Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетические аспекты течения гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном субклиническом гипотиреозе у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

003468783

МУРАТОВА АЙНУРА МАНАСБЕКОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА ПРИ ПЕРВИЧНОМ СУБКЛИНИЧЕСКОМ ГИПОТИРЕОЗЕ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

Бишкек - 2009

003468783

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Кыргызско - Российского Славянского Университета, в Кыргызском Научном Центре Репродукции Человека и в Республиканском Диагностическом Центре г.Бишкек.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент

Л.С.Терентьева Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Р.Б.Султаналиева Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

С.МЛехтман

кандидат медицинских наук, доцент Б.А.Рыскулова

Ведущая организация: Санкт-Петербургская военно-медицинская

академия имени С.М. Кирова

Зашита диссертации состоится 206-^г. в часов на

заседании диссертационного совета (Д.730.001.06) при Кыргызско-Российском Славянском Университете по адресу: 720000, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская 44.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского Университета.

Автореферат разослан ¿¿^/¿¿^у 200^т.

Ученый секретарь

диссертационного совета / / с?£>С.

доктор медицинских наук, профессор ^ Г.М. Саатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

В настоящее время известно, что пролактин обладает широким спектром биологического действия среди гипофизарных гормонов (Овсянникова Т.В., 1990, 1997; Fluckiger Е., Del Pozo Е., von Werden К., 1982).

Гиперпролактинемический гипогонадизм - одно из наиболее часто встречающихся гипоталамо-гипофизарных заболеваний (ОвчинниковаТ.В., 1990, 1997; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 1985; Иловайская И.А., 1994)..

Стойкая гиперпролактинемия выявляется при ряде эндокринных и соматических расстройств. Одним из таких заболеваний является первичный гипотиреоз (ПГ). . ..

Сниженный уровень гормонов щитовидной железы при ПГ вызывает по принципу «обратной связи» гиперпродукцию тиролиберина, что приводит к усиленной секреции ТТГ и пролактина. (Jacobs L. и соавт. 1971). В литературе имеются многочисленные сообщения о случаях гиперпролактинемии при легких и даже субклинических; формах гипотиреоза. По мнению (Bohnet и соавт. 1979) повышенная секреция пролактина может быть маркером субклинических форм гипотиреоза у женщин с различными нарушениями репродуктивной функции.

До настоящего времени остается открытым вопрос о том, является ли достижение состояния компенсации ПГ с помощью заместительной терапии тиреоидными препаратами единственным способом лечения гипер-пролактинемического синдрома или существует необходимость в дополнительном назначении препаратов подавляющих секрецию пролактина.

Следует отметить, что в условиях йоддефицита компенсаторно гиперплазированная щитовидная железа лишь на время поддерживает эутиреоидное состояние, а в дальнейшем развивается гипотиреоз. Данная проблема особо актуальна для пациентов нашей республики, учитывая климатогеографические особенности Кыргызстана. Кыргызстан один из наиболее известных в мире йоддефицитных регионов. Республика значительно удалена от морей и океанов, 90% всей территории занимают горы. Йодная недостаточность является постоянным фактором и характеризуется низким природным содержанием йода в почве, воде и соответственно в пищевых продуктах (Султаналиева Р.Б. 2006). Учитывая огромную роль пролактина при нарушениях функции репродуктивной системы и распространенность заболеваний щитовидной железы, изучение данного симптомокомплекса в условиях Кыргызстана приобретает особую актуальность.

Цель исследования: Изучить влияние гиперпролактинемического гипогонадизма при субклиническом первичном гипотиреозе на репродуктивную функцию женщин и оценить эффективность различных методов лечения.

Задачи исследования:

1.Изучить распространенность первичного гипотиреоза у женщин с гиперпролактинемическим синдромом.

2. Определить клинические особенности проявлений гиперпролактинемический гипогонадизм (ГПГ) при субклинический гипотиреоз (СГ) у женщин репродуктивного возраста.

3. Установить состояние гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы у

женщин с ГПГ при СГ.

4. Оценить эффективность различных методов лечения женщин с ГПГ при СГ на репродуктивную функцию и восстановление фертильности.

Научная новизна работы.

1. Впервые в нашей республике изучена распространенность первичного гипотиреоза при гиперпролактинемическом синдроме у женщин, особенности гиперпролактинемии при субклиническом первичном гипотиреозе и его влияние на репродуктивное здоровье женщин, характеризующегося различными нарушениями менструального цикла, развитием патологии молочных желез и возникновением первичного и вторичного бесплодия.

2. Показана необходимость скринингового исследования женщин с гиперпролактинемией для выявления субклинического гипотиреоза, обращающихся к гинекологу с различными нарушениями репродуктивной функции.

3. Получены новые данные о различиях патологических сдвигов репродуктивных функций у женщин с гиперпролактинемией-галактореей и без галактореи.

4. Разработан алгоритм диагностики и тактики ведения женщин с ГПГ при СГ.

Практическая значимость работы.

Нарушение функционального состояния ЩЖ, начиная со стадии развития субклинического гипотиреоза, оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста.

Учитывая тот факт, что большая часть территории Кыргызстана находится в зоне естественного дефицита йода, возникает необходимость своевременного выявления субклинического первичного гипотиреоза у женщин для проведения необходимых лечебно- профилактических мероприятий с целью сохранения репродуктивных функций и фертильности.

Для нормализации состояния репродуктивной функции женщин и уменьшения риска развития первичного и вторичного бесплодия, рекомендуется дифференцированная терапия тиреоидными препаратами и агонистами дофамина при гиперпролактинемии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей акушер -гинекологов, эндокринологов и маммологов Республиканского диагностического центра, Кыргызского научного центра репродукции человека.

Алгоритм диагностики и тактика ведения женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при субклиническом гипотиреозе внедрены в практику преподавания и лекционного курса кафедры терапии, в раздел «эндокринология» и «акушерство и гинекология» Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедры «акушерства и гинекологии» Кыргызской государственной медицинской академии подготовки и переподготовки кадров.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гиперпролактинемический гипогонадизм при субклиническом первичном гипотиреозе приводит к существенным нарушениям репродуктивных функций.

2. Характер нарушения репродуктивных функций отличается при развитии галактореи и без галактореи у данного контингента женщин.

3. Подход к лечению женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при первичном гипотиреозе должен быть строго дифференцированным и

индивидуальным. Лечение только тиреоидными препаратами может быть достаточным у женщин без галактореи. При развитии галакгореи, сочетанная терапия агонистами дофамина повышает эффективность лечения.

Апробация работы:

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании ученого совета КНЦРЧ (2004г.), экспертного совета Министерства образования и науки (2004г.), конференции врачей Республиканского Диагностического Центра (2004г.), конференции посвященной 70-летию КГМА.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах.

Структура и объём диссертации:

Диссертационная работа изложена на 113 страницах компьютерного набора на русском языке. Работа состоит из введения, главы обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 14 рисунками и I схемой. Библиография включает 175 источников, из которых 73 авторов стран СНГ и 102 дальнего зарубежья.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения первой задачи за период с 2005 по 2008 гг. было ретроспективно проанализированы истории болезни 235 женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, обратившихся в РДЦ, которые были жительницами Бишкека и Чуйской области.

Для выполнения последующих трех задач было проведено проспективное рандомизированное исследование за период 2002-2007годы. В Кыргызском научном центре репродукции человека и Республиканском Диагностическом центре обследовано 154 женщин репродуктивного возраста, которые были жительницами Кыргызстана, проживающими в г. Бишкек и Чуйской области. В качестве контрольной группы были обследованы 30 здоровых женщин аналогичного возраста.

