Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенез, клиника и диагностика гипогонадотропной аменореи

ч ■■ 1

г ' ~ - ^ С". '1

российская академия медицинских наук йатчно - иссвдсвшшжий институт акушерства и гшекологил

ИМ.Д.О.ОТТА

СЙКЛЩКАЯ Татьяна Юрьевна

патошез, клиника к диагностика шюгокадотропкой аменореи

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.03 - Эндокринологая

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Санкт - Петербург 1992

Работа выполнена в Научно - исследовательском институте ааушерства к гинекология тт.- Д.О.Отта РАМН .

Научим руководители',

доктор медицинских наук профессор Э.К.Айлачазян, доктор медицинских наук профессор В.Б.Котин,

Официальные оппоненты:

доктср медицинских sar/к Ю-А.Гуркин, доктор биологических наук 0.И.Савченко .

Ведущее учреждение:

Московский областной Научно - исследовательский институт акушерст-Еа и гинекологии »

Защита диссертации состоится " . i. 1932 г.

в !Ъ часов на заседали специализированного совета (Л COI.21.01) по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Научно - исследовательском институте акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта ?АШ С199034, Санкт - Петербург, Менделеевская линия, дом 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИАГ пм.Д.С.Отта РАМН.

Автореферат разослан pt^n£Í¡LA 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Сов-эта, доктор медицинских наук, irpoíeocop

Н.Н.Константинова

- .3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ "Актуальность темы. Аменорея, обусловленная генадстропной недостаточностью гипофиза, является одной из наиболее тяжелых форм нарушения, репродуктивной функции. Частота ее составляет 6-10S от всех форм ондокринного бесплодия (Т.А.Назаренко,1939; Т.Я.Пшеничникова, 1991). Долгое время терапия данного вида бесплодия считалась бесперспективной, однако углубление теоретических предетав-лениа о механизмах регуляции мекструальпого приела, внедрение радиоиммунологических методов определения содэржзния гормонов в крови, появление"новых препаратов позволили подойти к разработке высокое<5Фектизккх методов лечения бесплодия, обусловленного гснадотропной недостаточностью гипофиза. В последние .года при лечении гипогонадотропной аменореи широкое распространение получила терапия препаратами синтетического лгалиберина небольшими дозам! в импульсном режиме, имитирующая естественный ритм выработки этого НеЯрогормона во время менструального цикла. Данный способ лечения является оптимальным при гипотачамических формах гапогонадотрегг -йой аменореи в связи с его высокой эффективностью и киской частотой осложнений (Т.Я.Лшеничникова, 1991; Е.И.Соткихева и соавт., 19915 R.N.Clayton, 1984; R.N.Clayton, 1937; R.b.Rosentíeia, 1390; R.Stanhope,l987; R.W.Víhltcomb, W.P .Crowley,1990).Наиболее широкое распространение в качестве стимуляторов овуляции при гипогонадотропной аменорее нашли препараты менопаузального и хорионического гонадотропинов, применяемые последовательно в различных дозировках (И.А. Мануйлова и соавт., 1989; И.А.Мануйлова и соавт., 1990; Т.А. Назаренко, 1989; Т.Я.Шеничнйкова, 1991; Е.И.Сотникова и соавт., 1991; M.L.Bar-tinos, C.Panitsa-Taília,1980; М.Р.Мазюпй, A.C.Wents, 1986; P.A.Ponler, A.Templeton, 1991). :1'ерапия препаратами гонадотропинов является сложной задачей для врача, так как требует тщательного индивидуального подбора доз препаратов и интенсивного ультразвукового и гормонального контроля. При лечении гонадотропинами высок риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (М.Р.Diamond, А.С. Wentz, 1936). Сведения об еф$ектгвности индукция овуляции препаратами гонадотропинов противоречивы (И.Л.Мануйлова и соавт., 1989; Т.А.Назаренко, 1989; M.l.Bartinoa, C.Panitsa-Paflia, 1980; Н.Р. Diamond, A.C.Wentz,19B6). Частота дрстмхеf'H.i оруляции варьирует от 12% до 8б!0 лече'ных курсов. Даже при стопроцентном достижении овуляции беременность наступает при-

