Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Сравнительная оценка методов диагностики и лечения гиперпролактинемического гипогонадизма органического и функционального генеза

На правах рукописи

Давлетшина Лейла Тальгатовна

Сравнительная оценка методов диагностики и лечения гиперпролактинемического гипогонадизма органического и функционального генеза

14.00.01 -акушерство и гинекология 14.00.19 - лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2004

Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители: кандидат медицинских наук

доцент Тухватуллина Лилия Мухаметзяновна

доктор медицинских наук Гилязутдинов Ильдар Абдуллаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Хасанов Албир Алмазович

доктор медицинских наук Тухбатуллин Мунир Габдулфатович

Ведущее учреждение: Ижевская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится_, 2004 года в_часов на

заседании диссертационного Совета Д 208.033.01 при Казанской государственной медицинской академии министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанской государственной медицинской академии министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандитат медицинских наук

доцент Л.М. Тухватуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Исследование функционального состояния органов и систем, участвующих в реализации репродуктивной функции женщин, является одной из актуальных и недостаточно изученных проблем в гинекологической эндокринологии. Частота нейроэндокринных нарушений, занимающих второе место среди причин женского бесплодия, по данным ВОЗ (1985) достигает 35-40 %. К группе патологических нарушений, связанных с дисфункцией гипоталамо - гипофизарно - яичниковой системы, с последующим нарушением репродукции, относится гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) функционального и органического генеза.

Причины гиперпролактинемии многообразны. К ним относятся как органические (микро- и макропролактиномы, смешанная соматотропнопролактино-вая аденома гипофиза и др.), так и функциональные факторы (идиопатическая гиперпролактинемия, стрессы, нейроинфекции, первичный гипотиреоз, дис-гормональные заболевания молочных желез, поликистоз яичников, патология печени и почек, длительный прием лекарственных препаратов и др.).

Патогенетические механизмы развития гиперпролактинемического гипо-гонадизма также многообразны: снижение или отсутствие тормозящего влияния дофамина; стимулирующее действие тиролиберина; нарушение секреции эстрогенов и андрогенов; влияние мелатонина, серотонина, катехоламинов, простагландинов на секрецию ПРЛ с формированием гиперплазии лактотро-фов. В работах отечественных и зарубежных авторов подтверждается наличие сложных биохимических процессов, происходящих в нейроэндокринной системе у больных с гиперпролактинемией (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 1985; Дедов И.И., Дедов В.И., 1992; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997; Гилязутди-новаЗ.Ш. с соавт., 1982 - 1998; Фаттахова Ф.А., 1989; Балаболкин М.И., 1990; Прилепская В.Н. с соавт., 1987; Besser G.M., 1978; Malarrkey W. et al., 1976; Wallas R.B.etal., 1985).

До сих пор нет единого мнения о патогенезе различных форм гиперпро-лактинемического гипогонадизма, а также достаточных сведений о сравнительной оценке методов диагностики и эффективности лечения данной патологии.

Актуальность темы объясняется как частотой гиперпролактинемического гииогонадизма, так и необходимостью восстановления репродуктивной функции женщин; оптимизации ведения б < Hiflcttliy,}5ЦШШАЛ©Ва0рФЛ i о пе-

СНБЛИОТЕКА { ,

3

о»

риода у женщин с восстановленной фертильностью; оценки состояния детей, родившихся от матерей с гиперпролактинемией после различных методов лечения. В связи с этим, особое значение приобретает усовершенствование методов диагностики и патогенетической терапии данной патологии с проведением сравнительной оценки их (достоверности) и эффективности.

Целью исследования явилась оптимизация восстановления репродуктивного здоровья женщин на основании сравнительной оценки методов диагностики и патогенетической терапии гиперпролактинемического гипогонадизма функционального и органического генеза и изучения отдаленных результатов. Создание рационального алгоритма тактики ведения больных вне и во время беременности.

Задачи исследования:

1. Оценить значение лабораторных и лучевых методов обследования больных с нарушением репродуктивной функции для выявления генеза гипер-пролактинемии.

2. Изучить показатели экскреции катехоламинов у больных гиперпролактинемией различного генеза.

3. Обосновать принципы патогенетической терапии различных форм ги-перпролактинемического гипогонадизма с оценкой отдаленных результатов лечения. Разработать ачгоритм тактики ведения больных.

4. Изучить течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом и оценить катамнез их новорожденных.

Научная новизна. Проведена сравнительная оценка результатов клини-ко-лабораторных и лучевых методов исследования в диагностике гиперпролак-тинемического гипогонадизма различного генеза, разработан алгоритм тактики ведения больных.

Проведена оценка прогноза фертильности по итогам ближайших и отдаленных результатов патогенетической терапии больных с гиперпролактинеми-ей различного генеза.

Оценен риск беременности и родов для матери и плода у больных гипер-пролактинемическим гипогонадизмом. Изучено состояние новорожденных и детей, родившихся от матерей с гиперпролактинемическим гипогонадизмом функционального и органического генеза.

Практическая значимость. Представленный алгоритм диагностики и лечения больных гиперпролактинемическим гипогонадизмом различного гене-за может быть применен в родовспомогательных учреждениях поликлинического и стационарного профиля.

Лучевая терапия пролактином сохраняет свое значение у больных с неэффективностью и/или непереносимостью дофаминергических препаратов.

Внедрение разработанной тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемией позволяет улучшить исходы беременности и родов для матери и плода.

Внедрение результатов работы. Результаты исследований внедрены в лечебную работу акушерского и гинекологического отделений родильного дома № 4 г. Казани, женской консультации № 9 г. Казани и используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 2 и лучевой диагностики Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на внутрибольничной конференции родильного дома №4 г. Казани (Казань, 2000), Республиканской научно-практической конференции «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» (Казань, 2001), Всероссийской научной конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (г. Москва, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них I - методические рекомендации и 2 главы в практическом руководстве.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Состоит из введения, литературного обзора, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиография включает в себя 89 источников отечественной и 139 зарубежной литературы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 8 рисунками, 5 диаграммами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Нарушение дофаминергической регуляции больных с гиперпролакти-немией тесно взаимосвязано с состоянием симпатоадреналовой системы и причиной гиперпролактинемии.

2. Лучевые методы исследования больных с гиперпролактинемией имеют важное значение для дифференциальной диагностики органических форм ги-перпролактинемии, оценки состояния матки, яичников, щитовидной и молоч-

5

ных желез, а также выявления сочетания гиперпролоактинемии с эндокринопа-тиями и друпши сопутствующими заболеваниями.

3. Патогенетическая терапия больных с гиперпролактинемией различного генеза дает реальную возможность восстановления репродуктивной функции и рождения здорового ребенка.

4. Беременные с пролактиномой имеют высокий риск невынашивания, хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) и внутриутробной гипоксии плода. Однако при коррекции выявленных нарушений общая частота акушерских и перинатальных осложнений не превышает таковую в общей популяции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая клиническая характеристика больных.

Для решения поставленных задач проведен анализ результатов обследования и лечения 94 пациенток репродуктивного возраста основной группы с гиперпролактинемическим гипогонадизмом функционального и органического генеза.

Больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 40 пациенток с гиперпролактинемией функционального генеза - идиопатическая форма (1а подгруппа), ГГ в сочетании с первичным гипотиреозом (ПГ)(1б), поликисто-зом яичников (ПКЯ) (1в). Вторую группу - 38 больных с гиперпролактинемией органического генеза (макро- и микропролактиномы, в т.ч. в сочетании с синдромом «пустого» турецкого седла). В третью группу вошли 16 пациенток с ги-перпролактинемией органического генеза, получившие в комплексном лечении дистанционную лучевую терапию в прошлом.

Контрольную группу составили 10 женщин репродуктивного возраста без нарушения менструальной функции, у которых при клинико-лабораторном и ультразвуковом обследовании патологии органов репродуктивной системы и щитовидной железы не выявлено.

Методы исследования.

Лабораторные методы исследования. Определение уровня пролактина (ПРЛ), лютропина (ЛГ), фоллитропина (ФСГ), тиреотропина (ТТГ), трийодти-6

ронина (ТЗ), тироксина (Т4), антител к тиреоглобулину (ТГ) в сыворотке крови проводилось методом ИФА с применением следующих наборов: «Алкор-Био» (С- Петербург), «Иммунотех» (Москва), «Хемо» (Москва), «CanAg Diagnostics» (Швеция), «DRG International» (США) с использованием аппарата «Е1х 800» фирмы «Biotek» (США). Гонадотропные гормоны определялись на 68 день сохраненного менструального цикла. Показатели ПРЛ оценивались двухкратно с интервалом в 1 месяц.

Всем больным проводилась оценка тестов функциональной диагностики.

Определение 17-КС в суточной моче осуществлялось калориметрическим методом О.М. Уваровской, в модификации М.А. Креховой.

Исследование экскреции катехоламинов (суммарного уровня Дофа и дофамина, адреналина, норадреналина) в суточной моче проводилось тригидрок-синдоловым методом в модификации Э.Ш. Матлиной.

Определение хорионического гонадотропина (ХГ) на сроке 6-8 и 10-12 недель беременности, альфа-фетопротеина (АФП) - 16-18 недель проводилось методом ИФА с применением набора «Алкор-Био» (С- Петербург) аппаратом «Biotek» (США).

Лучевые методы исследования. Для дифференциальной диагностики органических форм гиперпролактинемии проводилась рентгенокраниография в боковой проекции аппаратом "Диагност - 56" фирмы "Phillips" (США). Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) головы - аппаратом "HiSpeed Adwantage" фирмы "Дженерал Электрик" (США) с использованием контрастных веществ «Омнипак» фирмы «Никомед» и «Ультравист» фирмы «Shering AG» (Германия). Магнитнорезонансная томография (МРТ) проводилась аппаратами "Signa Horizont" фирмы "Дженерал Электрик" (США) и «Bruker Tomi-соп» фирмы «Bruker» (Германия) с использованием контрастного вещества «Magnevist» фирмы «Shering AG» (Германия). Лучевая терапия проводилась аппаратом для дистанционной гамма-терапии «Луч-1» (Россия) и линейным ускорителем на 20 МЭВ фирмы «Phillips» (США).

Исследование проходимости маточных труб проводилось с помощью ки-мопертубации с использованием комплекса ДЛТБ - 01 (Россия), а также ультразвуковой гидротубации. Гистеро- и лапароскопия проводились по показаниям с использованием гистероскопа фирмы «Karl Storz» (Германия) и лапароскопа фирмы «Эндомедиум» (Россия).

УЗИ органов гениталий, щитовидной и молочных желез, а также фето-, плаценто- и допплерометрия, нейросонография новорожденных проводились аппаратами «HD1 - 1500» и «Сонодиагност-360» фирмы «Phillips» (США), «Logic - 500» фирмы «Дженерал Электрик» (США). Для кардиотокографии (КТГ) плода использовался монитор акушерский компьютерный МАК - 01 -"Ч" (Россия).

Другие методы. Морфологическое исследование плаценты проводилось в патогистологическом отделении 12 городской больницы г. Казани.

При наличии показаний пациентки были консультированы смежными, специалистами: окулистом, эндокринологом, невропатологом, лучевым диагностом и лучевым терапевтом.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи корреляционного анализа с определением среднего арифметического (М), средней ошибки среднего арифметического (т). Для оценки достоверности сравниваемых показателей применялся критерий Стьюдента, а также непараметрические коэффициенты корреляции Fisher и Spearman. Обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программного обеспечения Microsoft Excel (версия 7.0), Statistica (версия 5.0) и Биостатистика (версия 4.03). Различия в полученных результатов считались достоверными при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Комплексное клинико-лабораторное обследование с использованием лучевых методов позволило дифференцировать функциональные и органические формы гиперпролактинемии у всех пациенток трех групп: с гиперпролактине-мией функционального генеза (n=40), с впервые выявленной гиперпролактине-мией органического генеза (n=38); с пролактиномой, получивших дистанционную лучевую терапию в прошлом (n=16).

Перинатальный и инфекционный анамнез чаще был отягощен у больных III группы. Соматический и гинекологический анамнез оказался наиболее неблагоприятным у больных I группы. Экстрагенитальную патологию имели более 50% больных каждой группы (диаграмма 1). Развитие гиперпролактинемии различного генеза чаще всего сочеталось с перинатальными осложнениями, че-8

репномозговой травмой, высоким инфекционным индексом, стрессовыми си-т>ациями, беременностью и длительной послеродовой лактацией.

%

80 70

60 -

О Перинатальный

50 40 30 20 10 0

, индекс

| □ Экстрагенитальная |_патология___

группы

В Инфекционный

анамнез

н

ш

Диаграмма 1. Частота перинатальных, инфекционных и экстрагениталь-ных факторов в анамнезе больных гиперпролактинемией различного генеза.

Основными клиническими проявлениями гиперпролактинемии были ги-поменструальный синдром и аменорея: илоопсомеиорея чаще наблюдались в I группе больных (70%), вторичная аменорея - во II и III группах (68,4 и 68,7%) соответственно. Бесплодием страдали более половины пациенток каждой группы (56,2%, 79,4% и 69,2% соответственно). Полученные данные совпадают с данными В.А. Черноголова (1998). Гипертрихоз отмечен у 20 больных, при этом гирсутное число более 12 баллов наблюдалось у 17(18%) пациенток, 13 из них страдали пролактиномой.

Объективное и УЗ исследование гениталий выявило гипоплазию матки у каждой второй больной первых двух групп и у 81,2% - III группы; гипоплазию гонад - 45%, 39,5% и 68,7% соответственно группам, признаки поликистозных яичников - у 27,5 и 13,2% больных в I и II группах соответственно. Степень гипоплазии матки и яичников находилась в прямой корреляционной связи с длительностью заболевания и уровнем гиперпролактинемии (коэф. корреляции -0,38, р<0,05). При гормональном и УЗ исследовании патология щитовидной железы выявлена у 23 (24,5%) пациенток. Признаки аутоиммунного тиреоидита - у 2 больных I группы, диффузная гиперплазия - у 20 (10 - 9 - 1 соответственно группам).

Частота лактореи преобладала у больных II и III группы и составила 89,5 и 87,5%, что характерно для пациентов с пролактиномой (Черноголов В.А., 1998). В структуре патологических изменений молочных желез наиболее частыми были фиброзная и фиброзно-кистозная мастопатии - 27,5% - 13,2% -12,5% соответственно I, II и III группам.

