Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клинические и молекулярно-генетические особенности инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме

На правах рукописи

ПЛОТНИКОВ НИКОЛАЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г г авг 2013

Самара-2013

005532237

005532237

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Суплотова Людмила Александровна

доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Петунина Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.И. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, факультет послевузовского профессионального образования врачей, кафедра эндокринологии, заведующая кафедрой

Вербовой Андрей Феликсович

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра эндокринологии, заведующий кафедрой

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «11» сентября 2013 года на заседании диссертационного совета 208.085.05 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшег профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации (443079, г. Самара, пр. К. Маркс 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке государственного бюджетно образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарск государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российск Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «_» _2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

М.А. Качковски

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На современном этапе развития медицинских исследований вопрос состояния инсулинорезистентности (ИР) является предметом пристального внимания со стороны многих исследователей и врачей различных специальностей и определяется ими как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин [Дедов И.И., 2011; Reaven G.M., 1988; Eckel R.H., 2005]. ИР в настоящее время рассматривается как единый патофизиологический механизм, который объединяет клинические и гормонально-метаболические проявления метаболического синдрома [Балаболкин М.И., 2007; Hawkins М., 2005]. ИР относится к независимым факторам, увеличивающим риск развития сахарного диабета второго типа (СД 2), атеросклероза и ишемической болезни сердца, вносящим значительный вклад в показатели общей смертности [Шестакова М.В., 2011; Reaven G.M., 2003].

Ранние, в ряде случаев обратимые, нарушения, объединённые понятием синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно и начинают формироваться задолго до клинической манифестации MC и СД2. Так, известно, что в развитии ИР большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов, однако до сих пор причины возникновения данного состояния полностью не раскрыты [Kubaszek А., 2003; Byrne С., 2005].

Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых вовлечены в патогенез ИР, представляют большую практическую ценность. Несомненно, что причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей лежит сочетанное взаимодействие аллелей целого ряда генов [Бирюкова Е.В., 2009; Майоров А.Ю., 2012; Мс Carthy J.J., 2003; Buszettsi R., 2005]. Более того, различные варианты генов в сочетании с ИР неодинаково проявляют себя в популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Исследования генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям крайне важны для разработки персонифицированных программ профилактики и ранней диагностики [Мкртумян A.M., 2008; Баранов B.C., 2009].

Изучение механизмов, влияющих на развитие осложнений ИР, прогноз и профилактика подобных осложнений приобретают особую значимость не только с медицинской точки зрения, но и социальной, поскольку способствуют снижению риска острых сердечно-сосудистых событий и улучшению демографических показателей [Дедов И.И., 2012].

Таким образом, противоречивость мнений о причинах развития ИР и метаболического синдрома, малочисленность молекулярно-генетических исследований маркеров ИР в русской популяции обусловливают актуальность рассматриваемой проблемы и её научно-практическое значение. Настоящее исследование входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии СД2, поддержанный Грантом Фонда

фундаментальных исследований Российской Федерации (проект № 10-0401496).

Цель исследования: провести комплексное изучение клинико-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций у женщин репродуктивного возраста при ожирении для оценки рисков развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Изучить клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме.

2. Установить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, AD1POQ, TCF7L2 и KCNJ11 с инсулинорезистентностью у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме.

3. Оценить риски развития инсулинорезистентности у носителей различных аллелей и генотипов генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11.

4. Исследовать ассоциации полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2 и KCNJ11с основными и дополнительными компонентами метаболического синдрома.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное изучение клинических, гормонально-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций с ИР у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС.

Исследованы ассоциации между основными и дополнительными компонентами МС и носительством определенных генотипов полиморфных маркеров Рго12А1а гена PPARG2, G795A гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, C5334IT гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Впервые получены данные, свидетельствующие о повышенном риске развития ИР у женщин репродуктивного возраста при носительстве аллеля G полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ (OR=2,79), аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ (OR=3,21; OR=6,39), аллеля Т и генотипа 7T(OR=2,87;OR=81,l) полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys (OR=3,64) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

Впервые обнаружено, что для женщин репродуктивного возраста характерен сниженный риск развития ИР при носительстве аллеля Т (OR=0,36) и генотипа 7T(OR=0,05) полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, аллеля С (OR=0,35) и генотипа СТ (OR=0,05) полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, аллеля G (OR=0,31) и генотипа GT (OR=0,04) полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (OR=0,28) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

Выявлены ассоциации между абдоминальным ожирением и носительством генотипа GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT полиморфного маркера G276T и генотипа ТТ полиморфного

маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т тепа. TCF7L2 и генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Обнаружены ассоциации между показателями АД и носительством генотипа GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Получены данные, свидетельствующие об ассоциациях между базальными уровнями глюкозы, инсулина, С-пептида и наличием генотипа GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, а также между стимулированными уровнями глюкозы и С-пептида и генотипом ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ. Со стимулированными значениями инсулина и С-пептида связано носительство генотипа G А полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2.

В ходе исследования были также выявлены ассоциации гипертриглицеридемии и снижения липопротеидов высокой плотности с носительством генотипов Ala/Ala маркера Pro 12Ala гена PPARG2, GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста.

Установлено, что с гипоадипонектинемией ассоциировано носительство генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ и генотипа ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а гиперлептинемия ассоциирована с генотипом ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2 в группе женщин репродуктивного возраста.

С повышением индекса НОМА-IR ассоциировано носительство генотипов GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, GT полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ, ТТ полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2. Со снижением показателя функциональной активности р-клеток индекса НОМА-р связано носительство генотипов GA полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2, GT полиморфного маркера G276T и ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты исследования позволяют расширить существующие на сегодняшний день данные о причинах развития инсулинорезистентности и её роли в формировании гормонально-метаболических нарушений при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста.

