемого кальция, и другие факторы, такие как курение, длительность грудного вскармливания, не были взаимосвязаны с показателями МПК у обследованных женщин. Значение МПК в поясничном отделе позвоночника только у женщин в возрасте до 40 лет было ассоциировано с уровнем 25(ОН)Р в сыворотке крови (г=0,48, р=0,04) и концентрацией ПТГ (г=-0,44, р=0,02), в то время как у женщин старше 40 лет такой связи выявлено не было (р>0,05).

Полиморфизмы BsmI. Apal. Taql гена рецептора витамина D и компоненты метаболического синдрома у обследованных женщин.

При анализе лабораторных показателей у женщин - носителей различных генотипов (Bsml, Apal, Taql полиморфизмы) гена рецептора витамина D было установлено, что у носителей ВВ генотипа Bsml полиморфизма гена рецептора витамина D имелся более высокий уровень ТГ в сыворотке крови, чем у носителей b аллеля (1,54±0,09 и 1,32±0,04 мМоль/л, соответственно; р<0,05), а у носителей АА и Аа генотипов Apal полиморфизма данного гена рецептора - уровень общего холестерина и ХС ЛПНП был достоверно выше, чем у носителей аа генотипа (5,52±0,07 и 5,14±0,15 мМоль/л; 3,54±0,06 и 3,25±0,12 мМоль/л, соответственно; р<0,05). Кроме этого, у носителей BAt гаплотипа (2-го типа) были выявлены более низкие показатели общего количества жира, индекса массы жировой ткани, количества жира, расположенного в абдоминальной области (р<0,05), и количества соединительно-мышечной ткани, а также более низкие значения уровня инсулина в сыворотке крови через 120 минут при проведении ГТТ и более высокие показатели индекса чувствительности тканей к инсулину (ИЧТИ 0,120) (р<0,05), по сравнению с данными параметрами у женщин носителей других генотипов.

Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином Р. Ультразвуковое дуплексное сканирование общих сонных артерий было проведено у 162 женщин. Толщина комплекса интима медиа общих сонных артерий (КИМ ОСА) была выше у женщин с нарушением метаболизма глюкозы, липидов и MC в целом. У женщин с АГ и с нормальным уровнем АД толщина КИМ ОСА не отличалась (0,81±0,03 мм и 0,78±0,02 мм, соответственно; р>0,05). Вместе с тем, у женщин с абдоминальным ожирением в сочетании с артериальной гипертензией толщина КИМ ОСА была больше, чем у женщин с нормальной массой тела (0,81±0,02 мм и 0,69±0,04 мм, соответственно; р<0,01). Проведенный корреляционный анализ выявил наличие положительных связей между толщиной КИМ ОСА и возрастом обследованных женщин (г=0,35, р=0,001), уровнем систолического и диастолического артериального давления (г=0,31, р=0,01 и г=0,29, р=0,01, соответственно), показателями ОТ (г=0,19, р=0,02), ИМТ (г=0,14, р=0,03), общего количества жировой массы (г=0,34, р=0,004) и соединительно-мышечной ткани (г=0,49, р=0,005), полученных в ходе проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Установлено, что толщина КИМ ОСА не различалась у женщин с дефицитом, недостатком и нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови (0,72±0,02 мм, 0,71±0,04 мм и 0,7б±0,01 мм, соответственно; р>0,05). Вместе с тем, у женщин с уровнем ПТГ, равным или выше 39,8 пг/мл, толщина КИМ ОСА была больше, чем у женщин с уровнем ПТГ менее 39,8 пг/мл (0,77±0,02 мм и 0,71±0,02, соответственно; р<0,05). Полученные закономерности были подтверждены результатами линейного регрессионного анализа, при котором

была выявлена положительная взаимосвязь между уровнем ПТГ в сыворотке крови и толщиной КИМ ОСА (Я2=0,11, р=0,04). Аналогичной взаимосвязи с уровнем 25(0Н)0 в ходе проведения математического анализа получено не было.

Результаты краткосрочного (три месяца) и длительного (три года) проспективного наблюдения.

В краткосрочное исследование были включены 20 женщин с недостатком и дефицитом витамина О, которым был рекомендован прием препаратов витамина 03 в дозе 800 МЕ в сочетании с карбонатом кальция в дозе 1000 мг в сутки, повторное обследование проведено через три месяца лечения.

Было установлено, что прием витамина в дозе 800 МЕ в сутки на протяжении трех месяцев не сопровождался повышением уровня 25(0Н)0 в сыворотке крови, а также изменением показателей антропометрических (ИМТ, ОТ), гемодинамических (АД) параметров и показателей глюкозы плазмы крови натощак и липидного спектра в сыворотке крови, то есть оказался неэффективным.

