Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Менопаузальный синдром у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом (клиника, диагностика, возможности применения заместительной гормональной терапии)

РГ5 ОД 11 (.:;.? 2С02

На правах рукописи

ПИВОВАРОВА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРНРОЛАКТИНЕМИЧЕСКИМ ГИПОГОНАДИЗМОМ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ)

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Г. А. Мельниченко

Научный консультант:

доктор медицинских наук В. Е.Балан

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Т. Старкова доктор медицинских наук, профессор А.П. Кирющенков

Ведущее учреждение:

Российский Государственный Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова

Защита состоится $ » %М ¿?/7 Т&- 2002 года в / У'часов на заседании Диссертационного совета Д 001.013.01. Эндокринологического научного центра РАМН ( Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН

Автореферат разослан 002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук В.Я. Нгнатков

РШ ■ 53, О

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Гиперпролактинемический гипогонадизм (IT) - наиболее часто встречающееся заболевание гипоталамо-гипофизарной системы. Распространенность этой патологии в общей популяции составляет около 0,5 %, а среди женщин с вторичной аменореей наблюдается у 1530 % и почти у 70 % пациенток с бесплодием [И.И. Дедов, Г А Мельниченко 1985; Е.М. Вихляева 1997; W.C. Finding, J.B. Tyrell 1991]. С внедрением в клиническую практику различных стимуляторов дофаминовых рецепторов (бромкриптин, хинаголид, каберголин и т.д.) и успешным их применением для лечения ГГ, а в ряде случаев проведением трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии, накоплен широкий опыт эффективной терапии больных с гиперпролактинемией в репродуктивном периоде. В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе возрос интерес к проблемам здоровья у женщин старшей возрастной группы.

Снижение и выключение функции яичников после наступления менопаузы приводит к развитию ряда состояний, объединенных в термин «менопаузальный синдром»: появление типичного климактерического синдрома (КС) и психопатологических проявлений, а также обменно-эндокринных нарушений, таких как урогенитальные расстройства (УТР), атрофия кожи и слизистых оболочек, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с возникновением остеопении и остеопороза; атерогенные изменения липидного спектра крови, приводящие к увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений - ИБС, инфарктов и инсультов.

В настоящее время во всем мире с успехом применяется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) как основной метод коррекции развившегося в климактерическом периоде эстрогенного дефицита и лечения менопаузальных нарушений [В.Е. Балан 1998; В.Е. Балан, Е.М. Вихляева, ЯЗ. Зайдиева и соавт. 1996, Persson I, Falkcbom М 1990, Dhont М 1992]. В последние 15-20 лет накоплен большой клинический опыт по изучению влияния ЗГТ на различные органы и системы женского организма. Выработаны основные положения по практическому использованию ЗГТ, испытаны различные пути введения гормонов в организм, разработаны оптимальные режимы ЗГТ и типы гормональных препаратов [В.Е. Балан, Е.М. Вихляева, ЯЗ. Зайдиева и соавт. 1996; В.П. Сметник 1995, 2000]. Общепринято в качестве эстрогенного компонента ЗГТ использовать натуральные эстрогены.

Сведения о течении периода пери- и постменопаузы у больных с ГГ, состоянии урогенитального тракта, костной системы и липидов крови малочислены либо отсутствуют. До настоящего времени не ясно, формируется ли при ГГ типичный менопаузальный синдром, и каковы его клинические проявления.

Исследования состояния МПКТ у больных с ГТ проводились, но возраст обследуемых женщин в большинстве случаев составлял 20-40 лет [М.М. Байдак 1995; Л. Я. Рожинская, Е.И. Марова, Л.К. Дзеранова 1992; В.П. Сметник, A.A. Осипова 2000; A. Klibanski., R.M. Neer, I.Z. Beitins et al 1980; J. Schlechte, L. Walkner, M. Kathol 1992]. В литературе отсутствуют данные о распространенности и выраженности УТР и дислипопротеинемии у больных с ГГ в климактерическом периоде.

Если вопрос об эффективности, целесообразности применения ЗГТ у женщин популяции в климактерии широко обсуждается и в последние годы все большее число женщин используют ЗГТ для лечения и профилактики менопаузального синдрома, то сведения о возможности применения эстроген-гесгагенных препаратов у больных с различными формами ГГ (макро- и микроаденомами гипофиза, иГТ) по данным зарубежных авторов недостаточны и противоречивы [М.М. Garsia, K.P. Kapcala 1995; М. Metka, G. Holzer, H. Raimann et al 1994; P.Touraine, C.Deneux 1998; D.Foth, T.Romer 1997]. При назначении заместительной гормональной терапии главным и дискуссионным является вопрос о риске повышения уровня пролактина крови и прогрессии роста существующих аденом гипофиза либо формирования пролакгином (при идиопатической форме ГГ). ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью исследования явилось выявление особенностей течения менопаузального синдрома и определение эффективности и безопасности использования заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в климактерии. Задачи исследования:

1. Изучить основные проявления климактерического синдрома и состояние психоэмоциональной сферы.

2. Оценить минеральную плотность костной ткани с помощью ДЭРА в различных сегментах скелета (поясничном отделе позвоночника и проксимальной области бедренной кости) у больных с ГГ в климактерическом периоде .

3. Определить возможность нарушений липидного спектра крови у больных с ГТ в климактерии.

4. Оценить состояние мочеполового тракта и выраженность урогенитальных расстройств: атрофического вагинита и уродинамических нарушений у больных с ГГ в климактерическом периоде.

5. Изучить особенности гормональных изменений у больных с гиперпролактинемией в пре- и посгменопаузе. Оценить состояние гипоталамо-гипофизарной системы у больных с ГГ в климактерии с помощью МРТ.

6. Доказать эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии совместно с агонистами дофамина в лечении климактерического синдрома, урогенитальных расстройств, нарушений липидного спектра крови, лечении и профилактики остеопороза и остеопении у больных с различными формами ГТ в пери- и постменопаузе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе представлен комплексный подход к обследованию женщин с ГТ в пери- и постменопаузе. Изучены особенности климактерического синдрома и гормональные изменения при гиперпролакгннемии в климактерии. Прослежены психопатологические проявления, характерные больным с ГТ в климактерическом периоде. Впервые изучены распространенность и выраженность урогенитальных расстройств и атрофических изменений у больных с ГТ в пери- и постменопаузе.

Определены изменения МПКТ, полученные на основании ДЭРА поясничного отдела позвоночника и проксимальной области бедренной кости у больных старшей возрастной группы с гиперпролактинемией. Впервые детально исследован липидный спектр при гиперпролактинемии в менопаузе, выявлен атерогенный характер нарушений.

Впервые для коррекции проявлений менопаузального синдрома проведена заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами.

Изучена эффективность использования ЗГТ для лечения менопаузальных нарушений (климактерического синдрома, атрофии урогенитального тракта, коррекции липидных изменений крови и увеличения МПКТ) у больных с ГТ.

Доказана безопасность заместительной гормонотерапии при совместном назначении с агонистами дофамина у больных с различными формами ГТ (микро- и макроаденомами гипофиза, идиопатической гиперпролактинемии, синдроме вторичного "пустого" турецкого седла).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Показано, что у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в пери- и постменопаузальном периоде развивается менопаузальный синдром, представленный вегето-сосудистыми, болевыми, эмоционально-аффективными расстройствами, снижением МПКТ, значительным повышением атерогенных фракций в липидном спектре крови. Выявлены выраженные атрофические изменения в урогенитальном тракте, развившиеся в более раннем возрасте по сравнению с женщинами популяции.

Получены достоверные отличия в тяжести и возрасте начала многих проявлений менопаузального синдрома между больными с ГТ и женщинами без эндокринной патологии.

Рекомендована система комплексного обследования больных с ГГ в климактерии с учетом выявленных нарушений.

Показана эффективность использования ЗГТ совместно с агонистами дофамина для лечения и профилактики менопаузального синдрома у больных с ГГ, нивелирования КС и психопатологических изменений.

