Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Медикоментозная детоксикация этоксидолом и ремаксолом при панкреатогенном эндотоксикозе

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА МИНЗДРАВА РОССИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОРДОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.П. ОГАРЕВА» МИНОБРНАУКИ РОССИИ

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ ЭТОКСИДОЛОМ И РЕМАКСОЛОМ ПРИ ПАНКРЕАТОГЕННОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология физиология

На правах рукописи

БЫХАНОВА

Ольга Николаевна

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Бунятян Наталья Дмитриевна

Москва-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................5

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................11

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............36

ГЛАВА 3. ИНТЕНСИВНОСТЬ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ТКАНИ РЯДА ОРГАНОВ И ВЫРАЖЕННОСТЬ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ПАНКРЕАТИТЕ.....................46

3.1. Выраженность эндогенной интоксикации при остром панкреатите.................................................................................46

3.2. Функционально-метаболическое состояние плазмы крови при остром панкреатите........................................................................48

3.3. Функционально-метаболическре состояние поджелудочной

железы при остром панкреатите................................................52

3.4. Функционально-метаболическое состояние печени при остром панкреатите............................:....................................................56

3.5. Функционально-метаболическое состояние почек при остром панкреатите.................................................................................59

3.6. Функционально-метаболическое состояние ткани кишечника при остром панкреатите........................................................................61

ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИОКСИДАНТА ЭТОКСИДОЛА В КОРРЕКЦИИ РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ РЯДА ОРГАНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ

ПАНКРЕАТИТЕ...........................................................................67

4.1. Выраженность эндогенной интоксикации при остром панкреатите на фоне применения этоксидола.......................................................67

4.2. Влияние этоксидола на функционально-метаболическое состояние плазмы крови при остром панкреатите..............................................70

4.3. Влияние этоксидола на функционально-метаболическре состояние поджелудочной железы при остром панкреатите.................................74

4.4. Влияние этоксидола на функционально-метаболическое состояние печени при остром панкреатите.......................................................79

4.5. Влияние этоксидола на функционально-метаболическое состояние почек при остром панкреатите.........................................................83

4.6. Влияние этоксидола на функционально-метаболическое состояние ткани кишечника при остром панкреатите..........................................87

ГЛАВА 5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИГИПОКСАНТА РЕМАКСОЛА В КОРРЕКЦИИ РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ РЯДА ОРГАНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАНКРЕАТИТЕ.......................................92

5.1. Выраженность эндогенной интоксикации при остром панкреатите на фоне применения ремаксола.........................................................92

5.2. Влияние ремаксола на функционально-метаболическое состояние плазмы крови при остром панкреатите................................................94

5.3. Влияние ремаксола на функционально-метаболическре состояние поджелудочной железы при остром панкреатите...................................99

5.4. Влияние ремаксола на функционально-метаболическое состояние печени при остром панкреатите......................................................104

5.5. Влияние ремаксола на функционально-метаболическое состояние почек при остром панкреатите........................................................108

5.6. Влияние ремаксола на функционально-метаболическое состояние ткани кишечника при остром панкреатите.........................................113

ГЛАВА 6. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЭТОКСИДОЛА И РЕМАКСОЛА В КОРРЕКЦИИ РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ РЯДА ОРГАНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАНКРЕАТИТЕ............................................117

6.1. Выраженность эндогенной интоксикации при остром панкреатите на фоне комбинированного применения этоксидола и ремаксола............117

6.2. Влияние комбинированного применения этоксидола и ремаксола на функционально-метаболическое состояние плазмы крови при остром панкреатите................................................................................119

6.3. Влияние комбинированного применения этоксидола и ремаксола на функционально-метаболическре состояние поджелудочной железы при остром панкреатите......................................................................124

6.4. Влияние комбинированного применения этоксидола и ремаксола на функционально-метаболическое состояние печени при остром панкреатите................................................................................129

6.5. Влияние комбинированного применения этоксидола и ремаксола на функционально-метаболическое состояние почек при остром панкреатите................................................................................134

6.6. Влияние комбинированного применения этоксидола и ремаксола на функционально-метаболическое состояние ткани кишечника при остром панкреатите...............................................................................139