В связи с этим, 160 женщинам, 20 из которых были включены в трехмесячное исследование, и 140 первоначально обследованным женщинам для профилактики развития метаболических нарушений в условиях недостатка и дефицита витамина О был рекомендован длительный (трехлетний) прием витамина 03 в дозе 800 МЕ в сутки.

Через три года от начала исследования был установлен контакт со 124 женщинами, 80 из которых был определен уровень 25(ОН)Э в сыворотке крови. Было установлено, что при исходном уровне 25(0Н)0 ниже 39 нМоль/л через три года наблюдения у женщин, принимавших препараты витамина Б3, имелось увеличение концентрации 25(0Н)0 в сыворотке крови в среднем на 22,35±5,66 нМоль/л (с 36,57±2,19 нМоль/л до 58,86±4,59 нМоль/л, р<0,05), в то время как у женщин с более высоким уровнем 25(0Н)0 таких закономерностей получено не было (р>0,05).

Было выявлено, что у женщин, длительно принимавших препараты витамина Э3, исходные антропометрические, гемодинамические и лабораторные параметры не отличались от таковых у женщин, отказавшихся от приема витамина Э3 (р>0,05). Вместе с тем, у женщин, не принимавших в течение трех лет препараты витамина Э3, имело место увеличение количества пациенток с низким уровнем ХС ЛПВП в сыворотке крови через три года наблюдения (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4 — Встречаемость компонентов метаболического синдрома исходно и через три года обследования у женщин, не принимавших препараты витамина

Компоненты МС Исходно п (%) Через 3 года п (%) Р

АО 40 (95,2%) 34 (81,0%) н.д.

АГ 11 (26,2%) 16(38,1%) н.д.

1ХС ЛПВП 10(23,8%) 19 (45,2%) <0,05

^Глюкоза или СД2 27 (64,3%) 26 (61,9%) н.д.

|ТГ 13(31,0%) 8(19,0%) н.д.

МС 16(38,1%) 11 (26,2%) н.д.

Примечание - н. д. —различия статистически недостоверны.

Таким образом, полученные в ходе проведенного исследования данные позволили определить роль дефицита витамина О в развитии скелетных, сердечно-сосудистых и метаболических нарушений у женщин (рис. 2).

< ;

Снижение уровня 25(0Н)0 в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л

т птг

1 ФСГ

Снижение МПК

классические эффекты

| Лептин [Адипонектмм Т ЛНУАН

=£=

| НОМА-ИР Т ФАБК ; И ЧТИ 0,120

ф имт, от

г А/АРП

Утопдение КИМ ОСА

Артериальная гипертензия

1 ИФРЛ

.1 хс-лпвп

т ХС-ЛПНП |<--|

ж-Ц

г

неклассические эффекты

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

8В генотип гена рецептора витамина О (Вст<)

АА и Аа генотипы гена рецептора витамина О (Ара!)

I

к-»

И генотип гена реиелтора в (ТаЧ!)

ВА» ГАППОТИП гена рецептора витамина О (ВВ-АА-И генотип)

Рисунок 2 - Возможная роль недостатка и дефицита витамина Э в формировании сердечно-сосудистых и метаболических нарушений у женщин

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что у жителей северо-западного региона РФ имеется высокая распространенность дефицита витамина Б, который у женщин связан не только со снижением минеральной плотности костной ткани, но и с увеличением риска развития ожирения, нарушений липидного и углеводного обменов.

Выводы

1. Распространенность недостатка и дефицита витамина Б среди жителей северо-западного региона Российской Федерации составила 83,2%, если за нормальный уровень обеспеченности витамином Б принимать значение 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови, равное или превышающее 75 нМоль/л, или 50,4%, если считать за норму значение 25-гидроксивитамина Б равное 50 нМоль/л и более.

2. Среди жителей Санкт-Петербурга выявлены следующие тендерные различия: дефицит витамина Б у женщин встречался чаще, чем у мужчин (50,4% и 36,6%); уровень 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови у женщин был ниже и ассоциировался с увеличением индекса массы тела, количеством жировой ткани и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови. Снижение массы тела у женщин в возрасте 30—55 лет на 5% от исходного значения сопровождалось повышением уровня 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови.

3. Среди женщин с абдоминальным ожирением у 47,1% был диагностирован метаболический синдром, который наиболее часто был представлен трехкомпонентной формой, включавшей в себя абдоминальное ожирение, нарушение метаболизма глюкозы и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. При уровне 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л риск ожирения увеличивался в 2,23 раза, риск снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности увеличивался в 2,6 раза, а концентрация 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови ниже 30 нМоль/л ассоциировалась с увеличением риска нарушений метаболизма глюкозы в 5,29 раза.