Установлено, что снижение МПКТ у больных с ГТ к менопаузальному возрасту является показанием для назначения аэтирезорбтивной терапии, а полученный значительный прирост МПКТ при использование ЗГТ дает основание утверждать о целесообразности применения ЗГТ для профилактики и лечения остеопороза.

Положительная динамика в липидном спектре крови при применении ЗГТ должна снизить риск развития и прогрессирования атеросклероза.

Безопасность и эффективность применения ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами в комплексе с агонистами дофаминовых рецепторов, отсутствие увеличения размеров аденом гипофиза позволяет рекомендовать в климактерическом периоде ЗГТ совместно с агонистами дофамина у больных с различными формами ГГ, в том числе с макро- и микроаденомами гипофиза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Женщины, страдающие ГГ, в пери -и постменопаузе подлежат комплексному обследованию с целью обнаружения возможных расстройств, связанных с менопаузой, с дальнейшей коррекцией выявленных нарушений и профилактики возможных осложнений.

2. Заместительная гормонотерапия в сочетании с агонистами дофамина является наиболее эффективным методом лечения, позволяющая улучшить состояние различных органов и систем, благоприятно повлиять на психическую сферу, урогенитальный тракт, костный и липидный обмен, а также повысить качество жизни больных с гиперпролакгинемическим гипогонадизмом.

3. Тактика ведения больных с ГГ в климактерическом периоде предусматривает индивидуальный подбор препаратов для заместительной гормонотерапии в сочетании с различными агонистами дофамина для поддержания уровня пролактина крови в пределах нормальных значений с обязательным наблюдением врача- эндокринолога и гинеколога.

4. Наличие у больных пролактином гипофиза не должно рассматриваться как абсолютное противопоказание для назначения ЗГТ.

АПРОБАПИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова 11 октября 2001г.

Материалы диссертации изложены в 11 печатных работах, опубликованных в виде статей и тезисов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, описания собственных исследований, обсуждения и выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 171 машинописной странице, в том числе 158 страницах собственного текста содержит 46 таблиц, 25 рисунков. Список литературы включает в себя 65 отечественных и 178 зарубежных авторов. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Было обследовано 57 женщин с диагнозом первичный ГГ в возрасте от 36 до 70 лет (в среднем 49,5± 6,7 лет). Контрольную группу составила 21 пациентка без эндокринной патологии, возраст которых находился в пределах от 46 до 60 лет (средний возраст -50,9 ± 3,5 лет). Все пациентки обследовались в клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова в период с 1996 по 2001 год. В зависимости от формы ГТ больные были разделены на группы 1) макроаденомы гипофиза- 17 человек; 2) микроаденомы гипофиза - 20 человек 3) синдром вторичного "пустого" турецкого седла- 10 женщин 4) идиопатическая форма ГГ -10 человек. В ходе наблюдения больные с ГГ и женщины контрольной группы были распределены в зависимости от фазы климактерия: пременопауза и постменопауза. В эти группы вошли: у больных с ГГ - 27 и 30 женщин, в контрольную- 5 и 16 женщин соответственно. Надо отметить, что распределение больных с ГТ в подгруппу постменопаузы было затруднено в связи с имеющимся у многих женщин длительным периодом аменореи, и низкими значениями ЛГ и ФСГ вследствие основного заболевания. Поэтому при наличии длительной аменореи и возраста старше 44 лет эти больные были отнесены в подгруппу постменопаузы. Сюда же включены 10 женщин, с проведенной гистерэктомией и с двустронней овариэктомией (по поводу различных гинекологических заболеваний), а также 4 пациентки с диагностированным синдром преждевременного истощения яичников.

Исследование состояло из двух разделов. Первый раздел был посвещен комплексному обследованию больных с IT и женщин контрольной группы и выявлению особенностей проявлений менопаузального синдрома у больных с ГТ. При этом собирались жалобы, изучался анамнез жизни и заболевания, особое внимание уделялось течению периода пери- и постменопаузы, оценки субъективных жалоб и времени их появления; выполнялись клинические и лабораторные исследования; проводили психологическое тестирование больных, гинекологическое обследование, денситометрию костной ткани, МРТ головного мозга, определяли состояние молочных желез (пальпации, маммография).

Второй раздел предусматривал изучение динамики менопаузального синдрома между двумя группами больных с IT, получавших и не получавших заместительную гормональную терапию эстроген- гесгагенными (ЗГТ) -Трисеквенс, Клиогест, Эстрофем.

Первая группа- 32 больные с IT получали ЗГТ совместно с агонистами дофамина (бромкриптин, норпролак). Среди них 13 больных с макроаденомой гипофиза, 10 - с микроаденомой гипофиза, 3-пациенток с СПТС, 6- с иГГ. Продолжительность ЗГТ составила от 6 месяцев до 4,5 лет (в среднем 18,8 ± 10,3 мес.).

Вторая группа больных с ГГ- 25 человек: из них 13 пациенток получали только агонисгы дофамина, у 12 больных какая-либо терапия отсутствовала.

Для оценки степени тяжести климактерического синдрома (КС) использовали индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (модифицированный менопаузальный индекс) (ММИ), состоящий из 34 симптомов. Уровень депрессии и тревоги определяли дважды - в начале и в конце наблюдения- с помощью тестов Бека (Beck А. 1967) и Спилбергера (Spieiberger С. D.,1972) в модификации Ю.Л. Ханина. Исследование сна производилось по специальному тесту, который разработан в сомнологическом центре ММА имени И.М. Сеченова- «Анкете балльной оценки субъективных характеристик сна». Степень выраженности ожирения рассчитывали по индексу массы тела (ИМТ) по Brey. Степень выраженности головной боли оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Гинекологический осмотр проводился совместно с к.м.н. Сосновой Е.А. (кафедра акушерства и гинекологии ММА им. Сеченова, рук. - проф. Побединский Н.М.) и ведущим научным сотрудником отделения гинекологической эндокринологии д.м.н. Балан В.Е. (НЦАГ и П РАМН, рук.- д.м.н., проф. Сметник В.П.). Оценивалась степень тяжести урогенитальных расстройств (УГР) (Балан, 1996); для выраженности атрофических процессов использовался Индекс Вагинального Здоровья (ИВЗ) (Bochman), мазки по Паппаниколау (pap-test) проводился всем больным в начале и конце обследования. Эхография органов малого таза осуществлялась с помощью серии продольных и поперечных сечений аппаратом Toshiba SSH с использованием эндовагинального и трансабдоминального датчиков частотой 6,0 и 3,7 МГц. (Табагуа Н.Т., Федорова Е.В., клиника акушерства и гинекологии ММА им.И.М. Сеченова, рук.- проф. Побединский Н.М.).

Лабораторные исследования проводились в межклинических лабораториях ММА имени И М. Сеченова (рук. - д.м.н., проф. Т.Д. Большакова). Взятие крови для определения уровня гормонов (ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Е2, П, Т, ТТГ, СТГ) осуществлялось по единой схеме -утром в период с 8.00 до 10.00 натощак. Гормональное обследование проводилось методом RIA с использованием наборов Immunotech (Франция) в начале обследования, через 6 месяцев, через 1 год, 1,5 года (рук.- Анастасьина Г. Н.). Липидный спектр крови: общий холестерин (ХС),

триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), с определением коэффициента атерогенности (КА)- исследовался с помощью биохимического автоанализатора "Synchron" (США) на реактивах фирмы "Synchron" на базе биохимической лаборатории №1 (ММА имени И.М.Сеченова, зав. -Александровская Т.Н.). Изучение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) производилось методом ДЭРА (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) на аппарате фирмы Lunar DPX-MD (США) в облаете поясничных позвонков (L1-L4) и в трех точках проксимального отдела бедра: шейке бедра (Neck), большом вертеле (Troch), в области Варда (Wards). Исследование выполнено в отделении гинекологической эндокринологии НЦАГиП РАМН (рук. отделения д.м.н., проф. Сметник В.П.) МРТ проводилась в отделении MP- томографии ЭНЦ РАМН (зав.- д.м.н Воронцов A.B.) помощью томографа "Magnetom Impact" фирмы "Siemens" (Германия) исходно всем больным с ГТ и повторно в конце исследования 26 женщинам на фоне ЗГТ и 11 пациенткам, не получавшим ЗГТ.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на ПК с помощью программ «Ехсе1-98» и «Statistica». При этом использовались методы описательной статистики (определение средних величин, среднего квадратичного отклонения, медианы, 25-го и 75-го процентилей). Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициента корреляции (г) Пирсона и Спирмена (rs). Оценка достоверности различий величин осуществлялась по t критерию Стьюдента, Х"кваДРат> а в случае отсутствия «нормальности» распределения на основании непараметрических критериев Уилкоксона (для зависимых параметров) и Манна-Уитни (для независимых выборок).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Средний возраст начала заболевания составил 30,5±10,4 лет (от 16 до 52 лет), длительность заболевания на момент обследования 18,3 ±10,7 лет (от 1г до 40 лет).

