Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Метаболические аспекты проведения антиоксидантной и антигипоксантной терапии при остром панкреатите, перитоните и ожоговой болезни
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Метаболические аспекты проведения антиоксидантной и антигипоксантной терапии при остром панкреатите, перитоните и ожоговой болезни
На правах рукописи
ШИЛОВИЧ Виктория Аркадьевна
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ И АНТИГИПОКСАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ, ПЕРИТОНИТЕ И ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ
14.00.27 - хирургия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2005
Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова
Научный руководитель -
доктор медицинских наук профессор ПАРАМОНОВ Борис Алексеевич
Официальные оппоненты::
доктор медицинских наук профессор СЕДОВ Валерий Михайлович
доктор медицинских наук профессор СИНЕНЧЕНКО Георгий Иванович
Ведущая организация: Центральный Военно-клинический госпиталь № 3 им. A.A. Вишневского
Защита состоится «JjP» апреля 2005 г. в 14м часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.10 в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова
Автореферат разослан марта 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор ДУДАЕВ Александр Кайсинович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В патогенезе тяжелых заболеваний и травм важное значение имеет избыточное образование активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме пострадавших [Волчегорский И.А. с соавт., 1997]. Активные формы кислорода вырабатываются, главным образом, нейтрофилами и макрофагами. Развивающийся «окислительный стресс» приводит, в том числе, к развитию гипоксии, которая усиливает процессы пероксидации. Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) повреждают энергопродуцируюшую систему и, разрушая клеточные биомембраны митохондрий, усугубляют гипоксию. Таким образом, формируется порочный круг, усиливающий ПОЛ [Костюченко АЛ., 2000]. Тканевая гипоксия и активация ПОЛ - неразрывно связанные патогенетические механизмы, играющие важную роль в развитии эндотоксикоза [Курыгин A.A. с соавт., 1994; Болдина И.Г., Мидовский В.Г., 1994; Дячук ИЛ., Бенедикт В.В., 1994; Дуткевич И.Г.,1995; Селиванов Е.А. с соавт., 2000].
Активные формы кислорода, имеющие адаптационное значение в начальный период болезни (травмы), обладают выраженным токсическим и деструктивным действием по отношению к тканям и органам. Их патогенное действие является одной из основных причин развития полиорганной недостаточности у пострадавших [Ефименко Г.П., Львовская Е.И., 1991; Ерюхин И.А. и соавт., 1999; Карпищенко А.И. и соавт., 2001]. Одним из наиболее перспективных направлений в лечении является применение антигипоксантов и антиоксидантов [Ерюхин ИА, Ханевич М.Д.,1994; Болдина И.Г., Миловский В.Г.,1994; Ефименко ГЛ. с соавт., 1996]. До недавнего времени перечень антиоксидантов, используемых в клинической практике, был невелик. Среди перспективных средств, позволяющих снизить повреждающее действие активных форм кислорода, видное место занимают препараты супероксиддисмутазы («Рексод», «Эрисод»). В последнее время появились эффективные антигипоксанты на основе янтарной и яблочной кислот («Реамберин», «Мафусол»).
Исходя из теоретических соображений, следует, что при сочетанном применении антигипоксантов и антиоксидантов возможен аддитивный эффект. Вместе с тем, возможности такого лечения при острой хирургической патологии до настоящего времени не изучены. Таким образом, тема исследования является актуальной.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных хирургического профиля за счет проведения антигипоксантной и антиоксидантной терапии.
Задачи исследования
1. В экспериментальных исследованиях на моделях обширных ожогов, перитонита и панкреатита определить характер метаболических изменений в тканях организма.
2. Изучить возможность коррекции метаболических сдвигов при острой хирургической патологии посредством введения антиоксидантов и антигипоксантов.
3. Исследовать эффективность совместного введения антигипоксантов и антиоксидантов при лечении больных с острой хирургической патологией.
Научная новизна
1. Впервые разработана методика моделирования острого панкреатита у мелких грызунов путем введения в паренхиму поджелудочной железы интерлейкина-1В.
2. Впервые показана эффективность применения сочетания препаратов «Рексода» и «Реамберина» при лечении острого панкреатита, перитонита и ожоговой болезни.
3. Впервые в эксперименте изучена и доказана эффективность применения препарата «Трисан» для лечения острого панкреатита, перитонита и ожоговой болезни.
Практическая значимость работы
1. Разработана экспериментальная модель острого панкреатита, позволяющая с высокой воспроизводимостью моделировать заболевание необходимой степени тяжести. Данная модель может быть использована в практике отработки схем медикаментозной терапии панкреатита.
2. Обоснована необходимость применения препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами, для лечения острых хирургических заболеваний и травм.
3. Отработаны биохимические критерии эффективности проведения антиоксидантной и антигипоксантной терапии при лечении острых хирургических заболеваний.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Манифестация проявлений острых хирургических заболеваний и травм характеризуется развитием однотипных патологических нарушений обмена, в том числе, в системе антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов, приводящих к развитию полиорганной недостаточности. Срыв системы
антиоксидантной защиты приводит к накоплению продуктов перекисного окисления липидов, вследствие чего развиваются повреждения органов и тканей.
2. При острой хирургической патологии развивается порочный круг, представленный с одной стороны развивающейся гипоксией, а с другой -окислительным стрессом. В связи с этим возникает необходимость применения антиоксидантных и антигипоксантаых препаратов.
3. Применение антиоксидантов и антигипоксантов при острых хирургических заболеваниях и травмах патогенетически обосновано и позволяет снизить выраженность биохимических нарушений и, тем самым, предотвратить развитие полиорганной недостаточности.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы кафедры термических поражений ВМедА, хирургических отделений 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева и госпиталя ГУВД г. Санкт-Петербург.
Апробация работы и публикации
Основные результаты исследования были доложены: на научно-практической конференции по актуальным проблемам профилактики заболеваний личного состава и оптимизации деятельности медицинских учреждений в территориальной системе медицинского обеспечения войск Ленинградского военного округа (Санкт-Петербург, 2003); УШ Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по проблеме термических поражений (Нижний Новгород, 2004 г.); на итоговых конференциях военно-научного общества слушателей факультета руководящего медицинского состава и клинической ординатуры Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2003, 2004); итоговой научной конференции ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии (Омск, 2004). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 237 источников, из них 43 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 47 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Работа базируется на данных экспериментальных, биохимических, морфологических и клинических исследований. Опыты выполнены на базе
экспериментальной лаборатории 442 ОВКГ им. З.П.Соловьева и клиники экспериментальных животных №2 ВМедА. Биохимические исследования выполнены на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ВМедА, а также в ФГУП НИИ Особо Чистых Биопрепаратов. Морфологические исследования проведены в ФГУП НИИ Особо Чистых Биопрепаратов. Клинические наблюдения проводились в клинике термических поражений ВМедА, 3-м хирургическом отделении 442 ОВКГ им. З.П.Соловьева, хирургическом отделении госпиталя ГУВД г. Санкт-Петербург.
Эксперименты выполнены на 2-х видах животных: 362 беспородных белых мышах массой 18 - 22 г и 250 белых беспородных крысах-самцах массой 180 - 220 г, полученных из питомника РАМН «Рапполово». Содержание и использование животных в эксперименте проводилось согласно положениям, изложенным в работе И.П.Западнюка (1983). Животные содержались в виварии по 6 особей в клетке. Рацион состоял из стандартного гранулированного корма, который они
1 1 г,00 1 ^ 00
получали 1 раз в сутки с 10 до 13 .
В ходе исследования моделировали следующие заболевания и травмы: острый панкреатит, острый перитонит, обширные ожоги кожи. Общая характеристика экспериментального материала приведена в табл. 1.
Таблица 1
Общая характеристика экспериментальных исследований
№ Экспериментальная модель Вид животного
п/п мыши крысы
1 Интактные животные 10 6
2 Обширный ожог кожи 100 80
3 Острый панкреатит 100 84
перевязывание петли тонкой кишки - 28
4 Острый перитонит внутрибрюшинное введение раствора интерлейкина-1в 85 32
внутрибрюшинным введением суспензии Е.СоН 67 20
Итого 362 250
Характеристика использованных фармакологических препаратов
«Реамберин» - смешанная натрий К-метилглюкаминовая соль янтарной кислоты и микроэлементы в оптимальных концентрациях.
«Трисан» - по химической структуре представляет собой производное индолморфолина. «Трисан» разрешён к клиническим испытаниям, выпускается в виде 1 % раствора для инъекций.
«Рексод» - является рекомбинантной супероксиддисмутазой
человека, получаемой по генноинженерной технологии с использованием в качестве продуцента культуры дрожжей Saccharomyces cerevisiae, штамм Y2134.
Моделирование панкреатита осуществляли по разработанному нами методу (заявка на изобретение «Способ моделирования острого панкреатита» №2004115017 от 17 мая 2004 года). В соответствии со способом у наркотизированных животных выполняли разрез длиной 0,6 - 1,0 см вдоль паравертебральной линии слева ниже реберной дуги. После этого поджелудочная железа была видна через полупрозрачную фасцию. Осуществляли вкол в ее паренхиму и медленно вводили раствор препарата «Беталейкин» (пр-во ФГУП НИИ Особо Чистых Биопрепаратов, Санкт-Петербург) в объеме 0,2 мл, который содержал 5 нг/мл рекомбинантного интерлейкина - Iß. После этого рана наглухо ушивалась монофиламентной атравматичной нитью.
Перитонит моделировали тремя способами: перевязкой петли тонкого кишечника, внутрибрюшным введением суспензии Е. Coli ATCC 75822 (1 млн микробных тел в 1 мл) и внутрибрюшным введением рекомбинантного интерлейкина - 1в (из расчета 5 нг/мл для мышей и 10 нг/мл для крыс). Моделирование ожога осуществляли по методу, описанному Б.А. Парамоновым и В.Ю. Чеботаревым (2002).
Лечение проводили внутрибрюшинным введением следующих препаратов: 1,0 мл раствора «Рексод», разведенного в стерильном растворе 0,9% NaCl, в дозе 0,4 мг/кг, 1,0 мл раствора «Реамберина»; 1,5 мл 1% водного раствора «Трисана» в дозе 15 мг/кг.
Животных выводили из опыта спустя 3, 6, 12, 24 и 72 ч и выделяли внутренние органы для биохимического анализа. Небольшие кусочки органов отбирали для морфологических исследований.
Для оценки интенсивности процессов пероксидации и эффективности функционирования антиоксидантной системы зашиты организма определяли концентрацию МДА, ДК, ВГ и активность каталазы.
Уровень АФК определяли по методике Easmon С. S. et al. (1980). Оценивали как спонтанную, так и зимозан-индуцированную хемилюминисценцию периферической крови и лаважной жидкости. Концентрацию МДА определяли по методу Uchiyama М. (1978). Определение концентрации ДК в гомогенатах тканей и гемолизате эритроцитов осуществляли по методике И.Д.Стальной (1977). Концентрацию восстановленного глутатиона в гомогенатах исследуемых тканей и гемолизате эритроцитов определяли с использованием ДТНБ по методу G.L.Ellman
(1959). Активность каталазы определяли методом М.АКоролюка (1988). Активность супероксиддисмутазы в эритроцитах определяли по методу Е.Е. Дубининой (1993). Исследования структуры тканей проводили методами светооптической и электронной микроскопий.
