Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование энтеропротекторной терапии при различных формах острого панкреатита

003056158

На правах рукописи

АБЕРЯСЕВ

Николай Владимирович

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭНТЕРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

14.00 27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003056158

Работа выполнена в ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Власов Алексей Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Тимошин Андрей Дмитриевич,

Доктор медицинских наук, профессор

Климов Алексей Евгеньевич

Ведущая организация'

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится " 93' 2007 года в /У часов на

заседании диссертационного ^ совета Д 212 203 09 в Российском университете дружбы народов (117198, ГСП г. Москва, ул Миклухо-Маклая, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, ГСП г Москва, ул Миклухо-Маклая, 6)

Автореферат разослан " 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Э Д Смирнова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Проблема лечения острого панкреатита в настоящее время не теряет своей актуальности (Брискин Б С. и др , 2000, Савельев ВС и др, 2000, Власов А П и др, 2004)

Одну из ведущих ролей в патогенезе расстройств гомеостаза при остром панкреатите играет эндогенная интоксикация, которая во многом определяет тяжесть и исход заболевания Одним из ведущих механизмов развития синдрома эндогенной интоксикации лежат интенсификация процессов сво-боднорадикального окисления липидов, повышение фосфолипазной активности и снижение антиоксидантной защиты организма (Белявский АД и др ,

1998, Власов А П и др , 2004, Сиггосгеа 8 е1 а1, 1999, БикиЬага К е1 а\,

1999, Токуау И. ег а1, 1999) При прогрессировании эндотоксикоза накапливаются высокотоксичные продукты, которые выступают в качестве триггеров, запускающих механизмы аутодеструкции в различных органах, что приводит к развитию синдрома полиорганной недостаточности, являющегося универсальной патогенетической основой любого критического состояния (Бериашвили ЗА и др , 2001) Особое место в комплексе висцеральных нарушений отводится энтеральной недостаточности (Савельев ВС и др , 2004) Разнонаправленное воздействие многочисленных патогенных факторов на структурные образования слизистой оболочки кишечника приводит к резкому изменению ее свойств (особенно барьерных) и поступлению токсинов и патогенной микрофлоры в лимфатическое русло, портальный кровоток и брюшную полость (Ерюхин И А, Шашков Б В , 1995) В настоящее время именно этому патологическому синдрому придается ведущая роль в насыщении организма эндотоксинами, являющихся основным индуктором развития синдрома системного воспалительного ответа, абдоминального сепсиса и полиорганной недостаточности Развитие бактериальной транслокации на фоне энтеральной недостаточности определяет характер и выраженность эндогенной интоксикации (Гельфанд Б Р и др, 1999), определяя тяжесть течения и прогноз при остром панкреатите (Савельев ВС и др, 2002)

Таким образом, проблема научного поиска новых методов коррекции энтеральной недостаточности при остром панкреатите в аспекте предупреждения эндотоксикоза и полиорганной недостаточности, повышения эффективности лечения заболевания в целом представляется весьма актуальной Цель исследования

При различных формах острого панкреатита оценить морфофункцио-нальные изменения со стороны кишечника, изучить эффекты антиоксиданта мексидола в коррекции энтеральной недостаточности при этой патологии в эксперименте и клинике Основные задачи

1 В динамике острого экспериментального панкреатита отечной и деструктивной формы изучить морфологические изменения со стороны кишечника, определить их взаимосвязь с клиническими и лабораторными проявлениями энтеральной недостаточности

2 При различных формах острого панкреатита исследовать микроциркуляцию, липидный обмен кишечника Установить их взаимосвязь с интенсивностью процессов перекисного окисления липидов, фосфолипазной активностью, выраженностью гипоксии

3. Изучить при остром экспериментальном панкреатите различной тяжести эффекты антиоксиданта мексидола в коррекции энтеральной недостаточности

4 Установить основные компоненты патогенетической направленности энтеропротекторного действия препарата при остром панкреатите, определить особенности его влияния при различных формах этой патологии

5 Определить влияние мексидола на ряд клинико-лабораторных показателей больных острым панкреатитом отечной формы

Научная новизна

При различных формах острого экспериментального билиарного панкреатита изучен ряд морфофункциональных изменений со стороны кишечника Установлено, что при остром панкреатите различной степени тяжести развитие синдрома эндогенной интоксикации сопровождается формированием морфологических изменений в тонкой кишке в виде точечных кровоизлияний, эрозий и язв, нарушением липидного метаболизма, гистогематиче-ской проницаемости и электрогенеза тканевых структур органа Показано, что в основе мембранодеструктивных явлений в кишечной стенке лежат развитие гипоксии, прогрессирование процессов липопереокисления и фосфолипазной активности

Экспериментально подтверждено, что эффективность мексидолотера-пии определяется выраженностью энтеральной недостаточности, которая зависит от степени тяжести острого панкреатита Показано, что при остром отечном панкреатите позитивный эффект мексидола отчетливо определяется уже с первых - третьих суток терапии Своевременное включение препарата в комплекс лечебных мероприятий приводит к быстрому восстановлению транскапиллярного обмена, электрогенеза тканевых структур кишечника, коррекцией липидных дестабилизации и структурных повреждений тканей органа, предупреждая прогрессирование мембранодеструктивных явлений клеточных структур кишечника Выявлено, что при деструктивной форме заболевания положительный эффект препарата менее заметен и начинает проявляться лишь к пятым суткам терапии

Клинико-лабораторные исследования показали, что включение мексидола в терапию больных отечной формой острого панкреатита по сравнению с контролем способствует коррекции энтеральной недостаточности Проявлением чего было сравнительно быстрое восстановление перистальтики кишечника, уменьшение выраженности токсического синдрома, снижение интенсивности ПОЛ и активности фосфолипазы А2 в плазме крови

Практическая ценность работы

Применение мексидола при остром панкреатите отечной формы показало высокую эффективность данной схемы терапии в коррекции энтеральной недостаточности за счет снижения выраженности синдрома эндогенной

интоксикации и восстановления структурно-функционального статуса кишечника, что показывает целесообразность применения мексидола в клинике и определяет ценность работы в практическом аспекте

Эффективность мексидолотерапии определяется выраженностью энте-ральной недостаточности, которая зависит от степени тяжести острого панкреатита Доказано, что применение мексидола при деструктивных формах острого панкреатита малоэффективно

Изучение некоторых молекулярно-клеточных механизмов действия мексидола при энтеральной недостаточности на фоне острого панкреатита значительно расширяет представление о патогенезе данной патологии, что позволяет разработать патогенетическую схему мембранопротекторной терапии с целью коррекции возникших дизрегуляторных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и предупреждения прогрессирования патологического процесса в целом

Положения, выносимые на защиту

1. В основе морфофункциональных расстройств кишечника при остром панкреатите лежат мембранодеструктивные процессы его тканевых структур, определяемые интенсивностью ПОЛ, фосфолипазной активностью и выраженностью тканевой гипоксии Выраженность указанных нарушений коррелирует с тяжестью патологии и оправдывает применение антиоксидан-та мексидола в терапии энтеральной недостаточности при остром панкреатите.