мерно в 70JS случаев (И.А.Мануйлова и соавт., 1989.). Подобные расхождения, по-видимому, объясняются не только неподготовленность» органов-мишеней для имплантации плодного яйца, несвоевременным введением или неадекватностью доз хориокяческого гонадотропина, но и этиологической и клинической неоднородность» группы больных с гипогонадотропной "аменорее?! (И.А.Мануйлова и соавт., 1990; Т.А. Назаренко, 1989), что требует более дифференцированного подхода к лечению этих больных. Часто понятие "гипогонадотрошгая аменорея" отождествляется с синдромом изолированного гипсгонадотропного ги-погонад»1зма (M.L.Eartinos, C.Panitsa-FaíIia, 1980), однако круг причин, приводящих к снижению уровня гоиадотропиноБ в крови, более широк. В первую очередь, речь идет о так называемой "функциональной" гипоталамической аменорее, когда не удается выявить явных органических повреждений гипот аламо-гкяофизарной системы, а содержанке гонадотролных гормонов в крови имеет тенденцию к снижению (М.Еоате et al.,1985). Это состояние также не является однородным >1 включает в себя аменорею, обусловленную психоемоцио-нальным стрессом, снижением массы 'тела, приемом гормональных контрацептивных препаратов, интенсивными спортивным, тренировками (2. А.Богданова, 1982; И.С.Долженко, 1938; М.В.Коркина и соазт. ,1936; J.D.Looíí ,E.Tíilson,i 585; N.Reame et al.,19S5). Снижение уровня гокадотрошнов в крови может иметь место при различных органических поражениях гипоталамо-гипофйзарной системы <И. К. Дедов, Г. А.Мельниченко, 1985; К. К. Дедов, В.И.Дедов,. 1992; M.Buohfeldep et al., 1989; G.T.Tindall et. al.,1986). Довольно частой причиной снижения уровня гонадотропвнов в крови является гипврпролактинемичемжй гипогонадизм, удельный вес которого в структуре причин вторичной аменореи составляет 20-40$ (И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, 1985; S.M.Petrucoc, 1У86).

Цель диссертации отражена в ее названии и состоит в изучении патогенеза, клюшки и диагностики различных форм гипогонадотропной аменореи.

Задачи исследования состояли е следующем:

1. Анализ структуры причин, приводящих к развитию синдрома гипогонадотропной аменореи.

2. Изучение гс.лульсной секреции гонаде тропиков при различных формах гллогс-надотропнсй аменореи (ггатогснадотрспном гкпогонадаз-í.'e, аменорее, связанной с дефиците?.! массы тела, гиперггролаклше-х.:;:ческой аменорее).

3. Изучение чувствительности гонадотрофов гипофиза к вкзогенному люлиберину при различных формах гипогонадотройной аменореи.

4- Изучение механизма обратной связи между яичниками и гипо-таламо-гипофизарной системой в зависимости от клинических показан? J/?Httуровня гонадотропных и половых стероидных гормонов в крови.

5. Изучение влияния заместительной терапии толовыми стероидными гормонами на чувствительность гшготаламо-гипофизарной системы к экзогенному люлиберину и встрадиолу.

Научная новизна и теоретическое значение работы.