ОБСУЖДЕНИЕ....................................................................................... 144

ВЫВОДЫ..................................................................................................152

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................. 153

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................... 154

СПИСОК : ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ

дк - Диеновые коньюгаты

ИТ- Индекс гипоксии

ИТ- Индекс токсичности

ЛФЛ - Лизофосфолипиды

МДА- Малоновый диальдегид

мсм- Молекулы средней массы

ОКА - Общая концентрация альбумина

пвк- Пируват

пол - Перекисное окисление липидов

РСА - Резерв связывания альбумина

сжк- Свободные жирные кислоты

СФЛ - Суммарные фосфолипиды

тк- Триеновые коньюгаты

фла2- Фосфолипаза А2

ЭКА - Эффективная концентрация альбумина

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В последние десятилетия в отечественной и зарубежной медицине значительное внимание уделяется синдрому эндогенной интоксикации, который признается универсальным звеном патогенеза при самых различных нозологиях как хирургического, так и терапевтического профиля и нередко выступает одним из главных факторов, определяющих тяжесть течения заболевания, а в ряде случаев и его исход (Макарова Н. П., Коничева И. Н., 1995; Рябов Г. А. и др., 2002; Оруджев А. Г. и др., 2003; Власов А. П. и др., 2004). Несмотря на ряд исследований по проблеме эндотоксикоза в различных органах (Егорова Н.В., 2009; Власов

A.П. и др., 2011), интерес к проблеме снижения интоксикации при эндотоксикозе не угасает. Эндогенная интоксикация, по данным М. Ф. Купцовой с соавт. (1994), является ведущим синдромом у 85% больных гнойно-септическими заболеваниями. Острый панкреатит в настоящее время характеризуется высокой распространенностью и, несмотря на расширение возможностей лекарственной терапии и совершенствование техники оперативного вмешательства, является одной из актуальнейших угроз для жизни и здоровья человека (Юдакова О.В., Григорьев Е.В., 2004; Савельев

B.C., 2004; Beger H.J., Rau В.А., 1997). Синдром эндогенной интоксикации неотъемлемо сопровождает воспалительный и, особенно, деструктивный процесс в поджелудочной железе, что приводит к выраженному нарушению гомеостаза, утяжелению состояния больных и требует постоянного медицинского контроля (Литвиненко А.В.и соавт., 2008; Власов А.П. и др., 2008; Takeda К. et al., 1998; Neoptolemos J.P. et al., 2000).

Большую роль в развитии острого панкреатита играет процесс

перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гипоксия, приводящие к развитию

деструктивных явлений в мембранах различных клеток, при этом нарушается

их метаболизм и страдает функциональная способность, что в целом

утяжеляет эндотоксикоз (Дубинина Е.Е., 2001; Журавлева Т.Д. и др., 2003;

б

Никифорова H.B. и др., 2003; Владимиров Ю.А., 2004; Випартене Д. и др., 2006). Поэтому при лечении острого панкреатита учитывается выраженность мембранодестабилизирующих явлений в тканях организма (Кузнецов В.И. и др., 2004; Спиридонов В.Н. и др., 2004; Субботина Т.Н. и др., 2004).

С целью уменьшения выраженности мембрадеструктивных явлений при различных патологических процессах успешно применяют патогенетические схемы терапии, основанные на использовании препаратов антиоксидантного и антигипоксантного типа действия (Кирпичников A.A., 2009; Логинова О.В., 2011). В связи с этим изучение детоксикационной эффективности препаратов, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью при панкреатогенном эндотоксикозе, является актуальным и своевременным.

Цель исследования: фармакологическая оценка эффективности антиоксиданта этоксидола, антигипоксанта ремаксола и их комбинации в коррекции эндогенной интоксикации при остром панкреатите.

Задачи исслдования:

1. На модели острого панкреатита определить сопряженность выраженности эндогенной интоксикации с уровнем детергентных фракций липидов плазмы крови и тканевых структур поджелудочной железы, печени, почек, кишечника.

2. В условиях эндогенной интоксикации панкреатического происхождения установить фармакологические эффекты этоксидола в коррекции липидных перестроек в тканевых структурах поджелудочной железы, печени, почек, кишечника на примере динамической оценки уровня фракций липидов, обладающих детергентным действием.

3. В аналогичных условиях оценить фармакологические эффекты этоксидола и ремаксола в коррекции липидных модификаций тканевых структур исследованных органов.

4. На основе анализа полученных данных контрольной и опытных

серий опытов, установить зависимость детоксикационного эффекта

7

исследованных препаратов от их способности уменьшать избыточное образование липидов, обладающих детергентным действием.