2. Включение препарата в комплекс лечебных мероприятий отечной формы острого панкреатита приводит к быстрому восстановлению морфо-функционального статуса кишечника, предупреждая прогрессирование мем-бранодеструктивных явлений клеточных структур кишечника уже с первых суток терапии При деструктивной форме заболевания положительный эффект препарата менее значим и начинает проявляться лишь после пятой инъекции препарата.

3. Применение мексидола в лечении больных отечной формой острого панкреатита способствует коррекции энтеральной недостаточности, проявлением чего является быстрая положительная клинико-лабораторная динамика, что доказывает высокую эффективность препарата в терапии этой патологии

Внедрение в практику

Разработанные диссертационные положения внедрены в практическую деятельность клинической больницы скорой медицинской помощи г Саранска, Броннинской городской больницы Московской области

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Огаревских чтениях — научно-практической конференции Мордовского государственного университета (Саранск, 2003 - 2006), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (М, 2006), Научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 2005 - 2006), YII Между-

з

народной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (М, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 научных работ, из них журнальные и в центральной печати - 3

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 192 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3 - 5-я главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 178 отечественных и 64 иностранных источников Работа содержит 34 таблицы и 61 рисунок.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы были положены материалы экспериментальных и клинических исследований.

Экспериментальный раздел Эксперименты проводились на 60 взрослых беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 7,9 до 12,6 кг, разделенных на группы В первой группе (п=15) моделировали отечную форму, во второй группе (п=15) - деструктивную форму острого панкреатита Исследовали выраженность эндогенной интоксикации по содержанию гидрофильных и гидрофобных ее маркеров в плазме крови На макро- и микроскопическом уровне исследовали морфологическое состояние кишечника В тканевых структурах органа определяли качественный и количественный состав липидов, содержание молочной и пировиноградной кислоты, перекис-ное окисление липидов, активность фосфолипазы А2 Морфофункциональное состояние ткани органа оценивали по транскапиллярному обмену и биоэнергетике. Значения изучаемых показателей в норме определяли у 10 здоровых животных В третьей группе (п=15) исследовали влияние мексидола на выше перечисленные параметры при отечной форме острого панкреатита, в четвертой группе (п=15) - эффекты препарата при панкреонекрозе

Панкреатит моделировали по способу В М Буянова с соавт. (1989) следующим образом Взрослым беспородным собакам выполняли срединную лапаротомию, пунктировали желчный пузырь, забирали желчь с последующим лигированием места пункции Затем желчь вводили в паренхиму вертикальной части поджелудочной железы следующим образом для воспроизведения отечной формы острого экспериментального панкреатита - по 0,5 мл в 5 точках, для воспроизведения деструктивной формы - по 0,5 мл в 8 точках В контрольные сроки исследования (1-е, 3-й и 5-е сутки) животным производили релапаротомию, оценивали биоэнергетику, микроциркуляцию кишечника, изучали состояние слизистой оболочки органа, определяли характер ее повреждений, а также производили биопсию изучаемых органов и тканей, забирали венозную кровь для дальнейшего исследования Экспериментальные исследования проводились под внутривенным наркозом с использованием тиопентал-натрия из расчета 0,04 г/кг массы тела животного

В послеоперационном периоде животным проводили инфузионную терапию (внутривенные введения 5% раствора глюкозы и 0,89% раствора хлорида натрия из расчета 50 мл/кг массы животного) В третьей и четвертой группах, животным в комплексную терапию включали внутривенные инъекции 5% раствора мексидола (10 мг/кг)

Клинический раздел Проведено 76 клинических исследований больных острым панкреатитом отечной формы

В первой группе больные (п=38) острым отечным панкреатитом получали традиционную терапию (контрольная группа), во второй (п=38) - терапия включала и мексидол (основная группа)

У больных обеих групп в динамике заболевания наряду с традиционными клинико-лабораторными показателями изучали маркеры эндогенной интоксикации, перекисное окисление липидов, активность фосфолипазы А2 и каталазы в плазме крови Значения изучаемых показателей в норме определяли у 25 здоровых лиц (добровольцев) обоего пола в возрасте от 25 до 55 лет Эти данные расценены как норма

Подбор больных в группы осуществлялся по возрасту, полу, давности заболевания, причинам возникновения, сопутствующим заболеваниям, общему состоянию, клинической картине, данным инструментального (УЗИ, ФГДС) исследования, рутинным биохимическим показателям и специфическим показателям различных компонентов гомеостаза (эндотоксикоз, ПОЛ, активность фосфолипазы А2 и некоторым другим)

При госпитализации в хирургическую клинику больным первой (контрольной) группы проводили интенсивную стандартизированную терапию В основной группе больных консервативная терапия включала мексидол внутривенные капельные введения 200 мг препарата, разведенного в 400,0 мл 0,89% раствора хлорида натрия

Методы исследования Выраженность эндогенной интоксикации оценивали по следующим показателям, содержание молекул средней массы определяли спектрофотометрическим методом на спектрофотометре СФ-46 при длинах волн 254 и 280 нм (Пикуза О И., Шакирова Л 3 , 1994), общую и эффективную концентрацию альбумина в сыворотке крови - флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 "Зонд" (Грызунов Ю А , Добрецов Г Е , 1994)

Регистрацию окислительно-восстановительного потенциала (редокс-потенциапа, ОВП) для изучения электрогенеза тканей осуществляли на универсальном ионометре ЭВ-74 Установление коэффициента диффузии кислорода (КДК) в тканях проводили на основе учета темпа падения диффузного тока восстановления по уравнению И М Эпштейна Определение вено-венозного градиента проводили по методу Лендиса изменение гистогемати-ческой проницаемости регистрировалось по капиллярной фильтрации (Р, мл) и потере белка (К, %) (Труфанов Л А , 1991)

Для каждого вида повреждений слизистой оболочки кишечника рассчитывали «язвенный индекс» Паулса (Махакова Г.Ч, Орлов В А., Николаев СМ ,2001)

Липиды из тканей кишечника экстрагировали хлороформметаноловой смесью (Хиггинс Дж А , 1990) Липиды фракционировали методом тонкослойной хроматографии (Хиггинс Дж А., 1990, Vaskovsky VE et al., 1975) Молекулярный анализ проводили на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/PS Sowtware)

Показатели интенсивности ПОЛ диеновые конъюгаты определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 232-233 и 275 нм (Ган-стон ФД, 1986), уровень спонтанного и Fe-индуцированного малонового диальдегида - спектрофотометрическим методом в реакции с тиобарбитуро-вой кислотой (Sigma), антиокислительную активность липидов оценивали в модельных условиях с использованием в качестве прооксиданта сульфата железа в концентрации 5 мкмоль (Егоров ДЮ, Козлов A.B., 1988), активность каталазы исследовали спектрофотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс (Королюк M А , 1988) Активность фосфолипазы А2 исследовали в среде, содержащей 10 ммоль трис-НСЬ-буфер (pH 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль СаС12 и 1,2 ммоль субстрата, в качестве которого использовали фосфатидилхолины яичного желтка