На представительном клиническом материале показана гетерогенность синдрома гипогонадотропвой аменореи. Выявлено преобладание "функциональных" форм гипогонадо тронной аменореи и относительно низкий удельный вес больных с изолированным гипогонадотропным ги-погонадизмом и органичесюши поражениями гипоталамо-гипофизарной системы в структуре причин гшгогонадотропной аменореи. Показан широкий спектр нарушений импульсной секреции гонадотропинов в зависимости от формы гипогояадотропной аменореи. Получены данные, ука-зывапцие, что снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к вкзогенному люлиберину в ряде случаев является обратимым и не может рассматриваться в качестве безусловного показателя первично-гипофизарного поражения. Результаты пробы с вкзогенным естрадиолом свидетельствуют о нарушении функционирования механизма положительной обратной связи между яичниками и гшгаталамо-гипофизарной системой у больных с гипогонадотрапной аменореей при сохранности отрицательной обратной связи. У больных с дефицитом массы тела чувствительность гипоталамо-пшофизарной системы к положительному обратному влиянию встрадиола снижается с увеличением длительности аменореи. Проведение трехмесячного курса заместительной терапии встрадиолом и прогестероном приводит к закономерному повышении чувствительности гонадотрофов к вкзогенному люлиберину.

Практическое значение работы. Изучена впидемиология различных форм гшгогонадотропной аменореи.Разработаны диагностические подходы к оценке состояния механизма обратной связи между яичниками и гшгаталамо-гипофизарной системой. Показано значение нарушения механизма положительной обратной связи и импульсной секреции гонадотропинов в патогенезе гипогонадотропиой аменореи.

Апробация работы и внедрение результатов в практику.

Материалы диссертации доложены на симпозиуме "Актуальные вопросы диагностики я лечения эндокринных заболеваний"(г.Рига,октябрь 1988г.),на конференции,посвященной 30-летию основания НИИ репродукции человека им.И.О.Зорданиа (г.Тбилиси,декабрь 1988г.), на III Все-со^з^см ci^-ii^ ?ндскрнкслсres (г.Тзсже"?l1--3-!4^ *г2 2 — ~ "—II?—

ской конференции по акушерству и гинекологии (г.Гданьск, май 1989 г.),на II Всероссийском съезде эндокринологов (г.Челябинск,октябрь 1991 г.).По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Результаты работы внедрены в практику поликлинического отделения и отдела вндокринологии репродукции НШАГ им.Д.О.Отта Российской АМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синдром гипогонадотропной аменореи является гетерогенным по патогенезу и клиническим проявлениям. Первично-гипофхзарная гонадо— тропная недостаточность выявлена у В,Э% больных, у 91,1$ больных развитие гипогонадотропной аменореи связано о гипоталамическими нарушениями.

2. Спектр нарушений импульсной секреции гонадотропинов у больных с гипогонадотропной аменореей довольно широк и варьирует от полного отсутствия импульсов ЛГ у больных с изолированным гипогонадотроп— ным гипогонадизлом до снижения амплитуды и/или частоты импульсов у больных □ аменореей,связанной со снижением массы тела.

3. Снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к екзогенному люлиберину является обратимым у большинства больных с вторичной гипогонадотропной аменореей и не должно рассматриваться в качестве безусловного доказательства первично-гипофизарного поражения. Проведение трехмесячного курса заместительной терапии половыми стероидными гормонами приводит к закономерному повышении чувствительности гонадотрофов к екзогенному лкшиберину.

4. У больных с гипогонадотропной аменореей нарушено функционирование механизма положительной обратной связи между гипоталамо-гипо-физарной системой и яичниками при сохранности механизма отрицательной обратной связи. Восстановление массы тела до исходной у части больных с аменореей, обусловленной дефицитом массы тела, сопровождается восстановлением положительной реакции на вкзогенный естрадиол и нормализацией менструального цикла.

Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 1.32 страницах машинописного текста (без указателя литературы) и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы,пяти глав с изложением материалов,методов и результатов собственных исследований. Завершают работу обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 52 отечественных и 302 зарубежных наименования. Диссертация содержит 19 таблиц и 20 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и метода исследования. Под нашим наблюдением находилась 161 больная в возрасте от 16 до 45 лет о различными формами гипогонадотропной аменореи. Уровень ФСГ в крови не превышал 1,5 МЕ/л, ЛГ - 3 МЕ/л. Первичная ?менорея имела место у 29(1656) больных, вторичная аменорея продолжительностью от 1 года до 22

лет- у 13?-(82Я) больных. Контрольную группу составили 20 здоровых кенвдн репродуктивного возраста. Все исследования в' контрольной группе проводили на 7-11 день менструального цикла.