4. Распределения полиморфных вариантов гена рецептора витамина Б (Взш1, Ара1, Тад1) у женщин Санкт-Петербурга и в общей популяции не различались. Уровень 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови у носителей различных генотипов, а также гаплотипов 1-го (ЬаТ) и 2-го (ВА1) типов (полиморфизмы Вбш!, Ара1, Тац1) гена рецептора витамина Э не различался, однако уровень паратиреоидного гормона у носителей ВВ и И генотипов (Вбш1 и Тац1) данного гена был выше.

5. У гомозигот по В аплелю и у носителей А аллеля (полиморфизмы Взш! и Ара1) гена рецептора витамина Б концентрация атерогенных липопротеинов в сыворотке крови была выше, чем у носителей других генотипов данного гена. Женщин - носителей гаплотипа 2-го типа (ВА£: ВВ-

АА-и генотип) характеризовало меньшее количество жировой ткани, меньший уровень стимулированного глюкозой инсулина и наиболее высокое значение индекса чувствительности тканей к инсулину.

6. У женщин с абдоминальным ожирением и у женщин с метаболическим синдромом выявлен дисбаланс адипощггокинов (более низкий уровень адипонектина и более высокий уровень лептина) и снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1, что не связано с уровнем обеспеченности витамином Б. Увеличение концентрации альдостерона в плазме крови у женщин с абдоминальным ожирением ассоциировалось со снижением уровня 25-гидроксивитамина Э и повышением уровня паратиреоидного гормона.

7. Утолщение комплекса интима-медиа общих сонных артерий выявлено у 19,1% обследованных женщин. Значения этого показателя у женщин с дефицитом витамина Бис нормальным уровнем 25-гидроксивитамина Б не различались. При уровне паратиреоидного гормона в сыворотке крови выше 39,8 пг/мл толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий была больше, чем у женщин, имевших более низкие значения паратиреоидного гормона.

8. Остеопения была выявлена у 18,6% женщин в возрасте от 30 до 55 лет. Снижение концентрации 25-гидроксивитамина Э и повышение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови сочетались с низкими показателями минерализации скелета только у женщин в возрасте до 40 лет.

9. Терапия витамином в дозе 800 МЕ в течение трех месяцев не приводила к увеличению концентрации 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови у обследованных женщин. Длительная терапия витамином 03, в течение трех лет, приводила к увеличению содержания 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови только у женщин с исходным уровнем данного показателя ниже 39,0 нМоль/л.

10. Исходный уровень обеспеченности витамином Б и длительная терапия препаратами витамина Б3 в дозе 800 МЕ в сутки не ассоциировались с уменьшением риска метаболического синдрома через три года наблюдения. Среди женщин, отказавшихся от длительного (трехлетнего) приема витамина 03 в стандартных дозах, через три года наблюдения число лиц с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности увеличилось в 2 раза.

Практические рекомендации

1. При оценке уровня обеспеченности витамином Э значение 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови, равное или превышающее 50 нМоль/л целесообразно принимать за норму; значения от 30 до 50 нМоль/л - за недостаток, а при значениях ниже 30 нМоль/л диагностировать дефицит витамина Б.

2. При выявлении недостатка и дефицита витамина Б рекомендовано проводить измерение антропометрических показателей, определять уровень артериального давления, показатели углеводного и липидного обменов.

3. В случае обнаружения низкого уровня 25-гидроксивитамина Б в сыворотке крови у женщин с избыточной массой тела и ожирением необходимо рекомендовать снижение массы тела как минимум на 5% от исходной.

4. У женщин с уровнем 25-гидроксивитамина О ниже 39 нМоль/л, независимо от показателей окружности талии и индекса массы тела, целесообразно проведение стандартного глюкозотолерантного теста, так как риск сахарного диабета 2 типа и нарушений толерантности к глюкозе при данном уровне обеспеченности витамином О наибольший,

5. Определение носительства полиморфных вариантов гена рецептора витамина О (Вбш!, Ара1, TaqI полиморфизмы) для диагностики недостатка и дефицита витамина Э нецелесообразно. Однако у женщин с риском развития дислипидемии выявление носительства ВВ генотипа и АА+Аа генотипа (Взш1, Ара1 полиморфизмы) данного гена позволит выделить больных с повышенным риском гипертриглицеридемии и повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови.

6. Для коррекции уровня обеспеченности витамином Б у женщин с избыточной массой тела или ожирением использование витамина в дозе равной или менее 800 МЕ в сутки недостаточно эффективно.