Основная клиническая группа состояла из 76 женщин с верифицированным диагнозом гиперпролактинемического гипогонадизма при субклиническом первичном гипотиреозе, которые были подразделены на следующие клинические группы:

I группа - 52 женщины с субклиническим гипотиреозом в сочетании с гиперпролактинемией и галактореей

II группа - 24 женщины с субклиническим гипотиреозом в сочетании с гиперпролактинемией без галактореи.

В зависимости от методов коррекции гормональных нарушений 38 женщин основной клинической группы были подразделены на 2 группы в зависимости от методов лечения:

I группа-23 женщины, в лечении которых применялся Ь-тироксин;

II группа - 15 женщин, в лечении которых применялся Ь-тироксин с бромокриптином.

Разделение на группы в зависимости от методов коррекции гормональных нарушений проводилось произвольно после информированного согласия пациенток. Контрольное обследование проводилось в сроки 3;6; 12; месяцев от начала лечения.

48 пациенток были исключены из исследования, согласно критериям включения и исключения, из них: с функциональной гиперпролактинемией, не связанной с патологией щитовидной железы -12 женщин, с сопутствующим адреногенитальным синдромом - 9 женщин, с синдромом поликистоза яичников - 5 женщин, с эндометриозом - 6 женщин, с аденомой гипофиза - 4 женщины, с гипергонадотропной аменореей - 2 женщины, с трубной формой бесплодия - 5 женщин и с иммунологической формой - 3 женщины, а также 2 женщины, у которых отмечен прием гормональных препаратов, включая ашнистов дофамина менее чем за 3 месяца до начала исследования.

Критериями включения явились:

• Репродуктивный возраст женщин - 20-40 лет

• Уровень ТТГ в периферической крови выше 4,0 мМЕ/л

• Уровень содержания в крови Т4 и его свободной фракции ниже или в пределах нормы.

• Уровень ПРЛ выше 500мМЕ/мл.

Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Использованы следующие критерии для рандомизированного клинического исследования.

• Наличие контрольной группы;

• Ясные критерии отбора (включение и исключение) больных;

• Включение больных в исследования до рандомизации по группам;

• Учитывалась информация об осложнениях и побочных эффектах лечения;

• В научное исследование внесена информация о больных, выбывших в ходе работы

•. Использован, статистический анализ с использованием программы «Вшиз^ка»;

• Представлена информация о размере выявленного эффекта и статистической силе исследования;

Рандомизированные клинические исследования выполнялись согласно необходимым требованиям:

1. Сравнение конечных результатов в 2-х группах пациентов:

• Контрольная группа

• Основная группа

2. Группы пациентов сопоставимы и однородны:

• По полу

• По возрасту

• По наличию основного заболевания

• По месту проживания

3. Группы пациентов репрезентативны.

В оценке отдаленных результатов (в течение 1 года) лечения мы выделили показатели клинического успеха.

Поскольку бесплодие и нарушение менструального цикла являются клиническими признаками ряда гинекологических заболеваний, мы использовали следующие критерии отбора для исключения других причин:

• Отсутствие мужского фактора бесплодия;

• Трубно-перитонеальных форм бесплодия;

• Эндометриоза (исследование органов малого таза при помощи ультразвукового исследования влагалищным датчиком в динамике менструального

6

цикла);

• Других форм эндокринного бесплодия

• Иммунологической формы бесплодия

Анализ отдаленных результатов служил нам наиболее объективным методом оценки эффективности лечения. В оценке отдаленных результатов (в течение 1 года) лечения мы выделили показатели клинического успеха. Показатель клинического успеха рассчитывается как процентное соотношение эффективно пролеченных случаев, что означало восстановление гормонального баланса (снижение уровня ТТГ и пролактина), купирование галактореи, восстановление менструального цикла и фертильности с учетом исходного состояния.

В работе использованы следующие методы исследования:

• Проводился сбор анамнеза: форма и длительность бесплодия, характер нарушений менструального цикла. Проводился целенаправленный опрос пациентов на такие специфические для гипотиреоза жалобы, как периорбитальные отеки, запоры, слабость, сухость кожи и ломкость ногтей. Выяснялась, нет ли сопутствующей соматической патологии, не принимает ли пациентка какие-нибудь лекарственные препараты. Проведенное ранее обследование, лечение и результаты.

• Определение весоростового индекса. Индекс массы тела определялся по методу, предложенному G.Brey t: отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат. ИМТ оценивался как норма при 20-26, избыточный вес - 26-30, ИМТ от 30 до 40, по Баранову, ожирение III степени и выше 40 как ожирение IV степени.

• Определялся тип телосложения по следующим критериям: мужской тип (высокий рост, широкие плечи и узкий таз), вирильный тип (средний рост, широкие плечи и узкий таз), евнухоидный тип (увеличение длины тела, увеличение длины ног, равные межакромиальные и межвертельные размеры) и женский тип (средний рост, узкие плечи, широкий таз)

• Степень оволосения оценивался по шкале Ferriman, изменения на кожных покровах и слизистых: стрии, сальность и.т.д.

• Степень развития молочных желез по шкале Tanner, проводился тщательный пальпаторный осмотр молочных желез в I фазе менструального цикла: структура молочных желез, уплотнения, выделения из молочных желез. Галакторея оценивалась как I степени - капельное отделяемое молозива при пальпации молочных желез, II степени - струйное отделяемое молозива при пальпации молочных желез и III степени-спонтанное отделяемое молозива из молочных желез.

• Визуальный и пальпаторный осмотр щитовидной железы. Увеличение щитовидной железы оценивали как I степени при обнаружении ее увеличения только инструментальными методами, пальпаторное увеличение оценивали как II степени, визуальное увеличение как III степени и толстая шея как IV степени увеличения.

• Специальное гинекологическое обследование: развитие наружных половых органов, размеры и форму матки и придатков. При осмотре шейки матки использовался расширенный кольпоскопический метод исследования.

• Ультразвуковые методы исследования: органов малого таза проводился аппаратом УЗИ Aloka датчиком 7,5 Гц, транс абдоминальным методом; щитовидной железы и молочных желез датчиком 3,0 Гц.

• Рентгенография черепа (турецкого седла). При наличии таких изменений как увеличение размеров турецкого седла, остеопороз стенок, эндокраниоз

проводилась компьютерная томография турецкого седла.

• Исследования глазного дна и полей зрения.

• Электрокардиография

• Консультация специалистов: окулиста, невропатолога, эндокринолога, маммолога:

• Унифицированные гематологические и биохимические методы исследования крови.

• Гормональные исследования проводились всем пациентам: уровень пролактина, тестостерона, ССГ, ТТГ, Т4(св.), Т4, ТЗ, АТ к ТПО, ДГЭА-С, эстрадиол, ЛГ, ФСГ использованием наборов фирмы «АЛКОР-БИО», проводились на 5-6 день менструального цикла, прогестерона на 21-22 день менструального цикла. Концентрация гормонов оценивалась соответственно данных, прилагаемых к тест-системам.

• По показаниям, при бесплодии, проводились ГСГ на 16-18 день цикла, гистероскопия, обследование мужа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За период с 2005г. по 2008г. было проведено ретроспективное исследование 235 женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, обращавшихся в РДЦ с г.Бишкек и Чуйской области. Пациентки были подразделены на две группы: I группа состояла из 96 пациенток, основным критерием включения которой явилось повышенный уровень пролактина - гиперпролактинемия (ГП); II группа состояла из 139 женщин с галактореей при нормальных значениях уровня

пролактина (нормопролактиновая галакторея).................