Определение содержания пирувата производили при проведении реакции с 2,4-динитрофенилгидразином (Кушманова ОД, Ивченко ГМ, 1983) Определение содержания лактата производили по реакции с параоксидифе-нилом (Меньшиков В.В , 1987)

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и критерия у\ Вычисления производили на CPU 1600 MHz "Intel Pentium-IV" с помощью пакета программ Microsoft Office ХР Динамика показателей отражена на графиках, построенных с использованием программы электронных таблиц Microsoft Excel 2000

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования в первой группе животных показали, что при выбранной модели у собак возникал острый панкреатит При введении желчи в поджелудочную железу в пяти точках в большинстве случаев развивалась отечная форма острого панкреатита, хотя и в этой группе экспериментов в 13,3 % наблюдений отмечалось формирование деструктивной формы острого панкреатита Так, на пятые сутки умерла одна собака, у которой при вскрытии был выявлен панкреонекроз, у одного животного - при ре-лапаротомии также диагностирован некротический процесс в поджелудочной железе Развитие панкреонекроза в указанных наблюдениях, вероятно, обусловлено индивидуальными особенностями и реактивностью организма животных

При моделировании деструктивной формы острого панкреатита животным в поджелудочную железу вводили желчь в восьми точках, во всех се-

риях экспериментов отмечено развитие панк peo некроза. На третьи сутки исследования погибли две собаки, на пятые сутки - три животных.

Отметим, что у собак в раннем послеоперационном периоде имелись клинические признаки энтеральной недостаточности. Одним из них было угнетение моторно-эвакуаторной функции органа. Оказалось, что при моделировании острого панкреатита отечной формы в течение в 35,3±2,9 ч у животных перистальтики кишечника не было, что зарегистрировано по отсутствию кишечных шумов и стула. Почти у всех собак регистрировалось вздутие живота, в ряде случаев рвота.

Установлено, что у животных с панкреонекрозом в раннем послеоперационном периоде клинические признаки энтеральной недостаточности по сравнению с первой группой были более выраженными, У собак в течение 76,2±б,9 ч перистальтики кишечника не было. В этот срок регистрировалось вздутие живота. Следует отметить, что при этой форме панкреатита почти во всех случаях у собак возникала рвота. В целом общее состояние животных было значительно тяжелее.

Одним из подтверждений развития энтеральной недостаточности при остром панкреатите является возникновение синдрома эндогенной интоксикации, Так, при отечной форме заболевания пик токсического потенциала плазмы приходился на третьи сутки наблюдения, когда содержание общей, эффективной концентрации и резерва связывания альбумина составляло от нормы 75,87, 53,51 и 71,62 % (р<0,05) соответственно, уровни молекул средней массы (Х,=254 нм и Л.=280 км) оставались выше нормы на 90,39 и 92,59 % (р<0,05) соответственно. Снижение эффективной концентрации альбумина повлекло за собой рост индекса токсичности плазмы, который повышался на 164,71 % (р<0,05). На пятые сутки наблюдения количество гидрофильных и гидрофобных маркеров эндотоксикоза в крови при остром отечном панкреатите снижалось. В то время как при деструктивной форме данной патологии тенденции к восстановлению исследуемых показателей не отмечалось даже на конечном сроке терапии, когда, напротив, зафиксировано прогрессивное ухудшение всех показателей (рис.1).

400

зм

зоо

250

т

(50

too

Я ñ Р

---• ч

-fl -

□норма ■ 1 сутки □ 3 сутки □S сутки

ОКА (О) ОКА 1д| ЭКА (о) ЭКА (д| РСД (о) РСА (я) ИТ(о| ИТ (д|

Рис. 1, Показатели эндогенной интоксикации плазмы крови при остром панкреатите различной степени тяжести па фоне традиционной терапии (здесь и далее: о - отечная форма, Л - деструктивная форма; достоверность отличия показателей по отношению к «сходному уровню р<0,05)

При макроскопической оценке структурных изменений органов брюшной полости при остром отечном панкреатите выявлялась отечность паренхимы поджелудочной железы с участками кровоизлияний под ее капсулу. В брюшной полости у животных было обнаружено незначительное количество желтоватого цвета экссудата с хлопьями фибрина, отмечался той или иной степени выраженности спаечный процесс. Петли кишечника были вздуты, их серозная оболочка бледно-синюшного цвета, сосуды расширены. При макроскопическом исследовании слизистой оболочки кишечника выявлялась сглаженность, атрофия, бледность слизистой оболочки, местами имелись структурные дефекты в виде кровоизлияний в количестве 7,20±0,25 - 12,05±0,43, эрозий — 7,14±0,31 - 13,16±0,58 и язв - 1,06±0,12 - 2,79±0,П в расчете на одно животное, что является подтверждением активизации и прогрессирования деструктивных процессов в тканевых структурах кишечника при выбранной модели острого панкреатита (рис.2).

:Й

+ Г* +

-т

кроки гл. {о} «роаоизл. (д) эрозии (о) эрозии (д) язвы (о)

пТ

»вы (д)

□ ' с /ТКИ О 3-й сутки 05-» сутки

Рис. 2. Морфологические изменения в кишечнике при остром панкреатите (+ - значения показателей, достоверно отличающиеся от предыдущего этапа наблюдения р<0,05)

При деструктивной форме острого панкреатита морфологические изменения слизистой оболочки кишечника и брюшной полости в целом по сравнению с таковыми при отечном панкреатите были более выраженными.

При моделированном панкреатите регистрировались признаки нарушения функционального кишечника, одним из ярких проявлений которого стали нарушения трофика и электрогенеза тканей. Было зафиксировано достоверное падение окислительно-восстановительного потенциала на 24,38 -45,77 % (р<0,05) при отечной форме заболевания и на 26,91 - 59,67 % (р<0,05) - при деструктивной; снижение коэффициента диффузии кислорода на 22,00-45,00 %(р<0,05) при отечной форме и на 16,33 - 48,00 % (р<0,05) -при панкреонекрозе на фоне повышения проницаемости ткани кишечника для белка и воды. Указанные расстройства функционального статуса кишечника развивались уже на первые сутки течения патологического процесса и при деструктивном панкреатите продолжали прогрессировать, тогда, как при отечной форме острого панкреатита положительная динамика исследуемых показателей начинала отмечаться на пятые сутки эксперимента (рис.3).