Перспективы дальнейшей разработки темы заключаются в том, что результаты проведенного исследования могут служить основой для проведения дальнейших отечественных исследований в области кардиологии и эндокринологии, а также использоваться для создания руководства по диагностике, профилактике и лечению дефицита витамина Э у женщин. Отсутствие связи между уровнем обеспеченности витамином Б и носительством полиморфных вариантов (Вбгп!, Ара1, Тая1 полиморфизмы) гена рецептора витамина Б диктует необходимость поиска других генетических предикторов дефицита витамина Р в российской популяции.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Каронова, Т. Л. Современные принципы коррекции метаболического синдрома / Е. И. Красильникова, А. А. Быстрова, И. И. Захарьян, Т. Л. Каронова, И.А.Рюмина, В.Л.Степанова // Эфферентная терапия.-2007.-№1.-С. 30-32.

2. Каронова, Т. Л. Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия и расчет показателя индекса массы жира в обследовании женщин с избыточным весом / Т. Л. Каронова, Е. Н. Гринева, М. В. Буданова, Е. П. Михеева, О. Д. Беляева, Е. В. Коноплянникова, Е. А. Чубенко,

Е. И. Красильникова, Е. В. Шляхто // Проблемы женского здоровья. -2010. -Т.5, №3. - С. 5-10.

3. Каронова, Т. Л. Дефицит витамина Д и здоровье / И. Л. Никитина, Т. Л. Каронова, Е. Н. Гринева // Артериальная гипертензия. - 2010. -Том 16, №3,-С. 277-281.

4. Каронова, Т. Л. Влияние терапии моксонидином на уровень лептина, показатели липидного и углеводного обменов, структурно-функциональные параметры сердца и сосудов у женщин с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом в постменопаузе / Е. А. Чубенко, О. Д. Беляева, Т. Л. Каронова, Е. А. Баженова, А. В. Козленок, С. Е. Нифонтов, О. А. Беркович, Е. И. Баранова // Проблемы женского здоровья. - 2010,- Том 5, №2. -С. 22-27.

5. Каронова, Т. Л. Влияние дефицита витамина 03 на показатели углеводного обмена у женщин с избыточным весом / Т. Л. Каронова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Том 39, №2 — С. 52-56.

6. Каронова, Т. Л. Показатели минеральной плотности костной ткани и уровень 25-гидроксивитамина О сыворотки крови у женщин репродуктивного возраста / Т. Л. Каронова // Остеопороз и остеопатии. - 2011.-№3.-С. 11-15.

7. Каронова, Т. Л. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий и С>192Г*-полиморфизм гена параоксоназы-1 у больных абдоминальным ожирением / О. Д. Беляева, А. В. Березина, Е. А. Чубенко, Т. Л. Каронова, А. А. Волкова, Е. А. Баженова, С. Н. Козлова, В. И. Ларионова, Н. И. Ананьева, М. Вайшали, Е. И. Баранова, О. А. Беркович // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - Том 10, №1(37). - С. 46-52.

8. Каронова, Т. Л. Дефицит витамина В как потенциальный фактор риска развития нарушений углеводного обмена у женщин / Т. Л. Каронова, Е. П. Михеева, О. Д. Беляева, Е. А. Баженова, Е.В. Цветкова, М. В. Буданова, И. А. Мамина, О. В. Галкина, Е. Н. Гринева // Проблемы женского здоровья. - 2011. — Том 6, №4. — С. 68-69.

9. Каронова, Т. Л. Дефицит витамина О - фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2 типа / Т. Л. Каронова, Е. П. Михеева, Е. И. Красильникова, О. Д. Беляева, М. В. Буданова, О. В. Галкина, Е. Н. Гринева // Артериальная гипертензия. - 2012. -Том 18, № 1,-С. 25-31.

10. Каронова Т. Л. Уровень витамина Б и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста / Т. Л. Каронова, Е. Н. Гринева, Е. П. Михеева, О. Д. Беляева, Е. И. Красильникова, И. Л. Никитина // Проблемы эндокринологии. —2012. — №6. - С. 19-24.

11.Каронова, Т. Л. Ожирение у детей и подростков: особенности фенотипа, ассоциация с компонентами метаболического синдрома / И. Л. Никитина, А. М. Тодиева, Т. Л. Каронова, М. В. Буданова // Вопросы детской диетологии. - 2012. - Том 10, №5. - С. 23-30.

12.Каронова, Т. Л. Взаимосвязь ожирения и дефицита витамина D / Т. Л. Каронова, Е. Н. Гринева, Е. И. Красильникова, Е. В. Шляхто // Проблемы женского здоровья. -2012. - Том 7, №3. - С. 45-49.

13.Каронова, Т. Л. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий при снижении массы тела немедикаментозными методами у больных абдоминальным ожирением / О. Д. Беляева, A.B. Берзина, Е. А. Баженова, Е. И. Баранова, О. А. Беркович, Т. Л. Каронова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2012. - Том 11, №3(43).-С. 28-33.