Таблица 1

Нейроэндокринная патология у женщин с гиперпролактинемическим синдромом

Всего ГП (N-96) % НГ (Ы -139) %

ПКЯ 11,5 5,7

АГС 14,6 5,7

Первичный гипотиреоз 25 10

ПНЭС 2 4,3

Аденома гипофиза 4 0,7

Ятрогенная форма 3,6

Сравнительный анализ нейроэндокринной патологии в I группе выявил, что такие патологии как поликистоз яичников - 11 (11,5%), адреногенитальный синдром - 14 (14,6%) отмечается чаще при гиперпролактинемическом синдроме, чем при нормопролактиновой галакторее соответственно ПКЯ - 8 (5,7%), АГС - 8 (5,7%). Первичный гипотиреоз в 2 раза чаще встречается при гиперпролактинемическом синдроме 24 (25%), чем при нормопролактиновой галакторее 14 (10%), в то время как послеродовый нейроэндокринный синдром в 2 раза чаще отмечался при нормопролактиновой галакторее 6 (4,3%), чем при гиперпролакгинемии 2 (2%). Аденома гипофиза была выявлена у 5 больных, из них только в 1 случае при нормопролактиновой галакторее, ятрогенная форма, обусловленная приемом комбинированных оральных контрацептивов отмечена только при нормопрлактиновой галакторее в 5 (3,6%) случаев. Итого выходит, что в общем при гиперпролактинемическом гипогонадизме первичный гипотиреоз встречается в 38 (16,2%) случаев. Если сравнить полученные нами данные с данными мировой литературы выходит, что распространенность манифестного первичного гипотиреоза в общей популяции составляет 0,3 -1,1%, субклинический первичный гипотиреоз встречается у 1,2 -15% населения в зависимости от пола и возраста (Yuen А.Р., Wei W.I., Lam К.Н., Но С.М., 1995). Как уже было отмечено, популяционные исследования в нашей республике пока не проводились, но результаты последних крупных эпидемиологических исследований Султаналиевой Р.Б. показывают, что распространенность йоддефицитного зоба у жителей превышает 5%, варьирует от 21,7% (у женщин репродуктивного возраста) до 45,0% (у школьников), что соответствует среднетяжелой степени зобной эндемии. Тиреоидный гомеостаз у женщин репродуктивного возраста с эндемическим зобом показал распространенность субклинического гипотиреоза составляет 7,2% (Султаналиева Р.Б.,2006).

Сравнительный анализ различных патологий репродуктивной функции в обеих группах показал, что бесплодие, как первичное, так и вторичное почти что с одинаковой частотой встречается в обеих группах: в первой группе 18 (18,6%), во второй с нормопролактиновой галактореей 18 (21,5%). У женщин с нормопролактиновой галактореей намного чаще отмечаются такие патологии как миома матки - 25 (17,9%), чем при в первой группе 8 (8,3%); патологии молочных желез 33 (24%), чем в первой группе 15 (15,6%), причем при нормопролактиновой галакторее намного чаще отмечены узловая мастопатия и фибрознокистозная мастопатия, чем при гиперпралактинемии, где с одинаковой частотой встречаются фиброзно-кистозная мастопатия и мастодиния. Признаки эндометриоза отмечены у 7 (5%) женщин с нормопролактиновой галактореей, из них только в 1 случае наружный эндометриоз, а в 6 случаях диагностирован аденомиоз. Киста яичников отмечена в 3 (3,1%) случаев при гиперпролакгинемии. Нарушения менструального цикла в 3 раза чаще были у женщин с гиперпролактинемическим синдромом 31 (32,3%), чем при нормопролактиновой галакторее 19 (13,6%). А также галакторея выявлена у 34 (35,4%) с гиперпролактинемией (таб.2). Данный анализ указывает о разнообразии клинической симптоматики и в различии патологических сдвигов у женщин с гиперпролактинемией и нормопролактиновой галактореей. По данным некоторых источников, считается, что гликозилированный пролактин является наиболее распространенной формой пролактина у женщин с нормопролактинемией и составляет 72% от всех низкомолекулярных форм пролактина (Серов А.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2006). Это говорит о том, что разные формы

пролактина имеют не только разную молекулярную массу и биологическую активность, но и обладают сродством к определенным рецепторам и могут вызывать различные патологические сдвиги в репродуктивной системе в зависимости от преобладания то или иного вида пролактина.

Таблица 2

Патология репродуктивной системы у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом

Всего ГПГ (N-96) % НГ (N -139) %

Бесплодие 18,6 21,5

Нарушение менструального цикла 32,3 13,6

Миома матки 8,3 17,9

Гиперпластические процессы эндометрия 5,2 9,3

Патология молочных желез 15,6 24

Эндометриоз 5

Киста яичников 3,1

Галакторея 35,4

В последние годы на страницах ведущих журналов по эндокринологии идет дискуссия на тему референсных значений ТТГ. Поводом для этого послужили последние рекомендации Национальной академии клинической биохимии США снизить верхний предел нормы уровня ТТГ в крови с 4 до 2,5 мМЕ/л. Основанием для этого стали результаты эпидемиологического исследования, которые показали, что при обследовании 13 344 лиц, получающих адекватную йодную профилактику, уровень ТТГ в крови выше 2,5 мМЕ/л определяли не более чем в 5% случаев (Hollowell) J.G.et.el. 2002).

Мы решили посмотреть разброс уровней ТТГ обследованных нами женщин. Оказалось, что в большинстве случаев 115 (48,9%) случаев ТТГ находится в пределах 2.01 -4,0 мМЕ/л, в 74 (31,5%) случаев ТТГ находится в пределах 0,4 -2,0 мМЕ/л и в 46 (19,6%) случаев уровень ТТГ выше 4,01 мМЕ/л. Данный анализ показал, что в большинстве случаев уровень ТТГ находится в пределах 2-4 мМЕ/л у обследованных нами женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Как видно, из данного анализа уровень ТТГ выше 4,01мМЕ/л был у 46 (19,6%) случаев, что отличается от установленного нами диагноза первичного субклинического гипотиреоза в 38 (16,2%) случаев у данного контингента женщин. Так как диагноз первичного субклинического гипотиреоза был выставлен совместно с

эндокринологами, то данная разница в 8 человек, которым не был выставлен диагноз первичного субклинического гипотиреоза может говорить о недооценке данной патологии у женщин с гиперпролактинемическим синдромом или речь может идти о несовершенстве лабораторной службы, котораяу нас есть.

Так мы видим, что в большинстве случаев уровень ТТГ находится в пределах 2,01-4,0 мМЕ/л у обследованных женщин с гиперпролактинемическим синдромом. Данные некоторых источников свидетельствуют о том, что группа взрослых со средним содержанием ТТГ в крови 3,0 ± 0,3 мМН/Л демонстрирует гиперергическую реакцию ТТГ на стимуляцию тиролибсрином, что, как известно, свидетельствует о снижении функционального резерва щитовидной железы (Staub J.J. et.el. 1992). У женщин, по другим источникам, такой уровень ТТГ ассоциирован с повышенным риском невынашивания беременности (Prummel M.F., et.el. 2004). Каждая 8-ая (12,5%) женщина репродуктивного возраста, у которой при оценке функционального состояния щитовидной железы определялся уровень ТТГ в крови от 2,01 - 4,0 мМЕ/л, имела сниженный уровень эстрогенов в крови (Чубарова Д.Ю. 2006). Таким образом, данные литературы указывают, что уровень ТТГ от 2,01 - 4,0 мМЕ/л бывает при сниженных функциональных возможностях щитовидной железы. Значит при гиперпролактинемическом синдроме в 48,9% случаев идет снижение функционального резерва щитовидной железы, а в 19,6% наблюдается первичный субклинический гипотиреоз по данным гормонального исследования. Хотя, до настоящего времени, эндокринологи вссш мира еще не пришли к единому мнению по поводу целесообразности лечения субклинического гипотиреоза, потому что уровень тиреоидных гормонов находится в пределах нормы, а клиническая картина гипотиреоза не выражена, то необходимость лечения субклинического гипотиреоза при гиперпролактинемическом синдроме, по — нашему, не должно вызывать сомнения. В связи с вышеизложенными фактами мы присоединяемся к скрининговому исследованию предложенному D.A. Koutras (1999), особенно в нашем случае, применительно к женщинам с гиперпролактинемическим синдромом. Если уровень ТТГ составляет от 0,41 до 2,00 мМЕ/л, дальнейшее определение уровня ТТГ проводится с интервалом в 5 лет.