Сведения о предикторах инсулинорезистентности и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста могут использоваться в практическом здравоохранении для формирования группы высокого риска их развития.

Определение полиморфных маркеров Рго12А1а гена PPARG2, G795A гена ADIPOR2, G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 и организация молекулярно-генетического консультирования женщин,

находящихся в возрасте от 18 до 45 лет, из группы высокого риска позволят врачам в практическом здравоохранении проводить индивидуальную раннюю профилактику развития компонентов метаболического синдрома и его осложнений.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Предикторами развития ИР у молодых женщин являются отягощенная наследственность по ожирению и СД2 преимущественно по материнской линии, рождение с массой тела более- 4000 гр., наличие ожирения с детского и/или подросткового возраста. Табакокурение у женщин относится к одному из модифицируемых факторов риска развития резистентности к инсулину и нарушений углеводного обмена.

2. Развитие сниженной чувствительности к инсулину у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциировано с полиморфными маркерами С276Т и Т45С гешАО!РО<2, С53341Т гена ТСР7Ь2 и вШЗЬуэ гена

ксти.

3. С компонентами МС у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциировано носительство следующих полиморфных маркеров: Рго12А1а гена РРАЯС2, 0795А гена АВ1РОЯ2, в276Т и Т45С гена АО!РО(), С53341Ттсна ТСР7£2, ОШЗЬуз гена КСШ11.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу ГБУ «Курганская областная клиническая больница», ГБУ «Курганский областной перинатальный центр», Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1». Полученные данные используются в учебно-педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, номер государственной регистрации № 01201065769.

Личный вклад автора в исследование

Автором проведен анализ литературы по теме диссертационной работы, разработан протокол исследования и комплекс диагностических методов для реализации поставленных задач, проведен набор исследуемых согласно критериям включения и исключения, их клиническое обследование. Автором выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, обобщены результаты и оформлена работа.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы обсуждались на V Терапевтическом форуме (Тюмень, 2008); на V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья и неврологии подросткового возраста» (Тюмень, 2010); на IV Региональном Форуме «Мать и Дитя» (Екатеринбург, 2010); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012); на

областной научно-практической конференции эндокринологов (Курган, 2012); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2012» (Тюмень, 2012), на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013). Официальная апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних заболеваний (эндокринология, неврология, дерматовенерология, психиатрия, офтальмология) - терапевтические аспекты» в ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России от 22.04.2013г. (протокол №1).

Публикации

Материалы диссертации отражены в десяти публикациях, среди которых три статьи в журналах, входящих в список, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией изданий.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 25 рисунками. Список литературы включает 185 наименований, в том числе 59 отечественных и 126 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Представленная научно-исследовательская работа организована и проведена в соответствие с положениями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» после ознакомления и подписания участниками данного исследования добровольного информированного согласия, утвержденного Комитетом по Этике ГБОУ ВПО «ТюмГМА» Минздрава России и при одобрении последнего.

Данная работа выполнена на базе ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (ректор Э.А. Кашуба, д.м.н., профессор) в течение 2008-2012 гг. Набор пациентов проведен в Многопрофильной клинике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (главный врач Денисова Т.С.), а также в ГБУ КОКБ «Курганская областная клиническая больница» (главный врач Мысливцев C.B.). В исследование включены женщины русской популяции репродуктивного возраста от 18 до 45 лет, согласно критериям включения и исключения. Для диагностики метаболического синдрома (MC) использованы критерии Международной Диабетической Федерации (2005) с учетом следующих параметров: сочетание абдоминального ожирения (ОТ >80 см) с двумя и более основными компонентами MC: ТГ >1,7 ммоль/л, холестерин ЛПВП <1,29 ммоль/л, артериальное давление >130/85 мм рт. ст., глюкоза плазмы натощак >5,6 ммоль/л. Наличие ИР определялось при уровне индекса НОМА-IR (глюкоза базальная, ммоль/л х ПРИ базальный, мкЕд/мл/22,5) более или равно 2,77 [Matthews D.R., 1985].

Схема исследования представлена на рис.1. В группу сравнения включены 44 женщины с ИМТ 18,5-24,9, окружностью талии <80 см, НОМА-111<2,77, в группу наблюдения вошли 119 женщин с ожирением и МС с индексом НОМА-Ш>2,77, из них с ожирением (п=35) и МС (п=84).

Рис.1. Схема исследования клинических и молекулярно-генетических особенностей инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме Средний возраст женщин составил 34,0±7,3 лет. Возраст женщин группы наблюдения соответствовал 34,8±7,5 годам и был сопоставим с возрастом женщин группы сравнения 31,7±6,4 лет (р=0,26). Критериями исключения являлись декомпенсированные соматические заболевания, злокачественные новообразования, обострение очагов хронической инфекции, лечение глюкокортикостероидами, беременность, пациенты с подтвержденным диагнозом сахарного диабета 1 типа, а также лица, имеющие клинические симптомы вторичного диабета вследствие панкреатита, гемохроматоза и прочих заболеваний.

Цели и задачи настоящего исследования определили выбор методов анализа. Так, в работе применены следующие методы: клиническое обследование, включающее оценку жалоб, анамнеза и физикальный осмотр, измерение АД, определение антропометрических показателей (рост, масса тела, индекса массы тела, окружностей талии и бедер, индекса ОТ/ОБ). Диагностика нарушений питания проведена с учётом ИМТ согласно классификации ВОЗ

(1997). Лабораторная диагностика проводилась на автоматическом анализаторе «Chem Well +» производства Awareness Technology (США) в клинико-биохимической лаборатории Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (заведующая лабораторией - к.м.н Южакова Н.Ю.). Забор крови осуществлялся из локтевой вены в процедурном кабинете после 10-12 -часового голодания с определением биохимических и гормональных показателей плазмы крови: липидограммы (ХС, ЛПНП, ЛПВП, общие триглицериды), лептина, адипонектина.

Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню глюкозы в крови утром натощак и результатам перорального глюкозо-толерантного теста (ПГТТ) с нагрузкой 75 гр. глюкозы. Для диагностики нарушений толерантности к глюкозе и сахарного диабета в работе использованы критерии ВОЗ (1999). ПГТТ проведен с определением базальных и стимулированных уровней ИРИ и С-пептида. Оценка функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы (HOMA-ß) основана на математической модели: 20 х ИРИ базальный, мкЕд/мл/(глюкоза базальная, ммоль/л-3,5). Генотипирование ряда полиморфных маркеров биологических образцов замороженной венозной крови обследованных проведено на базе лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра Российской Федерации «ГосНИИ генетика», г. Москва (руководитель - д.б.н., профессор Носиков В.В.). Идентификация аллелей полиморфных маркеров генов проводилась с использованием полимеразной цепной реакции.

Методы статистического анализа

Статистический анализ полученных данных проведен с применением пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. версия 7,0, USA), а также программ статистического анализа Microsoft Excel, версия 7.0, SPSS/Win (версия 13.0; SPSS Inc., USA). Количественные показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±5). При распределении, отличном от нормального, количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [25%; 75%]). При сравнении средних значений двух независимых выборок, подчиняющихся нормальному распределению, применялся статистический тест Стьюдента. Сравнение двух независимых выборок с непараметрическим распределением проводилось с помощью теста Колмогорова-Смирнова и U-теста по методу Манна-Уитни. Расчет отношения шансов (OR) и 95% доверительного интервала (95% CI) использован для оценки вероятности развития изучаемого события в исследуемых группах. Для определения взаимосвязи качественных и/или количественных показателей применяли коэффициент корреляции Спирмена. Анализ качественных показателей проведен методом подсчета абсолютных и относительных частот с построением таблиц сопряженности. Сопоставление соответствующих частот в исследуемых группах проводилось с использованием точного критерия Фишера и теста хи - квадрат^2). Различия между группами учитывались как статистически значимые, если гипотеза об однородности групп отвергалась при уровне значимости менее 5% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста Для выявления клинических особенностей ИР у женщин репродуктивного возраста проведен анализ частоты основных компонентов МС (рис.2). Частота абдоминального ожирения (ОТ>80 см) в группе наблюдения определена в 100%. Частота абдоминального распределения жировой ткани при значении индекса ОТЮБ>0,85 составила 63,0% в группе наблюдения и 2,3% в группе сравнения (р<0,0001). У женщин группы наблюдения ИМТ>30 кг/м2 определен в 89,8%.

Атерогенная дислипидемия является составляющим компонентом МС и характеризуется повышенным уровнем ТГ, низким уровнем ЛПВП и повышением ЛПНП. Гипертриглицеридемия и снижение ЛПВП выявлено у 48,6% и 76,6% в группе наблюдения, у 13,2% и 15,7% в группе сравнения соответственно (р<0,0001) и (р<0,0001). Повышенная гликемия натощак >5,6 ммоль/л диагностирована в группе наблюдения у 65,4%. Повышение САД>130 мм рт.ст. и/или ДАД>85 мм рт.ст. выявлено в группе наблюдения у 64,5%, в группе сравнения у 2,6% (р<0,0001)._

Ггмокоэв£5.6 ымольУл АД?130/80 ш рт.ст.

ОТ/0640,85

%

Рис. 2. Частота основных компонентов МС у женщин репродуктивного возраста

Таким образом, анализ распространенности отдельных компонентов МС при ИР показал, что 0т>80 см определена в 100,0%, ИМТ>30 кг/м2 - в 89,8%. На втором месте после антропометрических показателей преобладал низкий уровень ЛПВП в 76,6%. Гипергликемия и АГ встречались в данной группе с одинаковой частотой у 65,4% и 64,5% соответственно. Гипертриглицеридемия выявлена у 48,6% женщин с ИР. Таким образом, низкий уровень ЛПВП у женщин репродуктивного возраста проявляется в качестве характерного маркера МС при наличии ИР.

Табакокурение, по мнению ряда авторов, является независимым фактором, влияющим на развитие метаболических нарушений, способствующих формированию МС [Мычка В.Б., 2012]. Табакокурение обнаружено у 18,3% обследованных. Установлено, что курение чаще определялось в группе наблюдения (27,6%), чем в группе сравнения (4,5%) -р=0,001. В исследовании выявлена прямая корреляционная связь табакокурения с показателями ИМТ (г=0,30), ОТ (г=0,25), ОТ/ОБ (г=0,33).

Кроме того, обнаружена связь курения с базальными уровнями глюкозы (г=0,36), ИРИ (г=0,32) и ДАД (г=0,27). Установлено, что курение у женщин связано с повышением индекса НОМА-Ш (г=0,36) и снижением индекса НОМА-р (г=-0,36).