Состояние гипоталамо-гипофизарной системы оценивалось по данным клинико-лабораторных показателей, краниографии, РКТ и МРТ головы. Изменения со стороны костей свода черепа выявлены у всех больных с пролактино-мой и у половины пациенток с гиперпролактинемией функционального генеза: признаки интракраниальной гипертензии обнаружены у 50%, 34.2% и 43,7% больных соответственно I, II и III группам; гиперостоз лобной и теменной костей, обызвествление клиновидных связок выявлены у 13 пациенток (6, 6 и 1 соответственно группам); гиперпневматизация придаточных пазух - по 1-ой больной I и III группы. Рентгенологические признаки аденомы гипофиза, выявленные на краниограммах у 42 из 54 больных (78%) 11 и III группы (табл. 1).

Таблица 1

Рентгенологические признаки аденомы гипофиза.

Патология турецкого седла II группа, (п=26) III группа, (п=16)

Увеличение размеров турецкого седла 22 (58%) 12(75%)

Двухконтурность дна и передней стенки гипофизарной ямки 7(18%) 5(31,3%)

Пролабирование дна турецкого седла в пазуху клиновидной кости 4(10,5%) 6(37,5%)

Прерывистость, истончение и остео-пороз деталей турецкого седла 10(26%) 7 (43,8%)

Расширение входа в гипофизарную ямку 1 (2,6%) -

РКТ и MFI' головы явились основными и наиболее информативными методами диагностики пролактиномы у всех больных с патологией турецкого седла и 22% пациенток без изменений на краниограмме. Полученные результаты согласуются с данными Л.Е. Кирпатовской (1995). Чувствительность МРТ составила 92%, РКТ - 84 %; специфичность - 88% и 80% соответственно.

Изменения со стороны органов зрения диагностированы у 7 больных I, 11 - II и 3 - III группы: миопия, ангиопатия сетчатки, битемпоральная гемианопсия

(у 3 и 1 больной II и III группы соответственно). В неврологическом статусе пациенток с органической формой ГГ отмечались признаки гидроцефалии (I), 2-х сторонняя пирамидная недостаточность (I), гиперрефлексия dex > sin (1).

При лабораторном исследовании больных получены следующие результаты. В I группе пациенток (п=40) уровень ПРЛ составил 1330± 110 мМЕ/мл, не отличался по подгруппам и оказался в 3,2 раза выше показателя контрольной группы, во II - 3660±450 мМЕУмл (в 8,7 раза выше контрольной группы), в III -43101490 мМЕ/мл (в 10,3 раза выше контрольной группы) (табл.2). Содержание ПРЛ у больных с микро- и макропролактиномой (II и III группа) превышало показатели пациенток I группы с функциональной гиперпролактинемией в 3 раза, что отражает механизм автономной прод>кции пролактина опухолью.

■ ' • 1 ' ' Табл.2.

Содержание пролактина в сыворотке'крови больных гиперпролактинемией различного генеза до и после лечения

Группы больных ' ПРЛ до лечения, мМЕ/мл ПРЛ через 3 месяца терапии, мМЕ/мл PI Р2

I группа (п=40) 1а подгруппа (п=25) 16 подгруппа (п=4) 1в подгруппа (п=25) 1330± 110 1360± 160 1310±310 1280 ±180 360 ±40 390 ±35 330 ±40 345 ± 40 р<0,001 р<0,001 р<0,05 р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,05 р<0,001

И группа (п=38) Микропролактинома (п=34) Макропролактинома (п=4) 3660 ±450 3100±300 4410 ±500 475 ±60 450 ±55 480 ±46 р<0,001 р<0,001 р<0,01 р<0,001 р<0,001 р<0,001

III группа (п= 16) 4310 ±490 500 ±50 р<0,001 р<0,001

Контрольная группа (п=10) 420 ±50 - - -

Р1 - ПРЛ до лечения по сравнению с контрольной группой Р2 - сравнение ПРЛ до и после лечения

Содержание гонадотропных и тиреотропного гормонов в сыворотке крови больных в исследуемых группах представлены в таблице 3.

Средние показатели ФСГ были достоверно снижены у пациенток всех групп: в I - на 22%, во II- 26% и в III - на 49% по сравнению с контрольной. Количество больных с содержанием ФСГ менее 2 мМЕ/мл составило 22,5%, 44,7% и 56,2% соответственно группам. Средний уровень ЛГ больных I группы ока-зштся выше на 33% по сравнению с контрольной группой (12,8± 1,8 мМЕ/мл). У

больных с ПКЯ содержание ЛГ в 2 раза превысило данный показатель в группе сравнения и составил 19,2±4,4 мМЕ/мл, соотношение ЛГ/ФСГ превысило 4 (р<0,05) (табл.3). Т.о., показатели гонадотропных гормонов зависели от генеза, длительности гиперпролактинемии и выраженности гипогонадизма.

Табл.3

Показатели гипофизарных и тиреоидных гормонов у больных с гиперпролактинемией в изучаемых группах

Группы ПРЛ, мМЕ'мл ФСГ, мМЕ/мл ЛГ, мМЕ/мл ТТГ, мМЕ/мл ТЗ, нмоль/л Т4, нмоль/л

I (п=40) 1330± 110 (п=40) 5,7 ±0,5 (-22%) (п=40) 12,8 ±1,8 (+33%) п=40) 2,2 ±0,2 (п=40) 2,0±0,5 (п=35) 108±25 (п=35)

II (п=38) 3660 ±450 (п=38) 5,4 ± 0,5 (-26%) (п=38) 10,4 ± 1,0 (п=38) 2,5 ± 0,3 (п=38) 1,9 ±0,3 (п=34) 110±26 (п=35)

III (п=16) 4310 ±490 (п=16) 3,7 ±1,0 (-49%) (п=)6) 9,5 ± 1,7 (п=16) 1,9 ±0,4 (п=14) 2,1 ±0,4 (п=12) 115±19 (п=12)

Контрольная 420 ±50 (п=10) 7,3 ±0,6 (п=10) 9,6 ±1,0 (п=Ю) 2,3 ±0,3 (п=10) 1,9±0,4 (п-10) 111±20 (п=10)

Р р<0,001 р< 0,05 р> 0,05 р> 0,05 р>0,05 р> 0,05

Выявлена достоверная обратная корреляционная связь уровня ПРЛ и Л Г, ПРЛ и ФСГ (коэффициент корреляции - 0,42, р<0,05), которую можно объяснить высокой хронической гиперпролактинемией, приводящей к снижению ре-цептивности гипоталамуса к эстрогенам с подавлением синтеза Гн-РГ, что вызывает нарушение цикличности выделения ЛГ и ФСГ с уменьшением частоты и амплитуды пиков секреции ЛГ.

Уровень ТТГ был повышен у всех больных 16 подгруппы с функциональной гиперпролактинемией и первичным гипотиреозом (4) и составил 5,2±0,7 мМЕ/мл (р<0,05), что в 2,7 раза выше данного показателя контрольной группы. Показатели Т4 - снижены у 3 (75%) женщин до 44,6±6,0 нмоль/л, что в 2,5 раза ниже контрольной группы (р< 0,05). Количество антител к тиреоглобулину было повышено у 2 больных с функциональной гиперпролактинемией в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) 16 подгруппы и составил 160 и 220 ЕД.