• Если уровень ТТГ составляет от 2,01 до 5,00 мМЕ/л, определяются антитиреоидные аутоантитела и Т4.

А) Если уровень ТТГ находится в пределах 2,01 -5,00 мМЕд/л и тест на антитиреоидные антитела положительный, L-тироксин предлагается назначать тем, у кого ТТГ > 3,00 мМЕд/л; при уровне ТТГ 2,01-3,00 мМЕд/л исследование повторяется с интервалом в 1 -2 года.

Б) Если уровень ТТГ 2,01-5,00 мМЕд/л и тест на антитиреоидные аутоантитела отрицательный, повторить анализы через 6 месяцев. Еслиуровень ТТГ превысит 4,00 мМЕд/л более чем в двух исследованиях, предлагается назначение L-тироксина как при гипотиреозе. Если уровень ТТГ составит 2,01- 4,00 мМЕ/л, обследование предлагается повторять каждые 1-2 года.

• Если уровень ТТГ превышает 5,00 мМЕ/л, рекомендуется заместительная терапия L-тироксином.

Но изменение референсных значений ТТГ с 4 мМЕ/л на 2,5 мМЕ/л, на сегодняшний день, недостаточно обосновано и в этом мы присоединяемся к мнению Н.И.Фадеева (2005).

Разброс уровня пролактина в группе с гиперпролактинемией (N-96) составил у

66 (68,7%) от 500 до 1000мМЕ/л, у 20 (20,8%) от 1000 до 2000мМЕ/Л и у 10 (10,4%) выше 2000мМЕ/л (таб.3). Среднее значение пролактина у группы с нормопролактиновой галактореей составило 304±26мМЕ/л.

Таблица 3

Уровень пролактина к крови обследованных женщин с гиперпрол актинемией

Всего 96 %

500-1 ОООмМЕ/л 66 68,7

1000 - 2000мМЕ/л 20 20,8%

2000мМЕ/л и выше 10 10,4%

В связи с поставленными дальнейшими задачами мы провели проспективное рандомизированное обследование 76 женщин с первичным гипотиреозом в сочетании с гиперпролактинемией с 2002 -2007 гг.

Пациенты в основном обращались по поводу бесплодия, нарушения менструального цикла и болей в молочных железах. 43% были научете у маммологов и были направлены на консультацию. На такие жалобы гипотиреоза, как слабость, отеки, запоры, сухость кожи больные не акцентировали внимания, без целенаправленного опроса. Так как диагноз первичного гипотиреоза опирался только на повышение уровня ТТГ, которое у 93% было не выше 10, то всем пациентам был. выставлен диагноз субклинического первичного гипотиреоза, целесообразность лечения которого многими ставится под сомнение (табл. 4).

Таблица 4

Основные жалобы пациентов, обращающихся в клиники

Жалобы Клиническ 1е показатели

абс. %

Нарушение менструального цикла 42 55,3

Бесплодие 34 44,7

Боли внизу живота 30 39,4

Выделения из половых путей 29 30

Слабость 28 36,8

Периорбитальные отеки 6 7,8

Запоры 5 6,5

Сухость кожи и выпадение волос 26 34,2

Анализ анамнестических данных показал, что генеративная функция у 2/3 пациентов была сохранена, о чем свидетельствуют нормальные беременности и роды в прошлом. Менархе у основного контингента (64%) был в физиологических пределах (13-15 лет), ноу 21% было позднее менархе и у 15%-раннее. Начало своего заболевания 47% женщин ни с чем не связывают, 23% связывают с родами и по 12% после стрессов и с 17-20 лет, то есть заболевание начинается незаметно для самих женщин. Бесплодие диагностировано у 44,7% женщин, нарушение менструального цикла у 55,3% женщин. В структуре нарушения менструальной функции преобладает олигомелорея - 87%, тогда как аменорея у 7%, меноррагия у 4% женшин. У некоторых женщин отмечено сочетание различных форм менструальных дисфункций - 2%. Это говорит о том, что термин галакторея-аменорея, ранее обозначавший данный синдром, действительно не подходит, так как, например, в наших наблюдениях аменорея отмечена только у 7% женщин (рис 1.),

I

I

Рис. 1. Структу ра нарушений менструальной функции у обследованных женщин

При объективном осмотре 93% женщин имеют женский тип телосложения, 5,3% вир ильный, 1 % мужской. Это говорит, что становление организма проходило на фоне нормального функционирования эндокринных желез. В то же время у довольно большого количества больных наблюдается гирсутизм -38%, чаще ¡-степени - 31%, Данное наблюдение указывает, что нарушения затрагивают всю гипофизарно-надпочеч ни ко во-яичниковую систему в целом, которая в конечном итоге всегда приводит к повышению уровня а н дроге нов. Галакторея отмечена приблизительно у 68% обследуемых женшин, в основном двусторонняя и 1-стелени. Таким образом, не всегда гиперпролактинемия сопровождается галактореей и наоборот, не во всех случаях при галакторее бывает повышение уровня пролактика (табл. 5).

Олигоменоррея 87%

Менометроррагия 2%

Меноррагия 4%

Аменоррея

7%

Таблица 5

Данные объективного осмотра женщин основной группы

Показатели Число случаев %

Типы телосложения: 71 93,4

- женский 4 5,3

- вирильный 1 1,3

- мужской

Проявления гирсутизма: 27 35,5

-1 степени 18 66,6

- II степени 7 25,9

- III степени 2 7,4

Увеличение щитовидной 29 38

железы: 24 82,7

-1 степени 5 17,2

Галакторея: 52 68,4

-1 степени 42 80,7

- II степени 10 19,2

- односторонняя 14 26,9

- двусторонняя 38 73

Осмотр молочных желез 31 40,7

-диффузное уплотнение 2 2,6

-очаговое уплотнение

Хочется отметить, что 5 женщинам уже были проведены операции по удалению фиброаденом, и у 1 был мастит в анамнезе. Это может говорить о возможном неадекватном лечении больных и недообследовании.

Диагностика и лечение патологий молочных желез проводилось совместно с маммологами РДЦ. Учитывая данные жалоб, осмотра и УЗИ, у 33 (43,4%) женщин выявлена патология молочных желез, из них диффузная фиброзно-кистозная мастопатия выставлена 15 (45,4%) женщинам, узловая мастопатия 2 (6%) женщинам, что подтверждается данными УЗИ молочных желез: множественные кисты небольших размеров до 2-х см - у 10 (30,3%), кисты больших размеров до 5-6 см - у 5 (15,1 %), узловые образования - у 2 (6%). У16 (48,4%) пациентов с жалобами на боли и нагрубание молочных желез структурной патологии молочных желез на УЗИ не обнаружено. Им выставлен диагноз - мастодиния. Из 33 женщин с патологиями молочных желез у 28 (84%) была обнаружена галакторея и только у 5 (15%) случаев

галактореи не было. Таким образом, из 33 женщин с патологией молочных желез обнаружена диффузная ф и броз но-к истоз на я мастопатия у 45,4%, узловая мастопатия у 6% и мастодиния у 48,4% (рис.2).