Для клинического исследования эффективности применения комплексной антиоксидантной и антигипоксантной терапии нами были выбраны случаи, подходящие под степень тяжести «тяжелая» по шкалам APACHE II (1984) и шкале В.Б.Краснорогова и соавт. (1998). Под понятием «тяжелый панкреатит» подразумевали деструктивные формы панкреатита и острый панкреатит с осложненным течением. В исследование включали случаи токсической формы перитонита. При оценке тяжести обожженных использовали индекс Франка и индекс тяжести поражения. Для контроля были ретроспективно проанализированы по 10 историй болезни с соответствующей патологией и степенью тяжести заболевания.
Эффективность применения препаратов, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью, изучали у 16 пострадавших с ожоговой болезнью, 10 - с тяжелой формой острого панкреатита, и у 10 больных с разлитым гнойным перитонитом.
Таблица 2
Распределение больных получавших антиоксиданты и антигипоксанты по возрасту и полу_
Группы Возраст (лет)
10-20 21-30 31-40 41-50 51-60 60
М. Ж М. Ж. М. Ж. М. Ж. М. Ж. М. Ж.
Ожоговая болезнь 1 2 3 2 3 2 2 1
Острый панкреатит 1 6 2 1
Перитонит 1 5 2 1 1
Таблица 3
Распределение пострадавших получавших антиоксиданты и антигипоксанты в зависимости от площади и глубины поражения
Общая площадь ожога, % Площадь глубокого ожога, % Всего
до 1 1-2 3-5 6-10 11-20 >20
11-20 - - - - 1* - 1
20-30 - - - 1 • 3 4
>30 - 1 4 2 2 2 11
Итого: - 1 4 3 3 5 16
Примечание: случай тяжелого термохимического поражения дыхательных
путей.
Лечение больных с перитонитом и острым панкреатитом проводили в соответствии с принятой в настоящее время тактикой на кафедре общей хирургии ВМедА (Указание по военно-полевой хирургии, 2001). Терапия ожогового шока проводилась в соответствии со схемой принятой на кафедре термических поражений ВМедА [Тарасенко М.Ю., 2003]. Для лечения больных как компонент комплексной терапии использовали препараты «Рексод» и «Реамберин». «Рексод» вводили в вену по 4 мг 8 раз в сутки, предварительно разводя в растворе «Реамберина». Препарат «Трисан» при лечении больных не применяли в связи с тем, что он не прошел клинических испытаний.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
При исследовании экспериментального панкреатита установили, что уже течение первых суток после индукции острого панкреатита у животных контрольной группы (не получавших лечение) произошло значительное изменение внешнего вида и поведения. Мыши и крысы были вялые, малоподвижные, не принимали пищу. Состояние животных из опытных групп было лучше. К концу первых суток крысы, в отличие от мышей, во всех группах остались живыми. Мыши гибли в сроки спустя 12 - 72 ч после индукции панкреатита. Наибольшая летальность имела место у мышей не получавших лечения, наименьшая - в группе, где вводили «Рексод» совместно с «Реамберином».
При исследовании лаважной жидкости из брюшной полости установили следующее. У животных из группы без лечения и при использовании препарата «Реамберин» в брюшной полости был геморрагический выпот, что не позволило определить АФК в лаважной жидкости. Введение мышам препарата «Рексод» снижало общее количество АФК в лаважной жидкости в первые сутки в 5,1-6,5 раз, на вторые сутки в 8,3-9,2 раз (табл.4). Сочетанная терапия «Рексодом» и «Реамберином» оказывала еще более выраженное терапевтическое действие, снижая уровень хемилюминесценции в первые сутки 6,8-7,8 в раз, на вторые сутки в 12,0-13,4 раз.
Таблица 4
Хемилюминесценция (шУ) лаважной жидкости у мышей при различных вариантах лечения
Исследуемые Хемилюминесценция (тУ)
группы спонтанная Индуцированная зимозаном
До Через 15 мин. ДО Через 15 мин.
1 сутки
Рексод 648,2±13,7 126,3±16,7 627,8±15,6 95,7±9,5
Реамберин+Рексод 658,9*25,4 95,8±12,1 685,5±17,2 87,5±11,9
2 сутки
Рексод 1326*21,5 157,9±13,4 1296±25,9 139,5±16,3
Реамберин+Рексод 1383±10,4 114,7±16,8 1307±16,6 97,35*14,0
Моделирование панкреатита обусловило постепенное возрастание уровня МДА и ДК. Наиболее высокий подъем продуктов ПОЛ у обоих видов животных имел место в печени. Уровень МДА к исходу первых суток достиг 301% у крыс и 232% у мышей (р<0,05) от показателей нормы. Степень прироста ДК в печени была меньшей: 168% у крыс и 235 % у мышей.
В меньшей степени (по сравнению с печенью) произошел прирост первичных продуктов ПОЛ (МДА) в почках (в 2,35 раза у мышей и в 2,12 раза у крыс), и далее в порядке убывания - в легких, сердце, и селезенке. Динамика увеличения третичных продуктов ПОЛ (ДК) в основном напоминала таковую МДА.
В ходе оценки эффективности действия препаратов использовали следующий подход. За первую точку отсчета принимали уровень МДА и ДК у интактных животных. Прирост содержания продуктов ПОЛ при индукции панкреатита оценивали в процентах по сравнению со здоровыми животными. Степень снижения содержания продуктов ПОЛ, вызванного введением лекарственных препаратов, служила критерием оценки эффективности препарата.
Установили, что все используемые препараты уменьшали степень выраженности окислительного стресса. При этом «Реамберин» является антигипооксантом, «Рексод» - антиоксидантом, а «Трисан» - сочетает оба вида активности.
Даже в случае применения «Реамберина» отмечен менее выраженный, по сравнению с контрольной группой (без лечения), прирост уровня МДА, вызванный развитием заболевания, во всех органах. По-видимому, купирование явлений тканевой гипоксии в некоторой степени снизило проявления окислительного стресса.
Наиболее значительный лечебный эффект был получен у крыс при использовании препаратов «Трисан» и «Рексод»; у мышей при сочетании «Рексода» и «Реамберина». Однократное введение этих препаратов позволило предотвратить рост продуктов ПОЛ, обусловленный введением в поджелудочную железу интерлейкина-Ш. Так, в группе без лечения через 24 ч уровень МДА в печени крыс в 3 раза превышал показатели нормы (262, 7 нмоль/г против 87,15 нмоль/г). В случае применения препарата «Трисан» произошел лишь незначительный подъем показателя до 92,57 нмоль/г.
Сравнительный анализ уровня продуктов ПОЛ во внутренних органах крыс при различной терапии позволил расположить препараты в следующей последовательности в порядке убывания эффективности: «Трисан» > «Рексод» > «Реамберин» У мышей последовательность была следующей: «Рексод» + «Реамберин» > «Рексод» > «Реамберин»
Изучение состояния антиоксидантной системы показало следующее. У крыс в течение первых 6 часов происходило снижение уровня восстановленного глютатиона во всех органах. Наиболее сильное падение уровня ВГ было в печени, что обусловлено высокой интенсивностью микросомального окисления в ней. Впоследствии уровень ВГ поднимался но не достигал исходного. Так подъем уровня ВГ в печени произошел всего до уровня 83% от нормы. У мышей в печени снижение содержания ВГ продолжалось в течение 3-х суток, достигая уровня 25% от нормы. В других органах динамика снижения имела схожий характер.
Изменения активности каталазы происходило по- иному. У крыс после незначительного прироста активности, наблюдаемого в первые часы после индукции, показатели приходили к норме. У мышей отмечен медленный рост активности фермента в течение 3-х суток до показателей, превышающих норму всего на 10-12% в различных органах.
Проведенный анализ показал, что все препараты оказывали положительное влияние на показатели антиоксидантной защиты. Наиболее выраженный «ответ» на терапию, судя по содержанию ВГ, отметили у мышей, которым вводили сочетание препаратов «Рексод» и «Реамберин». В частности, уровень ВГ в печени составил на 3-е сутки 76,9% от интактных животных, тогда как в группе без лечения он составлял всего 25%. Менее эффективной оказалась монотерапия этими препаратами. Уровень ВГ в печени при применении «Рексода» на 3-е сутки составил 65,2% от нормы, а в случае использования «Реамберина» - 37%. У крыс, эффект от введения препаратов был менее заметен.
У крыс, получавших лечение, активность каталазы вообще оставалась на уровне нормы. У мышей через 3 ч после инициации панкреатита активность каталазы в печени и практически не изменилась, а в легких, сердце и селезенке незначительно увеличилась (на 10%-18%). Через 24 часа во всех органах активность фермента практически соответствовала норме.
При введении препарата «Рексод» в виде монотерапии или в сочетании с «Реамберином» произошло снижение активности каталазы. Это можно объяснить тем, что супероксиддисмутаза инактивирует АФК, следствием чего является отсутствие субстрата для каталазы. Все это приводит к снижению активности каталазы. Таким образом, введение всех исследуемых препаратов способствовало нормализации функционирования системы антиоксидантной защиты организма.
На основании сравнительного анализа уровня ВГ и активности каталазы в органах животных можно сделать заключение об эффективности препаратов, которые распределены в следующей последовательности в порядке убывания их эффективности.
У крыс последовательность была следующей:
«Рексод» > «Трисан» > «Реамберин»
У мышей:
«Рексод» + «Реамберин» > «Рексод» > «Реамберин»
Анализ гистологической структуры органов при различных вариантах лечения показал существенно большую сохранность тканей в случае применения исследуемых препаратов.
Исследование экспериментального панкреатита. В ходе анализа результатов моделирования и лечения перитонита установили следующее. Все три используемые способа моделирования перитонита вызывали схожие биохимические и морфологические изменения.
Наиболее высокая летальность была в контрольной группе мышей, наименьшая - в группе животных, получавших сочетанную терапию антиоксидантами и антигипоксантами.
При биохимическом исследовании установили, что в органах животных происходило постепенное увеличение содержания продуктов ПОЛ. У крыс концентрация обоих продуктов ПОЛ в печени через сутки достигала максимальной величины: МДА в 3,9 раза, а ДК в 1,5 раза р<0,05) превышали показатели нормы. У мышей повышение уровня МДА происходило в течение всего периода наблюдения и к исходу третьих суток в 2,26 - 2,8 раза превышало норму в
и
различных органах. Наиболее выраженный подъем был в печени: уровень МДА превышал норму в 2,8 раза, а ДК в 1,9 раза (р<0,05).
Во всех группах, где животные получали лечение, прирост продуктов ПОЛ был меньшим, чем в контроле. Так, увеличение уровня МДА и ДК в печени крыс произошел в 3,6 и 1,48 раза соответственно при лечении «Реамберином»; при введении «Рексода» в 3,5 и 1,45 раза. В случае использования «Трисана» МДА увеличился всего в 1,4 раза, а ДК даже остался в пределах нормы.