В течение жизни у обследуемых женщин наблюдались различные нарушения менструального цикла: опсоменорея, аменорея продолжительность которых варьировала от 1 г до 40 лет, а средний возраст их начала приходился на 30,8±9,1 лет), менометроррагии -дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), а также бесплодие, которым страдали 50,8 % (29) человек.

При осмотре у 25 женщин выявлена галакторея. Степень ее выраженности характеризовалась от выделения одиночной капли при сильном надавливании (±) до обильного либо спонтанного выделения при несильном надавливании (+++). Медикаментозное лечение агонистами дофамина до начала обследования в различное время проводилось у 51

больной из 57 человек, продолжительность терапии в течение всего заболевания от 6 месяцев до 18 лег (5,8±4,8 лет). Не получено достоверных отличий по значениям ИМТ между больными с ГТ и женщинами контрольной группы, однако у первых показатели объема талии и индекс отношения ОТ/ОБ были выше (р<0,05).

Особенности менопауз ал ыюго синдрома у больных с гиперпролактинемией.

Наиболее частыми жалобами у больных с ГТ в климактерии были: повышенная эмоциональная лабильность (слезливость и возбудимость) у 88 % женщин, сниженный фон настроения у 86 %, угнетение или отсутствие либидо у 84 %, ухудшение памяти и нарушения сна у 80 % больных, мышечно- суставные боли и боли в костях у 78 %. Головокружения, учащенные сердцебиения в покое, а также сухость кожи беспокоили 75-77 % больных. На «приливы» жара, повышенную потливость обращали внимание 55-57 % женщин.

Начало климактерического синдрома (КС) у больных с гиперпролактинемией отмечено в среднем с 45,8 ± 4,4 лет, у женщин контрольной группы с 47,4±2,5 лет. Использование модифицированного менопаузального индекса для оценки степени тяжести КС у больных ГТ и женщин группы сравнения выявило легкую степень выраженности нейро-вегетативного синдрома (НВС) и обменно-эндокринного синдрома (ОЭС) в основной группе, и среднюю и легкую степени выраженности в НВС и ОЭС соответственно в контрольной группе, а также среднюю степень психо-эмоциональных (ПЭС) расстройств в основной группе и легкой степени ПЭС в группе сравнения. В целом частота встречаемости форм КС (т.е. степень тяжести) была следующей: легкое течение КС наблюдалось у 27 женщин (47,4 %), средняя степень выраженности -у 29 чел (50,9 %), тяжелые проявления КС -у 1 женщины (1,7 %), в группе контроля: 33,3 %, 42, 5 %, 9,5 % соответственно. Таким образом, тяжесть проявления КС у больных с гиперпролактинемией отличается от группы женщин без эндокринной патологии, у последних достоверно чаще встречаются тяжелые формы КС, с меньшей частотой КС легкого течения, и больший процент женщин со средней тяжестью течения КС, однако р>0,05. Достоверных отличий в частоте распространенности приливов среди различных форм ГТ не получено, уровень пролактина крови не влиял на частоту появления "приливов" (таб. 1).

Таблица 1. Частота приливов у больных с различными формами гиперпролактинемни.

Все больные (п=57) Макроаденома (п=17) Микроаденома (п=20) СПТС (п=10) иГГ (п=10)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Наличие 33 57,9 10 30,3 9 27,3 7 21,2 7 21,2

приливов

Отсутствие 24 42,1 7 29,2 11 45,8 3 12,5 3 12,5

приливов

В настоящее время доказано, что у женщин с гиперпролакгинемией в ходе заболевания формируется самостоятельный эндокринный психосиндром, который характеризуется не только снижением либидо и гипертрофией материнского чувства, но и расстройствами настроения (дистамии и депрессии), эмоциональной лабильностью, нарушением поведения, а также тревожными и тревожно-фобическими расстройствами. Средний балл по анкете Бека у больных с ГГ составил 16,2±9,8 баллов, что соответствовало умеренной степени депрессии и достоверно отличался от женщин контрольной группы (р<0,01, критерий Стьюдента), средний балл которых - 9,4 ± 3,3, что говорит об отсутствии депрессии в целом по изучаемой группе женщин. Среди больных ГГ достоверно чаще была выявлена депрессия выраженной степени тяжести (р<0,05), к тому же у 6 (8,8 %) больных с гиперпролакгинемией ответы на вопросы теста выявляли крайне тяжелую степень депрессии. У женщин контрольной группы депрессия либо не встречалась, либо соответствовала мягкой форме. Результаты расчетов теста Спилбергера показали наличие у больных с ГТ умеренной степени реактивной тревоги (РТ) и высокой степени личностной тревоги (ЛТ), у женщин контрольной группы тест обнаружил переходные степени тревоги: низко-умеренную для РТ и средне-высокую степень для ЛТ, т.е. больные с ГГ имели более выраженную степень тревоги. При проведении корреляционного анализа в группе больных с повышенным пролактином выявлена прямая зависимость тяжести депрессии от уровня ПРЛ (га =0,558, р=0,02), а также тяжести тревожных расстройств от уровня ПРЛ и эстрадиола (г в = 0,403 и г в = 0,45 - р<0,05). То есть при повышении уровня пролакгина крови у больных с ГТ депрессия и тревожная настороженность усиливаются, а снижение эстрогенов крови может приводить к тревожным нарушениям. Гормональное обследование.

При распределении больных в зависимости от фазы климактерия нами отмечено, что у больных с гиперпролактинемией в постменопаузе уровень ЛГ и ФСГ достоверно (р<0,001) выше, чем у женщин в пременопаузе, при этом в постменопаузе также наблюдается достоверное снижение уровня эстрадиола (р<0,01) и прогестерона крови (р<0,05) (табл. 2). Подобные изменения прослеживаются и у женщин без эндокринной патологии. Однако, если более детально рассматривать отличия между больными с ГТ и контрольной группой, то отмечено, что уровни ФСГ и ЛГ в постменопаузе и в пременопаузе были достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы (р<0,05 и р<0,001).

Т.е у больных с ГТ в постменопаузальный период наблюдаются характерные гормональные изменения, как и у женщин в популяции, связанные с приходом менопаузы, но уровень гонадотропинов при гипер пролакткнемии все же существенно ниже чем у пациенток без эндокринной патологии.

Таблица 2. Результаты гормонального исследования у больных с ГГ в зависимости от фазы климактерия.

Гормоны Больные с ГГ в пременопаузе (п=27) Бальные с ГГ в постменопаузе (п=30)

Медиа -на 25-й про-центиль 75-й про-центиль М ± а Медиана 25-й про-центиль 75-й про-центиль М ±о Р

ЛГ 6,15 4,82 13,5 10,2± 11,2 16,5 5,16 37,8 24,6± 24,8 #**

ФСГ 8,0 5,0 10,2 11,52± 13,1 33,6 6,4 58,4 34,9± 27,8 •**

ПРЛ 1385 534,0 1920 1458,9± 1036,4 650,0 240,1 1109,0 986,3± 1402

Е 2 29,0 16,0 60,1 67,8± 87,9 17,0 14,0 25,2 24, 19,2 **

п 0,34 0,12 0,6 0,45± 0,54 0,1 0,05 0,27 0,21± 0,28 **

* р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001.