Наряду с общепринятым клинически),! и лабораторным обследованием, проводилось обязательное исследование глазного дна и полей зрения, краниография (г.о показаниям - компьютерная томография турецкого седдя), у больных с первичной аменореей - генетическое обследование с определением содержания полоього хромгтина и ка-риотипирования. При наличии соответствующих показаний проводилось обследование у невропатолога и психиатра.

Гинекологическое обследование включало применение тестов функциональной диагностики, гистеросальпингографию (по показаниям) и ультразвуковое исследование органов малого таза. При оценке степени полового развитая в качестве контрольных использовали данные обследования здоровых девочек подросткового возраста (Л.Н.Уланова и соавт.,1931) и данные ультразвукового исследования органов малого таза у девочек разного возраста (М.Н.Кузнецова и соавт. ,1987;Н.С.Мартыш и соавт., 1985").

Гормональное обследование включало' определение базальнкх уровней ФСГ, ЛГ, пролактина, эсградиола и прогестерона в крови, изучение импульсной секреции гонадотропинов и пролактина, провь-дение проб с экзогенным люлибериком и эстрадиолом.

Изучение импульсной секреции гонадотропинов и пролактина проводили с 9.00 до 13-00. Проба крови из локтевой вены для определения содержания ФСГ, ЛГ и пролактина забирали каждые 20 минут. Оценку импульсной секреции проводили на основании анализа следующих параметров: средний уровень гормонов в крови, максимальная амплитуда колебаний, частота импульсов за 4 часа и средняя амплитуда импульсов. Под импульсом понимали наивысшую точку серии определений гормона между двумя надиэами при условии презышенкя двух ошибок метода над предшествующим и последующим надирав и более, чем на среднее квадратичное отклонение по сравнению с абсолютным надиром серии. Среднюю амплитуду импульса рассчитывали по разности между максимальной точкой импульса и средним надиром, который вычислялся как среднее арифметическое ме:::ду предшествующа! и последугац;;м надиром.

[¡„.оба- с экзогенным люлиберином заключалась в оценка содер-кания гонад<.-'-рошшх гормонов в крови до и черьз 30,60 и 120 минут после внутривенного введения 100 мкг синтетического люлнберин!!

- 8 -

(препарат "LH-RH" фирмы Ayerst).

Проба с эстрадиолом включала ежедневное взятие венозной крови в течение 5 дней с 9-00 до 9-30 для определения содержания ФСГ, лг, пролактина, эстрадиола и прогестерона. 3.первые два дня исследования после взятия пробы крови внутримышечно вводили, 2 мл 0.1% раствора эстрадиола дипропионата. Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона в крови определяли радиоимму-нологкчесними методами с использованием реагентов БОЗ. До проведения исследования полученные образцы сывороток хранили при температуре -40°С.

При hf тачки соответствующих показаний определяли содержание в крови тестостерона, кортизола, трийэдтиронина, тироксина,. тиреотропного гормона, проводили пробу с дексаметазсчом.

Для статистической обработки полученных данных был написан Пакет Прикладных Программ на базе компьютера типа, IBM PC AT.

результаты ксслгаоаш1я к их обсуждение

Обследованная нами груша больных с гипогонадотропной аменореей была гетерогенной по патогенезу этого состояния и его клиническим проявлениям (см.табл.1). Убедительные данные'в пользу пер-вично-гипофизарного уровня повреждения били получены у 8,9%". (13 из 161 больной). У 3 из этих больных гипопитуитаризм был обусловлен послеродовым некрозом гипофиза, у 4 больных, в том числе у одной больной с первичней аменореей, явился- следствием лучевого и/или оперативного лечения опухолей гипофиза.У 4 больных сочетайная недостаточность соматотропной, тиреотропиой и гонодотропной функций аденогкпофиза являлась врожденной патологией, обусловленной, по-видимому, генетическими дефектами или нарушениями эмбриогенеза.