У мышей наибольший терапевтический эффект наблюдали при использовании сочетания препаратов «Реамберин» и «Рексод». В этом случае подъем уровня МДА в печени к концу третьих суток произошел в 1,82 раза, тогда как при использовании препаратов по-отдельности больше: в 2 раза при введении «Реамберина» и в 1,87 раз при введении «Рексода». Изменения содержания ДК были аналогичными.
В этом плане наиболее показательны результаты биохимического исследования печени. Увеличение МДА и ДК произошло в разной степени, в зависимости от вида лечения: при использовании «Реамберина» в 1,6 и 3,8 раза.
Это позволило расположить препараты в следующей последовательности в порядке убывания эффективности: В серии опытов на крысах: «Трисан» > «Рексод» > «Реамберин» У мышей последовательность была следующей: «Рексод» + «Реамберин» > «Рексод» > «Реамберин» Исследование систем антиоксидантной зашиты показало следующее. У крыс самое низкое содержание ВГ в печени, сердце и селезенке наблюдали через б ч (33%, 58% и 74% соответственно). В почках и легких крыс самый низкий уровень ВГ отмечен через 12 ч, он составлял 67% и 45%. Позднее происходило некоторое возрастание содержания ВГ в органах, но не достигал его уровня у интактных животных.
У мышей к исходу 3-х суток уровень ВГ, по сравнению с крысами, снизился более значительно. Он составил 31 % в печени, 28% в почках, 46%, в легких, 65% в сердце и 61% в селезенке. В отличие от панкреатита, отмечено увеличение активности каталазы у обоих видов животных, выраженное в одинаковой степени-примерно на.
Проведенный анализ выявил высокую эффективность применения антиоксидантов. Наиболее эффективным в этом плане оказался «Рексод». Так, при
введении «Рексода» крысам ВГ остался в пределах нормы. Применение «Трисана» и «Реамберина» обусловило увеличение содержания ВГ во всех органах спустя 24 ч. У мышей наименьшее снижение уровня ВГ отмечено при сочетанном применении «Рексода» и «Реамберина». При этом самый высокий уровень ВГ у мышей был в печени и почках (после сочетанной терапии), а в легких, сердце и селезенке - при монотерапии «Рексодом» (р<0,05). Содержание ВГ в печени и почках через 72 ч после введения «Рексода» составило 58% и 52%, при сочетанной - 69% в обоих органах. Введение «Реамберина» в меньшей степени вызывает повышение содержания ВГ.
Моделировании перитонита обусловило резкое возрастание активности каталазы: в 1,8 раза в печени и в почках. В других органах прирост активности произошел примерно на 20%. Все это свидетельствует о наличии резко выраженной воспалительной реакции. У крыс возрастание активности фермента произошло в меньшей степени - на 15-20% в разных органах. Применение антиоксидантов приводило к снижению активности фермента.
По степени положительного влияния на состояние системы антиоксидантной защиты изученные препараты в порядке убывания эффективности расположены в следующей последовательности:
У крыс: «Рексод» > «Реамберин» >«Трисан»
У мышей: «Рексод» + «Реамберин» > «Рексод» > «Реамберин».
Таким образом, установили, что на уровень ВГ у крыс в большей степени влияет препарат «Рексод», а у мышей наибольшая терапевтическая эффективность была отмечена при сочетанном введении «Рексода» и «Реамберина».
В ходе морфологических исследований получили подтверждение возможности предотвращать развитие полиорганной недостаточности посредством проведения сочетанной терапии.
Экспериментальная ожоговая болезнь. При моделировании обширных ожогов, также отметили факт межвидовых отличий в переносимости травмы. Погибали, главным образом, мыши. У крыс уровень МДА в печени сначала снижался, но затем к исходу суток превысил норму в 3 раза. В прочих органах прирост был также значительным: в легких - 2,5 раза; в почках - 2,25 раза; в селезенке -2,08 раза; в сердце -1,23, в селезенке - 2,8 раза. У мышей увеличение содержания МДА было выражено еще в большей степени: в печени - в 3,7 раз; в почках - 4,01; в легких - в 2,74; в сердце - в 2,57; в селезенке - 2, 62 раза. Изменения в содержании ДК были аналогичными. Таким образом, термическая
травма вызывала более сильный окислительный стресс, по сравнению с другими изучаемыми экспериментальными моделями.
Во всех опытных группах был отмечен терапевтический эффект, о чем свидетельствует существенно более низкий прирост продуктов ПОЛ в органах. Так, в случае применения «Реамберина» минимальным был подъем содержания МДА в селезенке крыс (на 9%), при применении «Трисана» наиболее выражен был эффект в сердце - произошло увеличение уровня МДА всего на 13%. В случае проведения монотерапии «Рексодом» положительный эффект был отмечен в печени, почках и легких. Через 24 ч в уровень МДА составил: в печени - 177%, в почках -98% и в легких - 102%. В связи с тем, что критическим органом в первые сутки являются почки и, в меньшей степени, легкие такой эффект весьма желателен.
У мышей самые лучшие результаты (по предотвращению окислительного стресса) были получены в случае сочетанной терапии «Рексодом» и «Реамберином». Несколько хуже были результаты монотерапии препаратом «Рексод».
При ожоговой болезни у крыс, как при моделировании других заболеваний, снижение содержания ВГ отмечено через 3 ч в печени, почках, легких и селезенке. Позднее происходил подъем, данного показателя. Спустя сутки в печени и почках уровень ВГ даже превышал норму - 123,5% и 120% соответственно.
У мышей уровень ВГ постепенно снижался до следующих значений: 42% в печени; 38% в почках - 38%; 51% в легких; 54% в сердце и 63% в селезенке -63%. Значительное снижение уровня ВГ свидетельствует о его участии в защитных реакциях с переходом в окисленную форму.
У мышей лучшие результаты были получены при сочетанной терапии. Уровни ВГ в сравнении с нормой составляли: в печени- 68%; в почках - 64%; в легких - 91%; в сердце и селезенке - 85% и 74% соответственно. Несколько хуже были результаты монотерапии.
Морфологические исследования показали, что из трех изученных экспериментальных моделей ожоговая травма приводит к наиболее тяжелой полиорганной недостаточности и вызывает грубые изменениям внутренних органов. Применение антиоксидантов и антигипоксантов существенно снижает степень выраженности патологических изменений. Особенно четко это прослеживается в отношении почек - критического органа в первые сутки после травмы.
В ходе клинических наблюдений установили следующее. Все
используемые препараты хорошо переносятся больными. Установлено, что введение «Рексода» в сочетании с «Реамберином» у всех категорий больных приводит к существенному повышению оксигенации крови (рост рО2 в среднем составлял 10 мм рт. ст.), улучшению сатурации крови кислородом (в пределах от 3 до 10%). У больных снижалась частота дыхательных движений (при наличии одышки), уменьшается выраженность цианоза. Отмечено некоторое улучшение самочувствия.
В ходе анализа клинических наблюдений было установлено, что острая хирургическая патология сопровождается генерацией АФК на ранних этапах эндотоксикоза, на уровне превышающем норму в 5-10 раз. Повышение продуктов ПОЛ происходило в более поздний период - на 2-3 сутки. При этом происходит подъем уровней МДА, ДК и молекул средней массы. В ответ на повреждающее действие токсических метаболитов кислорода происходит активация АОС организма, сменяющееся затем ее истощением.
Наиболее четко об эффективности применения сочетанной терапии свидетельствовало резкое снижение уровня хемилюминесценции в периферической крови (в 2-5 раз), которое происходило уже через 15 мин после введения препаратов. Приведенная на рис 1. динамика показателей хемилюминесценции у больного С. с перитонитом иллюстрирует типичные изменения количества активных форм кислорода в процессе лечения, независимо от конкретной формы заболевания или травмы.
Рис. 1. Изменение хемилюминесценции крови больного С. На фоне проведения терапии.
Проведение сочетанной терапии способствует снижению уровней МДА и ДК в периферической крови, что происходит в более поздние сроки, чем нормализация АФК. Это может быть обусловлено определенной инертностью процессов ПОЛ по сравнению со скоростью генерации АФК. Сводные данные, отражающие изменение гемодинамических и биохимических показателей крови, приведены в табл.5-7.
Таблица 5
Изменения гемодинамических и биохимических показателей у больных с острым панкреатитом на фоне лечения
Показатели Время от начала лечения
до начала лечения 1 сутки 3 сутки 7сутки
АД, мм рт. ст. Контрольная группа (п=10) 100±5/ 60±Ю 105±5,5/ 70±5,5 110±2,5/ 70±10 115±5/ 80±5,5
Исследуемая груша (п=10) 100±10/ 55±5 115±2,5/ 70±10 120±5 80±10 120±5/ 80±5
Рз, ударов в мин Контрольная группа (п=10) 125,5±3,5 120±4 90±7 86±6
Исследуемая группа (п=10) 120,0±5 100±7 84±6 74±5
Гематокрит, л/л Контрольная группа (п=10) 44, Ш Л 45,1±3,2 42,7±2,2 40,1±2,9
Исследуемая группа (п=10) 42,б±3,7 40,0±3,1 38,б±4,5 35,7±5,4
МДА плазмы, нмоль/мл Контрольная группа (п=10) 13,7±3,9 15,4±5,2 9,7±4,5 6,7±7,2
Исследуемая группа (п= 10) 14,6±б,8 7,3±7,4 6,3±2,7 4,7±3,3
ДК плазмы, нмоль/мл Контрольная группа (п= 10) 12,7±2,9 10,5±3,5 8,1±2,3 6,4±2,0
Исследуемая группа (п=10) 10,5±3,7 8,1±2,3 7,4±5,9 5,3±1,6
вг, мкмоль/мл Контрольная группа (п=10) 0,817±0,06 0,829±0,02 0,937±0,05 0,967±0,02
Исследуемая группа (п=10) 0,824±0,03 0,883±0,05 0,984±0,06 0,987±0,03
Таблица 6
Изменения гемодинамических и биохимических показателей у больных с ожоговой болезнью в процессе лечения
Показатели Время от начала лечения
до начала лечения 1 сутки 3 сутки 7 сутки
АД, мм рт. ст. Контрольная группа (п=10) 100±5/ 60±10 100±5,5/ 70±10 110±5/ 70±10 115±5/ 80±5
Исследуемая группа (п=16) 100±5/ 50±10 115±10/ 70±10 120±10/ 80±10 120±5/ 80±10
Рз, ударов в мин Контрольная группа (п=16) 90±4,5 86±4 85±6 80±5
Исследуемая группа (п=16) 100±5 83±2 78±6 75±5
МДА плазмы, вмоль/мл Контрольная группа(п=10) 14,6±4,2 12,3±4,8 10,5±7,5 5,9±7,4
Исследуемая груша (п=1б) 14,7±3,5 8,1±6,4 7,1±4,07 4,8±1Д
ДК плазмы, нмоль/мл Контрольная группа (п=10) 11,9*3,6 10,2±4,7 9,0±1,9 б,5±2,2
Исследуемая группа (п=16) 10,6±4,8 8,4±5,6 7,7±2,1 5,7±и
вг, мкмоль/мл Контрольная группа(п=10) 0,857±0,09 0,811±0,1 0,842±0,14 0,964±0,47
Исследуемая группа (п=1б) 0,901±0,13 0,694±0,1 0,889±0,08 0,915±0,08
Таблица 7
Биохимические показатели у больных с перитонитом в процессе лечении
Показатели В ремя от начала терапии
до начала лечения 1 сутки 3 сутки 7 сутки
МДА, ммоль/л Контрольная группа (п=10) 10,2±1,4 9,4*0,6 8,1*1,2 6,0*0,7
Исследуемая группа (п= 10) 10,5*0,6 8,5*1,8 7,6*1,3 5,3*0,2
дк, ммоль/л Контрольная группа (п=10) 7,0±1,3 6,5*0,4 5,2*0,9 5,0*0,5
Исследуемая группа (п= 10) 6,9*0,3 5,2*0,6 4,8*1,2 4,5*0,4
МСМ, усл.ед. Контрольная группа (п= 10) 0,71*0,07 0,64*0,04 0,53*0,09 0,42*0,02
Исследуемая группа (п= 10) 0,72*0,06 0,51*0,12 0,44*0,04 0,39*0,08
Таким образом, необходимость сочетанного применения антиоксидантов и антигипоксантов обусловлена развитием при острой хирургической патологии являений тканевой гипоксии и окислительного стресса. Применение комплекса антиоксидантов и антигипоксантов («Реамберин» + «Рексод») или препаратов, обладающих двумя видами биологической активности («Трисан») позволяет снизить степень повреждения органов и предотвратить развитие полиорганной недостаточности.