к

□ норма

01-е сутки

□ 3-й сутки

□ 5-4 сутки

Капиллярный Потеря Белка Капиллярный Потеря белка фильтрат (о) (о) фильтрат (д) (д)

Рис. 3. Показатели транскалиллярного обмена в ткани кишечника при остром панкреатите на фоне стандартной терапии (изменения показателей достоверны относительно исхода)

При оценке степени гипоксии было установлено, что содержание молочной и пировиноградной кислот в динамике патологического процесса существенно возрастало на 22,10 - 57,25 и 49,02 - 178,43 % (р<0,05) соответственно при отечной форме острого панкреатита, на 32,43 - 161,23 и 25,49 -50,98 % (р<0,05) - при деструктивной, что свидетельствовало о прогрессиро-вании гипоксии в изучаемых органах и, несомненно, свидетельствовало о течении метаболических процессов с преобладанием анаэробного пути. Указанное, безусловно, явилось фактором повреждения клеточных структур и, как следствие, одной из причин формирования энтеральной недостаточности.

По данным ряда авторов в условиях гипоксии, ацидоза и фокальной недостаточности энергии возможна резкая интенсификация в клетках процессов перекисного окисления липидов (Жаров В.Н. и др. 1994; Ласкова И.Л. и др., 1999; Борискж М.В. идр., 1994; Микаелян Н.П. и др., 1997; РаЬгаиз А., 1984), что в данном случае проявилось в существенном увеличении содержания малонового диальдегида при отечной и деструктивной формах заболевания соответственно на 26,14 - 96,96 и 138,30 - 223,40 % (р<0,05) (рис.4),

МО ■

□ корма

■ 1-» сутки □3-й сутки

□ 6-е сутки

идд

Р.-ИДА

Рис. 4. Показатели перекисного окисления липидов ткани кишечника при остром отечном панкреатите (изменения показателей достоверны по отношению к исходному уровню Р"=0,05)

Пик роста ТВК-активных продуктов приходился на третьи и пятые сутки после развития острого панкреатита в зависимости от его формы. Существует взаимосвязь между активностью фосфолипазы А3 и пероксидацисй липидов (Владимиров Ю.А., 1987, Трофимов В.А., 1999). Этот факт нашел

свое отражение и в нашей работ« в виде роста активности фермента на 72,09 - 266,28 % (р<0,05). Интересен тот факт, что на фоне выраженной активизации липопереокисления при остром деструктивном панкреатите констатировали снижение активности каталазы, что, вероятно, указывает на истощение собственного антиоксидантного потенциала тканей, подтверждая значительную глубину и выраженность патологических процессов при панкреонекрозе.

При сравнении выраженности процессов перекисного окисления липи-дов и ферментативной активности при деструктивной и отечной формах заболевания было установлено, что количественный прирост показателей в первом случае превышал таковой во втором на 22,73 - 140,48 % (р<0,05), что подтверждает развитие более глубоких нарушений гомеостаза организма при панкреонекрозе, когда прогрессирование выявленных изменений продолжалось даже на конечном этапе динамического наблюдения.

При исследовании липидного состава кишечника выявлялась зависимость выраженности дислипидных явлений от формы острого панкреатита.

При остром отечном панкреатите в тканевых структурах органа возникали существенные количественные и качественные изменения состава ли-пидов в виде повышения количества свободных жирных кислот на 22,62 -24,55 % (р<0,05), лизофосфолипидов - на 50,00 - 106,86 % (р<0,05), снижение содержания суммарных фосфолипидов на 14,98 - 19,37 % (р<0,05), фос-фатидилхолина - на 14,56 - 25,04 % (р<0,05). Описанные дислипидные явления достигали максимальной выраженности к третьим суткам течения патологического процесса, а в дальнейшем (на пятые сутки) на фоне традиционной терапии появлялась тенденция к нормализации липидного состава органа.

При развитии деструктивной формы исследуемой патологии нарушения липидного обмена тканевых структур кишечника имели большую выраженность, и даже концу наблюдения тенденции к восстановлению исследуемых показателей не отмечалось, и нарушения лип и дно го метаболизма продолжали прогрессировать, несмотря на инфузионную терапию (рис. 5).

600

500 400 300 200

п (Ь

Iт. а ~п ПТТ! "ТТ Шт Гп

□ норма 181 сутки

□ 3 сутки

□ Б сутки

СФП

МАГ

ДАГ

СЖК

эхл

хл

Рис. 5. Состав липидов ткани кишечннка при деструктивной форме острою панкреатита (значения показателей, достоверно отличающиеся от нормы р<0,05)

Таким образом, на основании проведенных экспериментов показано, что при остром панкреатите липидный метаболизм тканей кишечника под-

вергался значительным модификациям Сопряженность липидных дестабилизации с динамикой макроскопических и функциональных изменений тканевых структур кишечника в очередной раз подтверждает выраженность мембранодеструктивных процессов в органе при остром панкреатите и раскрывает некоторые патогенетические механизмы формирования синдрома энтеральной недостаточности

Экспериментально установлено, что при остром отечном панкреатите на фоне применения мексидола отмечается снижение выраженности эндогенной интоксикации, подтверждаясь заметным снижением гидрофильных и гидрофобных компонентов эндотоксикоза на 15,00 - 34,38 и 18,03 - 20,00 % (р<0,05) соответственно Существенный положительный эффект препарата отмечался уже с первых суток терапии. При деструктивной форме заболевания эффективность мексидола была невелика. Статистически достоверная коррекция изучаемых показателей отмечалась лишь к пятым суткам терапии

Снижение эндогенной интоксикации при остром отечном панкреатите на фоне мексидолотерапии достоверно коррелировало с уменьшением признаков воспалительного процесса, оцениваемых при релапаротомии и макро-скопии К концу терапии отек железы уменьшался, снижалась выраженность гиперемии самой железы и окружающих тканей, воспалительный процесс в стенке кишечника начинал претерпевать обратное развитие Подсчет количества патоморфологических элементов в кишечнике при отечной форме острого панкреатита показал, что на фоне использования мексидола по сравнению с контролем отмечалось достоверное уменьшение числа всех патологических элементов точечных кровоизлияний, эрозий и язв Достоверно снижался и индекс Паулса на 13,71 - 34,35 % относительно контроля, что свидетельствовало о прекращении прогрессирования деструктивных процессов в тканевых структурах тонкой кишки, выявляя существенное энтеропротекторное действие мексидола при своевременной терапии отечной формы острого панкреатита

Включение мексидола в терапию острого деструктивного панкреатита существенного влияния на динамику патологического процесса не имело, что можно связать с выраженностью и отчасти необратимостью морфологических процессов в тканях при данной форме патологии Во всех случаях происходило развитие панкреонекроза, что сопровождалось грубыми патоморфологиче-скими изменениями в кишечнике в виде массивных кровоизлияний, сливных эрозий и множественных язвенных дефектов слизистой оболочки, хотя в некоторых случаях на фоне применения мексидола их количество снижалось на пятые сутки апробируемой терапии.