Узловая мастопатия (,.0Уо

Мастодиния 48,4%

ФКМ

45,4%

Рис. 2. Структу ра патологий молочных желез

Различные патологические состояния ЩЖ на УЗИбыяи выявлены у 39(51,3%) женщин (рис. 3). Как видно из данного рисунка - гиперплазия щитовидной железы была выявлена у 41 % больных. У 4 (10,2%) женщин имела место гипоплазия ЩЖ, у 5 (12,8%) выявлен узловой зоб и у 3 (7,6%) - следы левосторонней струмэктомии. 11 (28,3%) женщин имели признаки аутоиммунного тиреоидита с явлениями гипотиреоза.

Струмжтомия 7,6%

Тировдит 283%

Гиперплазия 41,0%

Узловой зоб 12,8%

Гипоплазия 10,2%

Рис.3. Структура патологий щитовидной железы по данным УЗ И

Как известно, нарушение функции щитовидной железы базируется на характере взаимоотношения продукции ТТГ и Т4, основанном на принципе отрицательной обратной связи и логарифметической зависимости данных показателей. Показатели гормональных исследований основной группы (Т3 —1,62 ± 0,27 нмоль/л; Т„ - 86,96± 12,36 нмоль/л, Т4 св.-10,31±0,98) отличаются от контрольной группы, но находятся в пределах нормы. Уровень ТТГ- 5,55 ± 1,18 мМЕ/л), достоверно отличается от аналогичных исследований в контрольной группе: ТТГ - 0,95 ± 0,13 мМЕ/л и превышает норму.

При исследовании уровня пролактипа плазмы крови у больных с гипотиреозом, его показатели (ПРЛ - 789,6 ± 77,12мМЕ/л) достоверно отличаются от аналогичных исследований контрольной группы (ПРЛ-397,6 ± 52,45 мМЕ/л) (Р<0,001).

Показатели уровня гормонов ЛГ, ФСГ, зстрадиола были определены в фолликулярную фазу менструального цикла (ЛГ-3,1±0,97, ФСГ-3,9±0,867, эстрадиол-457±24,2) достоверно не отличаются от контрольной группы: ЛГ-5,12±0,19, ФСГ-4,59±0,11, эстрадиол-510±31,8. Содержание уровня тестостерона у основной группы (тестостерон-4,01±1,65) достоверно отличается от контрольной группы (тестостерон-1,35±0,31) и имеет тенденцию к повышению. Скорее всего, данное состояние вторичное на фоне гиперпролактинемии (таб.6).

Таблица 6

Гормональный статус у женщин с субклиническим гипотиреозом

Показатели гормонов Единицы измерени я Женщины с СПГ п=76 Здоровые женщины (контрольная группа) Р1-2

Пролактин мМЕ/л 789,6±77,12 360,7±36,41 <0,001

тестостерон нмоль/л 4,01±1,65 1,35±0,31 >0,05

ТТГ мМЕ/л 5,55±0,75 0,91 ±0,06 <0,001

Т4 нмоль/л 86,96±12,36 101,3±4,36 >0,05

Т4 свободный нмоль/л 10,31±0,98 13,13±2,21 >0,05

ТЗ нмоль/л 1,62±0,27 1,67±0,09 >0,05

прогестерон нмоль/л 32,1±3,67 40,34±3,9 >0,05

эстрадиол нмоль/л 457±24,2 510±31,8 >0,05

ЛГ мМЕ/мл 3,1±0,97 5,12±0,68 >0,05

ФСГ мМЕ/мл 3,9±0,867 4,59±0,75 >0,05

Тенденция к снижению содержания в сыворотке крови прогестерона, эстрадиола, ФСГ обусловило необходимость более детального анализа этих показателей у женщин основной группы. Так выявлено, что у 12 женщин (16%) показатели говорят за наличие недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, которое характеризуется достоверным снижением содержания прогестерона, ФСГ, эстрадиола (Р<0,05) при незначимом изменении содержания ЛГ (Р>0,05), по сравнению с показателями здоровых женщин (табл.7).

Таблица 7

Показатели содержания прогестерона, эстрадиола, ЛГ, ФСГ у женщин с ГПГ при СГ

Показатели гормонов Единице измерения Женщины СПГп=12 Здоровые женщины (контрольная группа) Р1-2

Прогестерон Нмоль/л 26,2±2,61 40,34±3,9 Р<0,05

Эстрадиол Нмоль/л 387,2±31,6 510,0±31,8 Р<0,05

ЛГ МЕ/л 3,41 ±0,82 5,12±0,68 Р>0,05

ФСГ МЕ/л 2,21±0,667 4,59±0,75 Р<0,05

Полученные данные гормональных исследований в данной группе женщин говорят о различных нарушениях, которые могли бы создать определенную роль в развитии НЛФ. При этом трудно разграничить, что было первичным - нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы или периферических желез, но в конечном итоге развивается гипофункция желтого тела. По всей видимости, нарушается импульсная секреция гонадолиберина, что ведет к снижению уровня гонадотропинов, отсутствию овуляторного пика ЛГ, которое проявляется НЛФ или ановуляцией, так как для полноценного формирования желтого тела необходим нормальный уровень гонадотропных гормонов.

Нарушение секреции гонадотропинов могло сыграть роль в развитии вторичной гиперандрогении, при которой нарушается рост и развитие фолликулов, возникает гипофункция желтого тела. На уровне эндометрия блокируются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы и зачастую эндометрий тонкий с отсутствием полноценной фазы секреции.

Таким образом, нарушение функции репродуктивной системы у женщин с ПГ носит довольно сложный патогенетический механизм с развитием первичного или вторичного бесплодия.

За период обследования было замечено, что имеются различия при патологических изменениях репродуктивной системы у женщин основной группы с галактореей и без галактореи. Был проведен анализ основных клинических данных: нарушение менструального цикла, бесплодие, патология молочных желез. Бесплодие как первичное (62,5%), так и вторичное (41,6%) намного чаще диагностировано у больных без галактореи, чем у больных с галактореей: первичное бесплодие - 9,6%, вторичное бесплодие - 7,6% соответственно. Это говорит о более

выраженных симптомах гипошнадизма у больных без гала«торен. Скорее всего, у них чаще развиваются ановуляторные циклы, недоста точ ность лютеиновой фазы.

Воспалительные заболевания половых органов, куда мы включили все хронические заболевания органов малого таза: эндометриты, сальпингоофориты, периметриты, в 3 раза чаще диагностируются у больных без гад акторе и (88% и 17,3% соответственно). Патологии шейки матки, включающие псевдоэрозии шейки матки, эндоцервициты, лейкоплакию шейки матки и ovule naboti также чаще встречаются у женщин без галактореи (92% и 13% соответственно). Кисты яичников также чаще найдены у больных без галактореи (8,3% и 2%) (рис. 4).

100 Т

90 • 80 -70 ■ 60 -50 -40 ■ 30 -20 -10 -

0 -%

62.5

J 41.6

7.61 _Е—

Бссшкшне I Бесплодно JJ Воспашгтелышс Патология щемкк Киста $ичнкка

заболевания магпси

придатков

□ С галантереей ■ Без галактореи

Рис. 4. Репродуктивные нарушении у женщин с галактореей по сравнению с

женщинами без галактореи

Нарушения менструальной функции немного выше у бальных без галактореи -62,5%, с галактореей - 52%, В структуре нарушений менструальной функции в обеих группах преобладает олигоменорея (с галактореей - 42% и без галантереи - 46%). Кроме того, у женщин с галактореей в 6% случаев отмечена аменорея, а у женщин без галактореи случаев аменореи нет. Нарушения менструальной функции типа меноррагии и менометроррапш чаще отмечены у женщин без галактореи (17%), с галактореей (4%) (рис 5). ______________________

«.345.8

16.7

5.S

1.9

1.9

нмц

Олнгоменоррся Аменоррея

Меноррагкя Меномстроррагия

ОС галактореей ■ Без галактореи

Рис. 5. Сравнительная оценка структуры нарушений менструального цикла у женщин с галактореей и без галактореи

При клиническом осмотре выявлено, что из 4 женщин с вир ильным типом телосложения лишь у одной была галакторея. В то же время у одной женщины был мужской тип телосложения, которая имелагалакторею II степени.