ВЫВОДЫ
1. Моделирование у экспериментальных животных заболеваний и травм (острого панкреатита, перитонита, ожоговой болезни) приводит к однотипным биохимическим нарушениям: к стимуляции процессов перекисного окисления липидов; активации и последующему истощению факторов антиоксидантной защиты.
2. Введение животным с различной экспериментальной патологией препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами снижает выраженность окислительного стресса в организме и предотвращает развитие полиорганной недостаточности.
3. Применение препаратов, обладающих антиоксидантным («Рексод») и антигипоксантным («Трисан» и «Реамберин») действием, приводит к быстрому снижению активных форм кислорода, и несколько позднее происходит уменьшение количества продуктов перекисного окисления липидов. Повышение
уровня восстановленного глутатиона и снижение активности каталазы отражает снижение повреждающего действия продуктов ПОЛ на органы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Дня отработки методов лечения различных форм острого панкреатита рекомендуется использовать разработанный нами метод моделирования его путем введения в ткань поджелудочной железы 0,2 мл «Беталейкина», содержащего 5 нг/мл рекомбинантного интерлейкина -10.
2. При лечении больных и пострадавших с острой хирургической патологией применять препарат «Рексод» в суточной дозе 16-50 мг, в зависимости от степени тяжести заболевания. Препарат перед употреблением следует непосредственно растворять в инфузионной среде «Реамберин».
3. Контроль эффективности лечения следует проводить посредством измерения количества АФК методом хемилюминисценции.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Насретдинов И.Н., Исаков В.Д., Шпаков И.Ф., Шилович ВА, Веневитинов И.О., Парамонов БА, Маджанова Е.Р. К вопросу о патогенезе повреждения слизистой оболочки дыхательных путей при ингаляции дыма //Сборник научных работ врачей Ленинградского военного округа.- СПб., 2003. -С.145.
2. Шпаков И.Ф., Шилович ВА, Климов А.Г., Веневитинов И.О., Тарасенко М.Ю., Парамонов БА, Шабунин М.В., Маджанова Е.Р. Современные подходы к диагностике и лечению термохимического поражения дыхательных путей у тяжелообожженных //Сборник научных работ врачей Ленинградского военного округа. - СПб., 2003. - С. 146.
3. Парамонов БА., Шилович ВА., Дмитриев Н.В., Маджанова Е.Р., Шабунин М.В. Патогенетическая коррекция биохимических изменений во внутренних органах мышей при остром эксперментальном панкреатите //Сборник научных работ врачей Ленинградского военного округа. - СПб., 2003. - С. 156.
4. Парамонов БА, Шилович ВЛ., Дмитриев Н.В., Маджанова Е.Р. О моделировании острого панкреатита в эксперименте //Воен. мед. журн., 2004. - Т. СССХХУ, №2.-С.72-73.
5. Карпищенко А.И., Парамонов Б А., Шилович В. А., Бондарев СВ. Использование препарата «Рексод» при острой хирургической патологии //Сборник научных работ ОГМА (Издание посвящено 30-летию ЦНИЛ ОГМА). -Омск, 2004.-С. 92-93
6. Карпищенко А.И., Парамонов Б.А., Шилович В.А., Бондарев СВ. Метаболические аспекты применения антиоксидантных и антигипоксантных препаратов при острой хирургической патологии //Сборник научных работ ОГМА (Издание посвящено 30-летию ЦНИЛ ОГМА). - Омск., 2004. - С. 106-107
Заказ №310
Отпечатано в 000"К0ПИ-Р", ул., Колокольная, 12 Подписано к печати 14.03.2005 г. Тираж 100 экз..
Ч- 2612
Оглавление диссертации Шилович, Виктория Аркадьевна :: 2005 :: Санкт-Петербург
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Понятие эндотоксикоза. Диагностика вторичной аутоагрессии.
1.2 Современные подходы к воздействию на интоксикационный синдром и гипоксию при различных вариантах острой хирургической патологии. ^
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Материалы экспериментальных исследований.
2.2 Выбор и содержание животных.
2.3 Характеристика использованных фармакологических препаратов.
2.4 Экспериментальные модели.
2.4.1 Моделирование обширных ожогов кожи.
2.4.2 Моделирование острого панкреатита.
2.4.3 Моделирование перитонита.
2.5 Методы биохимических исследований.
2.5.1 Выделение внутренних органов, транспортировка и хранение их до анализа.
2.5.2 Биохимические методики исследования крови.
2.5.3 Подготовка тканей и органов для биохимического исследования.
2.5.4 Определение показателей системы АОЗ организма в тканях лабораторных животных.
2.5.4.1 Определение концентрации восстановленного глутатиона.
2.5.4.2 Определение активности каталазы.
2.5.4.3. Определение активности СОД в крови.
2.5.5 Определение показателей перекисного окисления липидов.
2.5.5.1 Определение концентрации диеновых конъюгат.
2.5.5.2 Определение концентрации малонового диальдегида.
2.5.5.3 Хемилюминисцентный метод определения активных форм кислорода в сыворотке крови человека.
2.6 Гистологические и ультраструктурные исследования.
2.6.1 Общая характеристика изученного материала.
2.6.2 Методы исследования структуры тканей. Световая микроскопия. . ^
2.6.3 Трансмиссионная электронная микроскопия.
2.7 Материалы и методы клинических исследований.
Глава 3 ПУТИ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ.
3.1 Метаболические и морфологические изменения при остром панкреатите.
3.2 Анализ лечения острого панкреатита с использованием антиоксидантных и антигипоксантных препаратов.
Глава 4 МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ПЕРИТОНИТЕ
И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ.
4.1 Метаболические и морфологические изменения при перитоните.
4.2 Анализ лечения перитонита с использованием антиоксидантных и антигипоксантных препаратов.
Глава 5 МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ И ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ
КОРРЕКЦИИ.
5 Л Метаболические и морфологические изменения при ожоговой болезни.
5.2 Анализ лечения ожоговой болезни с использованием антиоксидантных и антигипоксантных препаратов.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Шилович, Виктория Аркадьевна, автореферат
Актуальность
В патогенезе тяжелых заболеваний и травм важное значение имеет избыточное образование активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме пострадавших [Волчегорский И.А. с соавт., 1997]. АФК вырабатываются, главным образом, нейтрофилами и макрофагами. Развивающийся «окислительный стресс» приводит, в том числе, и к развитию гипоксии, которая усиливает процессы пероксидации. Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) повреждают энергопродуцирующую систему, разрушая клеточные биомембраны митохондрий, и усугубляют гипоксию. Таким образом, формируется порочный круг патогенеза, усиливающий ПОЛ [Костюченко А.Л., 2000]. Тканевая гипоксия и активация ПОЛ - неразрывно связанные патогенетические механизмы, играющие важную роль в развитии эндотоксикоза [Курыгин А.А. с соавт., 1994; Болдина И.Г., Миловский В.Г., 1994; Дячук И.А., Бенедикт В.В., 1994; Дуткевич И.Г.,1995; Селиванов Е.А. с соавт., 2000].
АФК, имеющие адаптационное значение в начальный период болезни (травмы), обладают выраженным токсическим и прямым деструктивным действием по отношению к тканям и органам. Их патогенное действие является одной из основных причин развития полиорганной недостаточности у пострадавших [Ефименко Г.П., Львовская Е.И., 1991; Ерюхин И.А. и соавт., 1999; Карпищенко А.И. и соавт., 2001]. Одним из наиболее перспективных направлений в лечении является применение антигипоксантов и антиоксидантов [Ерюхин И.А., Ханевич М.Д.,1994; Болдина И.Г., Миловский В.Г.,1994; Ефименко Г.П. с соавт., 1996]. До недавнего времени перечень антиоксидантов, используемых в клинической практике, был невелик. Среди перспективных средств, позволяющих снизить повреждающее действие активных форм кислорода, видное место занимают препараты супероксиддисмутазы («Рексод», «Эрисод»). В последнее время появились эффективные антигипоксанты на основе янтарной и яблочной кислот («Реамберин», «Мафусол»).
Исходя из теоретических соображений, следует, что при сочетанном применении антигипоксантов и антиоксидантов возможен аддитивный эффект. Вместе с тем, возможности такого лечения при острой хирургической патологии до настоящего времени не изучены. Таким образом, тема исследования является актуальной.
Цель исследования — повышение эффективности лечения больных хирургического профиля за счет проведения антигипоксантной и антиоксидантной терапии.
Задачи:
1. В экспериментальных исследованиях на моделях обширных ожогов, перитонита и панкреатита определить характер метаболических изменений в тканях организма.
2. Изучить возможность коррекции метаболических сдвигов при острой хирургической патологии посредством введения антиоксидантов и антигипоксантов.
3. Исследовать эффективность совместного введения антигипоксантов и антиоксидантов при лечении больных с острой хирургической патологией.
Научная новизна
1. Впервые разработана методика моделирования острого панкреатита у мелких грызунов путем введения в паренхиму поджелудочной железы интерлейкина-1 (3.
2. Впервые показана эффективность применения сочетания препаратов «Рексода» и «Реамберина» при лечении острого панкреатита, перитонита и ожоговой болезни.
3. Впервые в эксперименте изучена и доказана эффективность применения препарата «Трисан» для лечения острого панкреатита, перитонита и ожоговой болезни.
Практическая ценность
1. Разработана экспериментальная модель острого панкреатита, позволяющая с высокой воспроизводимостью моделировать заболевание необходимой степени тяжести. Данная модель может быть использована в практике отработки схем медикаментозной терапии панкреатита.