14.Каронова, Т. Л. Уровень витамина D и компоненты метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста при различном генотипе Apal полиморфизма гена рецептора витамина D / Т. Л. Каронова, Е. В. Цветкова, А. А. Клюшина, Е. П. Михеева, О. Д. Беляева, А. А. Костарева, Е. Н. Гринева // Артериальная гипертензия. -2013.-Том 19,№1.-С. 25-31.

15.Каронова, Т. Л. Витамин D и метаболический статус у детей и подростков с ожирением / А. М. Тодиева, И. Л. Никитина, Т. Л. Каронова, Е. Ю. Васильева, М. В. Буданова // Вопросы детской диетологии. -2013. -Т. 11, №3. - С. 15-21.

16.Каронова, Т. Л. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у больных абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией / Е. А. Баженова, О. Д. Беляева, А. В. Березина, Т. Л. Каронова, Д. А. Колодина, Д. Л. Бровин, Т. 3. Нанеишвили, Т. Г. Иванова, Е. И. Баранова, О. А. Беркович, Е. В. Шляхто // Артериальная гипертензия. -2013.-Т.19,№5.-С. 389-396.

17.Каронова, Т.Л. Распространенность дефицита витамина D в СевероЗападном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска / Т. Л. Каронова, Е. Н. Гринева, И. Л. Никитина, Е. В. Цветкова, А. М. Тодиева, О. Д. Беляева, Е. П. Михеева, П. Ю. Глоба, А. Т. Андреева, И. С. Белецкая, Н. В. Омельчук, Л. С. Фулонова, Е. В. Шляхто // Остеопороз и остеопатии. - 2013. — №3. — С. 3-7.

18.Karonova, Т. Vitamin D deficiency is a risk factor for obesity and diabetes type 2 in women at late reproductive age / E. N. Grineva, T. Karonova, E. Micheeva, O. Belyaeva, I. L. Nikitina // Aging. - 2013. - Vol.5, №7,-P. 575-581.

19.Каронова, Т.Л. Инсулинорезистентность и артериальная гипертензия. Современные подходы к лечению / Е. И. Красильникова, Е. В. Шляхто, Т. Л. Каронова, Т. А. Винник, В. В. Агеева // Обзор в монографии «Клиническая и экспериментальная кардиология» под. ред. проф. Шляхто Е.В. - 2005.

20.Каронова, Т. Л. Показатели минеральной плотности костной ткани у женщин с СД тип 1 / Т. Л. Каронова, М. В. Буданова, Е. Н. Гринева // Всероссийская научно-практической конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург). - Артериальная гипертензия . - 2008. - Т. 14, №2, Приложение №1. - С. 128.

21.Каронова, Т. Л. Показатели минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете тип 1 / Т. Л. Каронова, М. В. Буданова, Е. Н. Гринева // Балтийский журнал современной эндокринологии. — 2008. - Приложение № 1. - С. 25-26.

22.Каронова, Т. Л. Показатели углеводного и липидного метаболизма в сопоставлении с количеством и распределением жировой ткани у женщин с абдоминальным ожирением / Т. Л. Каронова, О. Д. Беляева, Е. И. Красильникова, М. В. Буданова, Н. С. Катышева, Е. А. Баженова, А. В. Березина, Е. И. Баранова, Е. Н. Гринева // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - Том 28, №3. - С. 78-83.

23.Каронова, Т. Л. Количество и распределение жировой ткани, уровень инсулинорезистентности у женщин с абдоминальным ожирением / Т. Л. Каронова, О. Д. Беляева, Е. А. Баженова, М. В. Буданова, А. В. Березина, Е. А. Чубенко, Е. И. Баранова, О. А. Беркович // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург). - Артериальная гипертензия. - 2009. - Том 15, Приложение № 1. - С. 32—33.

24.Каронова, Т.Л. Плейотропные эффекты моксонидина / Е. А. Чубенко, О. Д. Беляева, Е. А. Баженова, Т. Л. Каронова, А. В. Козленок, С. Е. Нифонтов, О. О. Большакова, О. А. Беркович, Е. И. Баранова // Артериальная гипертензия. -2010. - Том 16, №4. - С. 351-355.

25.Каронова, Т. Л. Роль 25 -гидрокси витамина Дз в регуляции углеводного обмена у женщин с избыточным весом / Т. Л. Каронова, Е. А. Баженова, Е. П. Михеева, И. Л. Никитина, Н. С. Катышева, О. В. Галкина, Е. Н. Гринева, Е. В. Шляхто // Бюллетень Федерального Центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А. Алмазова. — 2010. -№5.-С. 35-38.