чг - большинство больных находились на лечении агонистами дофамина

При исследовании липидного спектра у больных с ГТ в отличие от женщин без эндокринной патологии выявлено достоверное увеличение уровня липопротеидов очень низкой плотности, являющихся фактором риска атеросклероза, и повышенный уровень триглицеридов крови (р<0,05).

Липидные изменения у больных с ГТ и женщин группы сравнения представлены в таблице 3. Таблица 3. Липиднын спектр крови у больных с ГТ.

Показатели Больные ГТ (п=57) Контрольная группа (п = 21)

ХС 240,1±50,9 235,0±41,4

ХС-ЛПНП 151,8±43,5 146,9±+34,3

ХС-ЛПВП 56,6±15,8 58,9±13,7

ХС-ЛПОНП 28,3±3,2 20,2±10,2*

тг 159,1±93,6 100,9±57,7*

КА 3,6±1,8 3,2±1,1

* р<0,05

Качество жизни женщин переходного возраста значительно нарушается из-за урогенитальных расстройств (УТР).

По данным литературы 50 % женской популяции к возрасту 55-60 лет страдают от этих нарушений, к 75 годам частота последних превышает 80% и только у 10 % женщин УТР

наблюдаются в перименопаузальном периоде.

Распространенность симптомов урогенитальных расстройств у больных с гиперпролак-тинемией достоверно не отличалась от женщин контрольной группы (94 % и 90 % соответственно), но возраст начала урогенитальной патологии у больных с ГГ (гр. I) намного меньше, чем у группы женщин без эндокринной патологии (гр. II). Так, например, среди всех женщин с УГР в гр. II только у 5,3 % (1 человек) к 44-46 годам появились симптомы урогенитальной атрофии, в группе I к этому возрасту уже 53,6 % больных имели тот или иной симптом УГР, а к 44-46 годам отмечался максимальный прирост частоты встречаемости патологии-29,7 % (16 человек). При использовании ИВЗ у 35 % (20 чел) больных с ГГ выявлена высшая или выраженная степень атрофнческих процессов во влагалище (по сравнению с 4,8 % (1) женщин группы контроля), умеренная атрофия у 17,5 % (10 пациенток), незначительная атрофия - у 21, 1 % больных (12 человек) и у 26,4 % (15) женщин при осмотре атрофии не выявлено, (при этом в контрольной группе 23,8 % (5), 23,8 % (5) и 47,6 % (10)- пациенток соответственно).

При проведении корреляционного анализа выявлена статистически достоверная отрицательная связь возраста начала атрофнческих процессов в урогенитальном тракте (атрофиче-ского вагинита, цисгоурегрита и истинного недержания мочи) с уровнем эстрогенов в крови (р<0,01) и положительная связь с возрастом менопаузы (р<0,05), а также с уровнем надежности 99 % можно утверждать, что симптомы УГР связаны с началом заболевания. Полученные данные о частоте распространенности УГР, выраженности атрофнческих процессов и возрасте начала проявлений урогенитальных нарушений позволяют сделать вывод о необходимости проведения заместительной гормонотерапии у больных с гиперпролактинемией. В репродуктивном возрасте назначение пролактин- снижающей терапии показано не только для достижения желанной беременности и снижения риска прогрессирования роста аденом гипофиза, но и для нормализации уровня половых гормонов и профилактики атрофнческих процессов в мочеполовой системе.

Состояние МПКТ у костной ткани у больных с ГТ (п=39) представлена в таблице 4.

Таблица 4. Состояние МПКТ у больных с ГГ в пери- и постменопаузе.

Сегмент скелета Остеопороз Остеопения Нормальные показатели МПКТ

% абс. % абс. % абс.

LI 12,8 5 35,9 14 51,3 20

ЬП 5,1 2 46,2 18 48,7 19

LUI 5,1 2 48,7 19 46,2 18

LIV 10,2 4 38,5 15 51,2 20

LII-LIV 5,1 2 48,7 19 46,2 18

Neck 5,1 2 23,1 9 71,8 28

Ward,s 5,1 2 41 16 53,9 21

Troch 0 - 23,1 9 76,9 30

Total 0 - 25,6 10 74,4 29

Корреляционный анализ выявил у больных с ГТ статистически значимую зависимость в области L2- L4 МПКТ от исходного уровня ПРЛ, полученного у больных в начале обследования; в зоне треугольника Варда проксимального отдела бедра от возраста женщин, уровня ПРЛ и от длительности заболевания.

В целом по проксимальному отделу бедренной кости (по total hip) получена достоверная корреляционная связь между степенью разряжения костной ткани и ИМТ, а также отношением ОТ/ОБ.

При сравнении показателей МПКТ между больными с гиперпролактинемией и женщинами без эндокринной патологии можно сказать, что в частота остеопороза и остеопении в пери- и постменопаузальном периоде у больных ГГ даже меньше, чем у женщин контрольной группы, однако достоверность различий получена только в шейке бедра (р<0,02).

Показатели МПКТ в зависимости от генеза ГТ представлены в таблице 5.

Таблица 5. Средние показатели МПКТ у женщин с пролакгиномами и неопухолевой формой.

Исследованные области скелета Т-критерий у больных с пролакгиномами (п=28) Т-критерий у больных с СПТС и иГГ (п=11)

L2-L4 - 0,95+1,34 - 0,04+1,04**

Шейка бедра - 0,68+0,86 0,03 ±1,40*

Область Варда - 0,93+1,05 - 0,26+1,33

Большой вертел 0,05+1,41 0,44+1,04

Область проксимального бедра в целом (по total) -0,14+1,23 0,48+1,14

* р<0,05, ** 0,1>р>0,05 (достоверность оценена методом Манна-Уитни)

Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных с микро- и макропролак-тиномами, (уровень пролактина крови которых чрезвычайно высок и чаще наблюдается опсо- и аменорея), процесс деминерализации отмечается в более выраженной степени, чем у пациенток без аденом гипофиза: в шейке бедра (выявлены достоверные различия -р<0,05), в области треугольника Варда, (однако р>0,05), в поясничном отделе позвоночника («р»- стремится к достоверности- 0,1>р>0,05).

Применение заместительной гормональной терапии у больных с ГГ.

На фоне проводимой ЗГТ (Трисеквенс, Клиогест, Эстрофем) уже через 1 месяц от начала терапии наблюдалась положительная динамика в субъективном состоянии больных, а через 3 месяца лечения практически у всех больных исчезли «приливы» жара, потливость, сердцебиения в покое, улучшился сон, настроение, снизилась утомляемость, повысилась работоспособность. Всем больным основной и контрольной групп с постоянной артериальной гипертензией (АГ) проводилась сопутствующая гипотензивная терапия. На фоне приема ЗГТ из 15 больных с АГ ухудшение в течение гипертензии наблюдалось только у 1 пациентки, у 5 отмечалось более мягкое течение гипертонической болезни (в контрольной группе у 2-х), а частота и тяжесть кризов значительно уменьшилась, у остальных 9 больных с ГТ характер АГ на фоне ЗГТ не изменился.

Рисунок 1. Динамика менопаузального индекса в ходе обследования.

При проведении ЗГТ уже через б месяцев у больных с ГТ произошло достоверное (р<0,001) уменьшение нейро-вегетативных проявлений, а у больных, не принимавших ЗГТ усиление этих расстройств (р<0,05).