2. Обоснована необходимость применения препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами, для лечения острых хирургических заболеваний и травм.
3. Отработаны биохимические критерии эффективности проведения антиоксидантной и антигипоксантной терапии при лечении острых хирургических заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Манифестация проявлений острых хирургических заболеваний и травм характеризуется развитием однотипных патологических нарушений обмена, в том числе, в системе антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов, приводящих к развитию полиорганной недостаточности. Срыв системы антиоксидантной защиты приводит к накоплению продуктов перекисного окисления липидов, вследствии чего развиваются повреждения органов и тканей.
2. При острой хирургической патологии развивается порочный круг, представленный с одной стороны развивающейся гипоксией, а с другой -окислительным стрессом. В связи с этим возникает необходимость применения антиоксидантных и антигипоксантных препаратов.
3. Применение антиоксидантов и антигипоксантов при острых хирургических заболеваниях и травмах патогенетически обосновано и позволяет снизить выраженность биохимических нарушений и, тем самым, предотвратить развитие полиорганной недостаточности.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы кафедры термических поражений ВМедА, хирургических отделений 442 ОВКГ им. З.П.Соловьева и госпиталя ГУВД г. Санкт-Петербург.
Апробация работы
Основные результаты исследования были доложены на научно-практической конференции по актуальным проблемам профилактики заболеваний личного состава и оптимизации деятельности медицинских учреждений в территориальной системе медицинского обеспечения войск Ленинградского военного округа (Санкт-Петербург, 2003); YIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по проблеме термических поражений (Нижний Новгород, 2004); итоговых конференциях военно-научного общества слушателей факультета руководящего медицинского состава и клинической ординатуры Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2003, 2004); итоговой научной конференции ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии (Омск, 2004).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 статей. Подана заявка на изобретение («Способ моделирования острого панкреатита», заявка № 2004115017 от 17 мая 2004 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 237 источников, из них 43 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 47 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Метаболические аспекты проведения антиоксидантной и антигипоксантной терапии при остром панкреатите, перитоните и ожоговой болезни"
ВЫВОДЫ
1. Моделирование у экспериментальных животных заболеваний и травм (острого панкреатита, перитонита, ожоговой болезни) приводит к однотипным биохимическим нарушениям: к стимуляции процессов перекисного окисления липидов; активации и последующему истощению факторов антиоксидантной защиты.
2. Введение животным с различной экспериментальной патологией препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами снижает выраженность окислительного стресса в организме и предотвращает развитие полиорганной недостаточности.
3. Применение препаратов, обладающих антиоксидантным («Рексод») и антигипоксантным («Трисан» и «Реамберин») действием, приводит к быстрому снижению активных форм кислорода, и несколько позднее происходит уменьшение количества продуктов перекисного окисления липидов. Повышение уровня восстановленного глутатиона и снижение активности каталазы отражает снижение повреждающего продуктов ПОЛ на органы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для отработки методов лечения различных форм острого панкреатита рекомендуется использовать разработанный нами метод моделирования его путем введения в ткань поджелудочной железы 0,2 мл «Беталейкина», содержащего 5 нг/мл рекомбинантного интерлейкина - ip.
2. При лечении больных и пострадавших с острой хирургической патологией применять препарат «Рексод» в суточной дозе 16—50 мг, в зависимости от степени тяжести заболевания. Препарат перед употреблением следует непосредственно растворять в инфузионной среде «Реамберин».
3. Контроль эффективности лечения следует проводить посредством измерения количества АФК методом хемилюминисценции.
169
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шилович, Виктория Аркадьевна
1. Абакумов М.М., Ермолова Н.В., Погодина А.Н. и др. Диагностика и лечение разрывов диафрагмы //Хирургия. 2000. - № 7. - С. 12—16.
2. Аграненко В.А., Кавешникова Б.Ф. Трансфузионная медицина -современные проблемы и перспективы // Гематол. и трансфузиол. 1994. - Т. 39, № 1.-С. 44.
3. Ажигарова М.А. Макромолекулярные основы направленной модификации гемоглобина для создания искусственного переносчика кислорода: Дис. . д-ра биол. наук. -М., 1994. -344 с.
4. Акимов В.П., Кринков А.В. и др. Проблемы лечения острого холецистита и острого панкреатита.//Вопросы оказания неотложной хирургической помощи в городских стационарах., — С-Петербург., 1996. — С.78.
5. Александров Д.А. Оперативные вмешательства и гемосорбция на разных стадиях эндотоксикоза: Дис. . канд. мед. наук. — Саратов., 1994. -151 с.
6. Антонова Т.В., Барановская В.Б., Николаенко В.А. Роль прооксидантной и антиоксидантной систем в патогенезе вирусного гепатита В //Рос. журн. гастроэтерол., гапатол., колопроктол. 1995. - Т. 5, № 3. - С.8.
7. Афонин Н.И. Современные принципы инфузионно-трансфузионной терапии острой кровопотери //Вестн. службы крови России. — 2000. № 2. - С. 13-16.
8. Багданенко С.Ф., Толстой А.Д. Лечение острого панкреатита на ранних стадиях заболевания., СПб., 2002. - С. 59.
9. Ю.Балабанов В.Ю., Пименов Л.Т., Чуршин А.Д. Антигипоксанты в терапии язвенной болезни //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1995.-Т. 5., № 3. С. 15-16.
10. П.Балашова Е.Н., Банбарина Е.Н., Антонов А.Г. и др. Использование раствора инфукол ГЭК 6% при проведении частичных обменных трансфузий для терапии полицитемии у новорожденных //Вестн. интенсивн. терапии. -2001.-№2. -С. 45-51.
11. Балин В.Н., Гук А.С., Иорданишвили А.К., Мадай Д.Ю. Цитохром С в комплексном лечении экспериментальных гнойных ран // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Тез. докл. Рос. науч. конф. СПб., 1994. -С. 14.
12. Барон Ж.Ф., Аттели Н., Сирье Д. Раствор гемоглобина: мечта или реальность //Освежающий курс лекций «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии». Архангельск.: Тромсё, 1997. - С.63—67.
13. Барышев Б.А. Кровезаменители: справочник для врачей. СПб.: Изд-во «Человек», 2001. - 96 с.
14. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 530 с.
15. Бисенков Л.Н., Зубарев П.Н. Хирургическое лечение инфекционных осложнений повреждений груди и живота. — СПб.: Изд-во «Logos», 1997. — 222 с.
16. Болдина И.Г., Миловский В.Г. Перспективы использования антигипоксантов для коррекции энергообразования при эндогенной интоксикации // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Тез. докл. Рос. науч. конф. СПб., 1994. - С. 19.
17. Болдырев А.А. Куклей М.Н. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге.//Нейрохимия. 1996. - №14. - С.271-278.
18. Брюсов П.Г. Острая кровопотеря: классификация, определение величины и тяжести // Воен.-мед. журн. 1997. - № 1. - С. 46 - 52.
19. Брюсов П.Г. Трансфузионная терапия при острой кровопотере //Воен.-мед. журн. 1997. - № 2. - С. 26-31.
20. Брюсов П.Г., Костюченко A.JI. Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса // Воен.-мед. журн. — 1997. — № 3. С. 28—34.
21. Буланов А.Ю., Городецкий В.М., Шулутко Е.М. и др. Терапия острой интраоперационной кровопотери у больных гемофилией место синтетических коллоидных кровезаменителей // Проблемы гематол. - 2000. — № 4. — С. 24-30.
22. Бутров А.В., Цымбалов С.Г., Морозов В.И., Олейниченко И.А. Применение инфукола для коррекции гиповолемии в интраоперационном периоде // Бескровная хирургия на пороге XXI века: Сб. науч. трудов. М., 2000. - С. 34-40.
23. Ванзов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В. и др. Сукцинат аммония — эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга //Бюллетень, эксперимент, биол. и мед. 1994. - № 9. - Т. CXVIII. - С. 276-278.
24. Виноградов В.М., Смирнов А.В. Антигипоксанты — важный шаг на пути разработки фармакологии энергетического обмена // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Тез. докл. Рос. науч. конф. — СПб., 1994. -С. 23.
25. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и патология клетки //Природа. 1987. - № 2. - С. 36-48.
26. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.
27. Волчегорский И. А., Глузмин М. И., Колесников О. J1., Львовская Е. И. Изменение антиокислительной активности сыворотки крови при воспалительной патологии//Вопр. мед. химии.- 1997. —№ 4. -С. 233-238.
28. Воробьев С.И., Иваницкий Г.Р., Макаров К.Н., Архипов В.В. Сравнительное изучение некоторых перфторуглеродных эмульсий //Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. тр. Пущино, 1995. - С. 33-41.
29. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой//Вопр. мед. химии. 1987. — Т. 33, Ж1. — С. 118-122.
30. Гаврилин С.В., Сингаевский А.Б., Будко А.А. Солкосерил в интенсивной терапии нарушения обмена кислорода при тяжелой сочетанной травме //Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Тез. докл. Рос. конф. СПб., 1995. - С. 270.
31. Гаин Ю.М. Экспериментальное и клиническое обоснование современных принципов лечения перитонита: Дис. . д-ра мед. наук. Минск, 1999.-375 с.
32. Ганеев А.Б., Шехтман Д.Г., Склифас А.Н. и др. Перфторуглеродные эмульсии модифицируют активность нейрофилов //Физиологическаяактивность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника): Сб. науч. тр. Пущино, 1995. - С. 50-54.
33. Гербут К.А., Кочетыгов Н.И., Горкун А.В. и др. Гемодинамическое действие кровезаменителя полиоксидина при массивной кровопотере в эксперименте //Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Материалы Рос. конф. СПб., 1995. - С. 253-255.
34. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко A.JI. Перитонит. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 240 с.
35. Гостищев В.К., Федоровский Н.М. Непрямая электрохимическая детоксикация в комплексном лечении гнойных заболеваний в хирургии //Хирургия. 1994. - № 4. - с. 48.
36. Грашин Р.А. Состояние свободнорадикального окисления при тяжелой сочетанной травме и его коррекция. Дис.канд. мед.наук. — Санкт-Петербург, 1997. 22 с.
37. Грибова М.В., Федорова Т.А., Серова В.Н. с соавт. Различные методы инфузионно-трансфузионной терапии при абдоминальном родоразрешении и их влияние на систему гемостаза //Вестн. интенсивн. терапии. — 2001. — № 4. — С. 8-12.
38. Гринев М.В., Абдусаматов Ф.Х. Современное состояние проблемы хирургии повреждений //Вестн. хирургии. 1996. - Т. 155. - № 5. - С. 107-109.
39. Гринев М.В., Кулибаба Д.М., Новожилов В.Н. Клинические аспекты токсико-септического шока при перитоните //Вестн. хирургии. 1995. - № 1. — С. 7-11.
40. Дроговоз С.М., Деримедведь JI.B., Чурилова И.В., Чернак JI.H. Фармакологическое изучение гепатозащитного действия СОД //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т. 5., № 3. - С.85-87.
41. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма //Успехи соврем, биологии. 1989. -Т. 108., Вып. 1 (4).-С. 3-18.
42. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Успехи соврем. Биологии. 1993. -Т.113, Вып.1. - С.71-81.
43. Дуткевич И.Г. Возможности трансфузионной терапии и показания к ее применению //Медицинские технологии (Трансфузионная медицина). 1995. -№ 5.-С. 44-48.
44. Дуткевич И.Г., Марченко А.В. Фотогемотерапия — итоги и перспективы // Эндогенные интоксикации: Тез. Международного симпозиума. -СПб., 1994.-С. 163-168.
45. Дятлов Д.А., Волчегорский И.А., Львова Е.И. Исследование взаимосвязей показателей ПОЛ липидов и гуморально-иммунного ответа у лыжников-гонщиков/ЛГеория и практика физ.культуры и спорта. —1995. — №10. -с.21-22.
46. Дячук И.А., Бенедикт В.В. Интенсивность перекисного окисления липидов в стенке тонкой кишки при перитоните и ее коррекция //Хирургия. -1994.-№3.-С. 22-24.
47. Ермолов А.С., Абакумов М.М., Погодина А.Н., Владимирова Е.С. Нетрадиционные подходы к лечению огнестрельных ранений груди и живота:опыт 590 наблюдений //Материалы II Конгресса ассоциации хирургов им. Н.И.Пирогова. СПб., 1998. - С. 212.
48. Ерюхин И.А., Белый В .Я. Ханевич М.Д. с соавт. Роль молекул средней массы в патогенезе эндотоксикоза при перитоните //Вестн. хирургии. -1989.-№3.-С. 3-7.
49. Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция: На основе модели острого перитонита. Д.: Наука, 1989. -262 с.
50. Ерюхин И. А., Насонкин О.С., Шашков Б. Д., Лебедев Ф.В. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии //Вестн. хирургии. 1996. -№3.- С. 3-7.
51. Ерюхин И.А., Петров В.П., Ханевич М.Д. Кишечная непроходимость: Руководство для врачей. СПб.: Питер, 1999. - 448 с.
52. Ерюхин И.А., Ханевич М.Д. Механизмы формирования эндотоксикоза при перитоните // Профессор М.И.Лыткин и его школа: Сб. науч. трудов. СПб., 1994. - С. 94-106.
53. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. СПб.: Изд-во «Logos», 1995. - с. 41-43, 114-131, 304.
54. Ерюхин И.А. Шляпников В.А. Экстремальное состояние организма. -СПб.: Гиппократ, 1997. 488 с.
55. Ефименко Г.П., Волчегорский И. А., Львовская Е.А.Белковые антиоксиданты крови при термической травме//Тез.докл.мемориальной научно-практич.конф.памяти проф. Р.И.Лифшица.-Челябинск. -1996. С. 44-45.
56. Ефименко Г.П., Львовская Е.И. Система ПОЛ-АОА при термических поражениях и влияние на нее препарата БИТО//Сб.научн.трудов: Патохимия экстремальных состояний, методы коррекции нарушений метаболизма. — Екатеринбург. 1991. - С. 44-49.
57. Жданов Г.Г. Интенсивная терапия дыхательной недостаточности и гипоксии //Анестезиол. и реаниматол. 1995. - № 5. - С. 15-18.
58. Жданов Г.Г., Нодель М.Л. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории //Анестезиол. и реаниматол. -1995. -№ 1.-С. 53-61.
59. Жибурт Е.Б., Чечеткин А.В., Баранова О.В. Плазмозаменители на основе гидроксиэтилированного крахмала в клинической практике //Terra medica. — 1999. -№ l.-C. 16-18.
60. Исаков В.А., Сологуб Т.В., Коваленко A.JL, Романцов М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: Руководство для врачей. СПб., 2001.- 158 с.
61. Кардовский А.Г., Плотников К.Э. Применение полиоксидина и мафусола при комплексной терапии тежелообожженных //Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Материалы Рос. конф. СПб., 1995. - С. 258-259.
62. Кашина Е.А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен и активирующих восстановительные процессы в миокарде//Дис. . канд. мед. наук. СПб.: ВМедА., 1995. - 222 с.
63. Киселева Е.Ю. Коррекция нарушений морфофункционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза гидроксиэтилированного крахмала при гестозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2000. 22 с.
64. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и патологии: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1997. 445 с.
65. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988.-№.1.-С. 16-19.
66. Костюченко А. Л. Применение перфторана для восполнения операционной кровопотери при операциях на легких //Применение инфузионных антигипоксантов и искусственных переносчиков кислорода в хирургии: Сб. науч. трудов. СПб., 1999. - С. 35-37.
67. Костюченко А. Л. Современная инфузионная терапия //Мир медицины. 2000. - № 1-2. - С. 1-6.
68. Кочетыгов Н.И., Седова Л.А., Гербут К.А., Михайлова Л.Г. Лечебная эффективность кровезаменителя полиоксидина при кровопотере и шоке //Медицинские технологии (трансфузионная медицина). 1995. - № 5. — С. 8387.
69. Кригер А.Г., Горский В.А. и др. Способы завершения операции при перитоните //Хирургия. 2000. - № 2. - С. 33-37.
70. Кропотов А.В. Экспериментальный отек легких и его фармакопрофилактика антигипоксантами: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — СПб., 1997.-45 с.
71. Кузнецов Н.М., Александров Д.А., Валюхова Т.С. Проблема эндотоксикоза в клинике неотложной хирургии // Профессор М.И.Лыткин и его школа: Сб. науч. тр. СПб., 1994. - С. 126-129.
72. Курыгин А.А., Селиванов Е.А., Ханевич М.Д., Слепнева Л.В. использование инфузионных антигипоксантных растворов в лечении разлитого перитонита //Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Тез. докл. Рос. науч. конф. СПб., 1994. - С. 128.
73. Лебедева Р.Н., Полуторнова Т.В. Некоторые аспекты патогенеза и лечения полиорганной недостаточности //Анестезиол. и реаниматол. 1995. -№ 2. - С. 83-88.
74. Лекманов А.У. Интраоперационная гемодилюция растворами на основе гидроксиэтилкрахмала (инфукол ГЭК) у детей //Вестн. интенсивн. тер. — 1999.-№2.-С. 29-31.
75. Лелянов А.Д. Альтернативные методы детоксикации и иммунокоррекции в лечении гнойно-воспалительной патологии органов брюшной полости: Дис. . д-ра мед. наук. Смоленск, 1999. - 285 с.
76. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1996.4. С. 3-5.
77. Лузин В.В. Хирургические аспекты синдрома энтеральной недостаточности. Дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1997. — 119 с.
78. Мазуров В.И., Филев Л.В., Минопальников Д.О. и др. Влияние олифена на мутагенез в лимфоцитах человека //Клин, медицина. 1996. - № 9. -С. 58-61.
79. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе //Анестезиол. и реаниматол. — 1995. — № 6. — С. 4-8.
80. Макеев А.Б., Кочетыгов Н.И., Ремизова М.И. Новые коллоидные кровезаменители при лечении ожогового шока в эксперименте //Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Материалы Рос. конф. — СПб., 1995.- С. 255-256.
81. Малютин П.В., Левченко Л.Б., Учваткин В.Г. с соавт. Кровопотеря-гиповолемия, подходы к инфузионно-трансфузионной коррекции //Анестезиол. и реаниматол. 1998. - № 3. - С. 35-41.
82. Мамаев А.Е. Применение модежеля и взвеси эритроцитов в модежеле в комплексном лечении больных разлитым перитонитом : Дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 142 с.
83. Марочков А.В. Повышение безопасности и эффективности некоторых методов детоксикации в интенсивной терапии больных при неотложных состояниях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Минск, 1998. — 40 с.
84. Мартов Ю.Б., Подолинский С.Г., Кириковский В.В., Щастный А.Т. Распространенный перитонит. Основы комплексного лечения. — М.: Триада-Х, 1998.- 144 с.
85. Масютин В.А., Вашетко Р.В. Оценка функциональных резервов организма для прогнозирования развития гнойных осложнений в посттравматическом периоде//Осложнения шокогенной травмы и травматической болезни: Рос. сб. науч. трудов. СПб., 1994. - С. 57-65.
86. Матвеенко А.В., Баткин А.А. Особенности нарушения кровообращения у обожженных с полиорганной недостаточностью (ПОН).//Тез. докл. 8 науч. конф. по проблеме «Ожоги». СПб, 1995. - С. 111— 112.
87. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2000.- 562 с.
88. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник.//Под редакцией А.И. Карпищенко., Санкт-Петербург, Интермедика, 2001, 544 с.
89. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. 1,2 т. //Под редакцией проф. А.И. Карпищенко. СПб., Интермедика., 2002. - 400 е.; 600 с.
90. Мельникова В.Н., Плешаков В.Т., Селиванов Е.А. с соавт. Консервант для эритроцитов на основе раствора модифицированного деионизированного желатина с аденином и натрия фосфатом //Гематол. и трансфузиол. 1994. - № 5. - С. 14-17.
91. Мехтиев Н.М. Комплексные методы профилактики и лечения больных с гнойными заболеваниями мягких тканей и брюшной полости (Клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Уфа, 1999.-56 с.
92. Микаелян Н.П., Максина А.Г., Князев Ю.А., Микаелян А.В. Факторы влияющие на структурно-функциональные свойства эритроцитарных мембран у беременных женщин //Бюллетень эксперимент, биол. и мед. 1997. -Т. 123., № 1. - С. 26-28.
93. Миловский В.Г., Болдина И.Г. Антигипоксанты как корректоры углеводного и липидного обмена при шокогенной травме // Шокогенная травма и угрожающие жизни состояния в практике скорой помощи: Сб. науч. трудов. -СПб., 1995.-С. 39-49.
94. Мокеев И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия. М.: Изд-во «Мокеев», 2002. - 232 с.
95. Молоковская И.Е. Физико-химические и биологические свойства растворов нативного и модифицированного гемоглобина: Автореф. дис. . канд. биол. наук. СПб., 1995. - 22 с.
96. Ш.Молчанов И.В., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Растворы гидроксиэтилированного крахмала современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии. - М.: Изд-во НЦССХ им. А.А.Бакулева РАМН, 1998. - 200 с.
97. Молчанов И.В., Косаченко В.М., Горбачевский Ю.В. Гольдина О.А. Современные методы применения коллоидных растворов в инфузионно-трансфузионной терапии //Вестн. службы крови России. 1999. - № 2. - С. 3540.
98. Молчанов И.В., Михельсон В.А., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Современные тенденции в разработке и применении коллоидныхрастворов в интенсивной терапии //Вестн. службы крови России. — 1999. № 3. - С. 43-50.
99. Молчанов И.В., Серов В.Н., Михельсон В.А. и соавт. Базовая инфузионно-трансфузионная терапия. Фармако-экономические аспекты //Вестн. интен. тер. 2000. - № 1. - С. 3-13.
100. Моррисон В.В. Роль гипоксического фактора в изменении ионного состава крови и мышечной ткани при экспериментальной ботулинической интоксикации //Анестезиол. и реаниматол. 1995. - № 5. - С. 27-29.