26.Каронова, Т.Л. Плейотропные эффекты блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением / Е. А. Баженова, О. Д. Беляева, А. В. Березина, Т. Л. Каронова, А. Е. Лукина, А. В. Каравани, Т. X Нутфуллина, Е. И. Николайчук, О. О. Большакова, О. А. Беркович, Е. И. Баранова, Е. В. Шляхто // Болезни сердца и сосудов. - 2010. — №4.-С. 59-64.

27.Каронова, Т. Л. Уровень витамина ДЗ и паратиреоидного гормона у женщин пре- и перименопаузального возраста / Т. Л. Каронова, И. А. Мамина, Е. В. Коноплянникова, Н. С. Катышева, О. В. Галкина, М. В.

Буданова, Е. Н. Гринева // Тезисы IV Российского конгресса по остеопорозу (Санкт-Петербург). - Остеопороз и остеопатии. - 2010. -Приложение №1. - С. 36.

28.Каронова, T.JI. Уровень 25(ОН) витамина Д и метаболические нарушения у женщин с абдоминальным ожирением / Т. JI. Каронова, О. Д. Беляева, Е. И. Красильникова, Н. С. Катышева, О. В. Галкина, Е. А. Баженова, Е. Н. Гринева // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса (Москва). - 2010. - С. 107.

29.Каронова, Т. JI. Уровень 25(ОН) витамина Д и паратиреоидного гормона у женщин с абдоминальным ожирением / Т. JI. Каронова, Н. С. Катышева, О. В. Галкина, М. В. Буданова, Е. Н. Гринева // Материалы Международного научного форума «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург). - 2010. - С. 39-41.

30.Karonova, Т. Physical activity and fat oxidation during exercise in patients with abdominal obesity / E. Shlyakhto, A. Berezina, O. Belyaeva, E. Bazhenova, T. Karonova, O. Bercovich, E. Baranova // The 1st Latin America Symposium on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (Buenos Aires, Argentina). - 2010. - P. 55A.

31.Karonova, T. Leptin Levels and Q223R Leptin receptor gene polymorphism in patients with abdominal obesity / E. Shlyakhto, O. Belyaeva, E. Bazhenova, T. Karonova, A. Berezina, O. Bercovich, E. Chubenko, E. Baranova // The 1st Latin America Symposium on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (Buenos Aires, Argentina). -2010. - P. 55A.

32.Karonova, T. Insulin resistance and amount of adipose tissue in abdominal obesity women / T. Karonova, E. Krasilnikova, O. Belyaeva, E. Bazhenova, A. Berezina, M. Budanova, E. Baranova, E. Grineva // The 1st Latin America Symposium on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (Buenos Aires, Argentina). -2010. -P. 61A.

33.Karonova, T. Association of serum vitamin D levels with metabolic disturbances in abdominal obesity women / T. Karonova, O. Belyaeva, E. Bazhenova, M. Budanova, D. Azzi, E. Baranova, O. Berkovith, E. Krasilnikova, E. Grineva // 3th International Conference on Hypertension, Lipids, Diabetes and Stroke Prevention (Berlin, Germany). - 2010. - P. 34.

34.Karonova, T. Adipose tissue distribution and insulin resistance in women with abdominal obesity / T. Karonova, O. Belyaeva, D. Azzi, E. Krasilnikova, M. Budanova, E. Bazhenova, A. Berezina, E. Baranova, E. Grineva // 3th International Conference on Hypertension, Lipids, Diabetes and Stroke Prevention (Berlin, Germany). -2010. - P. 35.

35.Karonova, T. Abdominal obesity, NT- proBNP and diastolic function of left ventricle / E. Bazhenova, O. Belyaeva, A. Berezina, E. Nikolaychyk, T. Lozovaya, V. Kirmos, A. Kozlenok, T. Karonova, O. Berkovich, E. Baranova // European Meeting of Heart Failure (Berlin, Germany). - 2010. -P. 506.

36.Karonova, T.L. Quality of life in patients with abdominal obesity / E.V. Shlyaktho, A. V. Berezina, O. D. Belyaeva, O. A. Bercovich, E. I. Baranova, E. A. Bazhenova, T. L. Karonova // The 23rd scientific meeting of international society of hypertension global cardiovascular risk reduction (Vancouver, Canada). - 2010. - ABS01185.

37.Каронова, T.JI. Влияние телмисартана на липидный профиль и факторы воспаления у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением / Е. А. Баженова, О. Д Беляева, А. В. Березина, Т. J1. Каронова, А. Е. Лукина, А. В. Каравани, Т. X Нутфуллина, Е. И. Николайчук, О. О. Большакова, О. А. Беркович, Е. И. Баранова // Артериальная гипертензия. - 2011. - Том 17, №1. -С. 34-41.