Частота отягощенной наследственности по ожирению и СД2 по материнской линии составила 80,7% и 51,2% в группе наблюдения и была выше, чем в группе сравнения - 38,6% и 29,5% соответственно (р<0,001, р=0,001) - таблица 1. Установлено, что наличие родственников первой степени родства с ожирением и СД2 по линии матери повышает шансы развития ИР ((Ж=6,6, СЖ=4,1). В ходе исследования не обнаружено различий в средних значениях массы тела при рождении между группами (3357±667,8 гр. и 3353±250,0) - р=0,87. Однако внутриутробные нарушения питания чаще диагностировались в группе наблюдения, чем в группе сравнения: масса тела при рождении менее 2800 гр. (15,1% га 6,8% - р=0,21) и более 4000 гр. (15,9% У5 2,3% - р=0,03).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика анамнестических данных исследуемых

~~—_____ Группа Показатель — Группа сравнения Группа наблюдения Х2 Р Отношение шансов

Наследственность по ожирению 38,6% 80,7% 24,8 р<0,001 6,6 С1=3,05-13,66

Наследственность по СД2 29,5% 51,2% 11,2 р=0,001 4,1 С1=1,76-8,75

Масса тела при рождении>4000 гр. 2,3% 15,9% 3,9 р=0,03 4,6 С1= 1,06-31,71

Избыток веса с детского и/или подросткового возраста 4,5% 48,7% 25,1 р<0,001 20,0 С1=4,30-60,83

Таблица 2.

Сравнительная характеристика антропометрических значений, отражающих _содержание жировой ткани в группах исследования_

Группа Показатель Группа сравнения п=44 Группа наблюдения п=119 Р

Масса тела, кг 57,5±6,34 98,9±17,5 р<0,0001

ИМТ, кг/м2 21,8±2,24 36,9±5,89 р<0,0001

ОТ, см 70,6±5,22 104,2±12,0 р<0,0001

ОБ, см 94,3±5,51 118,9±14,2 Р<0,0001

ОТ/ОБ 0,75±0,05 0,88±0,07 р<0,0001

ОТЮБ>0,85 1/2,3% 75/63,0% р<0,0001

* М±5 - среднее значение±стандартное отклонение

В результате сравнительного анализа антропометрических показателей, отражающих содержание жировой ткани в организме, между группами исследования выявлены статистически подтвержденные отличия (таблица 2). Как следует из данных, представленных в таблице 2, для женщин с ИР характерны более высокие антропометрические значения массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, индекса ОТ/ОБ, чем для группы сравнения. Следует отметить, что у большинства лиц с ИР определялось абдоминальное ожирение с индексом ОТ/ОБ >0,85 (63,0%), в отличие от группы сравнения (2,3%) - р<0,0001. Корреляционный анализ подтвердил взаимосвязь данных антропометрических значений с индексом НОМА-Ш, а наиболее высокие положительные коэффициенты корреляции получены с маркерами абдоминального ожирения: ОТ (г=0,64) и ОТ/ОБ (г=0,64).

Сравнительный анализ показателей углеводного обмена свидетельствует, что женщины группы наблюдения имели статистически достоверные более высокие как базальные, так и стимулированные значения глюкозы 5,7 [5,0; 8,0] и 5,7 [4,8; 8,6] ммоль/л ), ИРИ (18,6 [15,7; 24,7] и 43,4 [22,9; 73,6]) мкЕд/мл, С-пептида (3,7 [2,3; 4,6] и 6,6 [3,8; 9,2] нг/мл), чем в группе сравнения (4,7 [4,5; 4,9] и 4,6 [3,8; 5,5] ммоль/л, 8,7 [7,5; 9,8] и 21,5 [14,0; 28,2] мкЕд/мл, 1,3 [1,1; 1,6] и 3,0 [2,6; 4,6] нг/мл соответственно) - р<0,001 (рис.3).

стимулированная ИРИбазальный ИРИ стимулированный

П Группа сравнения Ш Группа наблюдения п Группа сравнения 13 Группа наблюдения

10,0 п

С-пелтид базальный С-пептид стимулированный

□ Группа сравнения В Группа наблюдения

Рис. 3. Медианы концентраций базального и стимулированного уровней глюкозы, ИРИ и С-пептида в группах исследования (* - р1_2<0,001)

У женщин с МС обнаружено снижение функциональной активности (3-клеток (индекс НОМА-р 63,5%) на фоне высокой ИР (индекс НОМА-Ж 6,36 [4,15; 10,50]) в отличие от группы сравнения (174,7% и 1,88 [1,53; 2,13]) и лиц с ожирением (135,1% и 3,87 [3,21; 4,34] - р<0,001 (рис.4).

Рис. 4. Сравнительная характеристика индексов НОМА-Ш и НОМА-р в группах исследования (* - р<0,001)

В ходе проведенного исследования определены различия в показателях липидного обмена между группами. Так, для группы наблюдения характерны более высокие значения ХС 5,44 [4,50; 6,20] ммоль/л и ТГ - 1,52 [1,06; 2,24] ммоль/л, чем для группы сравнения: 5,23 [4,20; 6,09] ммоль/л и 0,72 [0,63; 1,07] ммоль/л соответственно (р=0,75; р<0,0001). Выявлены более низкие значения ЛПВП 1,12 [1,00; 1,34] и высокие ЛПНП 3,23 [2,63; 4,11] в группе наблюдения, чем в группе сравнения: 1,62 [1,37; 1,82] ммоль/л и 3,01 [2,60; 4,12] ммоль/л соответственно - р<0,0001 ;р=0,37) - рис.5._

хс тг лпвп ппнп

□ Группа сравнения ■ Группа наблюдения

Рис. 5. Сравнительная характеристика значений липидного обмена в группах исследования (*-р<0,0001)

Как видно из представленных данных, для женщин с ИР характерны нарушения липидного обмена, которые выражаются в гипертриглицеридемии и снижении уровня липопротеидов высокой плотности.

В развитии ИР значимая роль принадлежит гормонам жировой ткани. Проведен сравнительный анализ значений адипокинов: лептина и адипонектина в группах исследования. Концентрация лептина в группе наблюдения (45,1 [29,7; 71,8] нг/мл) превышала в 3,7 раза его значение в группе сравнения (12,3 [7,7; 20,6] нг/мл) - р<0,0001. В группе наблюдения уровень адипонектина составил 7,0 [5,0; 9,6] мг/мл, тогда как в группе сравнения -11,0 [9,0; 14,0] мг/мл (р<0,0001) - рис.6.