Положительная динамика морфологических изменений кишечника при мексидолотерапии острого отечного панкреатита сопровождалось восстановлением функциональной активности органа Исследования показали коррекцию выраженных нарушения трофики и электрогенеза тканей кишечника уже с первых суток применения препарата, что проявилось ростом окислительно-восстановительного потенциала на 17,93 — 19,88 % (р<0,05), коэффициента диффузии кислорода - на 29,09 - 29,82 % (р<0,05), снижением повышенной

н

в условиях патологического процесса проницаемости исследуемой ткани для белка и воды на 19,43 - 21,81 % (р<0,05) относительно данных контрольной группы (рис. 6).

зоо МО

яга 1W 100 50 0

Онорма 1-е сутки и сутки PS-* сутки

Капиллярный фильтрат (и)

Капиллярный фильтрат (о)

Погарл С*пка (к) Потери бел к* (а)

Рис. 6. Показатели транскапиллярного обмена в ткани кишечника при лечении мексидо-лом отечной формы острого панкреатита (-ф. - показатели. достоверно отличающиеся от контроля р<0,05; к - контрольная группа; о- опытная группа)

Использование мексидола в терапии деструктивной формы острого панкреатита способствует некоторому снижению развивающейся функциональной недостаточности кишечника. О замедлении прегрессирования патологического процесса может свидетельствовать прекращение ухудшения микроциркуляторных показателей, стабилизация коэффициента диффузии кислорода на пятые сутки мекс идол отер алии, кода данный показатель превосходил таковой в контроле ан 76,67 % (р<0,05), хотя нарушения биоэнергетики ткани кишечника не подвергались какой-либо значимой коррекции на фоне применения антиоксиданта.

Следует отметить существенное антигипоксантное действие мексидола по снижению содержания уровня маркеров кислородной недостаточности в ткани кишечника, которое проявлялось уже с первых суток терапии отечной формы острого панкреатита, когда содержание лактата снижалось на 18,55 % (р<0,05). Применение мексидола в терапии деструктивной формы острого панкреатита также способствовало снижению гипоксии в тканевых структурах кишечника, хотя полной коррекции кислородного обеспечения тканей даже на фоне применения мексидола не происходило, о чем свидетельствует прогрессирующий рост содержания лактата в тканях исследуемого органа.

Исследование влияния мексидола на выраженность липопереокисления и зктивность фосфолипазы А2 в тканях кишечника показало, что использование препарата в терапии острого панкреатита способствовало уменьшению в исследуемых тканях кишечника интенсивности процессов перекисного окисления липидов на 16,87 - 28,16 % (р<0,05) и фосфолипазной активности на 18,69-24,28 % (р<0,05) относительно контроля. При отечной форме острого панкреатита нормализация исследуемых процессов отмечалась уже с первых суток лечения. Применение мексидола в терапии острого деструктивного панкреатита улучшало показатели липопереокисления и фосфолипазной активности также с первых суток лечения, хотя существенного изменения основного вектора патологического процесса на фоне апробируемой схемы лечения не отмечалось, проявляясь прогрессированием расстройств лип иди о го метаболизма на всех сроках терапии.

Экспериментальные исследования показали высокую эффективность мексидола в коррекции липидного состава биомембран энтероцитов На фоне апробируемой терапии острого отечного панкреатита с первых суток лечения в тканевых структурах кишечника отмечалось восстановление количественного и качественного состава липидов в виде снижения количества свободных жирных кислот на 17,08 - 18,81 % (р<0,05), лизофосфолипидов - на 16,96 - 19,36 % (р<0,05), нормализации содержания суммарных фосфолипи-дов, в частности за счет увеличения фосфатидилхолина на 14,70 - 20,59 % (р<0,05) относительно данных контрольной группы Применение мексидола в коррекции липидных дестабилизации тканевых структур кишечника при остром деструктивном панкреатите дает незначительный положительный эффект, что проявляется продолжением прогрессирования нарушений липидного состава даже в конечный срок терапии при достоверном улучшении всех исследованных липидных фракций относительно данных контроля Недостаточная эффективность препарата, вероятно, обусловлена высокой интенсивностью альтерирующих процессов в стенке кишечника при деструктивной форме панкреатита и сопровождается проявлением усугубления отклонений показателей морфофункционального статуса кишечника

Таким образом, подводя итог экспериментальной части проведенных исследований, следует отметить, что использование мексидола в терапии острого панкреатита различной степени тяжести показало достаточно высокую эффективность, особенно при отечной форме. При деструктивных формах заболевания положительный эффект препарата был менее заметен

Клинико-лабораторная оценка мексидолотерапии при остром панкреатите отечной формой показала высокую эффективность препарата У больных отмечалось более быстрое стихание воспалительных изменений в поджелудочной железе На фоне указанной терапии в более короткие сроки было зафиксировано купирование клинических симптомов болевой синдром купировался по сравнению с контролем раньше на 1,9±0,18 дней (р<0,05), тошнота, рвота - на 1,1±0,11 сутки (р<0,05), физиологическая окраска кожных покровов восстанавливалась - на 0,9±0,08 дней (р<0,05), купирование пареза кишечника происходило раньше на 1,3±0,07 дня (р<0,05), перитониального синдрома - на 1,2±0,10 сутки (р<0,05) Включение препарата в терапию острого панкреатита способствовало сокращению пребывания больного в стационаре на 3,28 койко-дня (26,59 %)

Клинические наблюдения свидетельствуют, что уже в начале развития острого панкреатита еще до формирования клинически значимых очагов деструкции у больных возникает выраженный парез кишечника (Вашетко Р В и др , 2000, Губергриц Н Б , Христич Т.Н, 2000) Данный факт нашел свое подтверждение и в наших исследованиях не только в наличии таких клинических проявлений как нарушение перистальтики кишечника, тошнота, рвота, но и в развитии выраженного синдрома эндогенной интоксикации, как одного из показателей энтеральной недостаточности. У больных острым панкреатитом в плазме крови регистрировалось значительное нарастание гидрофильных и гидрофобных токсических продуктов

Применение мексидола в терапии острого панкреатита способствовало более раннему снижению уровня эндогенной интоксикации Уже после однократного введения препарата отмечено повышение эффективной концентрации и резерва связывания альбумина на 23,83 и 10,94 % (р<0,05) соответственно, снижение индекса токсичности и титра молекул средней массы на 26,79 и 13,20 % (р<0,05) соответственно На конечном этапе динамического наблюдения значения ряда исследованных показателей эндотоксикоза статистически значимо от нормы не отличались.