В ходе заместительной гормонотерапии отмечалось достоверное снижение степени выраженности депрессии во всех группах. ЗГТ в сочетании с агонистами дофамина способствовала снижению депрессии у больных с умеренной (16,7 ± 10,3 баллов) до низкой степени (11,8 ± 8,5 баллов, р<0,01). Не было выявлено крайне выраженной степени депрессии, уменьшилось количество пациенток с умеренной степенью депрессии (с 19 % до 6 %, р<0,05), увеличилось число женщин с низкой степенью (с 25 % до 37 %), и тех, у которых исходно не выявлено депрессивных нарушений (с 28 % до 34 %, однако р>0,05). На фоне ЗГТ отмечалась также положительная динамика тревожных расстройств. Уровень тревоги достоверно снизился с 40,5 ±8,5 до 31,3±9,2 (р<0,05). Увеличилось количество больных с низкой степенью РТ (с 12,5% до 50 %) вследствие уменьшения больных с высокой степенью тревоги (с 37,5 % до 3,1 %, р<0,01). Достоверно улучшилось у больных с ГТ качество сна с 17,9 ±3,9 до 20,1 ±2,9 баллов (р<0,001).

Баллы

на фоне ЗГТ

без ЗГТ

□ в конце обследования ■ исходно

* р<0,05, *** р<0,001

У больных с ГГ, не получавших ЗГТ, отмечалась незначительная положительная динамика выраженности депрессии (с 15,5± 9,5 до 14,5 ± 8,6), однако достоверности различий не получено. Эти благоприятные изменения можно объяснить тем, что большинство больных в ходе наблюдения получали пролактин-снижающую терапию. Пациентки, не получавшие гормонотерапию, имели уровень РТ в пределах исходных значений (39,2±6,6 - 39,3± 7,3). Качество сна этих больных не изменилось. Положительные изменения в психо-эмоциональной сфере позволяют рекомендовать применять заместительную гормональную терапию у больных с ги-перпролактинемией с депрессией и тревожностью в посгменопаузе, так как в большинстве случаев эта терапия дает возможность не прибегать к назначению транквилизаторов, антидепрессантов и снотворных препаратов.

Проведение ЗГТ у больных с ГТ позволило уменьшить проявления атрофического вагинита. Больные не предъявляли жалоб на сухость во влагалище. На фоне ЗГТ вагинальный зуд, рецидивирующие выделения из половых путей и диспареуния беспокоили меньшее число больных с ГТ -9 %, 13 %, 18 % соответственно, по сравнению с исходными значениями 78 %, 50 %, с 41 % (р<0,05). Изменилась выраженность симптомов цистоуретрита: реже стали эпизоды дневного мочеиспускания, цйсталгия не выявлена (р<0,05); сократились эпизоды никтурии с 5-8 при тяжелом течении УГР до 3-4 раз за ночь, если изначально у больных наблюдалась средняя степень УГР, т.е. 3-5 эпизодов, то после ЗГТ до 1-3 эпизодов, однако добиться отсутствия ночного мочеиспускания практически не удавалось, поэтому в целом достоверного снижения частоты никтурии не получено. С помощью ЗГТ повлиять на неудержание мочи не удалось. Уже через 6 месяцев у больных на ЗГТ отмечались значительные положительные изменения состояния слизистой вульвы и влагалища и к 1 году терапии наблюдались максимальные объективные и субъективные улучшения. Значительно уменьшилась степень атрофии по ИВЗ: у больных не выявлено высшей и выраженной степени атрофии во влагалище, значительно возросло число женщин с нормальным состоянием слизистой оболочки - с 15,6 % до 84,4 %.

Наблюдались достоверные изменения в липидах крови в группе женщин, получающих ЗГТ: снизился коэффициент атерогенности (р< 0,001), уровень общего холестерина крови, а также таких атерогенных фракций как ХС-ЛПОНП и ТГ. Благоприятным фактором в защите сердечно-сосудистой стенки явилось повышения уровня ХС-ЛПВП (р< 0,05).

У больных, не получавших ЗГТ, в липидном спектре отмечено дальнейшее увеличение уровня общего ХС (р> 0,05), а также снижение защитной фракции липопротеидов -ХС-ЛПВП (р<0,001), что и привело к достоверному повышению (р<0,01) индекса атерогенности.

Полученные данные позволяют с уверенностью говорить о благоприятном системном влиянии ЗГТ на метаболизм ХС и липопротеидов, что безусловно должно привести к уменьшению риска возникновения и прогрессирования атеросклероза.

У большинства больных с ГТ, получавших ЗГТ, в конце обследования выявлено снижение веса в среднем на -3,5 ± 5,9 кг (медиана- -3,7 кг, 25 процентиль - -7 кг, 75 процентиль-+0,5 кг, наибольшая потеря веса до 18 кг, наибольшая прибавка веса до 7 кг); ИМТ с 28,7±5,9 кг/м2 до 27,5 ± 5,5 (р< 0,01), наблюдалось уменьшение окружности талии, окружности бедер (р< 0,05).

У больных с ГГ, не принимавших ЗГТ, получена прибавка в весе в среднем на 1,21± 3,4 (медиана- +2 кг, 25 процентиль- +1 кг, 75 процентиль +2,0 кг, интервал колебаний составил от +10 до -5 кг). Статистически значимого изменения (увеличения) ИМТ, окружности талии и окружности бедер не последовало (р>0,05).

Одна из задач работы связана с изучением влияния ЗГТ (клиогест, трисеквенс, эстро-фем) на процессы костного ремоделирования у женщин с ГТ. Итак, уже через 1 год наблюдения (средний интервал проведенных повторных ДЭРА- 14,8+ 3,7 мес.) во всех исследуемых отделах скелета в I группе мы получили статистически достоверный прирост МПКТ на фоне ЗГТ, например в сегменте Ь2-Ь4 составил 3,1 %. В проксимальном отделе бедра увеличение МПКТ было следующим: в шейке бедра на 3,9 %, в области треугольника Варда на 3,7 %, в большом вертеле 2 %, в бедре в целом на 2,5 % (рис. 3). В то же время в группе без ЗГТ -гр.П- было достоверно выявлено дальнейшее снижение МПКТ, в сегменте Ь2-Ь4- на 3,9 %, в шейке бедра - на 5,2 %, в Д Варда - на 2,2 %, в большом вертеле - на 2,7 %, в бедре в целом -на 3,1 %, что несомненно является риском для развития осложнений остеопороза - переломов .

Рисунок 2. Динамика минеральной плотности костной ткани (^-критерий) у больных с ГГ при различной тактике терапии.

ВДинамика МПКТ у больных, получавших ЗГТ

ПДинамика МПКТ у больных без ЗГТ

ЗГТ аденомы и пролактин.

Самым важным вопросом, возникающим при лечении больных с пролактиномами, у которых есть необходимость в назначении заместительной эстроген-содержащей гормонотерапии являлся вопрос о безопасности назначения ЗГТ у данной категории больных и воздействии данной терапии на рост аденом гипофиза. Опасаясь возможных последствий, эндокринологи и гинекологи предпочитают не использовать ЗГТ у пациенток с гиперпролактинемией даже при наличии показаний, так как до настоящего времени сложилась четкая позиция, что ЗГТ противопоказана женщинам с пролактиномами, поскольку эстрогены увеличивают уровень пролакгина крови и приводят к прогрессии роста аденом гипофиза.

В своем исследовании мы добивались нормализации уровня пролактина с помощью различных агонистов дофамина, после чего назначалась ЗГТ в сочетании с агонисгами дофамина. Средние значения уровня гормонов крови через 6 месяцев, 1 год, 1,5 года и в конце наблюдения только у больных с ГТ, получавших и не получавших ЗГТ, представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Динамика уровни пролактина при различной терапии.

Исход но, 6м«с.1 г. 1,5.г. в конце

обследования

В конце наблюдения в обеих группах больных с ГГ, получавших ЗГТ в комплексе с агонисгами дофамина и не получавших ЗГТ, находящихся только на пролактин-снижающей терапии, отмечается достоверное снижение уровня пролактина в крови (р<0,001) по сравнению с уровнем ПРЛ в начале обследования.

Исходный объем гипофиза в группе I составил-1380,8 ±3238,3 мм3 (минимальный объ-ем-45,6 мм3, максимальный 17100 мм3, медиана 364,8; 25 процентиль - 209,1; 75 процентиль-1090,6 мм3), в группе П - 2019,5±4501,7 (минимальный объем 85,5 мм3, максимальный-15870 мм3, медиана 472,9; 25 процентиль - 183,6; 75 процентиль - 957,6 мм3).