Адипонектин

Группа сравнения Группа набпюдения

О 2! X м

Группа сравнения Группа наблкщани!

Рис.б. Медиана концентрации лептина и адипонектина в группах исследования (* - pi.2<0,0001) Обнаружены корреляционные связи между индексом HOMA-IR и уровнями лептина (г=0,33; р<0,0001) и адипонектина (г=-0,44; р<0,0001). Таким образом, ИР у женщин репродуктивного возраста при ожирении характеризуется изменением уровней гормонов жировой ткани: повышением лептина и снижением концентрации адипонектина.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, TCF7L2, KCNJ11 1. Полиморфный маркер Рго12А1а гена PPARG2 Рецептор PPARy2 кодируется геном PPARG2, который расположен на хромосоме Зр25. Определенные аллельные варианты гена PPARG2 ассоциированы с развитием ряда клинических симптомов, включая ИР, дислипидемию и АГ [Cecil et al. 2006].

Таблица 3.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов X2 Р OR

Группа сравнения Группа наблюдения

п=43 п=119 Значение CI 95%

Pro 67/0,779 193/0,811 0,40 0,52 1,22 0,66-2,23

Ala 19/0,221 45/0,189 0,82 0,45-1,50

Pro/ Pro 24/0,558 76/0,639 1,86 0,39 1,40 0,69-2,84

Pro/Ala 19/0,442 41/0,345 0,66 0,33-1,35

Ala/Ala 0/0,0 2/0,017 1,85 0,09-39,33

При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 выявлена более высокая частота аллеля Pro, как в группе сравнения, так и в группе наблюдения. Носительство генотипа Pro/Pro установлено с одинаковой частотой в группах исследования, а носительство генотипа Pro/Ala реже обнаружено в группе наблюдения (34,5%),

чем в группе сравнения (44,2%). Лица с генотипом Ala/Ala обнаружены только в группе наблюдения (-/2=1,86; р=0,39) - таблица 3.

У носителей генотипа Ala/Ala значения ТГ, ХС были выше, а ЛПВП ниже, чем у лиц с генотипами Pro/Pro и Pro/Ala (pI.2=0,03; р ,_3=0,03) - рис.7.

□ Генотип Pro/Pro И Генотип Pro/Ala □ Генотип Ala/Ala

Рис.7. Показатели липидного обмена у женщин репродуктивного возраста в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2

(*-р<0,05)

На основании полученных данных следует заключить, что у женщин репродуктивного возраста русской популяции не обнаружено связи между полиморфным маркером Рго12А1а гена PPARG2 и развитием ИР при ожирении и МС. Однако нами выявлены ассоциации между носительством генотипа Ala/Ala данного маркера и показателями липидного обмена.

2. Полиморфные маркеры G276T и T45G гена адипонектина ADIPOQ

Согласно имеющимся научным данным, развитие ИР и СД2 может быть связано с нарушением регуляции секреции адипонектина. Белок адипонектин -продукт гена ADIPOQ, расположенного на хромосоме 3q27 [Gu et al, 2004]. При анализе распределения частот аллелей и генотипов маркера G276T гена ADIPOQ нами были обнаружены статистически-обоснованные различия. Так, частота аллеля G в группе с ИР составила 91,3% и была выше, чем в группе сравнения - 79,1% (% =8,26; р=0,004). Частота аллеля Г данного генетического маркера составила 20,9% у здоровых и 8,7% у лиц с ИР (^=8,26; р=0,004). Установлено, что доля генотипов GG и GT в группе наблюдения была больше (83,7% и 15,3%), чем в группе сравнения (74,4% и 9,3%). И напротив, носительство генотипа ТТ чаще встречалось у здоровых (16,3%), чем у лиц с ИР (1,0%) — %2=13,38; р=0,001 (таблица 4).

Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие аллеля G полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ повышает риск развития ИР у женщин при ожирении и МС (OR=2,79). В то же время носители аллеля Т и генотипа ТТ имеют пониженный риск формирования ИР (OR- 0.36; OR=0,05).

Таблица 4.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного

маркера 0276Т гена А Р!РО() в группах исследования

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов . х2 Р ОЯ

Группа сравнения Группа наблюдения

п=43 п=98 Значение С1 95%

в 68/0,791 179/0,913 8,26 0,004 2,79 1,36-5,72

Т 18/0,209 17/0,087 0,36 0,17-0,74

вв 32/0,744 82/0,837 13,38 0,001 1,76 0,74-4,20

вт 4/0,093 15/0,153 1,76 0,55-5,66

ТТ 7/0,163 1/0,010 0,05 0,01-0,45

Носители генотипов СО и ОТ полиморфного маркера С276Т гена АО1РО0, имели более высокие антропометрические значения массы тела, ОТ, ИМТ в сравнении с носителями генотипа ТТ. В ходе исследования установлено, что у носителей генотипов СТ и СО базальные уровни глюкозы, ИРИ и С-пептида выше, чем у женщин с генотипом ТТ. Определено, что для носителей генотипа ОТ данного маркера характерны более высокий индекс НОМА-Ж (4,8) и более низкий индекс НОМА-(3 (109,3%) - рис.8.

Рис. 8. Сравнительная характеристика показателей индексов НОМА-Ш и НОМА-р в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркера С,276Т гена

АШРОд

Таким образом, нами выявлена ассоциация полиморфного маркера С276Т гена ADIPOQ с развитием ИР и компонентами МС у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС.