В подгруппе пациенток с идиопатической гиперпролактинемией достоверных корреляционных связей уровня ПРЛ и ЛГ, ПРЛ и ФСГ, ПРЛ и ТТГ не выявлено. Вероятно, это связано с относительно невысоким уровнем гиперпро-лактинемии и отсутствием стойкого подавления секреторной функции гипофи-

за. В подгр>ппе больных с поликистозом яичников корреляции гормонов также не обнаружено, т.к. гиперпролактинемия может быть как причиной развития ПКЯ, так и являться следствием ПКЯ или сочетаться с ним.

Показагели экскреции 17-КС в суточной моче у всех больных соответствовали верхней границе нормы (38,5 ± 3,2 мкмоль/сут).

Показатели суммарного ДОФА и дофамина, адреналина и норадреналина изучены у больных всех групп. В I группе пациенток (п=40) средний уровень экскреции суммарного ДОФА и дофамина составил 89,5±8 мкг/сут; норадрена-лина- 8±1,4 мкг/сут, адреналина - 3,7±0,5 мкг/сут, что в 1,9 - 2,6 - 2,3 раза ниже показателей контрольной группы соответственно. При этом в 1а подгруппе больных с идиопатической формой гиперпролактинемии (п=25) эти показатели в 2,2 - 2,5 - 1,8 раз ниже таковых по сравнению с контрольной группой. У пациенток с первичным гипотиреозом (16 подгруппа, п = 4) они в 2,2 - 3 — 1,8 раз ниже по сравнению с контрольной группой, а в 1в подгруппе больных с ПКЯ в 1,8 - 3,5 - 7,8 раз ниже соответствующих показателей контрольной группы.

В 1 группе больных с функциональной гиперпролактинемией выявлена обратная корреляционная связь между содержанием ПРЛ в крови и с>ммарного ДОФА и дофамина в суточной моче (коэф.корреляции - 0,54, р<0,05). Полученные нами результаты не совпали с мнением И.Х. Моргания (1998), который сообщил о нормальном уровне адреналина и норадреналина, отсутствии корреляции ДОФА и дофамина с ПРЛ у больных с функциональным ГГ.

Во II группе больных с органической формой гиперпролактинемии (п=38) показатели суммарного ДОФА и дофамина, норадреналина и адреналина в 1,9 -2,3 — 2,1 раза были ниже по сравнению с соответствующими показателями контрольной группы и практически не отличались от показателей больных I группы. У пациенток с макропролактиномой экскреция с мочой норадреналина в 2 раза превышала таковую больных с микропролактиномой. Во II группе больных выявлена прямая достоверная корреляционная связь между содержанием ПРЛ и адреналина, ПРЛ и норадреналина (коэф. корреляции — 0,41, р<0,05). Корреляционная зависимость показателей ПРЛ и суммарною ДОФА и дофамина не выявлена, что вероятно связано с автономной секрецией ПРЛ опухолью и отсутствием тормозящего влияния дофамина на характер синтеза пролактина.

В III группе больных с пролактиномой, получивших лучевую терапию в прошлом, содержание норадреналина и адреналина в моче достоверно не от-

личалось по сравнению со II группой, и в 1,8 раза было ниже по сравнению с контрольной группой. Была выявлена корреляционная связь уровня пролактина и норадреналина (коэф. корреляции - 0,32, р<0,05). Исследование суммарного ДОФА и дофамина до лечения у этих больных не проводилось.

Таким образом, наши исследования подтверждают автономность секреции ПРЛ у больных с аденомой гипофиза в отличие от больных с функциональной формой ГГ. Взаимосвязь адреналина и норадреналина с уровнем ПРЛ у больных пролактиномой отражает нарушение моноаминной регуляции.

В качестве патогенетической терапии ГГ различного генеза.использовались медикаментозные, хирургические и лучевые методы лечения. Назначение агонистов дофамина в непрерывном режиме проводилось больным всех групп. Доза препаратов подбиралась индивидуально в зависимости от уровня и генеза гиперпролактинемии, динамики снижения ПРЛ на фоне терапии. Средняя суточная доза агонистов дофамина у больных с гиперпролактинемией функционального генеза составила: парлодел - 2,5-5 мг/сут, норпролак - 75 мкг/сут, дос-тинекс- 0,5-1 мг/неделю.

Больным с патологией щитовидной железы (первичным гипотиреозом, аутоиммунным и подострым тиреоидитом) совместно с эндокринологом в комплексной терапии назначались тиреоидные гормоны (тиреоидин, эутирокс, ти-реокомб, L-тироксин - 25-50 мкг/сут), препараты йода -100-200 мкг/сут.

При сочетании гиперпролактинемии и ПКЯ, а также при ановуляторных менструальных циклах на фоне нормализации уровня ПРЛ проводилась стимуляция овуляции клостилбегитом - 50 мг/сут по общепринятой схеме в сочетании с гестагенами (дюфастон, утрожестан) или ХГ у 3 больных I и 2 - II группы. В связи с несостоятельностью лютеиновой фазы назначалась циклическая гормональная терапия. При неэффективности консервативной терапии проведена лапароскопическая диатермокаутеризация яичников и адгезиолизис 2 больным ПКЯ. Для дальнейшей регуляции менструального цикла после отмены препаратов агонистов дофамина пациенткам по показаниям назначались комбинированные оральные контрацептивы или гестагены.

Больным I группы по показаниям назначались препараты, улучшающие мозговое кровообращение (циннаризин, ноотропил, кавентон, пирацетам, трен-тал), глицин, витаминно- и физиотерапия, магне-Вб. Больные с гирсутизмом получали верошпирон в дозе 50 мг/день в течение 2 месяцев.

Базовая терапия больных с пролактиномой (II группы) проводилась аго-нистами дофамина 3-х поколений. Средняя суточная доза парлодела составила 7,5-12,5 мг/сут, норпролака 75-150 мкг/сут, достинекса до 2 мг/неделю. При приеме препаратов II (норпролак) и III поколения (достинекс) выявлена их лучшая переносимость, низкая частота побочных эффектов, а также укорочение срока восстановления репродуктивной функции по сравнению с агонистами дофамина I поколения (табл.4). У пациенток, планировавших беременность, предпочтение в индукции овуляции было отдано норпролаку, т.к. прием дости-некса требует дополнительной контрацепции на фоне лечения и в течение 1 месяца после его окончания в виду отсутствия достаточного количества исследований влияния препарата на эмбриональные исходы (Со1ао А., 2002).

Табл.4.

Сравнительная характеристика эффективности препаратов агонистов дофамина 3-х поколений в лечении пролактиномы больных II группы

Бромкриптин (п=22) Норпролак (п=10) Достинекс (п=6)

Побочные эффекты, % 88 50 25

Период восстановления менструальной функции, мес. 2,5 ±0,5 1,5 ±0.3 1,3 ±0,3

Период восстановления овуляции,мес. 6,5 ±1 5.0 ±0,4 4± 1

Все больные III группы (п=16) получили дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) в прошлом в курсовой дозе 45 Гр в связи с недостаточной эффективностью препаратов бромкриптина или их непереносимостью с последующим наблюдением в клинике в течение более 10 лет. Агонисты дофамина I поколения назначались больным также после курса ДЛТ при недостаточном снижении уровня ПРЛ в крови и наличии клинической симптоматики. Средняя суточная доза парлодела (бромкриптина) составила 10-15 мг/сут. Больным в период ДЛТ и последующие 6 месяцев назначалась барьерная контрацепция.