В конце обследования в группе I (больные, получавшие ЗГТ + агонисты дофамина) объем гипофиза достоверно уменьшился (р<0,05) до 1220,3±2972,7 мм3 (минимальный объем-45,6 мм3, максимальный 15732 мм3, медиана 272,6; 25 процентиль - 175,1; 75 процентиль - 742,9 мм3). В группе II (больные, получавшие либо не получавшие различные агонисты дофамина) тоже наблюдалось уменьшение средних показателей объема до 1926,7±4419,4 мм3 (минималь-

нимальный 78,6 мм3, максимальный - до 15178 мм3, медиана 420,4; 25 процентиль-235,1; 75 процентиль -1017,6 мм3), однако достоверной разницы отличий не получено. Исходно у больных, получавших ЗГТ, минимальный размер выявленных аденом был 3x4 мм, а у пятерых больных, вошедших в эту группу, обнаружен супраселлярный рост макроаденом: 45x25 мм, ЗОх 25 мм, 23x12 мм, 24x18, 25x15 мм. В группе II минимальный размер аденом составил 3x3 мм, максимальный -35x28 мм и 22x19мм.

После окончания обследования у всех больных I группы (на фоне ЗГТ) ни в одном случае роста аденом не выявлено (рис.4) (даже у пациентки с макроаденомой без совместного лечения агонистами дофамина в течение 1 года). Напротив обнаружено достоверное уменьшение объема гипофиза (р<0,05) и размера аденом, в том числе микроаденом у 2 женщин на 1-2 мм, а также макроаденом у 2-х больных.

Рисунок 4. Динамика объема гипофиза и размера аденом у больных с ГГ, получавших ЗГТ совместно с агонистами дофамина.

°—°-отмечекы аденомы, размеры которых изменились за время наблюдения Данные обследования позволяют сделать заключение, что рост уже существующих пролактином гипофиза либо формирование новых опухолей (у пациенток с иГГ) при использовании ЗГТ совместно с агонистами дофамина не происходит. Безусловно, уменьшение объема гипофиза и размеров аденом мы связываем с терапией агонистами дофамина, а не с влиянием ЗГТ.

Выводы.

1. У больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в перименопаузе встречается климактерический синдром преимущественно легкого течения (48 %), тяжелые формы выявлены лишь в 2 % случаев. Психо-эмоциональные нарушения (депрессивно-

тревожные расстройства) у подавляющего числа больных (60 %) в климактерии сохраняются с репродуктивного возраста. Использование заместительной гормональной терапии у больных с ГГ нивелирует проявления климактерического синдрома, приводит к снижению выраженности депрессии, реактивной тревоги и улучшению качества сна.

2. У больных с ГГ урогенитальные нарушения начинаются в более раннем возрасте по сравнению с женщинами популяции (в среднем, с возраста 40,1±6,3 лет) и достоверно связаны с длительностью заболевания. Большинство пациенток (35 %) с гиперпролак-тинемией, по сравнению с женщинами без эндокринной патологии (4,8 %), имеют выраженные атрофические изменения во влагалище. Лечение препаратами для заместительной гормонотерапии у больных с ГГ уменьшает выраженность симптомов атрофи-ческого вагинита и цистоуретрига, снижает степень тяжести атрофических процессов по Индексу Вагинального Здоровья, но практически не оказывает положительного влияния на процессы контроля мочеиспускания и не изменяет либидо.

3. Минеральная плотность костной ткани, оцененная методом ДЭРА, на фоне заместительной гормональной терапии трисеквенсом, клиогесгом и эстрофемом в течении I года повышалась (по /-критерию) в области поясничных позвонков от 1,3 до 3,2 %;а в области проксимального отдела бедра от 2 до 3,9 %. У женщин с ГГ, не получавших ЗГТ, продолжалась потеря костного вещества в поясничных позвонках от 1,5 до 4,7%, в проксимальном отделе бедра от 2 до 5,2 %.

4. У больных с гиперпролактинемией в период климактерия в липидном спектре наблюдается повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов крови. Применение заместительной гормональной терапии в течение 1,5 лет приводит к снижению уровня общего холестерина крови, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов, а также к повышению уровня липопротеидов высокой плотности, что, соответственно, снижает риск атеросклероза.

5. У больных ГГ в климактерическом периоде сохраняется характерная обратная зависимость между концентрацией пролактина и уровнем гонадотропинов.

6. Заместительная гормональная терапия (препаратами клиогест, трисеквенс, эстрофем) совместно с агонистами дофамина у больных с различными формами ГТ не приводит к повышению уровня пролактина, а также к росту, либо формированию аденом гипофиза.

7. Заместительная гормональная терапия у больных с гиперпролактинемией приводит к достоверному снижению индекса массы тела, уменьшению окружности талии и окружности бедер.

Практические рекомендации.

1. Денситометрия с помощью ДЭРА показана всем женщинам с ГГ старше 45 лет. Контроль МПКТ на фоне заместительной гормональной терапии целесообразно проводить не чаще 1 раза в год.

2. Учитывая, что у пациенток с ГТ, не получавших ЗГТ, в пери- и постменопаузе продолжаются потери МПКТ от 1,5 до 4, 7 % в год, назначение агонистов дофамина у больных с ГТ необходимо комбинировать с препаратами натуральных эстрогенов.

3. Избыточный вес у женщин с ГТ (за исключением морбидных форм) не является основанием для отказа от проведения заместительной гормональной терапии , поскольку на фоне ЗГТ (например, трисеквенс, клиогесг, эстрофем) отмечается достоверное снижение массы тела.

4. Применение заместительной гормонотерапия приводит к значительному улучшению характеристик сна, устраняет бессоницу, что позволяет не назначать снотворные препараты данной категории больных с гиперпролактинемией.

5. Качество жизни женщин с гиперпролактинемией ухудшается из-за урогенитальных расстройств еще в репродуктивном периоде, поэтому у больных с ГТ в климактерии необходимо проводить заместительную гормонотерапию, а назначение постоянного лечения агонистами дофамина у больных с ГТ в репродуктивном возрасте показано не только с целью восстановления фертильносги и предупреждения роста аденом гипофиза, но и с целью профилактики атрофических процессов в мочеполовой системе.

6. Исследование лшщдного спектра крови должно обязательно проводится у женщин с ГТ в период пери- и постменопаузы. Заместительная гормональная терапия у больных с ГТ, которые представляют собой группу риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, позволяет успешно проводить профилактику атеросклероза.

7. Пролактиномы не являются противопоказанием для назначения ЗГТ, следовательно, нужно менять сложившуюся точку зрения среди врачей о негативном влиянии заместительной гормонотерапии у больных с ГГ.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Предварительные результаты клинического применения норпролака у больных с патологической гиперпролактинемией (в соавт. с Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцовой, В.А, Черноголовым). Тезисы докл. На Ш Всероссийском съезде эндокринологов «Актуальные проблемы эндокринологии», М., 1996, с. 194.

2. Особенности течения климактерического периода у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом (в соавт. Г.А.Мельниченко, Т.И. Романцовой, В.Е. Балан, Е.А.Сосновой).

Тезисы доклада на международном конгрессе акушеров-гинекологов «Актуальные проблемы репродуктологии», Алматы, 1999 г.-С. 122.

3. Урогенитальный статус у пациенток с гиперпролактинемическим пшогонадизмом в климактерии (в соавт. Г.А.Мельниченко, Т.И. Романцовой, В.Е. Балан, Е.А. Сосновой). Тезисы доклада на международном конгрессе акушеров-гинекологов «Актуальные проблемы репродуктологии», Алматы, 1999 г.-С. 123.

4. Особенности течения климактерического периода у женщин с заболеваниями эндокринной системы (в соавт. Т.Ю. Беркетова, Т.Ю. Чазова, И. С. Власова, А.К. Рагозин, В.В. Фадеев, Ю.Б. Катхурия, Г. А. Мельниченко). "Современые концепции клинической эндокринологии." Материалы II Московского съезда эндокринологов. -М.,1999.-С. 182-190.