101. Морщакова Б.Ф. Эритропоэтин: молекулярно-генетические аспекты // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. III Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов 26 28 ноября 1996. - СПб., 1996. - С. 20.
102. Мусселиус С.Г., Ермолов А.С. Полиорганная недостаточность при деструкции мягких тканей //Хирургия. 1998. - № 10. - С. 41-45.
103. Никольский В.О. Влияние антигипоксантов на обратимость изменений органов иммунитета при кровопотере: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 1995. - 23 с.
104. Оболенский С.В. Реамберин — новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: Методические рекомендации. СПб., 2002. - 23 с.
105. Острый перитонит: Хирургическая тактика и интенсивная терапия /Под ред. Н.К.Охотина. Н.Новгород, 1994. - 80 с.
106. Павлов А.Д. Эритропоэтиновый рецептор // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. III Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов 26-28 ноября, 1996. СПб., 1996. - С. 22.
107. Парамонов Б.А., Чеботарев В.Ю. Методы моделирования термических ожогов кожи при разработке препаратов для местного лечения //Бюл. эксперим. Биологии и медицины. 2002. - Т. 134, № 11 - С.593 - 597.
108. Парамонов Б.А., Порембский Я.О., Яблонский В.Г. Ожоги: Руководство для врачей. СПб.: Спецлит, 2000. - 488 с.
109. Перегудов С.И. Роль эндогенной кишечной микрофлоры в патогенезе разлитого перитонита: Дис. . канд. мед. наук. -СПб., 1993. -156 с.
110. Петрова И.А. Перекисное окисление липидов при геморрагическом шоке и его инфузионная терапия // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Тез. докл. 5 -ой науч. конф. молодых ученых. — Киров, 1996. С. 86-87.
111. Плешаков В.П. Перитонеосорбция и лимфотропная терапия в лечении послеоперационного разлитого гнойного перитонита //Хирургия. — 1999. -№3.- С. 32-36.
112. Плотников М.Б., Чернышова Г.А., Авдонин А.Д. и др. Влияние полиэтиленоксида на показатели гемодинамики при инфузионной терапии необратимого геморрагического шока //Гематол. и трансфузиол. 1996. - № 1. -С. 20-23.
113. Попов А.Н., Миннебаев М.М. Эндотоксемия при экспериментальной ахолии // Бюллетень эксперимен. биол. и мед. 1997. - Т. 123,№ 1.-С. 101-102.
114. Ринейская О.Н. Перекисное окисление липидов, активность ферментов антиоксидантной защиты и системы комплемента у крыс с ожоговой травмой: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Минск, 1997. - 19 с.
115. Румянцев А.Г., Аграненко В.А. Клиническая трансфузиология. М.: ГЭОТАР Медицина, 1997. - 575 с.
116. Русаков В.И. Бондаренко Т.И., Калмыкова Ю.А., Рябинина Е.В. Мембраностабилизирующий эффект пептида дельта-сна при остром панкреатите //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т. 5., №3,- 205 С.
117. Русина О.В. Обзор материалов XVII Международного симпозиума по интенсивной терапии и неотложной медицине //Анестезиол. и реаниматол. -1997. -№ 5. -С. 111-115.
118. Рухляда Н.В., Уточкин А.П., Парамонов Б.А., Сидельников В.О. Комбинированные поражения хирургического профиля и их компоненты. -СПб., 2003.-384 с.
119. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. — М.: Медицина, 1994.-368 с.
120. Рязанцева Н.В. Структурно-метаболический статус эритроцитов и механизмы нарушения периферического звена эритрона при ожоговой травме : Автреф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1997. - 25 с.
121. Салтанов А.И., Захарова Н.Е., Маджуга А.В. и др. Влияние препаратов гидроксиэтилкрахмала на показатели коагулограммы у больных раком желудка // Вестн. интенсивн. тер. 1998. - № 4. - С. 54-55.
122. Салтанов А.И., Ордуханян З.С., Илларионов Ю.В. и др. Первые результаты применения препарата инфукол ГЭК при операциях по поводу опухолей брюшной полости и забрюшинного пространства у детей //Вестн. интенс. тер. 1998. - № 5. - С. 98-99.
123. Самойлов М.В., Наумов Г.А. Морфофункциональная характеристика эритроцитов как критерий тяжести эндогенной интоксикации //Рос. мед. журн. 2000. - № 1.-С. 31 -33.
124. Сафронов Г.А., Селиванов Б.А., Ханевич М.Д. Переносчики кислорода: Состояние проблемы и перспективы развития //Применение инфузионных антигипоксантов и искусственных переносчиков кислорода в хирургии: Сб. науч. трудов. СПб., 1999. - С. 75-85.
125. Светухин A.M., Жуков А О. Итоги исследования проблемы хирургического сепсиса //Актуальные проблемы хирургии. М., 1995. - С. 172— 178.
126. Седова JI.A., Михайлова Л.Г. Противошоковый кровезаменитель полиоксидин, физико-химические свойства //Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Материалы Рос. конф. СПб., 1995. - С. 252—253.
127. Селиванов Е.А., Мельникова В.Н., Кочетыгов Н.И. и др. Эритроконсервант «Модежель» как кровезаменитель в эксперименте и клинике //Вестн. хирургии. 1996. -№ 1. - С. 71-75.
128. Селиванов Е.А., Сафронов Г.А., Ханевич М.Д. Кровезамещающие растворы переносчики кислорода // Мир медицины. - 2000. - № 5-6. - С. 3032.
129. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н. и др. Разработка препаратов антигипоксического действия на основе фумарата натрия // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Тез. Докл. Рос. науч. конф.-СПб., 1994.-С. 85.
130. Сергеева С.А., Лосев А.С., Красных М.Н. и др. Фармакокинетика препарата АДК-910 в условиях острой гипобарической гипоксии // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Тез.докл. Рос. науч. конф. СПб., 1994. - С. 88.
131. Серов В.Н., Оглоблина О.Г., Белова Л.А. и др. Принципы интенсивной терапии акушерского сепсиса и септического шока //Рос. мед. журн. 2000. - № 5. - С. 3-8.
132. Скорик В.И., Судус А.В., Шилов В.В. и др. Гемопротекторный эффект перфтордекалина // Бюллетень эксперимент, биол. и мед. 1996. - Т. 121, №5.-С. 512-515.
133. Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н. Инфузионные растворы антигипоксического действия на основе фумарата натрия // Применение инфузионных антигипоксантов и искусственных переносчиков кислорода в хирургии: Сб. науч. трудов. СПб., 1999. - С. 69-75.
134. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Возможности и перспективы использования антигипоксантов в инфузионной терапии // Применениеинфузионных антигипоксантов и искусственных переносчиков кислорода в хирургии: Сб. науч. трудов. СПб., 1999. - С. 53-62.
135. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии //Анестезиол. и реаниматол. - 1997. - № 3. - С. 97-98.
136. Соколов И.М. Интенсивная терапия гипоксии при остром инфаркте миокарда: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Саратов, 1997. - 37 с.
137. Соколова М.А. Влияние эндотоксемии на состояние гемопоэза при действии на организм экстремальных факторов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Екатеринбург, 1997. - 21 с.
138. Соловьев С.В. Морфофункциональные состояния цитоскелета мембран эритроцитов при различных гемолитических ситуациях : Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Челябинск, 1997. - 40 с.
139. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот //Современные методы в биохимии. — М.: Медицина, 1977. С.63-64.
140. Стебунов С.С. Эффективность антигипоксантов в комплексном лечении больных распространенным перитонитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 1994. - 25 с.
141. Сторожук П.Г., Сторожук А.П. Образование и устранение реактивных оксигенных радикалов в эритроцитах и их биологическая роль (с учетом интенсивной терапии) //Вестн. интенс. тер. 1998, - № 4. - С. 17—19.
142. Тарелкина М.Н. Белковый катаболизм как критерий интоксикации и тяжести шокогенной травмы //Осложнения шокогенной травмы и травматической болезни: Рос. сб. науч. тр. СПб. - 1994. - С. 4-10.
143. Ташев Х.Р., Благов И.Н. Детоксикационная терапия при остром распространенном перитоните //Хирургия. 1999. - № 3. — С. 37—39.
144. Тиканадзе А.Д. Анализ сравнения гидроксиэтилированного крахмала с альбумином по результатам апробаций в ведущих клиниках Москвы и Санкт-Петербурга //Вестн. службы крови России. 1999. - № 1. — С. 18-22.
145. Тиканадзе А.Д. Применение перфторана при гастродуоденальных кровотечениях // Применение инфузионных антигипоксантов и искусственных переносчиков кислорода в хирургии: Сб. науч. тр. СПб., 1999. - С. 89-97.
146. Тиунов JI.A. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты //Вестник Российской академии медицинских неук. -1995.-№.3.-С. 9-13.
147. Туполева Т.А. Иммунодиагностика синдрома приобретенного иммунодефицита в гематологиии и трансфузиологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1995. - 21 с.
148. Указания по военно-полевой хирургии. -М.: Изд-во ЦВМУ МО СССР, 1988.-220 с.
149. Ушаков И.Б., Абрамов М.М., Хунданов JI.JI., Зуев В.Г. Радиопротекторы и гипоксия: механизмы комбинированной защиты. М.: Вооруженние. Политика. Конверсия., 1996. - 151 с.
150. Федоровский Н.М., Каперская К.С., Куренков Д.В., Столяр А.В. Связывающая способность альбумина в оценке эндотоксемии //Вестн. интенсивн. тер. 1998. - № 4. - С. 21-23.
151. Франке Р. Восполнение циркулирующей крови с использованием коллоидных растворов //Анестезиол. и реаниматол. 1999. - № 3. - С. 70-76.
152. Ханевич М.Д. Синдром энтериальной недостаточности при перитоните и кишечной непроходимости. Дис. . д-ра. мед. наук. JL, 1993. -344 с.
153. Ханевич М.Д., Селиванов Е.А., Мамаев А.В. и др. Коррекция анемий у больных разлитым перитонитом //Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. докл. III Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов 26-28 ноября 1996 г. СПб., 1996. - С. 100.
154. Ханевич М.Д., Селиванов Е.А., Мамаев А.Е. и др. Опыт применения модежеля в комплексном лечении больных разлитым гнойным перитонитом //Terra medika. 1997. - № 3. - С. 42-44.
155. Ханевич М.Д., Хафизов В.З., Перегудов С.И. и др. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните и возможности его коррекции //4-й Всесоюзный съезд гастроэнтерологов: Сб. науч. тр. Л., 1990. - С. 231— 232.
156. Цибулевский А.Ю., Дубовая Т.К., Сергеев А.И. Применение антигипоксантов и антиоксидантов для фармакокоррекции нарушений метаболизма воды в печени и тонкой кишке после ваготомии //Патолог, физиол. и эксперимент, тер. 1996. - № 4. - С. 33-36.
157. Шанин В.Ю, Гаврилин С.В. Оптимизация интенсивной терапии посттравматической острой дыхательной недостаточности у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в очагах массовых санитарных потерь //Труды ВМедА. СПб., 1994, - Т. 239. - С. 30-36.