При анализе распределения частот аллелей и генотипов другого полиморфного маркера Т45С гена Ай1РО<2 в группе женщин с ожирением обнаружена ассоциация данного маркера с наличием ИР. Так, частота аллеля Т в группе с ожирением и ИР составила 94,3% и была выше, чем у здоровых (83,7%) - у>4,22; р=0,04. Носительство генотипа ТТ чаще регистрировалось у лиц с ожирением и ИР (94,3%), чем в группе сравнения (72,1%) - %2=9,34; р=0,009 (таблица 5). Обнаружено, что у женщин при ожирении с ИР наличие аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера Т45С гена ADIPOQ повышает

(СЖ=3,21 и 011=6,39), а наличие аллеля (7 и генотипа 6Т снижает риск развития ИР (011=0,31 и 011=0,04).

Таблица 5.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Т45С гена АР1РО() в группах сравнения и у лиц с ожирением и ИР

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов х2 Р ОЯ

Группа сравнения Ожирение с ИР

п=43 п=35 Значение С1 95%

Г 72/0,837 66/0,943 4,22 0,04 3,21 1,01-10,24

в 14/0,163 4/0,057 0,31 0,10-0,99

ТТ 31/0,721 33/0,943 9,34 0,009 6,39 1,32-30,86

вТ 10/0,233 0/0,0 0,04 0,00-0,80

вв 2/0,047 2/0,057 1,24 0,17-9,30

В группе с генотипом ТТ также выявлены клинические различия: более высокие значения ОТ и АД. Установлены различия в углеводном обмене: повышение глюкозы стимулированной и снижение индекса НОМА-р.

Рис.9. Значения медианы окружности талии и адипонектина у женщин с различными генотипами полиморфного маркера Т45С гена ЛР1РОЦ

Выявлено снижение уровня адипонектина у лиц с генотипом ТТ в сравнении с носителями генотипа ОТ (рис.9). В итоге обнаружено, что у женщин репродуктивного возраста носительство генотипа ТТ полиморфного маркера Т45С гена ADIPOQ ассоциируется с клиническими и гормонально-метаболическими проявлениями ИР.

3. Полиморфный маркер С795А гена рецепторов к адипонектину типа 2

А01Р0К2

Действие адипонектина на периферические ткани опосредованно через рецепторы. Ген рецепторов к адипонектину типа 2, расположен на хромосоме 12р 13.33. В ходе анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера С795А гена АО1Р0Я2 статистически достоверных различий нами не выявлено (х2—0,30; р=0,58) - таблица 6.

Таблица 6.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного _ маркера О795Л гена АР1РОИ2 в группах исследования_

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов х2 Р OR

Группа сравнения Группа наблюдения

п=43 п=98 Значение CI 95%

G 75/0,872 166/0,847 0,30 0,58 0,81 0,39-1,71

А 11/0,128 30/0,153 1,23 0,59-2,59

GG 34/0,791 70/0,714 2,30 0,32 0,66 0,28-1,56

GA 7/0,163 26/0,265 1,86 0,74-4,69

АА 2/0,047 2/0,020 0,43 0,06-3,14

Однако при анализе ассоциаций между носительством генотипов данного полиморфного маркера и компонентами МС в исследуемых группах выявлены статистически значимые различия. Для лиц с генотипами Бй и СЛ данного маркера характерны более высокие базальные и стимулированные уровни ИРИ и С-пептида, индекса НОМА-ГО., а также снижение индекса НОМА-р в сравнении с носителями генотипа АА - р<0,05 (рис.10). Кроме того, установлены изменения липидного обмена у лиц с генотипом СА: более высокие уровни ТГ (1,5 ммоль/л) и низкие значения ЛПВП (1,1 ммоль/л) -р<0,05.

тО/О ГМ1И10Д ГмтМ

Рис.10. Значения медиан индексов HOMA-IR и НОМА-Р у женщин с различными генотипами полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2

Таким образом, в исследовании обнаружены ассоциации полиморфного маркера G795A гена ADIPOR2 с компонентами МС у женщин русской популяции репродуктивного возраста.

4. Полиморфный маркер С53341Т гена TCF7L2

Ген TCF7L2 расположен на хромосоме 10q25.3 и кодирует транскрипционный фактор 7 - составную часть сигнального пути Wnt, задействованного в процессах адипогенеза и дифференцировки жировой ткани, а также в регуляции развития и функционирования различных клеток, включая Р-клетки поджелудочной железы [Jin et al, 2008].

Установлено, что доля аллеля Т выше у лиц с ИР (72,3%), а доля аллеля С (52,3%), напротив, выше в группе сравнения (^=12,5; р<0,0001). Кроме того,

для группы наблюдения характерно носительство генотипа ТТ (48%), для группы сравнения - носительство генотипа СТ (95,3%) - -¿=22,р<0,0001. Обнаружено, что риск развития ИР у женщин при ожирении и МС повышается при наличии аллеля Т (ОЯ=2,87) и генотипа 7Т(ОЯ=81,1), а носители аллеля С и генотипа СТ имеют низкий риск развития ИР(ОЯ= 0,35, 011=0,05) - таблица 7.