5. Урогенитальные нарушения у женщин с гиперпролактинемическим пшогонадизмом в климактерии (соавт. Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова, В. Е. Балан, Е.А. Соснова ). Материалы пленума ассоциации врачей акушеров и гинекологов. - М., 2000.- С. 45-46.

6. Результаты применения заместительной гормональной терапии у больных с гиперпролактинемическим пшогонадизмом в климактерическом периоде (в соавт. Т.И. Романцовой, Г.А. Мельниченко, Т.Б. Лысенко). Тезисы доклада на VIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», М, 2001 Г.-С.205.

7. Влияние заместительной гормональной терапии на минеральную плотность костной ткани у больных с гиперпролактинемическим пшогонадизмом. (в соавт. Т.И. Романцовой, Г.А. Мельниченко, Т.Б. Лысенко). Тезисы доклада на I Российском когрессе по менопаузе, М, 2001 г.-С. 29.

8. Особенности изменений липидного спектра крови у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом на фоне заместительной гормональной терапии (в соавт. Т.И. Романцовой, Г.А. Мельниченко ). Тезисы доклада на I Российском Конгрессе по Менопаузе, М, 7001 г.-С. 53.

9. Течение климактерического периода у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом (в соавт. Т.И. Романцовой, Е.А. Сосновой, В.Е. Балан, Н.Т. Табагуа, Г.А. Мельниченко). Акушерство и гинекология, 2001, № 1-С. 52-54.

10. Восстановление репродуктивной функции при гиперпролактинемическом гипогонадизме (в соавт. Т.И. Романцовой, Г.А. .Мельниченко, Э.В. Жуковой, ТВ. Зиновьевой, И.А. Проскуриной). Акушерство и гинекология 2001 № 3-С.36-39.

11. Эффективность заместительной гормональной терапии у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в климактерии для лечения остеопении и остеопороза (в соавт. Т.И. Романцовой, Г.А. Мельниченко). Остеопороз и остеопатии 2001, № 2-С. 19-21.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

ВАШ- визуальная аналоговая шкала

ГГ - гиперпролактинемический гипогонадизм

ДЭРА- двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

Е 2- эстрадиол

ЗГТ- заместительная гормональна терапия ИВЗ- индекс вагинального здоровья ИГ- идиопатическая гиперпролактинемия КА-коэффициент атерогенности КС- климактерический синдром ЛГ- лютеинизирующий гормон ЛТ- личностная тревога

ММИ- модифицированный менопаузальный индекс МПКТ- минеральная плотность костной ткани МРТ- магнитно-резонансная томография НВС- нейровегетативный симптомокомплекс ОЭС- обменно-эндокринный симптомокомплекс П- прогестерон ПРЛ- пролактин

ПЭС- психо-эмоциональный симптомокомплекс

РТ- реактивная тревога

СТГ- соматотропный гормон

Т- тестостерон

ТГ- триглицериды

ТТГ- тиреотропный гормон

УТР- урогенитальные расстройства

ФСГ-фолликулостимулирующий гормон

ХС- холестерин

ХС-ЛПВП- липопротеиды высокой плотности ХС-ЛПНП- липопротеиды низкой плотности ХС-ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ)- наиболее часто встречаюшееся заболевание гипоталамо-гипофнзарной системы. Распространенность этой патологии в общей популяции составляет около 0,5 %, среди женщин с вторичной аменореей наблюдается в 15-30 % случаев, почти у 70 % пациенток с бесплодием [18, 28, 115]. С внедрением в клиническую практику различных стимуляторов дофаминовых рецепторов (бромкриптин, хинаголид, каберголин и т.д.) и успешным их применением для лечения ГГ, а также проведением трансназальной транссфеноидальной аде-номэктомии, накоплен широкий опыт эффективной терапии больных с гиперпро-лактинемией в репродуктивном периоде. В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе возрос интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы.

Снижение и выключение функции яичников после наступления менопаузы приводит к развитию ряда состояний, объединенных в термин «менопаузальный синдром», т.е. появление типичного климактерического синдрома (КС) и психопатологических проявлений, а также обменно-эндокринных нарушений, таких как урогени-тальные расстройства (УГР), атрофия кожи и слизистых оболочек, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с возникновением остеопении и остеопо-роза; атерогенные изменения липидного спектра крови, приводящие к увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений - ИБС, инфарктов и инсультов.

В настоящее время во всем мире с успехом применяется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) как основной метод коррекции развившегося в климактерическом периоде эстрогенного дефицита и лечения менопаузальных нарушений [4, 6]. В последние 15-20 лет накоплен большой клинический опыт по изучению влияния ЗГТ на различные органы и системы женского организма. Выработаны основные положения по практическому использованию ЗГТ, испытаны различные пути введения гормонов в организм, разработаны оптимальные режимы ЗГТ и типы гормональных препаратов [6, 53,54]. Общепринято в качестве эстрогенного компонента ЗГТ использовать натуральные эстрогены.

Сведения о течении периода пери- и постменопаузы у больных с ГГ, состоянии уроге нитального тракта, костной системы и липидов крови у этих пациентов мало-числены либо отсутствуют. До настоящего времени не ясно, формируется ли при ГГ типичный менопаузальный синдром, и каковы его клинические проявления. Например, исследования состояния МПКТ у больных с ГГ проводились, но возраст обследуемых женщин в большинстве случаев составлял 20-40 лет [1, 46, 56,153,212,214]. В литературе отсутствуют данные о распространенности и выраженности УГР и дис-липопротеинемии у больных с ГГ в климактерическом периоде.

Если вопрос об эффективности, целесообразности применения ЗГТ у женщин популяции в климактерии широко обсуждается, и в последние годы все большее число женщин используют ЗГТ для лечения и профилактики менопаузального синдрома, то сведения о возможности применения эстроген-гестагенных препаратов у больных с различными формами ГГ (макро- и микроаденомами гипофиза, иГГ) по данным зарубежных авторов недостаточны и противоречивы [100, 120, 125, 176, 234] При назначении заместительной гормональной терапии у больных с ГГ главным и дискуссионным является вопрос о риске повышения уровня пролактина крови и прогрессии роста существующих аденом гипофиза либо формирования пролактином (при идиопатической форме ГГ)

В связи с изложенным целью исследования явилось выявление особенностей течения менопаузального синдрома у больных с ГГ и определение эффективности и безопасности использования заместительной гормональной терапии эстроген-гестагеиными препаратами у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в климактерии.

Задачи исследования:

1 Изучить основные проявления климактерического синдрома и состояние психоэмоциональной сферы.

2. Оценить минеральную плотность костной ткани с помощью ДЭРА в различных сегментах скелета (поясничном отделе позвоночника и проксимальной области бедренной кости) у больных с ГГ в климактерическом периоде

3. Определить возможность нарушений липидного спектра крови у больных с ГГ в климактерии.

4. Изучить состояние мочеполового тракта и выраженность урогенитальных расстройств: атрофического вагинита и уродинам ических нарушений у больных с ГГ в климактерическом периоде.

5. Выявить особенности гормональных изменений у больных с гипериролактине-мией в пре- и постменопаузе. Оценить состояние гипоталамо-гипофизарной системы у больных с ГГ в климактерии с помощью МРТ.

6. Доказать эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии совместно с агонистами дофамина в лечении климактерического синдрома, урогенитальных расстройств, нарушений липидного спектра крови, лечении и профилактики остеопороза и остеопении у больных с макро- и микропролактиномами гипофиза в пери- и постменопаузе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые представлен комплексный подход к обследованию женщин с ГГ в пери- и постменопаузе. Изучены особенности климактерического синдрома и гормональные изменения при гиперпролактинемии в климактерии. Прослежены психопатологические проявления, характерные для больных с ГГ в климактерическом периоде.

Впервые изучены распространенность и выраженность урогенитальных расстройств у больных с ГГ в пери- и постменопаузе.