На фоне проводимого лечения менструальная функция восстановилась у 100% пациенток I группы, 95% - II и 87,5% - III группы. Безуспешность патогенетической терапии отмечена у больных с микро- и макропролактиномой (4), с содержанием ПРЛ от 4500 до 9488 мМЕ/мл и продолжительностью заболевания 6-8 лет. В случае отмены терапии нарушения менструции в течение 1 года были

отмечены у каждой третьей пациентки I группы и каждой второй - II и III группы, что подтверждает необходимость длительного лечения пролактином.

В результате патогенетической терапии гиперпролактинемии различного генеза беременность наступила у 31 (65,3%) из 47 пациенток, планировавших беременность; в первой группе - у 66,6%, во второй - у 64%, в третьей - у 71,4% женщин (диаграмма 2). Первобеременных было - 22, повторнобеременных - 9 больных. Пролонгировали беременность 26 пациенток, у 4 - беременность на ранних сроках завершилась абортом по семейным обстоятельствам, у 1 - диагностирована трубная беременность.

Диаграмма 2. Частота восстановления репродуктивной функции больных в изучаемых группах.

Пациенткам всех групп после наступления беременное! и прием препаратов агонистов дофамина отменялся постепенно со снижением дозы. Всем беременным проводилось полное клинико-лабораторное обследование с исследованием ХГ и АФП, а также динамический УЗ мониторинг в декретированные сроки с исследованием воротникового пространства на сроке 10-13 недель; фе-то-, плаценто- и допплерометрии на сроке 22-24 и 32-34 недели беременности. Определение ХГ на сроке 6-8 и 10-12 недель беременности, АФП - 16-18 недель. Полученные результаты у всех беременных были в пределах нормы. Консультация генетика и кордоцентез (1) проводились по показаниям. Всем беременным проведена КТГ плода на сроках беременности 30-32,34-36 и 38 недель. Допплерометрия маточных и пуповинной артерий выявила нарушение маточ-но-плацентарного кровотока ]Л и 1Б степени у 2 беременных с микропролакти-номой на сроке 34-36 недель беременности.

Течение гестации у женщин с гиперпролактинемией различного генеза характеризовалось наличием осложнений у всех беременных: угроза прерывания - 50%, ранний токсикоз - 38,5%, анемия I - II степени - 7,7%, гестационный пиелонефрит - 7,7%, патологическая прибавка массы тела - 7,4%, гестоз I степени на фоне вегетососудиетой дистонии по гипертоническому типу - 18,5%. Прерывание беременности на сроке 21-22 недели произошло у одной пациентки (3,8%) 1 группы (по результатам Э.В. Жуковой с соавт. (2002) - 16%). У одной беременной с пролактиномой и рубцом на матке была диагностирована несостоятельность его на сроке 39 недель беременности.

ХФПН выявлена у каждой четвертой (26,9%) (Памфамиров Ю.К. (1991) -76,2%), гипотрофия плода у каждой шестой (16%), маловодие и многоводие - у 7,7%, обвитие пуповины вокруг шеи плода у 11,5%, нарушение маточно-плацентарного кровотока у 7,7% беременных. По данным КТГ внутриутробная гипоксия плода выявлена у каждой третьей беременной, что совпадает с данными Н.И. Фадеева с соавт. (1988), Э.В. Жуковой с соавт. (2002).

Частота акушерских осложнений у больных с пролактиномой (II и III группа) была достоверно выше по сравнению с таковой в группе с функциональной гиперпролактинемией, а также в общей популяции и составила: угроза прерывания - 61%, ранний токсикоз - 53,8%. риск ВУИ - 33,3%, хроническая внутриутробная гипоксия плода - 38%, ХФПН - 33,3%. Полученные данные согласуются с частотой и структурой осложнений беременности у больных с нейро-эндокринной патологией по данным литературы (табл.5).

Табл.5

Частота осложнений беременности в исследуемых группах (п=26)

Осложнения беременности I группа, (п=8), % И группа, (п=!3),% III группа, (п=5), % II + III группы, (п=18),% Всего, чел., (%)

Ранний токсикоз 37,5 53,8 - 53,8 10(38,5)

Угроза прерывания, 25 61.5 60 61 13(50)

Внутриутробная гипоксия плода 12,5 46 20 38 8-(32)

ХФПН 12,5 23 60 33,3 7(27)

Риск ВУИ 37,5 23 60 33,3 9(34,6)

ЗВУР 12,5 15,4 20 16 4(16)

Все беременные получили патогенетическое лечение выявленной патологии в условиях стационара под контролем УЗИ, допплерометрии и КТГ плода.

Беременность завершилась родами у 25 женщин, осложнения в родах встретились у 10 из них: несвоевременное излитие околоплодных вод, слабость и дискоординация родовой деятельности, острая внутриутробная гипоксия плода. Срочных родов было 21, преждевременных на сроке 36-37 недель - 3, запоздалых - 1. Кесарево сечение по Русакову проведено 5 беременным и роженицам по акушерским показаниям.

Все дети родились живыми в головном предлежании с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте -7,64±0,6 баллов, из них 8-9 баллов - 17 (68%) новорожденных, 7 6-6 (24%) и 6 баллов - 2 (8%); на 5 минуте все дети были оценены на 89 баллов. Асфиксия новорожденных легкой степени была диагностирована у 8 (32%) детей с тугим обвитием пуповины вокруг шеи, задержкой внутриутробного развития, ХФПН, маловодием, а также после операции кесарева сечения по поводу преждевременной отслойки плаценты, внутриутробной гипоксии плода, несостоятельности рубца на магке (по данным.Э.В. Жуковой и др. (2002) - 47%). Аномалии развития, нарушения половой дифференцировки ни у одного из родившихся детей не выявлены. Все новорожденные были приложены к груди матери в первые 6 часов жизни. У 1 новорожденного развилась коньюгаци-онная желтуха. Нейро-сонография детей, рожденных в асфиксии легкой степени, выявила патологические изменения в виде отечности и расширения сосудов головного мозга у 3 (12%) новорожденных.

Послеродовый период осложнился у 6 родильниц после консервативных родов: гематометра (4), задержка оболочек (1), обострение хронического пиелонефрита (1). Проведена соответствующая патогенетическая терапия. Послеоперационный период протекал на фоне анемии I степени у 2 больных.

Исходы родов для всех матерей и детей были благоприятными. Все родильницы и их новорожденные выписаны домой в соответствующие сроки. Перинатальная заболеваемость составила 360%о.

Гистологическое исследование плаценты выявило: базальный децидуит (1), диффузный мембранит (1), множественные кальцинаты (3) и инфаркты плаценты, очаговый интервилузит (2).