Таблица 7.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного

маркера С53341Т гена TCF7L2 в группах исследования

Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов х2 Р OR

Группа сравнения Группа наблюдения

п=43 п=56 Значение Cl 95%

С 45/0,523 31/0,277 12,5 <0,0001 0,35 0,19-0,63

т 41/0,477 81/0,723 2,87 1,59-5,18

СС 2/0,047 2/0,036 22,81 <0,0001 0,76 0,10-5,62

СТ 41/0,953 27/0,482 0,05 0,01-0,21

ТТ 0/0,0 27/0,480 81,1 4,76-139,33

При анализе ассоциации данного полиморфного маркера с компонентами МС обнаружено, что для носителей генотипа ТТ характерны более высокие значения массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ и уровни САД и ДАД. Лица с генотипом ТТ имели повышенные уровни базального ИРИ (19,0 мкЕд/мл), С-пептида (2,8 нг/мл) и индекса HOMA-IR (4,1) в сравнении с носителями генотипа СТ (10,5 мкЕд/мл, 2,0 нг/мл и 2,2 соответственно) - р<0,05. Кроме того, у носительниц генотипа ТТ выявлены изменения гормонов жировой ткани в сравнении с генотипами СТ и СС данного генетического маркера: снижение адипонектина (7,5 мг/мл) и повышение уровня лептина (62,4 нг/мл) - р<0,05. Исходя из полученных данных, следует заключить, что полиморфный маркер С53341Т гена TCF7L2 у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциирован с развитием ИР и компонентами МС.

5. Полиморфный маркер Glu23Lys гена KCNJ11 Ген KCNJ11 расположен на хромосоме 1 lp 15.1 и кодирует белок Kir 6.2 -субъединицу J11, формирующую вместе с рецептором к сульфонилмочевине канал транспорта ионов калия [Inagaki et al. 1995]. При сравнительном анализе распределения частот аллелей данного полиморфного маркера выявлена тенденция в повышении частоты аллеля Glu в группе сравнения (62,8%). Частота же аллеля Lys, наоборот была выше у лиц с ИР (44,1%), чем у здоровых женщин (37,2%), но полученные нами различия статистически были незначимы (Х2=1,24; р=0,27). Обращает внимание факт, что носительство генотипа Lys/Lys чаще выявлялось в группе наблюдения (19,3%), чем в группе сравнения (7,0%), хотя полученные различия не достигают статистической значимости (%2=3,74; р=0,15). В ходе исследования получена рецессивная модель наследования в результате объединения генотипов для расчета отношения шансов: генотипы Glu/Glu +Glu/Lys против генотипа Lys/Lys - таблица 8.

Таблица 8.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного маркера Ыи23Ьу$ гена КС.\Л 1 в группах сравнения и лиц с метаболическим синдромом

Генотипы Частота генотипов z2 Р OR

Группа сравнения МС

п=43 п=84 Значение CI 95%

Генотип Glu/Glu +Glu/Lys 0,930 0,786 4,30 0,04 0,28 0,08-0,99

Генотип Lys/Lys 0,070 0,214 3,64 1,01-13,13

На основании полученных результатов можно сделать заключение о том, что носители генотипа Lys/Lys имеют повышенный (OR-3,64), а носители генотипов Glu/Glu и Glu/Lys имеют пониженный ((Ж=0,28) риск развития ИР и мс (х2=4,30; р=0,04).

При анализе ассоциации носителей генотипов полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 с компонентами МС в исследовании обнаружены статистически достоверные различия. Установлено, что носители генотипа Lys/Lys имели более высокие показатели массы тела (95,7 кг), ОТ (101,9 см), уровни САД и ДАД (132,0 и 85,8 мм рт.ст.), чем носители генотипа Glu/Glu (83,7 кг; 92,4 см; 122,8 и 76,7 мм рт.ст. соответственно) - р<0,05. Для лиц с генотипом Lys/Lys также характерны более высокие значения ХС и ТГ и сниженные показатели ЛПВП (рис. 11).

ХС О.триглицериды ЛПВП ЛПНП

□ Генотип Glu/Glu ЕЗГенотип Glu/Lys ШГенотип Lys/Lys

Рис. 11. Медиана концентрации липидов в группах исследования у лиц с различными генотипами полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 (*- р<0,05)

При анализе ассоциации генотипов полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJI1 со значениями гормональных показателей обнаружены статистически достоверные различия, которые проявились в повышенном уровне адипонектина у женщин с генотипом Glu/Lys, который составил 9,8 мг/мл в сравнении с носителями генотипа Lys/Lys (8,0 мг/мл) и Glu/Glu (7,5 мг/мл) - pi. 2=0,0006;р2-з=0,007. Полученные нами данные свидетельствуют о наличии ассоциации полиморфного маркера GIu23Lys гена KCNJ11 с компонентами МС у женщин репродуктивного возраста.

ВЫВОДЫ

1. Частота отдельных компонентов метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с инсулинорезистентностью составила: ОТ>80 см -100,0%, ИМТ>30 кг/м2 - 89,8%. На втором месте после антропометрических показателей преобладал низкий уровень ЛПВП - в 76,6%. Гипергликемия и артериальная гипертензия встречались в данной группе с одинаковой частотой - у 65,4% и 64,5% соответственно. Гипертриглицеридемия определена у 48,6% женщин с инсулинорезистеностью. У женщин с метаболическим синдромом обнаружено снижение функциональной активности Р-клеток (индекс НОМА-р 63,5%) на фоне высокой инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR 6,36) в отличие от группы сравнения (174,7% и 1,88) и лиц с ожирением (135,1% и 3,87) -р<0,0001.

2. С инсулинорезистентностью при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста ассоциировано носительство полиморфных маркеров G276T и T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2 и Glu23Lys гена KCNJ11.

3. Повышает риск развития снижения чувствительности к инсулину у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме носительство аллеля G маркера G276T гена ADIPOQ (OR=2,79), аллеля Т и генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ (OR=3,21; OR=6,39), аллеля Т и генотипа ТТ (OR=2,87;OR=81,l) маркера С53341Т гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys (OR=3,64) полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

4. С развитием абдоминального ожирения у молодых женщин ассоциировано носительство генотипа GA маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT маркера G276T и генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа Т/Т маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys маркера Glu23Lys гена KCNJ11. С повышением АД связано наличие генотипа GA маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ, генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2 и генотипа Lys/Lys маркера Glu23Lys гена KCNJ11.