Определены изменения МПКТ, полученные на основании ДЭРА поясничного отдела позвоночника и проксимальной области бедренной кости у больных старшей возрастной группы с гилерпролактинемией. Впервые детально исследован липидный спектр при гиперпролактинемии в менопаузе, выявлен атерогенньш характер нарушений.

Впервые для коррекции проявлений менопаузального синдрома проведена заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами.

Изучена эффективность использования ЗГТ для лечения менопаузальных нарушений (климактерического синдрома, атрофии урогенитального тракта, коррекции липидных изменений крови и увеличения МПКТ) у больных с ГГ.

Доказана безопасность заместительной гормонотерапии при совместном назначении с агонистами дофамина у больных с различными формами ГГ (микро- и макроаденомами гипофиза, идиопатической гиперпролактинемии, синдроме вторичного "пустого" турецкого седла)

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Показано, что у женщин с ГГ в пери* и постменопаузальном периоде развивается менопаузальный синдром, представленный вегето-сосудистыми, болевыми, эмоционально-аффективными расстройствами, снижением МПКТ, значительным повышением атерогенных фракций в липидном спектре крови

Выявлены выраженные атрофические изменения в урогенитальном тракте, развившиеся в более раннем возрасте по сравнению с женщинами популяции

Получены достоверные отличия в тяжести и возрасте начала многих проявлений менопаузального синдрома между больными с ГТ и женщинами без эндокринной патологии

Рекомендована система комплексного обследования больных с ГГ в климактерии с учетом выявленных нарушений

Показана эффективность использования ЗГТ совместно с агонистами дофамина для лечения и профилактики менопаузального синдрома у больных с ГГ, нивелирования КС и психопатологических изменений

Установлено, что снижение МПКТ у больных с ГГ к менопаузальному возрасту является показанием для назначения антирезорбтивной терапии, а полученный значительный прирост МПКТ при использование ЗГТ препаратами натуральных эстрогенов и их комбинации с гестагенами дает основание утверждать о целесообразности применения ЗГТ для профилактики и лечения остеопороза

Положительная динамика в липидном спектре крови на фоне заместительной гормонотерапии должна снизить риск прогрессирования атеросклероза

Безопасность применения ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами в комплексе с агонистами дофаминовых рецепторов, отсутствие увеличения размеров аденом гипофиза позволяют рекомендовать в климактерическом периоде ЗГТ совместно с агонистами дофамина у больных с различными формами ГГ, в том числе с макро- и микроаденомами гипофиза

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Женщины, страдающие ГТ, в пери-и постменопаузе подлежат комплексному обследованию с целью выявления возможных расстройств, связанных с менопаузой, с дальнейшей коррекцией выявленных нарушений и профилактикой возможных осложнений.

2. Заместительная гормонотерапия совместно с агонистами дофамина является наиболее эффективным методом лечения, позволяющим улучшить состояние различных органов и систем, благоприятно повлиять на психическую сферу, а также повысить качество жизни больных с гиперпролактинемическим гипо-гипогонадизмом.

3. Тактика ведения больных с ГГ в климактерическом периоде предусматривает индивидуальный подбор препаратов для заместительной гормонотерапии в сочетании с различными агонистами дофамина для поддержания уровня пролактина крови в пределах нормальных значений под наблюдением врача- эндокринолога и гинеколога.

4 Наличие у больных пролактином гипофиза не должно рассматриваться как абсолютное противопоказание для назначения ЗГТ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав, посвященных разбору данных, полученных в ходе работы, обсуждения и выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Выводы.

1. У больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом в перименопаузе встречается климактерический синдром преимущественно легкого течения (48 %), тяжелые формы выявлены лишь в 2 % случаев. Психо-эмоциональные нарушения (депрессивно-тревожные расстройства) у подавляющего числа больных (60 %) в климактерии сохраняются с репродуктивного возраста. Использование заместительной гормональной терапии у больных с ГТ нивелирует проявления климактерического синдрома, приводит к снижению выраженности депрессии, реактивной тревоги и улучшению качества сна.

2. У больных с ГГ урогенитальные нарушения начинаются в более раннем возрасте по сравнению с женщинами популяции (в среднем, с возраста 40,1±6,3 лет) и достоверно связаны с длительностью заболевания. Большинство пациенток (35 %) с гиперпролактинемией, по сравнению с женщинами без эндокринной патологии (4,8 %), имеют выраженные атрофические изменения во влагалище. Лечение препаратами для заместительной гормонотерапии у больных с ГТ уменьшает выраженность симптомов атрофического вагинита и цистоур етрита, снижает степень тяжести атрофических процессов по Индексу Вагинального Здоровья, но практически не оказывает положительного влияния на процессы контроля мочеиспускания и изменение либидо.

3. Минеральная плотность костной ткани, оцененная методом ДЭРА, на фоне заместительной гормональной терапии трисеквенсом, клиогестом и эстрофемом в течение 1 года повышалась (по 2-критерию) в области поясничных позвонков от 1,3 до 3,2 %, а в области проксимального отдела бедра от 2 до 3,9 %. У женщин с ГГ, не получавших заместительную гормональную терапию, продолжалась потеря костного вещества в поясничных позвонках от 1,5 до 4,7 %, в проксимальном отделе бедра от 2 до 5,2 %.

4. У больных с гиперпролактинемией в период климактерия в липидном спектре наблюдается повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов крови. Применение заместительной гормональной терапии в течение 1,5 лет приводит к снижению уровня общего холестерина крови, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов, а также к повышению уровня липопротеидов высокой плотности, что, соответственно, снижает риск атеросклероза.

5. У больных с ГТ в климактерическом периоде сохраняется характерная обратная зависимость между концентрацией пролактина и уровнем гонадотропинов.

6. Заместительная гормональная терапия (препаратами клиогест, трисеквенс, эстрофем) совместно с агонистами дофамина у больных с различными формами ГГ не приводит к повышению уровня пролактина, а также к росту, либо формированию аденом гипофиза.

7. Заместительная гормональная терапия у больных с гиперпролактинемией приводит к достоверному снижению индекса массы тела, уменьшению окружности талии и окружности бедер.

Практические рекомендации.

1. Денситометрия с помощью ДЭРА показана всем женщинам с ГГ старше 45 лет. Контроль МГ1КТ на фоне заместительной гормональной терапии целесообразно проводить не чаще 1 раза в год.

2. Учитывая, что у пациенток с ГГ, не получавших заместительную 9 гормонотерапию, в пери- и постменопаузе продолжаются потери МПКТ от 1,5 до

4, 7 % в год, назначение агонистов дофамина у больных с ГГ необходимо комбинировать с препаратами натуральных эстрогенов.

3. Избыточный вес у женщин с ГГ (за исключением морбидных форм) не является основанием для отказа от проведения заместительной гормональной терапии, поскольку при оптимальном подборе препаратов (например, трисеквенс, клиогест, эстрофем) отмечается достоверное снижение массы тела.

4. Применение заместительной гормонотерапии приводит к значительному улучшению характеристик сна, устраняет бессоницу, что позволяет не назначать снотворные препараты данной категории больных с гиперпролактинемией.

5. Качество жизни женщин с гиперпролактинемией ухудшается из-за урогенитальных расстройств еще в репродуктивном периоде, поэтому у больных

Ф с ГТ в климактерии необходимо проводить заместительную гормонотерапию, а назначение постоянного лечения агонистами дофамина у больных с ГГ в репродуктивном возрасте показано не только с целью восстановления фертильности и предупреждения роста аденом гипофиза, но и с целью профилактики атрофических процессов в мочеполовой системе

6 Исследование липидного спектра крови должно обязательно проводится у женщин с ГГ в период пери и постменопаузы Заместительная гормональная терапия у больных с ГГ, которые представляют собой группу риска по сердечнососудистым заболеваниям, позволяет успешно проводить профилактику атеросклероза

7 Пролактиномы не являются противопоказанием для назначения ЗГТ, следовательно, нужно менять сложившуюся точку зрения среди врачей о негативном влиянии заместительной гормонотерапии у больных с ГГ

152