38.Каронова, Т. Л. Дефицит витамина D: влияние избыточного количества жировой ткани на уровень 25(OH)D3 сыворотки крови у женщин пре- и перименопаузального возраста, проживающих в Санкт-Петербурге / Т. Л. Каронова, Е. Н. Гринева, О. Д Беляева, Е. П. Михеева, М. В. Буданова, О. В. Галкина, Е. В. Шляхто // Болезни блокадников. Выпуск VII. Болезни опорно-двигательного аппарата и расстройства обмена веществ у блокадников, их потомков и пожилых людей Санкт-Петербурга. - 2011. - С. 182-187.

39.Каронова, Т. Л. Дефицит витамина D как фактор риска развития сахарного диабета 2 типа у женщин с абдоминальным ожирением / Т. Л. Каронова, Е. П. Михеева, Е. В. Цветкова, О. В. Галкина, Е. Н. Гринева И Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Эндокринология Северо-Запада России — 2011» (Санкт-Петербург).-2011.-С. 17.

40.Каронова, Т.Л. Ассоциация Bsm полиморфизма гена рецептора витамина D3 с количеством жировой ткани и биохимическими показателями у женщин пре- и перименопаузального возраста / Е. В. Цветкова, Т. JI. Каронова, А. А. Костарева, М. В. Буданова, Е. П. Михеева, Е. Н. Гринева // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Алмазовские чтения 2011" (Санкт-Петербург). - Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. -2011. — Приложение. — С. 85.

41.Каронова, Т.Л. Показатели минеральной плотности костной ткани взависимости от уровня 25(OH)D сыворотки крови у женщин пре-и перименопаузального возраста / Т. Л. Каронова, И. А. Мамина, М. В. Буданова, Е. П. Михеева, Е. Н. Гринева // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Алмазовские чтения 2011" (Санкт-Петербург). - Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова.-2011.-Приложение.- С. 105.

42.Karonova, Т. Serum vitamin D and IGF1 levels in abdominal obesity women / T. Karonova, О. Belyaeva, E. Bazenova, D. Azzi, A. Berezina, N. Katysheva, O. Galkina, E. Micheeva, E. Grineva// Endocrine abstract 13th

European Congress of Endocrinology (Rotterdam, Holand). - 2011. -Vol. 26.-P. 317.

43.Karonova, T. L. Ovulation induction by metformin in lean and obese women with polycystic ovary syndrome / P. V. Popova, L. I. Ivanova, T. L. Karonova, E. N. Grineva // Endocrine abstract 13 th European Congress of Endocrinology (Rotterdam, Holand). - 2011. - Vol. 26 -P. 90.

44.Karonova, T. Vitamin D deficiency - a risk factor for prediabetes in obese women / T. Karonova, O. Belyaeva, E. Krasilnikoa, O. Galkina, E. Bazhenova, E. Micheeva, E. Konoplyannikova, D. Azzi, E. Baranova, E. Grineva // Journal of Diabetes (Abstract book 4th International Congress Prediabetes and the metabolic syndrome (Madrid, Spaine, April 6-9 2011). -2011,-Vol. 3., Suppl.l. - P. 224.

45.Karonova, T. Abdominal obesity, metabolic syndome and insulin resistance / E. Chubenko, O. Belyaeva, O. Bolshakova, O. Berkovich., E. Bazhenova, T. Karonova, E. Baranova, E. Shlyakhto // 21th European Meeting of Hypertension (Milan, Italy 17-20June, 2011). - Journal of Hypertension Vol.29, e-Supplement A. - 2011. - PP. 26.340.

46.Karonova, T. Carotid arteries subclinical damage in hypertensive and normotensive patients with abdominal obesity / E. Baranova, O. Belyaeva, O. Bolshakova, E. Chubenko, A. Berezina, O. Berkovich, T. Karonova, S. Kozlova, E. Bazhenova, E. Shlyakhto // 21th European Meeting of Hypertension (Milan, Italy 17-20June, 2011). - Journal of Hypertension Vol.29, e-Supplement A. - 2011. - PP. 9.247.

47.Karonova, T. Renin-angiotensin-aldosterone system in patients with abdominal obesity and hypertension / E. Baranova, E. Bazhenova, O. Belyaeva, E. Berezina, T. Karonova, T. Ivanova, T. Nutfullina, O. Berkovich, E. Nikolaychuk, E. Shlyakhto // 21th European Meeting of Hypertension (Milan, Italy 17-20June, 2011). - Journal of Hypertension Vol.29, e-Supplement A. -2011. -PP. 26.334.

48.Karonova, T. Vitamin D insufficiency a risk factor for prediabetes and diabetes type 2 in abdominal obesity women / T. Karonova, E. Micheeva,

D. Azzi, E. Konoplyannikova, I. Mamina, E. Krasilnikova, E. Patrakeeva,

E. Grineva, E. Shlyakhto // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - Suppl 1 -A 520.

49.Karonova, T. BsmI polimorphism of vitamin D receptor gene and lipid paramétrés in women of pre and perimenopausal age / E. Tsvetkova, T. Karonova, E. Krasilnikova, O. Belyaeva, A. Kostareva, E. Micheeva, E. Baranova, E. Grineva // 27th National Cardiology Congress (Istanbul, Turkey).-2011.-P. 340.