Было установлено, что в плазме крови больных наблюдается значительная интенсификация перекисного окисления липидов и увеличение фос-фолипазной активности, что подтверждает системное значение указанных процессов в патогенезе острого панкреатита и развитии полиорганной недостаточности, особенно энтеральной, в тяжелых случаях заболевания

Включение антиоксиданта мексидола в комплексную терапию больных острым панкреатитом изменяло интенсивность свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов, способствуя снижению их интенсивности Доказательством чего выступает уменьшение в плазме крови больных концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ на 15,89 - 21,14 % (р<0,05) уже после первой инъекции препарата и полное восстановление содержание ТБК-активных продуктов до исходного уровня к концу терапии Действие препарата проявлялось также и в фосфолипазодепрессивном эффекте, что подтверждается снижением активности фосфолипазы А2 на 7,04 -59,41 % (р<0,05) Интересен тот факт, что данный эффект мексидола также проявлялся уже после однократного введения

Таким образом, клинико-лабораторные показатели больных острым панкреатитом отечной формы также доказывают достаточно высокую эффективность препарата в коррекции энтеральной недостаточности при этой грозной патологии

В заключении следует отметить, что высокая экспериментально-клиническая эффективность мексидола по купированию (предупреждению прогрессирования) энтеральной недостаточности при остром панкреатите реализуется за счет способности препарата восстанавливать липидный состав биомембран клеточных структур органа Указанное определяет мембрано-протекторное действие препарата по отношению энтероцитов Этот лечебный эффект обусловлен способностью мексидола влиять на патогенетически значимые звенья патологии и проявляется в восстановлении микроциркуляции и трофики тканей, уменьшении интенсивности свободнорадикальных процессов и фосфолипазной активности тканевых структур кишечника

ВЫВОДЫ

1. При остром панкреатите различной степени тяжести развитие синдрома эндогенной интоксикации сопровождается формированием значительных морфофункциональных расстройств кишечника, проявляющихся нарушением трофики, гистогематической проницаемости и электрогенеза, нару-

шением липидного метаболизма тканей, образованием структурных повреждений на слизистой оболочке органа

2 Энтеральная недостаточность при остром панкреатите сопряжена с мембранодеструктивными процессами, в основе которых лежат явления гипоксии, интенсификация липопереокисления и активизация фосфолипазы А2 как на локальном, так и на системном уровнях Выраженность энтеральной недостаточности определяется степенью тяжести острого панкреатита

3 Эффективность мексидола в терапии острого экспериментального панкреатита обусловлена снижением выраженности альтерирующих процессов в кишечнике за счет антиоксидантного и антигипоксантного действия препарата, проявляющихся уменьшением интенсивности ПОЛ (на 16,87 -28,16 %), депрессией фосфолипазы А2 (на 18,69 - 24,28 %), коррекцией гипоксии тканей кишечника Другим механизмом энтеропротекторного эффекта мексидола выступает его способность снижать выраженность эндогенной интоксикации путем выключения ее инициирующего и пролонгирующего факторов

4 При остром отечном панкреатите использование мексидола приводит к быстрому восстановлению транскапиллярного обмена, электрогенеза тканевых структур кишечника, что сопровождается коррекцией липидных дестабилизации и структурных повреждений тканей органа, предупреждая прогрессирование мембранодеструктивных явлений клеточных структур Позитивный эффект мексидола отчетливо определяется с первых - третьих суток терапии

5 При деструктивной форме заболевания положительный эффект препарата по коррекции энтеральной недостаточности менее заметен Предотвращение прогрессирования нарушений трофики и биоэнергетики тканей кишечника, мембранодеструктивных процессов отмечается лишь к пятым суткам мексидолотерапии

6 Включение мексидола в терапию больных острым панкреатитом отечной формы обусловливает сравнительно быструю коррекцию энтеральной недостаточности Клинико-лабораторным проявлением указанного было сравнительно быстрое восстановление перистальтики кишечника (по сравнению с контролем на 1,3±0,25 суток), уменьшение выраженности токсического синдрома (на 26,00 - 48,39 %), снижение интенсивности ПОЛ (на 11,14 -33,12 %) и активности фосфолипазы А2 (на 7,04 - 59,41 %) в плазме крови

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С учетом способности мексидола при остром панкреатите корригировать энтеральную недостаточность за счет восстановления структурно-функционального статуса кишечника и снижения выраженности синдрома эндогенной интоксикации, в комплексную терапию показано включение указанного мембранопротектора (в течение 5 суток внутривенные капельные введения 200 мг препарата, разведенного в 400,0 мл 0,89% раствора хлорида натрия) При этом следует обращать внимание на степень тяжести острого

панкреатита, так как применение мексидола при деструктивных формах острого панкреатита малоэффективно

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аберясев, НВ Восстановление энтеральной функции при остром панкреатите/ НВ. Аберясев, В Е Федотов, Е В Арсентьева и дрУ/ Технические и естественные науки проблемы, теория, эксперимент Межвузовский сборник научных трудов. Вып VI Саранск РНИИЦ,2006 С 105-108

2 Наумова, Е А Антиоксидантная коррекция расстройств гомеостаза лимфы/ Е А. Наумова, В П. Власова, Н.В. Аберясев, Т И Григорьева, А Б Келейников // Тезисы докладов VII Международной конференции «Биоанти-оксидант» М • РУДН, 2006 С. 199-200

3 Власов, А П Биоантиоксиданты в коррекции энтеральной недостаточности при остром панкреатите и перитоните/ А П Власов, Н В Аберясев, В Е Федотов, Е В Арсентьева, А Маджид, А. Бари // Тезисы докладов VII Международной конференции «Биоантиоксидант» М. РУДН, 2006 С 85-86

4 Власов, АП Энтеропротекторная активность антиоксидантов в коррекции эндотоксикоза/ А П Власов, Н В Аберясев, В Е Федотов, В П. Власова, Е А Наумова, Т И Григорьева // Вестник новых медицинских технологий 2006. Т XIII. № 4. С. 77-78.

5. Аберясев, Н В Причины развития энтеральной недостаточности при остром панкреатите/ Н В Аберясев, Е А Наумова, И В Атаманкин, А.А Алагулов, А А Рубцов // Здоровье и образование в XXI веке Материалы УП Международной научно-практической конференции. М Изд-во РУДН 2006 С 15-16

6 Власова, В П Фармакокоррекция морфофункциональных изменений кишечника при остром панкреатите/ В П Власова, Т.И Григорьева, Н.В. Аберясев, Е А Наумова, Е В Арсентьева// Здоровье и образование в XXI веке Материалы УП Международной научно-практической конференции М: Изд-во РУДН 2006 С 110-111

7 Власов, А П Прогнозирование течения воспалительного процесса брюшной полости/ А П Власов, В Г. Крылов, Н В Аберясев, В Е Федотов, А Маджид// Новые технологии в военно-полевой хирургии и хирургии повреждений мирного времени Материалы Международной конференции. СПб Изд «Человек и здоровье», 2006 С 289-290

8. Власов А П Коррекция энтеральной недостаточности при перитоните/ А П Власов, В Е Федотов, Н В Аберясев, А Маджид// Новые технологии в военно-полевой хирургии и хирургии повреждений мирного времени Материалы Международной конференции СПб Изд. «Человек и здоровье», 2006 С 288-289