158. Шанин В.Ю., Гуманенко Е.К. Клиническая патофизиология тяжелых ранений и травм. СПб., 1995. - 135 с.
159. Шанин В.Ю. Воспаление.//Типовые патологические процессы. -СПб: Специальная литература, 1996. С.201-238.
160. Шанин В.Ю., Колчев А.И. Коррекция кровотока и кислородного баланса в мозговой ткани эмульсиями перфторуглеродов при острой циркуляторной гипоксии //Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Материалы Рос. конф. СПб., 1995. - С. 292-293.
161. Шанина JI.H., Мазка О.Н., Гринин А.Н. и др. Эндотоксикоз и методы его патогенетической коррекции (на модели ожоговой интоксикации и разлитого перитонита) // Межвузовский сб. науч. работ. Саратов.: СГУ., 1996. -С. 53-56.
162. Шифман Е.М., Тиканадзе А.Д., Вартанов В.Я. Инфузионно-трансфузионная терапия в акушерстве. Петрозаводск.: ИнтелТек, 2001. - 198 с.
163. Шляпников С.А. Синдром системной воспалительной реакции при тяжелой механической травме //Сб. трудов ВМедА: Актуальные проблемы военно-полевой хирургии и хирургии катастроф. СПб., 1994. - Т. 239. - С. 4562.
164. Шляпников С.А., Бубнова Н.А., Ерюхин И.А. Принцип цитокиновой терапии сепсис-синдрома (предварительное сообщение) //Вестн. хирургии. 1997. -№ 5. - С. 51-54.
165. Шуркалин Б.К. Гнойный перитонит. М.: Два Мира Прин., 2000.224 с.
166. Яковлева И.И., Тимохов B.C. Патогенез и лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных с полиорганной недостаточностью //Анестезиол. и реаниматол. 1996. - № 1. - С. 75-81.
167. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы. Эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты. — СПб.: Игра, 2000.-294 с.
168. Ярема И.В., Уржаев Б.М. Переливание лимфы //Материалы II Конгресса ассоциации хирургов им. Н.И.Пирогова. СПб., 1998. - С. 161.
169. Ярема И.В., Мержвинский И.А. Механизм действия бактериемии при гнойно-септических воспалениях органов брюшной полости //Материалы III Конгресса ассоциации хирургов. — 2000. — С. 274.
170. Яровая Г.А., Васильев И.Т., Нешкова Е.А. Новые аспекты перитонита //Хирургия. 1996. - № 1. - С. 77 -79.
171. Ярочкин B.C. Гипоксия тканевого периферического шунтирования при массивном переливании эритроцитов и цельной донорской крови //Гематол. и трансфузиол. — 1995. -№ 3. — С. 19-23.
172. Abu Zidan F.M., Bonham М. J., Windror J.A. Stverity of pancreatitis: a multivariate analysis of oxidative stress markers and modified Glasgow criteria.// Br.J. Surg. - 2000. - v. 87. № 8. - p. 1019 - 1023.
173. Bast A., Haeren G.R.M.M., Doelman C.J.A Oxidants and antioxidants: State of the Art.//Amer. J. Med. -1991. -Vol. 91, Suppl 3s. - P.2s-13s.
174. Bast A., Haeren G.R.M.M., Doelman С J. A Oxidants and antioxidants: State of the Art.//Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, Suppl 3. -P.2-13.
175. Birk D., Schoneberg M.H., Eisele S. et al. The role of oxygen radicals in acute pancreatitis. Clinical and experimental results of therapy with free radicals scavengers //Med. Klin. 1995. - Bd. 90, Suppl. 1. - S. 32-35.
176. Bloos F.M., Morisaki H.M., Neal A.M. et al. Sepsis depresses the metabolic oxygen reserve of the coronary circulation in mature sheep //Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-1996.-Vol. 153.-N 5.-P. 1577-1584.
177. Bormann В., Weiler J., Aulic S. Acute treamment with recombinant erythropoietin in patients with pre- and postoperative anemia: a clinical report // Clin. Jnvest. 1994. - Vol. 72. - P. 531-35.
178. Bremreich D.H., Lischke V., Asskali F. et al. Pharmacodynamics and tolerability of acetylstarch as a new plasma volume expander in patients undergoing electivesurgery //J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 38. - № 8. - P. 408-414.
179. Demling R., LaLonde C., Ikegami K. et al. Alfa-tocopherol attenuates lung edema and lipid peroxidation caused by acute zymosan-induced peritonitis //Surgery. 1995.-Feb.-Vol. 117 (2).-P. 226-231.
180. Easmon C.S., Cole P.J., Williams A.J., Hastings M. «The Measurement of Opsonic and Phagocytic Function by Luminol Dependent chemiluminescence». Immunology., Vol. 41. - P. 67-74.
181. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochem. Biophys. -1959. Vol.82., №.i.-P.70-77.
182. Fisher C.J., Agosti J.M., Opal S.M. et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor. HE. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - N 26. - P. 1697-1702.
183. Fridovich J. The biology of oxygen radicals //Science. 1978. - Vol. 201.-P. 875-880.
184. Goode H.F., Cowley H.C., Walker B.E. et al. Decreased antioxidant status and increased lipid peroxidation in patients with septic shock and secondary organ disfunction (see comments) // Crit. Care. Med. 1995. - Vol. 23. - N 4. - P. 646-651.
185. Gulati A., Sen A.P., Sharma A.C., Singh G. Role of ET and NO in resuscitative effect of diaspirin cross-linked hemoglobin after hemorrhage in rat //Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - № 2. - P. 827-836.
186. Haljamae H. (Хеламяе X.) Инфузионная тактика при травматическом шоке // Освежающий курс лекций: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии.-Архангельск.: Тромсе., 1997.-С. 179-183.
187. Haljamae Н. Crystalloids vs Colloids. In.: Risberg В. ed Trauma Care -An Update. Pharmacia.-Goteborg. - 1996. - P. 129-141.
188. Hsia C.J.C. Polynitroxyl-hemoglobin (PNH) as an oxygen carrier and reperfusion therapeutic // Artif. Cells, Blood Subs, and Immob. Biotechn. 1998. -Vol. 26.-P. 66.
189. Jamniki K.M., Bombeli Т., Seifert В/ et al. Law-and medium-molecular-weight hydroxyethylstarch comparison of heir effects on blood coagulation //Anesthesiology.-2000.-Vol. 93.-№ 5.-P. 1231-1237.
190. Jonson С. H., Imrie C.W. Pancreatic Diseases. Springer. - 1999. - p.l253.
191. Lui P., McGuire G.M., Fisher M.A. et al. Activation of Kupffer cells and neutrophils for reactive oxygen formation is responsible for endotoxin-enhanced liver injury after hepatic ischemia //Shock. 1995. - Vol. 3. - N 1. - P. 56-62.
192. Luo Z.Y., Tang Y., You J.L., Luo H. Protective effect of anisadamine on Cultured bovine pulmonary endothelial cell injury induced by oxygen — free radicals //Arch. Surg. 1992. - Vol. 122, N 10. - P 1204-1209.
193. Matsuda Т., Onda M.M., Miyashita M., Matsuda N. Endotoxin-induced lung injuri. The role of leukocytes and oxidants, and the efficacies of steroids and antioxidants //Nippon. Ika. Daigaku. Zasshi. 1995. - Vol. 62. - N 2. - P. 150-160.
194. Menger M.D., Bonkhoff H., Vollmar B. Ischemia-reperfusion-induced pancreatic microvascular injury. An intravital fluorescence microscopic study in rats see comments. //Dig Dis - Sci. - 1999, may. - Vol. 41. - N 5. - P. 823-830.
195. Michie H.R. Metabolism of sepsis and multiple organ failure //World. J. Surg. 1996. - Vol. 20. - N 4. - P. 460-464.
196. Rojas C., Cadenas S., Herrero A., Mendes J., Barja G. Endotoxin depletes ascorbate in the guinea pig heart. Protective effects of vitamins С and E against oxidative stress //Life. Sci. 1996. - Vol 59. -N 8. - P. 649-657.
197. Schoenberg M.H., Nussler A.K., Beger H.G. Oxygen radicals and nitrogen monoxide in sepsis //Chirurg. 1995. - Vol. 66. - N 1. - P. 18 - 26.
198. Shertzer H.Y. Cascarano J. Anaerobic raf heart: mitochondrial role in calcium up tare and contractivity //J. Exp. Zool. 1997. - Vol. 207. - P. 337-349.
199. Soni A., Papper G.M., Wyrwinski P.M. et al. Adrenal insufficiency occurring during septic shock: incidence, outcome, and relationship to peripheral cytokine levels //Am. J. Med. 1995. - Vol. 93. -N 3. - P. 226-271.
200. Sowade O., Warnke H., Scigalla P. et al. Avoidance of Allogeneic Blood Transfusions by Treatment With Epoetin Beta ( Recombinant Human Erythropoetin) in Patients Undergoing Open-Heart Surgery // Blood. 1997. Vol. 89. -№ 2.-P. 411-418.
201. Saliba M.J. Glycosaminoglycans in burns: Heparin's anticoagulative, antiinflamatory, neoangiogenic & epithelializing effects.//10-th congress of the International society for burn injuries. Jerusalem, Israel, 1998. - P. 10.
202. Sprung C.L., Finch R.G., Thijs L.G., Glauser M. P. Internacional sepsis trail (INTERSEPT): role and impact of a clinical evaluation committee //Crit. Care. Med. 1996. Vol. 24. - N 9. - P. 1441-1447.
203. Teboul J.L., Vallet B. Hemodynamic management of septic shock. From a global approach to a gastrointestinal approach //Presse. Med. 1996. Vol. 25. -N 11. - P. 549-554.
204. Treib J. Coagulation disorder caused by hydroxyethyl starch //Tromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 974-983.
205. Uchiyama M., Michara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test // Anal. Biochem. 1978. - Vol.86,№ 1. -P.271-278.
206. Uthgenannt D., Kurowski V., Schoucaiz A. et al. Letaler Verlauf einer spontanen bakteriellen Peritonitis // Jntensivmed Notfallmed. 1995. - Bd. 32. - S. 214-218.
207. Vander Meer T.J., Wang H., Fink M.P. Endotoxemia causes ileal mucosal acidosis in the absence of mucosal hypoxia in a normodinamic porcine model of septic shock//Crit. Care. Med. 1995. - Vol. 23. - N 7. - P. 1217-1226.
208. Vollmar B. Microcirculation and oxygen suplle to the liver in hemorrhagic shock and sepsis //Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 1995. - Bd. 30, Suppl. 1. - S. 52-54.
209. Wachke K.F. Hamoglobinmobifikationen als sauerstofftrans portiererde Blutersatzmittel // Anesthesist. 1995. B. 44. - S. 1-12.
210. Watkins J. Reactions to gelatin plasma expanders. Letter to the editor //Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 328-329.
211. Winnefeld К., Schirrmeister W., Thiele R., Sperschneider H. Der selen und Antioxydanzien status bei verschiedenen Krankheitsbildem //Med. Klin. -1995.-Bd. 15; 90, Suppl. l.-S. 7-9.