Естественное вскармливание детей проводили под контролем >ровня ПРЛ. В первый месяц жизни новорожденные всех групп получали грудное вскармливание. У 7 матерей I группы грудное вскармливание продолжалось в течение 6 месяцев, у 5 из них в течение года. Больные с пролактиномой кормили детей в течение месяца, в последующем им предлагалась дофаминергиче-18

екая терапия в непрерывном режиме с подавлением лактации. Однако, 5 матерей продолжали лактацию до 6 месяцев, I - до 1 юда.

Контроль уровня ПРЛ в крови проведен через 1,6 12 месяцев после родов. Содержание ПРЛ в сыворотке крови пациенток I группы через 1-3 месяца составило 1240±220 мМЕ/мл, II - 2090±530, III - 1900+170 мМЕ/мл. Однако, уровень пролактина у родильниц после консервативных родов оказался в 1.3 раза выше (2140+250 мМЕ\мл), по сравнению с таковым у больных после операции кесарева сечения (1500+180 мМЬАмл). У больных с функциональной гиперпролаю инемией содержание ПРЛ в сыворотке крови до начала терапии (до беременности) и после родов осталось практически неизменным. Однако, у пациенток с пролактиномой уровень ПРЛ после родов оказался ниже в 1,7 и 2,3 раза по сравнению с таковым до родов соответственно во II и III группах (диаграмма 3). Вероятно, у больных 111 гр>ппы это связано с хорошим цитостатиче-ским эффектом комбинированной терапии пролактином (ДЛТ + агонисты дофамина).

Больным с пролактиномой после прекращения лактации и в динамике на фоне лечения проведены МРТ головы и исследование боковых полей зрения. По данным МРТ у 2 (8%) родильниц отмечен рост микропролактиномы на фоне лактации в течение 6 месяцев у одной и I года у другой. В дальнейшем на фоне лечения содержание ПРЛ снизилось до нормы, а размер аденомы не увеличи-

вался. Поданным ВА. Черноголова (1998) роста пролактиномы во время беременности и на фоне лактации в течение 1 года не выявлено.

Менстру&чьная функция после родов восстановилась самостоятельно у 7 из 25 пациенток (28%), на фоне дофаминергической терапии - у 18 (72%).

Психофизическое развитие детей 1-го года жизни оценено у 20 детей, дальнейшее наблюдение проведено у 18 детей до 3-4 лет, у 2 - до 15 лет. Проводился анализ росто-весового соотношения, психического и физического развития и полового созревания детей. Все изучаемые критерии соответствовали возрастным нормам. Заболеваемость детей по частоте и нозологическим формам не отличалась от этих показателей в общей популяции.

Т.о., высокая частота восстановления менструальной (в среднем 95,7%) и репродуктивной ф>нкции (67,3%) больных 3-х групп подтверждает эффективность патогенетической терапии независимо от генеза гиперпролактинемии. Выявленные акушерские осложнения свидетельствуют о высоком риске беременности у больных с пролактиномой по развитию угрозы прерывания в ] и ]] триместре, раннего токсикоза, ХФПН, внутриугробной гипоксии плода.

Данные литературы и результаты собственных исследований позволили нам выработать апгоритм тактики ведения больных с гиперпролактинемией различного генеза вне и во время беременности.

Алгоритм тактики ведения больных с гиперпролактинемией различного генеза вне и во время беременности

Всем больным с бесплодием, гипоменструальным синдромом и аменореей, невынашиванием беременности наряду с общепринятым клинико-лабораторным обследованием (выявление лактореи, признаков гипотиреоза, гемианопсии, краниалгии и др.) следует определять содержание пролактина, тиреотропина и свободного тироксина в сыворотке крови. Подобная тактика является скрининговой для отбора пациентов с гиперпролактинемической формой нарушения репродуктивной функции. При нормальных показателях указанных гормонов провести исследования ФСГ, ЛГ и тестостерона в сыворотке крови для уточнения характера патологии. При повышенияном уровне ПРЛ целесообразно повторить исследование через месяц для исключения транзитор-ной гиперпролактинемии.

• Применение лучевых методов исследования является обязательным для дифференцирования органических форм гиперпролактинемического гипо-гонадизма, т.к. уровень пролактинемии и лакторея у части больных не являются основными критериями в определении генеза патологии. Рентгенокраниогра-фия позволяет выявить макропролактиному, признаки эндокраниоза; рентгеновская компьютерная и магнитнорезонансная томографии - дифференцировать микропролактиному и «пустое» турецкое седло. При этом чувствительность и специфичность МРТ, по данным литературы и нашим данным, является самой высокой.

• Методы функциональной диагностики и УЗИ у больных с данной патологией позволяют выявить степень гипогонадизма и наличие сопутствующих заболеваний половой системы, щитовидной и молочных желез.

• Сравнительная оценка методов лечения больных с органическими формами гиперпролактинемического гипогонадизма свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости дофаминергических препаратов II и III поколения (норпролак, достинекс). Недостаточный эффект и плохая переносимость препаратов I поколения (бромкриптин, парлодел, перголид, лизурид) может явиться показанием к применению лучевой терапии в комплексном лечении пролактином при отсутствии препаратов II и III поколения. Консервативная терапия пролактином является пожизненной.

• При супраселлярном росте опухоли и ее больших размерах следует ставить вопрос о хирургическом лечении.

• Дистанционную лучевую терапию пролактином, а также 6-месячный период после ее окончания, необходимо проводить на фоне управляемой контрацепции. Лечение дофаминергическими препаратами I и II поколения не требует контрацепции и не оказывает отрицательного влияния на течение беременности на фоне постепенной отмены препарата.

• Беременность и роды у больных с органическими формами гиперпро-лактинемического гипогонадизма относятся к группе высокого риска для матери и плода по развитию осложнений (ранний токсикоз, угроза невынашивания, хроническая фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия плода) и требуют профилактики на протяжении всей беременности. Родораз-решение больных гиперпролактинемией следует проводить по акушерским показаниям. При наличии неврологических и/или офтальмологических осложне-

ний'пролактиномы беременность необходимо завершить операцией кесарева сечения.

Выводы

1. Клинико-лабораторные и лучевые методы диагностики у больных с патологией репродуктивной функции позволяют выявить различные формы гиперпролактинемических состояний и причину их развития. В дифференциальной диагностике органических форм гиперпролактинемического гипого-надизма ведущая роль принадлежит гормон&чьным и лучевым методам исследования, из них наиболее чувствительным и специфичным оказались пол-казатели уровня ПРЛ, ДОФА и дофамина, МРТ головы. УЗИ половых органов, щитовидной и молочных желез позволяет выявить сочетанные формы гиперпролактинемии.

2. Важная роль в дофаминергической регуляции у больных идиопати-ческой формой гиперпролактинемического гипогонадизма принадлежит симпатоадреналовой системе, что подтверждается достоверным снижением суммарного уровня ДОФА и дофамина, норадреналина и адреналина, при этом наиболее выражено подавление симпатического отдела симпатоадрена-ловой системы. У пациенток с функциональной гиперпролактинемией в сочетании с поликистозом яичников наиболее выражено подавление адренало-вого отдела симпатоадреналовой системы, что отражает особенности нарушений моноаминной регуляции у больных функциональной формой гипер-пролактинемии. У пациенток с пролактиномой эта тенденция менее выражена.