Аберясев Николай Владимирович «Экспериментально-клиническое обоснование энтеропротекторной терапии при различных формах острого панкреатита»

В эксперименте на модели отечной и деструктивной формы острого панкреатита показано, что энтеральная недостаточность сопровождается развитием морфологических изменений в кишечнике, нарушение липидного метаболизма, гистогематической проницаемости и электрогенеза тканевых структур органа В основе мембранодеструктивных явлений в кишечной стенке лежат развитие гипоксии, прогрессирование процессов липопереокисления и фосфолипазной активности Мексидолотерапия способствует коррекции энтеральной недостаточности, особенно при отечной форме панкреатита Положительный энтеропротективный результат мексидола получен в клинике у больных острым панкреатитом отечной формы

Aberyasev Nicholay Vladirmrovicth

"Clinical Tests of Entero-Protective Therapy m Various Forms of Acute

Pancreatitis "

In the oedemic and destructive pancreatitis models experiment it's been shown that acute enteric condition is accompanied by structural alterations in the intestmes, the breakup of lipid metabolism, hystohaematic barrier and electrogenesis of the organ tissues The membrane destroyal is caused by hypoxia, progressing hpo-reoxidation and escalating phosphopase activity Mexidolotherapy corrects pathologic enteric condition, especially m oedemic pancreatitis Positive enteroprotective results of mexidol have been achieved in patients affected by acute oedemic pancreatitis

Принято к исполнению 05/03/2007 Исполнено 07/03/2007

Заказ № 159 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Актуальность работы. Острый панкреатит в настоящее время относятся к числу наиболее часто встречаемых хирургических заболеваний. В последние 20 лет отмечается рост заболеваемости острым панкреатитом (Савельев B.C. 1993; Мануйлов A.M., 2001),

Одну из ведущих ролей ь патогенезе расстройств г омеосгаза при остром панкреатите играет эндогенная интоксикация, которая во многом определяет тяжесть и исход заболевания. В основе развития синдрома эндогенной иитокснкаинн лежат интенсификация процессов свободнораднкалыюго окисления лнпидов, повышение фосфолипазион активности и снижение ан-тноксидаитной защиты организма (Белявский Л.Д. и др., 1993; Петросян ')А. и др. 1998; Власов А.П. и др., 2004; Рыков А.В. 2006; Cuzzocrea S. et а!. 1999; Fukuhara К. ct а!. 1999; Tokyay R. el al„ 1999). При прогресснрованин энлотоксикоза накапливаются высоко токсичные продукты, которые выступают в качестве триггеров, запускающих механизмы аутодеструкции в различных органах, что приводит к развитию синдрома полиорганной недостаточности, являющегося универсальной патогенетической основой любого критического состояния (Бсрнашвнлн З.А, и др., 2001), Особое место в комплексе висцеральных нарушений отводится литеральной недостаточности (Савельев B.C. н др. 2004). Разнонаправленное воздействие многочисленных патогенных факторов на структурные образования слизистой оболочки кишечника приводит к резкому изменению се свойств (особенно барьерных) и поступлению токсинов и патогенной микрофлоры а лимфатическое русло, портальный кровоток и брюшную полость (Ерюхнн И. А., I Паш кон Б.В., 1995). В настоящее время именно этому патолотческому синдрому придается ведущая роль в насыщении организма эндотоксином, являющимся основным индуктором развития синдрома системного воспалительного ответа, абдоминального сепсиса и полиорганной недостаточности при остром панкреатите. Развитие бактериальной транслокацни на фоне энтералыюй недостаточности определяет характер н выраженность эндогенной интоксикации (Гельфанд BJ*. н др,, 1999), определяя тяжесть течения н прогноз при остром панкреатите (Савельев В.С, н др., 2002).

Таким образом, проблема научного поиска новых методой фармако-коррекцни литеральной недостаточности при остром панкреатите в аспекте предупреждения эндотоксикоза н полиорганной недостаточности, повышения эффективности лечения заболевания в целом представляется весьма актуальной.

Цель исследования

При различных формах острого панкреатита оценить морфофункцио-нальные изменения со стороны кишечника: изучить эффекты антноксиданта мексидола в коррекции энтеральной недостаточности при этой патологии а эксперименте и клинике.

Основные задачи

1. В динамике острого экспериментального панкреатита отечной и деструктивной формы изучить морфологические изменения со стороны кишечника; определить их взаимосвязь с клиническими и лабораторными проявлениями энтеральной недостаточностн.

2. При различных формах острого панкреатита исследовать микроцир-куляцню, липидный обмен кишечника. Установить их взаимосвязь с интенсивностью процессов псрекисного окисления лнпндов, фосфолнпазной активностью, выраженностью гипоксии.

3. Изучить при остром экспериментальном панкреатите различной тяжести эффекты антноксиданта мексидола в коррекции энтеральной недостаточности.

4. Установить основные компоненты патогенетической направленности эктеропротскторного действия препарата при остром панкреатите, определить особенности его влияния при различных формах этой патологии,

5. Определить влияние мексидола на ряд клниико-лабораторных показателей больных острым панкреатитом отечной формы.

Научная нпвтиа

При различных формах острого экспериментального б ил парного панкреатита изучен ряд морфофункциональных изменений со стороны кишечника, Установлено, что при остром панкреатите различной степени тяжести развитие синдрома эндогенной интоксикации сопровождается формированием морфологических изменений в тонкой кишке в виде точечных кровоизлияний, эроэнй и язе» нарушением лип иди ого метаболизма, гистогематиче-ской проницаемости и электрогенеза тканевых структур органа.

Показано, что а основе мембранодеструктннных явлений в кишечной стенке лежат развитие гипоксии, прогрессирование процессов лнпопереокнс-лення и фосфолипазной активности. При деструктивной форме острого панкреатита значительная выраженность энтеральной недостаточности определяется глубиной патоморфологичсских и дисфункциональных явлений в ки-■пеннике, что сопряжено с генерализованным повреждением биомембран клеточных структур кишечника.