У женщин с галактореей в 30,7% случаев имеется гнрсутнзм разной степени выраженности, ауженщин без галактореив 45,8% случаев.

Патологические изменения щитовидной железы по данным УЗИ, такие как гиперплазия, узловой зоб, гипоплазия, струмэктомия у женщин без галактореи была намного больше 19 (79,2%), чем у женщин с галактореей 20 (38,4%). Патология молочных желез в 6 раз чаще наблюдалась у женщин с галактореей 29% против 4% у

женщин без галактореи (рис. 6). | . - — -

I

Таким образом, эти данные говорят, что при гиперпролактинемии и первичном гипотиреозе при развитии галактореи чаще развивается патология молочных желез, а у больных без сопутствующей галактореи чаще происходят функциональные расстройства половых органов.

Исследования гормонального статуса у женщин основной группы в зависимости от наличия или отсутствия галактореи, как основного признака гиперпролактинемии, показал, что у женщин с галактореей отмечается значимое повышение уровня п рол актина в среднем (853мМЕ/л), в отличие от женщин без галактореи (625,4мМЕ/л). Содержание эстрад иол а и прогестерона наоборот имеет тенденцию к снижению, чем у женщин без галактореи. Содержание остальных гормонов (ЛГ, ФСГ, Т4, Т4се.) не имеет достоверных отличий в двух грушах. Нахождение антител к ТПО больше у женщин с галактореей, чем без галактореи. Анализ гормональных данных указывает, что при галакторее уровень эстрадиола выше, чем у больных без галактореи. Некоторые авторы тоже указывают, что при снижении эстрадиола происходит парадоксальное прекращение галактореи. Но все же уровень ЛГ, ФСГ, Т4св., эстрадиола, прогестерона не выходит за пределы нормальных базовых значений, поэтому не могут быть использованы как скрининг (таб.8).

Патология щитовидной Гнрсутнзм Патология молочных

железы желёз

У ШС галактореей ■ Без галактореи

Рис 6. Сравнительная характеристика клинических данных у женщин с и без

галактореи

Таблица 8

Гормональные показатели у женщин с галактореей и без галактореи

Анализируе МЫе показатели гормонов Единица измерения С галактореей п=48 Без галактореи п~28 Р 1-2

Пролактин мМЕ/л 852,8±59,05 625,4±66,8 <0,05

Тестостерон нмоль/л 5,4±0,95 5,51 ±0,97 >0,05

ТТГ мМе/л 4,7±0,8 4,61±0,77 >0,05

Т4 нмоль/л 37,12±9,89 48,9± 8,74 >0,05

Т4 свободный нмоль/л 6,17±0,75 6,39±1,91 >0,05

Прогестерон нмоль/л 27,24±2,91 34,6±3,0 <0,05

Эстрадиол нмоль/л 27! ±21,4 551,6±19,8 <0,05

лг МЕ/л 3,6*0,662 3,071 ±0,74 >0,05

ФСГ МЕ/л 3.6±0,775 4,0±0,824 >0,05

Для оценки эффективности проводимой терапии с использованием 1-тироксина и бромкриптина обследуемые женщины были подразделены на 2 группы: М"руппа23 женщины с ГПГ при СГ, получавших Ь-тироксин и П-группа 15 женщин с ГПГ при С)' получавших Ь-тироксин в сочетании с бром крш пином. Разделение на группы проводилось произвольно после информированного согласия пациентов. Клиническими критериями эффективности терапии явились: восстановление фергильности, менструальной функции, купирование галактореи с восстановлением структуры молочных желез и снижение уровня пролактина и ТТГ.

Клинические проявления

□43 Ш43

Эффект к вяоеть лечения Ь - тироксином

£3-14.4

□60

□ 20

И НМД

I галоктерея □ бесплодие □ патология молочных желёз

Рис. 7. Основные клинические проявления И эффективность терапии Ь тироксином ГПГ при СГ у женщин репродуктивного возраста

Исследования показали, что в группе женщин с ГПГ при СГ получавших сочетанное лечение, по сравнению с группой женщин, получавших монотерапию, восстановление менструальной функции выше на 22,2%, на 30% больше восстановление фертильности, купирование галакхореи и восстановление структуры молочных желез выше на 63,4%, снижение уровня гтролактина больше на 27,7%. Следовательно, по совокупности клинических признаков клинически положительный эффект во второй группе составляет 68,18%, тогда как в первой группе-38,2%, т.е. в 1,85 рззабольше(рис.7,8).

Клинические проявления 'Эффективность лечения Ь-

тирокенном и бромкриппшом

□ НМЦ ■ галакчереа р бесплодие □ гаггологня молочных желе?

Рис. 8. Основные клинические проявления и эффективность терапии Ь-тироксином и бромокриптшюм ГПГ при СГ у женщин репродуктивного возраста

Динамика содержания ¡слючевьгх гормонов показывает, что в обеих группах I наблюдается снижение концентрации ТТГ в крови, ко остается несколько повышенным значения контроля. Содержание пролактина во второй группе достигает значения контроля, тогда как в первой группе, несмотря на снижение по сравнению с периодом до лечения, остается значимо повышенным (рис. 9,10).

Здоровые Гинолфсоз Ь-Тнрокснт! I-

С*" .1'' ~ БрЭДИСртт И '1

I------— ———-

Рис. 9. Динамика изменения ТТГ по ходу лечения ясеншин основной группы

I I

Рис. 10. Динамика изменения пролактина по ходу лечения женщин основной группы \

Таким образом, Исследования показали необходимость проведения скринингового обследования женщин репродуктивного возраста на наличие субклинического первичного гипотиреоза. При повышении уровня ТТГ и пролактина в сыворотке крови и появлении патологических сдвигов в репродуктивной системе тактика ведения должна быть дифференцированной. Мы рекомендуем при отсутствии галактореи начинать лечение тиреоидными препаратами под контролем гормонов (ПРЛ и ТТГ) в периферической крови и при отсутствии эффекта по истечении 3 месяцев подключить к лечению агонисты дофамина. При ГПГ и СГ, сопровождающейся галактореей, проводить лечение сочетанием, препаратов (тиреоидные препараты и агонисты дофамина), так как по нашим данным купирование галактореи при монотерапии происходит только в 16,6%, тогда как при комбинированном лечении в 80%.

Исходя из данных обследования, был составлен алгоритм диагностики и тактика ведения больных гиперпролактинемическим гипогонадизмом при субклиническом гипотиреозе (схема 1).

Из составленного нами алгоритма диагностики следует, при обращении в клинику женщин репродуктивного возраста с бесплодием, нарушением менструального цикла, галактореей, заболеваниями молочных желез должны быть проведены следующие специфические клинико-лабораторные исследования: определение уровня гормонов методом ИФА - ПРЛ, ТТГ, тестостерон, ССГ, ДГЭА-С, ЛГ, ФСГ, эстрадиол на 5 - 6 день менструального цикла и прогестерон в середине второй фазы менструального цикла. Выявление повышенных концентраций ПРЛ и ТТГ при нормальных базовых значениях остальных гормонов проводится дальнейшее обследование, которое заключается в определении Т4св., АТ-ТПО, УЗИ щитовидной железы, УЗЙ молочных желез, рентген турецкого седла, исследование полей зрения, консультация эндокринолога и маммолога.