3. Патогенетическая терапия больных гиперпролактинемическим гипого-надизмом достаточно эффективна, включая лечение макропролактиномы. Частота восстановления менструальной функции составляет 95,7%, детородной -67,3%. В то же время, положительный эффект у больных с органической формой гиперпролактинемии достигается только на фоне проводимой терапии, отмена препаратов агонистов дофамина приводит к исходному состоянию. Дистанционная лучевая терапия остается значимой и целесообразна у больных с непереносимостью или низкой эффективностью агонистов дофамина в комплексном лечении больных с пролактиномой.

4. Беременные с пролактиномой составляют группу высокого риска патологии беременности и родов, как для матери, так и для плода. Наиболее частыми акушерскими осложнениями являются угроза прерывания беременности (61%), ранний токсикоз (53,8%), хроническая фетоплацентарная недостаточность (33,3%), внутриутробная гипоксия плода (38%). Исходы родов и послеродового периода, перинатальная заболеваемость и психофизическое развитие детей при рациональной тактике их ведения не отличаются от таковых в общей популяции.

Практические рекомендации

1. Всем больным с нарушением репродуктивной функции следует определять содержание пролактина, тиреотропина и свободного тироксина в сыворотке крови для скринингового отбора пациентов с гиперпролактинемической формой патологии.

2. Высокий уровень прол".ктина ( > 2000 мМЕ/мл). изменения турецкого седла на краниограмме, сужение боковых полей зрения являются показаниями для РКТ и/или МРТ головы с целью выявления органических форм гиперпро-лактинемии (микро- и макропролактинома, симптом «пустого турецкого седла» и др.).

3. В комплексном обследовании больных целесообразно применять УЗИ внутренних половых органов, щитовидной и молочной желез для диагностики сочетанных форм гиперпролактинемии.

4. При отсутствии планирования беременности на фоне дофаминергиче-ской терапии необходимо назначение барьерной контрацепции.

5. С учетом высокой степени риска беременности для матери и плода необходимо проводить профилактику акушерских осложнений на всех критических сроках гестации с оценкой состояния внутриутробного плода.

6. Родоразрешение больных гиперпролактинемией следует проводить по акушерским показаниям. При наличии неврологических и/или офтальмологических осложнений пролактиномы беременность целесообразно завершить операцией кесарева сечения.

7. Всем больным гиперпролактинемией после родов целесообразно проводить контроль уровня пролактина, у больных пролактиномой - исследование боковых полей зрения и МРТ головы с целью исключения лрогрессирования опухоли.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гиперпролактинемия в клинике репродуктивных нарушений (соавт. Тух-ватуллина Л.М., Гилязутдинов И.А.) // 100 лет акушерско-гинекологической клинике им. проф. B.C. Груздева. Итоги и перспективы.- Казань, 2000,- С. 182183.

2. Принципы патогенетической терапии гормональноактивных аденом гипофиза (соавт. Гилязутдинов И.А., Данилов К.З.) // Форум «Радиология 2000».-Москва, 2000.-С. 147-149.

3. Гиперпролактинемический гипогонадизм функционального генеза. (со-авт. Гилязутдинова З.Ш., Тухватуллина Л.М.) В кн.: Нейро-эндокринные нарушения и акушерско-гинекологическая патология детского и ювенильного возраста.- Казань, 2000.- Глава 4.3.- С. 82-88.

4. Гиперпролактинемический гипогонадизм органического генеза. (соавт. Гилязутдинов И.А.) В кн.: Нейро-эндокринные нарушения и акушерско-гинекологическая патология детского и ювенильного возраста,- Казань, 2000.-Глава 4.4.- С. 89-92.

5. Беременность и роды у женщин с гиперпролактинемией. Материалы научно-практической конференции молодых ученых.- Казань.- 2001.- С. 152.

6. Ранняя диагностика пролактином гипофиза, (соавт. Гилязутдинов И.А.)-Материалы всероссийской научной конференции «Организационные вопросы ранней диагностики и профилактики злокачественных новообразований».- Казань, 2001.-С.87-89.

7. Значение лучевых методов исследования в диагностике гиперпролакти-немического гипогонадизма различной этиологии.- Материалы научно-практической конференции молодых ученых.- Казань.- 2002.- С. 201-202.

8. Лучевая диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма различного генеза. (соавт. Гилязутдинов И.А., Тухватуллина Л.М.) - Материалы конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии».- Москва, 2002.-С. 31.

9. Гиперпролактинемический гипогонадизм. Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемией различной этиологии (соавт. Тухватуллина Л.М., Чечулина О.В.). Методические рекомендации. Казань, 2002.- 32с.

10. Комплексное обследование больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез для ранней диагностики рака молочной железы, (соавт. Куртасанов Р.С., ИА. Гилязутдинов, Хамитова Г.В.). В кн.: Рак молочной железы. Ташкент.- 2002.- С. 76-79.

11. Роль лучевых методов исследования у больных с гиперпролактинемией различного генеза (соавт. Гилязутдинов И.А., Тухватуллина Л.М.). Международный конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». Москва, 2003.- С. 93.

Формат 60x84. Печать офсетная, усл. печ. л. 1,75. Тираж 100 экз.

Заказ № 49 Подписано к печати: Ротапринт Казанской государственной медицинской академии (420012, г. Казань, ул. Муштарн, 11)

»-3171

Актуальность темы. Исследование функционального состояния органов и систем, участвующих в реализации репродуктивной функции женщин, является одной из актуальных и недостаточно изученных проблем в гинекологической эндокринологии. Частота нейроэндокринных нарушений, занимающих второе место среди причин женского бесплодия, по данным ВОЗ достигает 3540%.

К группе патологических нарушений, связанных с дисфункцией гипота-ламо - гипофизарно - яичниковой системы, с последующим нарушением репродукции, относится гиперпролактинемический гипогонадизм (ГТ) функционального и органического генеза. Данная патология не имеет тенденции к снижению и наблюдается у 15-30% больных с первичной аменореей и 70% - страдающих бесплодием.

Причины гиперпролактинемии многообразны. К ним относятся как органические (микро- и макропролактиномы, смешанная соматотропнопролактино-вая аденома гипофиза и др.), так и функциональные факторы (идиопатическая гиперпролактинемия, стрессы, нейроинфекции, первичный гипотиреоз, дис-гормональные заболевания молочных желез, поликистоз яичников, патология печени и почек, длительный прием лекарственных препаратов и др.).

Патогенетические механизмы развития гиперпролактинемического гипо-гонадизма также многообразны: снижение или отсутствие тормозящего влияния дофамина; стимулирующее действие тиролиберина; нарушение секреции эстрогенов и андрогенов; влияние мелатонина, серотонина, катехоламинов, простагландинов на секрецию ГТРЛ с формированием гиперплазии лактотро-фов.

В работах отечественных и зарубежных авторов подтверждается наличие сложных биохимических процессов, происходящих в нейроэндокринной системе у больных с гиперпролактинемией (5, 13-15,17-18, 54, 68-69; 79).

До сих пор нет единого мнения о патогенезе различных форм гиперпро-лактинемического гипогонадизма, а также достаточных сведений о сравнительной оценке методов диагностики и эффективности лечения данной патологии.

Актуальность темы объясняется как частотой заболевания, так и необходимостью восстановления репродуктивной функции женщин при гиперпролак-тинемическом гипогонадизме; оптимизации ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с восстановленной фертильностью; оценки состояния детей, родившихся от матерей с гиперпролактинемией после различных методов лечения.