50.Каронова, T. JI. Связь полиморфизма Apal гена рецептора витамина D и показателей липидного спектра сыворотки крови у женщин репродуктивного возраста / Е.В. Цветкова, Т. Л. Каронова, А. А. Костарева, А. А. Клюшина, Е. П. Михеева, E. Н. Гринева // Материалы II Российского конгресса с международным участием

«Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург). - 2012. - С. 182-183.

51.Karonova, Т. Vitamin D deficiency as a potential risk factor for insulin resistance in healthy women / T. Karonova, E. Grineva, E. Micheeva, O. Belyaeva, E. Tshvetkova, E. Bazhenova, O. Galkina, E. Shlyakhto // Diabetes. - 2012. - Vol.61. - Suppl.l. - P. A514.

52.Karonova, T. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and bone mineral density in the late reproductive age women / T. Karonova, E. Micheeva, O. Belyaeva, E. Tshvetkova, I. Mamina, O. Galkina, E. Grineva // Osteoporosis Int. - 2012. - Vol.23. - Supp.2. - P. 196-197.

53.Karonova, T. Association of VDR gene Apal polymorphism with serum lipoprotein level in reproductive age women / T. Karonova, E. Tsvetkova, A. Kostareva, A. Klushina, O. Belyaeva, E. Micheeva, A. Berezina, E. Grineva // The 4111 World Congress "Controversies to consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy) (Barcelona, Spain). - 2012. -P. 86.

54.Каронова, Т. Л. Взаимосвязь уровня витамина D, содержания адипоцитокинов и метаболических нарушений у детей с ожирением / И. Л. Никитина, А. М. Тодиева, Т. Л. Каронова, E. Н. Гринева // Бюллетень ФЦСКиЭ им. В. А. Алмазова. -2013 г. -Т. 20, №3. -С. 346.

55.Каронова, Т.Л. Встречаемость дефицита и недостатка витамина D у жителей Санкт-Петербурга / Т. Л. Каронова, E. Н. Гринева, И. Л. Никитина, Е. П. Михеева, Е. В. Цветкова, О. В. Галкина, Е. Ю. Васильева, П. Ю. Глоба, А.Т. Андреева, Е. В. Шляхто // Материалы V Российского конгресса по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва). - Остеопороз и остеопатии. — 2013. — Приложение. — С. 84.

56.Karonova, T. Association of Vitamin D level with fat mass quantity and serum adipocytokines concentration in reproductive age women / T. Karonova, E. Mikheeva, O. Galkina, I. Nikitina, O. Belyaeva, E. Grineva// Endocrine reviews. - 2013. - Vol. 34(03_MeetingAbstracts): MON-245.

57.Karonova, T. L. Vitamin D deficiency and metabolic syndrome in obese children / I. L. Nikitina, A. M. Todieva, T. L. Karonova // Hormone research in pediatrics. - 2013. - Vol. 80. - Suppl. 1(13). - P. 385.

Список сокращений

А - альдостерон

А/АРП - соотношение альдостерона к активности ренина плазмы

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДд - диастолическое артериальное давление

АДс - систолическое артериальное давление

АН - адипонектин

АО - абдоминальное ожирение

АРП - активность ренина плазмы

БСВД' - белок, связывающий витамин D

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ИМЖ - индекса массы жира

ИМТ — индекс массы тела

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

ИЧТИ 0,120 - индекс чувствительности тканей к инсулину

КИМ ОСА - комплекс интима-медиа общих сонных артерий

ЛН - лептин

МПК - минеральной плотности костной ткани

MC - метаболический синдром

Н-Д- - статистически недостоверно

ОТ - окружность талии

охс - общий холестерин

птг - паратиреоидный гормон

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД2 - сахарный диабет 2 типа

ТГ - триглицериды

ФАБК _ индекс функциональной активности бета клеток поджелудоч ной железы

ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

CI - confidence interval (доверительный интервал)

НОМА - homeostasis model assesment (модель оценки гомеостаза)

НОМА-ИР - индекс инсулинорезистентности НОМА

OR - Odds ratio (отношение шансов)

25(OH)D - 25-гидроксивитамин D (кальцидиол)

l,25(OH)2D - 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол)

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии «Питер-Полиграф» Заказ №16, подписано в печать 18.03.2014 г. Буд1ага офсетная 80 г/м2, 60x84 объем 2,25 печ. л. Тираж 100 экз Тел/факс: 999-52-24, www.pi-pol.ru