После исключения органической патологии гипоталамо-гипофизарной системы мы ставим диагноз - Гиперпролактинемический гипогонадизм и первичный гипотиреоз.

Схема 1. Алгоритм диагностики и лечения гиперпролактинемии при субклиническом гипотиреозе

По результатам нашего исследования мы разработали тактику ведения женщин с субклиническим гипотиреозом и гиперпролактинемией. Если данное состояние проходит без сопутствующей галактореи, мы рекомендуем начинать лечение тиреоидными препаратами под контролем гормонов в периферической крови (ПЕЛ и ТТГ), и только при отсутствии эффекта, т.е. высокий уровень пролактина через 3 месяца, назначать агониста дофамина. Результаты лечения оцениваем через 6 месяцев и отдаленные через 1 год.

Если же данное состояние сопровождается галактореей, то в нашем случае лечение только тиреоидными препаратами эффекта не оказало, поэтому мы рекомендуем сочетанную терапию (тиреоидный препарат + агонист дофамина) под контролем уровня гормонов в крови (ПРЛ и ТТГ). Результаты лечения оцениваем через 3 и 6 месяцев. Отдаленные результаты через 1 год.

выводы

1. Согласно проведенному ретроспективному исследованию женщин, обратившихся в РДЦ г. Бишкек Кыргызской Республики с 2005 - 2008 гг. с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, распространенность первичного субклинического гипотиреоза составила 16,2% случаев. При гиперпролактинемии распространенность первичного субклинического гипотиреоза составила 25% и 10% при нормопролакгиновойгалакторее.

2. У женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом уровень ТТГ в (48,9%) случаев находится в пределах 2,01 - 4,0 мМЕ/л, в (31,5%) случаев ТТГ находится в пределах 0,4 - 2,0 мМЕ/л и в (19,6%) случаев уровень ТТГ выше 4,0 мМЕ/л.

3. Влияние гиперпролактинемического гипогонадизма при субклиническом гипотиреозе на состояние репродуктивной функции у женщин проявляется нарушением менструального цикла (55,3%), галактореей (68,4%), бесплодием (44,7%), патологией молочных желез (41,6%), гиперплазией щитовидной железы (38%).

4. При гиперпролактинемическом гипогонадизме и субклиническом гипотиреозе без галактореи преобладают симптомы гипогонадизма, а развитие галактореи сопровождается более выраженными патологическими изменениями молочных желез.

5. У женщин с ГПГ при СГ совокупный положительный клинический эффект от сочетанной терапии Ь-тироксином и бромкриптином превосходит в 1,85 раз монотерапию Ь-тироксином, что приводит к увеличению количества женщин с восстановленным репродуктивным здоровьем и уменьшению бесплодия......

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая, что в большинстве регионов Кыргызстана имеет место йодный дефицит средней и среднетяжелой степени, для своевременного выявления СГ необходимо проводить скрининшвые исследования среди женщин репродуктивного возраста, с определением уровня ТТГ.

2. Комплекс обследования женщин, страдающих бесплодием, нарушением менструального цикла, галактореей, патологией мешочных желез, должен включать более расширенные клинико-лабораторные исследования, для своевременного выявления первичного субклинического гипотиреоза (ПРЛ, ТТГ, Т4 св., АТ - ТПО, консультация эндокринолога, УЗИ щитовидной железы и молочных желез).

3. У женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при уровне ТТГ 2,01 - 4,0 и тест на антитиреоидные антитела положительный, совместно с эндокринологами решить вопрос о назначении Ь-тироксина тем, у кого ТТГ > 3,00 мЕд/л; при уровне ТТГ 2,01-3,00 мЕд/л исследование повторяется с интервалом в 1-2 года.

4. Если уровень ТТГ 2,01-4,00 мЕд/л и тест на антитиреоидные аутоантитела отрицательный, повторить анализы через 6 месяцев. Если уровень ТТГ превысит4,00 мЕд/л более чем в двух исследованиях, предлагается назначение Ь-тироксина как при гипотиреозе.

5. Ведение пациенток с ГПГ при СГ без галактореи заключается в назначении Ь-тироксина в первоначальной дозе 25 мг/сут. под контролем ТТГ и ПРЛ, а при

24

невыраженности клинического эффекта подключение агонистов дофамина -бромкриптина в дозе 2,5 мг/сут. Длительность лечения составляет 6 месяцев. Результаты лечения оценивают в течение 1 года.

6. Ведение пациенток с ГПГ при СГ, сопровождающейся галактореей, заключается в назначении L-тироксина в первоначальной дозе 25 мг/сут. и бромкриптина в дозе 2,5 мг/сут. под контролем ТТГ, ПРЛ и галактореи. Длительность лечения составляет 6 месяцев. Результаты лечения оценивают в течение 1 года.

Основные положения диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Муратова A.M. Гиперпролактинемия при первичном гипотиреозе/Р.Б. Султаналиева, A.A. Кангельдиева//Центрально - Азиатский медицинский журнал. - Том 9. - № 4,5. -2003. - С.262-264.

2. Муратова A.M. Состояние репродуктивного здоровья женщин с субклиническим гипотиреозом//Медицина на стыке тысячелетий. Сб. научных работ КГМА. - Бишкек, 2004. - С. 155-158.

3. Муратова A.M. Гипотиреоз: современное состояние проблемы в Кыргызстане/Р.Б. Султаналиева, A.A. Кангельдиева, С.К. Мамутова// Медицина на стыке тысячелетий. Сб. научных работ КГМА. - Бишкек, 2004. -С.200-203.

4. Муратова A.M. Оценка эффективности лечения женщин репродуктивного возраста с гиперпролакгинемическим гипогонадизмом при субклиническом гипотиреозе/Л.С.Терентьева//Вестник КРСУ. - 2009. - № 12. - С. 115-117.

Актуальность проблемы.

В настоящее время известно, что пролактин обладает широким спектром биологического действия среди гипофизарных гормонов (Овсянникова Т.В., 1990, 1997; Fluckiger Е., Del Pozo Е., von Werden К., 1982).

Гиперпролактинемический гипогонадизм — одно из наиболее часто встречающихся гипоталамо-гипофизарных заболеваний (ОвчинниковаТ.В., 1990, 1997; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 1985; Иловайская И.А., 1994).

Стойкая гиперпролактинемия выявляется при ряде эндокринных и соматических расстройств. Одним из таких заболеваний является первичный гипотиреоз (ПГ).

Сниженный уровень гормонов щитовидной железы при ПГ вызывает по принципу «обратной связи» гиперпродукцию тиролиберина, что приводит к усиленной секреции ТТГ и пролактина. (Jacobs L. и соавт. 1971). В литературе имеются многочисленные сообщения о случаях гиперпролактинемии при легких и даже субклинических формах гипотиреоза. По мнению (Bohnet и соавт. 1979) повышенная секреция пролактина может быть маркером субклинических форм гипотиреоза у женщин с различными нарушениями репродуктивной функции.

До настоящего времени остается открытым вопрос о том, является ли достижение состояния компенсации ПГ с помощью заместительной терапии тиреоидными препаратами единственным способом лечения гиперпролактинемического синдрома или существует необходимость в дополнительном назначении препаратов подавляющих секрецию пролактина.