В связи с этим, особое значение приобретает усовершенствование методов диагностики и патогенетической терапии гиперпролактинемического гипогонадизма с проведением сравнительной оценки их достоверности и эффективности.

Цель исследования: Оптимизация восстановления репродуктивного здоровья женщин на основании сравнительной оценки методов диагностики и патогенетической терапии гиперпролактинемического гипогонадизма функционального и органического генеза и изучения отдаленных результатов. Создание рационального алгоритма тактики ведения больных вне и во время беременности.

Задачи исследования:

1. Оценить значение лабораторных и лучевых методов обследования больных с нарушением репродуктивной функции для выявления генеза гипер-пролактинемии.

2. Изучить показатели экскреции катехоламинов у больных гиперпролактинемией различного генеза.

3. Обосновать принципы патогенетической терапии различных форм гиперпролактинемического гипогонадизма с оценкой отдаленных результатов лечения. Разработать алгоритм тактики ведения больных.

4. Изучить течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом и оценить катамнез их новорожденных.

Научная новизна. Проведена сравнительная оценка результатов ютини-ко-лабораторных и лучевых методов исследования в диагностике гиперпролак-тинемического гипогонадизма различного генеза, разработан алгоритм тактики ведения больных.

Проведена оценка прогноза фертильности по итогам ближайших и отдаленных результатов патогенетической терапии больных с гиперпролактинеми-ей различного генеза.

Оценен риск беременности и родов для матери и плода у больных гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Изучено состояние новорожденных и детей, родившихся от матерей с гиперпролактинемическим гипогонадизмом органического и функционального генеза.

Практическая значимость. Представленный алгоритм диагностики и лечения больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом различного генеза может быть применен в родовспомогательных учреждениях поликлинического и стационарного профиля.

Лучевая терапия пролактином сохраняет свое значение у больных с неэффективностью и/или непереносимостью дофаминергических препаратов.

Внедрение разработанной тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гиперпролактинемией позволяет улучшить исходы беременности и родов для матери и плода.

Внедрения результатов работы. Результаты исследований внедрены в лечебную работу акушерского и гинекологического отделений родильного дома № 4 г. Казани, женской консультации № 9 г. Казани и используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 2 и лучевой диагностики Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на внутрибольничной конференции родильного дома №4 г. Казани (Казань,

2000), Республиканской научно-практической конференции «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» (Казань, 2001), Всероссийской научной конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (г. Москва, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 1 - методические рекомендации, 2 главы в практическом руководстве.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушение дофаминергической регуляции у больных с гиперпролак-тинемией тесно взаимосвязано с состоянием симпатоадреналовой системы (САС) и причиной гиперпролактинемии.

2. Лучевые методы исследования больных с гиперпролактинемией имеют важное значение для дифференциальной диагностики органических форм гиперпролактинемии, оценки состояния матки, яичников, щитовидной и молочных желез, а также выявления сочетания гиперпролактинемического гипогона-дизма с эндокринопатиями и другими сопутствующими заболеваниями.

3. Патогенетическая терапия больных с гиперпролактинемией различного генеза дает реальную возможность восстановления репродуктивной функции и рождения здорового ребенка.

4. Беременные с пролактиномой имеют высокий риск невынашивания, хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) и внутриутробной гипоксии плода. Однако при коррекции выявленных нарушений общая частота акушерских и перинатальных осложнений не превышает таковую в общей популяции.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Состоит из введения, литературного обзора, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиография включает в себя 89 источников отечественной и 139 зарубежной литературы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 8 рисунками, 5 диаграммами.

Выводы

1. Клинико-лабораторные и лучевые методы диагностики у больных с патологией репродуктивной функции позволяют выявить различные формы ги-перпролактинемических состояний и причину их развития. В дифференциальной диагностике органических форм гиперпролактинемического гипогонадизма ведущая роль принадлежит гормональным и лучевым методам исследования, из них наиболее чувствительным и специфичным оказались показатели уровня ПРЛ, ДОФА и дофамина, МРТ головы. УЗИ половых органов, щитовидной и молочных желез дает возможность выявить сочетанные формы гиперпролактинемии.

2. Изучение состояния симпатоадреналовой системы (САС) позволяет определить ее патогенетическую роль у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом:

- при идиопатической гиперпролактинемии - достоверное снижение суммарного уровня ДОФА и дофамина, норадреналина и адреналина, при этом наиболее выражено подавление дофаминергического отдела САС.

- при сочетании гиперпролактинемии с поликистозом яичников наиболее выражено подавление адреналового отдела САС;

- при гиперпролактинемии органического генеза - участие САС менее выражено, что позволяет высказаться об автономности этой патологии.

3. Патогенетическая терапия больных гиперпролактинемическим гипогонадизмом достаточно эффективна, включая лечение макропролактиномы. Частота восстановления менструальной функции составляет 95,7%, детородной -67,3%:

- у больных с гиперпролактинемией функционального генеза восстановление менструации достигнуто в 100%, детородной - в 66,6%;

- у пациенток с гиперпролактинемией органического генеза после лечения агонистами дофамина - в 95% и 64% соответственно;

- у больных с пролактиномой после лучевой терапии в сочетании с агони-стами дофамина восстановление менструальной функции - в 87,7%, детородной -в 71,4%.

4. Беременные с пролактиномой составляют группу высокого риска патологии беременности и родов, как для матери, так и для плода. Наиболее частыми акушерскими осложнениями являются угроза прерывания беременности (61%), ранний токсикоз (53,8%), хроническая фетоплацентарная недостаточность (33,3%), внутриутробная гипоксия плода (38%). Исходы родов и послеродового периода, перинатальная заболеваемость и психофизическое развитие детей при рациональной тактике их ведения не отличаются от таковых в общей популяции.

Практические рекомендации

1. Всем больным с нарушением репродуктивной функции следует определять содержание пролактина, тиреотропина и свободного тироксина в сыворотке крови для скринингового отбора пациентов с гиперпролактинемической формой патологии.

2. Высокий уровень пролактина ( > 2000 мМЕ/мл), изменения турецкого седла на краниограмме, сужение боковых полей зрения являются показаниями для РКТ и/или МРТ головы с целью выявления органических форм гиперпролактинемии (микро- и макропролактинома, симптом «пустого турецкого седла» и др.).

3. В комплексном обследовании больных целесообразно применять УЗИ внутренних половых органов, щитовидной и молочной желез для диагностики сочетанных форм гиперпролактинемии.

4. При отсутствии планирования беременности на фоне дофаминергиче-ской терапии необходимо назначение барьерной контрацепции.

5. С учетом высокой степени риска беременности для матери и плода необходимо проводить профилактику акушерских осложнений на всех критических сроках гестации с оценкой состояния внутриутробного плода.

6. Родоразрешение больных гиперпролактинемией следует проводить по акушерским показаниям. При наличии неврологических и/или офтальмологических осложнениях пролактиномы беременность целесообразно завершить операцией кесарева сечения.

7. Всем больным гиперпролактинемией после родов целесообразно проводить контроль уровня пролактина, у больных пролактиномой - исследование боковых полей зрения и МРТ головы с целью исключения прогрессирования опухоли.