5. С повышением уровня триглицеридов и снижением липопротеидов высокой плотности ассоциировано носительство генотипа Ala/Ala маркера Рго12А1а гена PPARG2, генотипа GA маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа Lys/Lys маркера Glu23Lys гена KCNJ11. С гипергликемией и гиперинсулинемией связано наличие генотипа GA маркера G795A гена ADIPOR2, генотипа GT маркера G276T гена ADIPOQ и генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2. С гипоадипонектинемией ассоциировано носительство генотипа ТТ маркера T45G гена ADIPOQ и генотипа ТТ маркера С53341Т гена TCF7L2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины репродуктивного возраста при наличии предикторов развития инсулинорезистентности (отягощенного наследственного анамнеза по ожирению и сахарному диабету второго типа, массой тела при рождении более 4000 гр. и избытком массы тела с детского и/или подросткового возраста), имеющие окружность талии более 80 см, вне зависимости от ИМТ должны быть обследованы на наличие инсулинорезистентности с определением индекса HOMA-IR и основных компонентов метаболического синдрома с целью формирования группы риска по развитию метаболического синдрома и его осложнений.

2. Женщинам из группы риска по развитию инсулинорезистентности целесообразно выполнять молекулярно-генетическое исследование полиморфных маркеров G276T гена ADIPOQ, T45G гена ADIPOQ, С53341Т гена TCF7L2, Glu23Lys гена KCNJ11 и консультирование для определения индивидуального риска развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома и его компонентов.

3. Женщинам из группы риска по развитию инсулинорезистентности при носительстве аллеля G полиморфного маркера G276Т гена ADIPOQ, аллеля Т и генотипа ТТ полиморфного маркера T45G гена ADIPOQ, аллеля Т и генотипа 7Т полиморфного маркера С53341Т гена TCF7L2, а также генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23Lys гена KCNJ11 следует проводить раннюю профилактику компонентов метаболического синдрома с целью сохранения здоровья потомства, повышения продолжительности и качества жизни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Плотников, Н.В. Распространенность избыточной массы тела, ожирения, метаболического синдрома и его компонентов в женской популяции Крайнего Севера / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.А. Новаковская, Н.В. Плотников // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2008. - № 6 (56). - С. 23-26.

2. Плотников, Н.В. Распространенность ожирения и метаболического синдрома в различные возрастные периоды у коренных и некоренных женщин Крайнего Севера / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.А. Новаковская, Н.В. Плотников // Материалы III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. - С. 153-155.

3. Плотников, Н.В. Взаимосвязь факторов системного воспаления с репродуктивными нарушениями у женщин с ожирением и метаболическим синдромом / С.А. Сметанина, Л.А. Суплотова, Н.В. Плотников // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. Приложение, май 2011. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 81.

4. Плотников, Н.В. Клинические проявления инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом / С.А. Сметанина, Л.А. Суплотова, Н.В. Плотников // Сборник статей, посвященный 25-летию ФПК и ППС ТюмГМА. - Тюмень, 2011. - С. 8687.

5. Плотников, Н.В. Провоспалительные и протромботические факторы у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.В. Плотников // Вестник Ивановской медицинской академии. - Иваново, 2011. - Том 16. - С. 2830.

6. Плотников, Н.В. Влияние молекулярно-генетических факторов на развитие метаболических нарушений при ожирении и инсулинорезистентности у женщин русской популяции Западной Сибири / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.В. Плотников // Материалы VI Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва, 2012. - С. 15.

7. Плотников, Н.В. Влияние гипоадипонектинемии на развитие метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с ожирением / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.В. Плотников // Материалы VI Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва, 2012. - С. 298.

8. Плотников, Н.В. Значение адипонектина как фактора риска ИР и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.В. Плотников // Материалы Всероссийского конгресса «Развитие творческого наследия С.П. Боткина в отечественной медицине XXI века». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 110111.

9. Плотников, Н.В. Ассоциация молекулярно-генетических маркеров с ИР у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим

синдромом / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.В. Плотников, В.В. Носиков // Материалы VI Всероссийского диабетологического конгресса. -Москва, 2013.-С. 58. Ю.Плотников, Н.В. Клинико-метаболические и молекулярно-генетические ассоциации у женщин репродуктивного возраста при инсулинорезистентности, ожирении и метаболическом синдроме / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.В. Плотников, К.А. Мурычева // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень, 2013. - №2 (74). - С. 84-87,

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛГГНП - липопротеиды низкой плотности

МС - метаболический синдром

ОБ - окружность бедер

ОТ — окружность талии

ОТ/ОБ - индекс отношения окружности талии к окружности бедер

ХС - общий холестерин

ПГТТ - пероральный глюкозо-толерантный тест

САД — систолическое артериальное давление

СД2 - сахарный диабет типа 2

ТГ - триглицериды

CI 95% - 95-процентный доверительный интервал

OR - отношение шансов

ADIPOQ - адипонектин

ADIPOR2 - рецепторы к адипонектину типа 2

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности

НОМА-р - индекс функциональной активности Р-клеток

поджелудочной железы

PPARG2 — рецептор у2, активируемый пролйфератором пероксисом

IDF - Международная диабетическая федерация

KCNJ11 - субъединица белка Kir6.2 канала транспорта ионов калия

TCF7L2 - транскрипционный фактор 7

ПЛОТНИКОВ НИКОЛАЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25.07.2013. Бумага «ЯуйоСору» Тираж 100 экз. Заказ № 4215 Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» 625023 г. Тюмень, ул. Одесская, д. 52а