Следует отметить, что в условиях йоддефицита компенсаторно гиперплазированная щитовидная железа лишь на время поддерживает эутиреоидное состояние, а в дальнейшем развивается гипотиреоз. Данная проблема особо актуальна для пациентов нашей республики, учитывая климатогеографические особенности Кыргызстана. Кыргызстан один из наиболее известных в мире йоддефицитных регионов. Республика значительно удалена от морей и океанов, 90% всей территории занимают горы. Йодная недостаточность является постоянным фактором и характеризуется низким природным содержанием йода в почве, воде и соответственно в пищевых продуктах (Султаналиева Р.Б. 2006). Учитывая огромную роль пролактина при нарушениях функции репродуктивной системы и распространенность заболеваний щитовидной железы, изучение данного симптомокомплекса в условиях Кыргызстана приобретает особую актуальность.

Цель исследования: Изучить влияние гиперпролактинемического гипогонадизма при субклиническом первичном гипотиреозе на репродуктивную функцию женщин и оценить эффективность различных методов лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность первичного гипотиреоза у женщин с гиперпролактинемическим синдромом.

2. Определить клинические особенности проявлений ГПГ при СГ у женщин репродуктивного возраста.

3. Установить состояние гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы у женщин с ГПГ при СГ.

4. Оценить эффективность различных методов лечения женщин с ГПГ при СГ на репродуктивную функцию и восстановление фертильности.

Научная новизна работы.

1. Впервые в нашей республике изучена распространенность первичного гипотиреоза при гиперпролактинемическом синдроме у женщин, особенности гиперпролактинемии при субклиническом первичном гипотиреозе и его влияние на репродуктивное здоровье женщин, характеризующегося различными нарушениями менструального цикла, развитием патологии молочных желез и возникновением первичного и вторичного бесплодия.

2. Показана необходимость скринингового исследования женщин с гиперпролактинемией для выявления субклинического гипотиреоза, обращающихся к гинекологу с различными нарушениями репродуктивной функции.

3. Получены новые данные о различиях патологических сдвигов репродуктивных функций у женщин с гиперпролактинемией-галактореей и без галактореи.

4. Разработан алгоритм диагностики и тактики ведения женщин с ГПГ при

СГ.

Практическая значимость работы

Нарушение функционального состояния ЩЖ, начиная со стадии развития субклинического гипотиреоза, оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста.

Учитывая тот факт, что большая часть территории Кыргызстана находится в зоне естественного дефицита йода, возникает необходимость своевременного выявления субклинического первичного гипотиреоза у женщин для проведения необходимых лечебно- профилактических мероприятий с целью сохранения репродуктивных функций и фертильности.

Для нормализации состояния репродуктивной функции женщин и уменьшения риска развития первичного и вторичного бесплодия, рекомендуется дифференцированная терапия тиреоидными препаратами и агонистами дофамина при гиперпролактинемии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей акушер -гинекологов, эндокринологов и маммологов Республиканского диагностического центра, Кыргызского научного центра репродукции человека.

Алгоритм диагностики и тактика ведения женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при субклиническом гипотиреозе внедрены в практику преподавания и лекционного курса кафедры терапии, в

раздел «эндокринология» и «акушерство и гинекология» Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедры «акушерства и гинекологии» Кыргызской государственной медицинской академии подготовки и переподготовки кадров.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гиперпролактинемический гипогонадизм при субклиническом первичном гипотиреозе приводит к существенным нарушениям репродуктивных функций.

2. Характер нарушения репродуктивных функций отличается при развитии галактореи и без галактореи у данного контингента женщин.

3. Подход к лечению женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при первичном гипотиреозе должен быть строго дифференцированным и индивидуальным. Лечение только тиреоидными препаратами может быть достаточным у женщин без галактореи. При развитии галактореи, сочетанная терапия агонистами дофамина повышает эффективность лечения.

Апробация работы:

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании ученого совета КНЦРЧ (2004г.), экспертного совета Министерства образования и науки (2004г.), конференции врачей Республиканского Диагностического Центра (2004г.), конференции посвященной 70-летию КГМА.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах.

Объём и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 113 страницах компьютерного набора на русском языке. Работа состоит из введения, главы обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 14 рисунками и 1 схемой. Библиография включает 175 источников, из которых 73 авторов стран СНГ и 102 дальнего зарубежья.

ВЫВОДЫ

1. Согласно проведенному ретроспективному исследованию женщин обратившихся в РДЦ г. Бишкек Кыргызской Республики с 2005 - 2008 гг. с гиперпролактинемическим гипогонадизмом распространенность первичного субклинического гипотиреоза составила 16,2% случаев. При гиперпролактинемии распространенность первичного субклинического гипотиреоза составила 25% и 10% при нормопролактиновой галакторее.

2. У женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом уровень ТТГ в (48,9%) случаев находится в пределах 2,01 - 4,0 мМЕ/л, в (31,5%) случаев ТТГ находится в пределах 0,4 - 2,0 мМЕ/л и в (19,6%) случаев уровень ТТГ выше 4,0 мМЕ/л.

3. Влияние гиперпролактинемического гипогонадизма при субклиническом гипотиреозе на состояние репродуктивной функции у женщин проявляется нарушением менструального цикла (55,3%), галактореей (68,4%), бесплодием (44,7%), патологией молочных желез (41,6%), гиперплазией щитовидной железы (38%).

4. При гиперпролактинемическом гипогонадизме и субклиническом гипотиреозе без галактореи преобладают симптомы гипогонадизма, а развитие галактореи сопровождается более выраженными патологическими изменениями молочных желез.

5. У женщин с ГПГ при СГ совокупный положительный клинический эффект от сочетанной терапии L-тироксином и бромкриптином превосходит в 1,85 раз монотерапию L-тироксином, что приводит к увеличению количества женщин с восстановленным репродуктивным здоровьем и уменьшению бесплодия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая, что в большинстве регионов Кыргызстана имеет место йодный дефицит средней и среднетяжелой степени, для своевременного выявления СГ необходимо проводить скрининговые исследования среди женщин репродуктивного возраста, с определением уровня ТТГ.

2. Комплекс обследования женщин страдающих бесплодием, нарушением менструального цикла, галактореей, патологией молочных желез должен включать более расширенные клинико-лабораторные исследования, для своевременного выявления первичного субклинического гипотиреоза (ПРЛ, ТТГ, Т4 св., AT - ТПО, консультация эндокринолога, УЗИ щитовидной железы и молочных желез).

3. У женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом при уровне ТТГ 2,01-4,0 и тест на антитиреоидные антитела положительный, совместно с эндокринологами решить вопрос о назначении L-тироксина тем, у кого ТТГ > 3,00 мЕд/л; при уровне ТТГ 2,01-3,00 мЕд/л исследование повторяется с интервалом в 1 -2 года.

4. Если уровень ТТГ 2,01-4,00 мЕд/л и тест на антитиреоидные аутоантитела отрицательный, повторить анализы через 6 месяцев. Если уровень ТТГ превысит 4,00 мЕд/л более чем в двух исследованиях, предлагается назначение L-тироксина как при гипотиреозе.

5. Ведение пациенток с ГПГ при СГ без галактореи заключается в назначении L-тироксина в первоначальной дозе 25 мг/сут. под контролем ТТГ и ПРЛ, а при невыраженности клинического эффекта подключение агонистов дофамина - бромкриптина в дозе 2,5 мг/сут. Длительность лечения составляет 6 месяцев. Результаты лечения оценивают в течение 1 года.

6. Ведение пациенток с ГПГ при СГ, сопровождающейся галактореей, заключается в назначении L-тироксина в первоначальной дозе 25 мг/сут. и бромкриптина в дозе 2,5 мг/сут. под контролем ТТГ, ПРЛ и галактореи.

Длительность лечения составляет 6 месяцев. Результаты лечения оценивают в течение 1 года.