Научная новизна исследования. Установлено, что при остром панкреатите между выраженностью эндогенной интоксикации и уровнем липидов, обладающих детергентным действием в отношении тканевых структур органа поражения (поджелудочная железа) и органов-мишеней (печень, почки, кишечник) существует тесная корреляционная зависимость.

Выявлено, что применение этоксидола в условиях острого панкреатита приводит к значимому уменьшению образования в исследованных тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием, что сопровождается существенным снижением уровня токсических продуктов в плазме крови.

Показано, что липидрегулирующий эффект этоксидола обусловлен не только его способностью снижать интенсивность процессов ПОЛ в тканевых структурах исследованных органов, но и уменьшать активность ФЛА2.

Установлено, что при одновременном применении этоксидола и ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикационной способности организма,

характеризующееся более значимым и ранним восстановлением липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов.

Установлено, что в основе повышения фармакологического эффекта при комбинированной терапии лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней.

Практическая значимость работы. Показана значимость фракций

липидов тканевых структур органа поражения и органов-мишеней в развитии

и прогрессировании эндогенной интоксикации при остром панкреатите.

Показано, что повышение детоксикационной способности организма при

8

остром панкреатите возможно при снижении в исследованных тканевых структурах уровня фракций липидов, обладающих детергентным действием, что возможно при применении антиоксидантной терапии или в сочетании ее с антигипоксантной терапией.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение этоксидола при остром экспериментальном панкреатите приводит к существенному снижению уровня токсических продуктов в плазме крови и уменьшению образования в исследованных тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием.

2. При одновременном применении этоксидола и ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикационной способности организма за счет более значимого и раннего восстановления липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов.

3. В основе более значимого фармакологического эффекта комбинированной терапии лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней.

Внедрение результатов в практику. Разработанные диссертационные положения включены в программу и используются при обучении студентов на кафедре фармацевтической технологии и фармакологии, на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, на кафедре факультетской хирургии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и

обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2011-2013);

III межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы

медицинской науки и образования» (Пенза, 2011); XV научной конференции

молодых ученых медицинского института Мордовского государственного

9

университета «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2011); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011); Научно-практической конференции «Молодежь и наука: Модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2011); Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье населения» (Ульяновск, 2012); межкафедральной научной конференции кафедр фармацевтической технологии и фармакологии; фармакологии; клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (Москва, 2013).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно определен выбор направления исследования, проведены экспериментальные исследования на животных, научно обоснованы, проанализированы и обобщены полученные результаты. Автор непосредственно участвовал на всех этапах исследования: формулировании цели и задач исследования, экспериментально-теоретической реализации, подготовки публикационных материалов. Личный вклад автора составляет более 85%.

Публикации. По материалам проведенного экспериментального исследования опубликовано 12 научных работ, из них 3 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Современные взгляды на патогенез синдрома эндогенной

интоксикации

Изучение синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) и приводящих к нему заболеваний является одним из наиболее приоритетных направлений современной медицины. Наличие в организме эндогенно-токсических субстанций, выступающих в качестве триггеров, запускающих механизмы аутодеструкции в различных органах, вовлекает в патологический процесс все жизненно важные функции организма, формируя синдром полиорганной и полисистемной недостаточности (Шукевич Л.Е. и др., 2008; Das U. N., 2000), определяющий в подавляющем проценте случаев тяжесть и исход заболевания, являющийся универсальной патогенетической основой любого критического состояния, в том числе и острого панкреатита (Бадинов О.В. и др., 2003; Векслер Н.Ю. и др., 2004; Волков А.Н. и др., 2005; Маев И.В., 2009; Самарцев В.А. и др., 2009).

На современном этапе выступает необходимость рассматривать патологические процессы в рамках структурных и функциональных нарушений не только на органном, тканевом, клеточном, но и на субклеточном, молекулярном, генном уровнях, что позволит более глубоко раскрыть основы патологии (Власов А.П. и др., 2009).

Углубленное изучение молекулярных механизмов нарушений

липидного обмена в аспекте их патогенетической значимости в

формировании полиорганной недостаточности, в частности токсического

повреждения легких и сердца, является основной направляющей научного

поиска эффективных методов терапии этого опасного патологического

состояния. Перспективным представляется применение препаратов

метаболического типа действия, обеспечивающих наиболее адекватную

11

защиту клеточных мембран, препятствуя прогрессированию эндотоксикоза. Имеются сведения, доказанные научными исследованиями и клиническим