Выявлено, что эффективность мсксидола в терапии острого экспериментального панкреатита обусловлена снижением выраженности альтерирующих процессов в кишечнике. В основе патогенетического действия препарата лежат его аитноксидантный и антигипоксантный эффекты, проявляющиеся уменьшением интенсивности ПОЛ, депрессией фосфолнпазы Аг, коррекцией гипоксии тканей органа. Другим механизмом энтеропротектор-ного эффекта мексидола выступает его способность снижать выраженность эндогенной интоксикации путем выключения как ее инициирующего, так н пролонгирующего факторов,

Экспериментально подтверждено, что эффективность терапии определяется выраженностью энтеральной недостаточности, которая зависит от степени тяжести острого панкреатита. Показано, что при остром отечном панкреатите позитивный эффект мексидола отчетливо определяется уже с первых - третьих суток терапии. Своевременное включение препарата в комплекс лечебных мероприятий приводит к быстрому восстановлению транскапиллярного обмена, электрогенсза тканевых структур кншечннка, коррекцией лигшдных дестабилизации н структурных повреждений тканей органа, предупреждая прогрес сиро ванне мембрано деструктивных явлений клеточных структур кишечника, Выявлено, что при деструктивной форме заболевания положительный эффект препарата менее заметен и начинает проявляться лишь к пятым суткам терапии в виде стабилизации циркуляторио-мстаболнческих расстройств тканей кишечника, что обусловлено глубокими патоморфологическими и дисфункциональными явлениями в тонкой кишке при панкреонекрозе, и характеризует лишь замедление прогрессировать эн-тсральной недостаточности и патологического процесса в целом,

Клиника-лабораторные исследования показали, что включение мексн-лода а терапию больных отечной формой острого панкреатита по сравнению с контролем способствует коррекции знтеральной недостаточности. Проявлением чего было сравнительно быстрое восстановление перистальтики кишечника, уменьшение выраженности токсического синдрома, снижение интенсивности ПОЛ и активности фосфолипазы А; в плазме крови, Практическая ценность работы

Применение мекендола при остром панкреатите отечной формы показало высокую эффективность данной схемы терапии в коррекции энтераль-ной недостаточности за счет снижения выраженности синдрома эндогенной интоксикации и восстановления структурно-функционального статуса кншечннка, что показывает целесообразность применения мексидола в клинике и определяет ценность работы в практическом аспекте.

Эффективность мексилолотерапни определяется выраженностью знтеральной недостаточности( которая зависит от степени тяжести острога панкреатита, Доказано, что применение мекендола при деструктивных формах острого панкреатита малоэффективно.

Изучение некоторых молекулярно-клеточных механизмов действия мекендола при литеральной недостаточности на фоне острого панкреатита значительно расширяет представление о патогенезе данной патологии, что позволяет разработать патогенетическую схему мембранопротектарной терапии с целью коррекции возникших дизрегуляториых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и предупреждения прогресс и рования патологического процесса в пел ом

Положения, выносимые ин защиту

1. В основе морфофункцнональных расстройств кишечника при остром панкреатите лежат мембранодеструктнвные процессы его тканевых структур, определяемые интенсивностью ПОЛ, фосфолнпазной активностью и выраженностью тканевой гипоксии. Выраженность указанных нарушений коррелирует с тяжестью патологии н оправдывает применение антнокендан-та мекенлола в терапии эитеральной недостаточности при остром панкреатите.

2. Включение препарата в комплекс лечебных мероприятий отечной формы острого панкреатита приводит к быстрому восстановлению морфофункцнонального статуса кишечника, предупреждая прогрессировать мем-б ран о деструктивных явлений клеточных структур кишечника уже с первых суток терапии. При деструктивной форме заболевания положительный эффект препарата менее значим и начинает проявляться лишь после пятой инъ-екиии препарата,

3. Применение мекси дола в лечении больных отечной формой острого панкреатита способствует коррекции энтеральной недостаточности, проявлением чего является быстрая положительная клинико-лабораторная динамика, что доказывает высокую эффективность препарата в терапии этой патологии,

Внсдрснисн практику

Разработанные диссертационные положения внедрены в практическую деятельность клинической больницы скорой медицинской помощи г. Саранска, включены в программу обучения студентов на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского государственного университета им, Н. П. Огарева.

Л проб» п ня работы

Основные результаты работы доложены н обсуждены на Огарсвскнх чтениях - научно-практической конференции Мордовского государственного университета (Саранск, 2003 - 2006), VII Международной конференции «Бноантиоксидаит» (М-, 2006), Научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 2005 - 2006), YJI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (М., 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований по тематике Мордовского государственного университета имени HJL Огарева "Новые методы интенсивной терапии и реанимации в хирургии и эксперименте" (номер госрегистраинк 019900137470).

1 При остром панкреатите различной степени тяжести развитие син дрома эндогенной интоксикации сопровождается формированием значитель ных морфофункциональных расстройств кишечника, проявляющихся нару шением трофики, гистогематической проницаемости и электрогенеза, нару шением липидного метаболизма тканей, образованием структурных повреж дений на слизистой оболочке органа 2 Энтеральная недостаточность при остром панкреатите сопряжена с мембранодеструктивными процессами, в основе которых лежат явления ги поксии, интенсификация липопереокисления и активизация фосфолипазы Аг как на локальном, так и на системном уровнях Выраженность энтеральнои недостаточности определяется степенью тяжести острого панкреатита 3 Эффективность мексидола в терапии острого экспериментального панкреатита обусловлена снижением выраженности альтерирующих процес сов в кишечнике за счет антиоксидантного и антигипоксантного действия препарата, проявляющихся уменьшением интенсивности ПОЛ (на 16,87 -

28,16 %), депрессией фосфолипазы А-, (на !8,69 - 24,28 %), коррекцией ги поксии тканей кишечника Другим механизмом энтеропротекторного эффек та мексидола выступает его способность снижать выраженность эндогенной интоксикации путем выключения ее инициирующего и пролонгирующего факторов 4 При остром отечном панкреатите использование мексидола приво дит к быстрому восстановлению транскапиллярного обмена, электрогенеза тканевых структур кишечника, что сопровождается коррекцией липидных дестабилизации и структурных повреждений тканей органа, предупреждая прогрессирование мембранодеструктивных явлений клеточных структур По зитивный эффект мексидола отчетливо определяется с первых - третьих су ток терапии 5 При деструктивной форме заболевания положительный эффект пре парата по коррекции энтеральной недостаточности менее заметен Предот вращение прогрессирования нарушений трофики и биоэнергетики тканей кишечника, мембранодеструктивных процессов отмечается лишь к пятым суткам мексидолотерапии 6 Включение мексидола в терапию больных острым панкреатитом отечной формы обусловливает сравнительно быструю коррекцию энтераль ной недостаточности Клинико-лабораторным проявлением указанного было сравнительно быстрое восстановление перистальтики кишечника (по сравне нию с контролем на 1,3±0,25 суток), уменьшение выраженности токсическо го синдрома (на 26,00 - 48,39 %), снижение интенсивности ПОЛ (на 11,14 -

33,12 %) и активности фосфолипазы Aj (на 7,04 -59,41 %) в плазме крови ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ С учетом способности мексидола при остром панкреатите корригиро вать энтеральную недостаточность за счет восстановления структурно функционального статуса кишечника и снижения выраженности синдрома эндогенной интоксикации, в комплексную терапию показано включение ука занного мембранопротектора (в течение 5 суток внутривенные капельные введения 200 мг препарата, разведенного в 400,0 мл 0,89% раствора хлорида

натрия) При этом следует обращать внимание на степень тяжести острого панкреатита, так как применение мексидола при деструктивных формах ост рого панкреатита малоэффективно