Гнпоталамические формы гипогонадотропной аменореи выявлены.у 148 пациенток (91.1/5 больных). Основными факторами, обусловившими развитие гипогонадотропной аменореи, являлись: дефицит массы тела (52.2S больных), изолированный ткпогенадотропный гкпогонадизм (10.больных), гиперпрелактинемип (20,5й больных), ожирение (8,355 больных). Вазжая роль в возникновении гипоталамической гипогонадотропной аменореи грпнаддежит тахта факторам," как психо-: емоакоаалывгй стресс ' (29,2£ больных),.' хронические- заболевания • (хронический тонзиллит, туберкулез )-• 14,'3»,больных, нейроинфек-Ц!М .(З.?,5» больных), черепно-мозговое травмы (3,7? Сольных), в том

Таблица 1. Структура причин гипогонадотропной аменореи.

Коли- Из них с В % от

чество первич- общего

Сольных ной аме- числа

нореей больных

Гипофизарные формы 13 .6 8,9

1. Врожденная недостаточность 4 4 2,5

ооматропной, -онздотропной и/или

тирэотропной функций гипофиза

2. Ятрогениый гкпопитуитаризм 4 1 2,5

3.Послеродовой гипогштутаризм 3 1,9

4. ЛГ-продуциругадая опухоль 1 1 0,6

гиггофкза с изолированной

ФСГ-недостаточностью

5. "Пустое" турецкое седло 1 0,6

Гипоталамическиэ формы 143 23 91,1

1. Изолированный гипогонадотроп- 17 17 10,6

ный гипогонадизм, в том числе

генито-ольфакторннй синдром 1 1 0,6

2. Дефицит массы тела, в том 84 2 52,2

числе вследствие:

а) нервной анорексии, . 7 4,3

б) заболеваний желудочно- . 9 5,6

кишечного тракта,

в) психоэмоционального стресса, • 35 21,7

г)вследствие ззн*-.:ий спортом. 4 1 ?-,5

д)вследствие соблюдения диеты, 27 16,8

из "косметических" соображений.

е) вследствие перенесенной 2 1,2

черепно-мозговой травмы,

ж) в сочетании с йейроинфекцией 2 1 1,2

3. Ожирение 11 1 в,з

4. Гиперпролактинемия, 33 1 20,5

в том числе макропролактиномы 15

5. Причины не установлены 3 2 1,9

Всего 161 29 100

числе интранатальные (1,2% больных). У многих Сольных возникновению аменореи предшествовало воздействие нескольких вышеуказанных факторов.

Больные с различными формами гипогонадотропной аменореи различались по своим клинкко-морфологическим показателям (см.табл.2). Наиболее выраженные проявления общего и генитального инфантилизма имели место у болышх с перзичной аменореей, особенно у пациенток с врожденной недостаточностью соматотропной, гонадотропной и/или тиреотротчой функций гипофиза.У Сольных с изолированным гияогона-дотропны;/, гигогонздизмом длительность предшесть. даей обследованию заместительной терапии достоверно (р<0,05) коррелировала со сто-

Таблица 2. Клиническая характеристика больных с различными формами гипогонадотрояной аменореи.

Воз- Рост Вес, Степень Состояние

раст, см кг - полового ние орга-

годы развития нов малого таза

1 .Вро:зденная не- 21,4 154,1 51,7 9-Ю лет 2-7 лет

достаточность ти- ±2,1 ±5,8 ±5,8

реотропной, гона-

дотропной и сома-

тотропной функций

гипофиза 46-88

2. Ятрогенные 17-38 150- соответству- незначи-

формы 165 ет возрасту ■ при вторич- тельная гипоплазия

166,8 67-69 ной аменорее

3.Послеродовый 39,2 соответству- атрофичее-

некроз гипофиза ±4,7 ±1,4 ет возрасту кие изменения

4.Изолированный 24,1 167,1 65,1 9-13 лет 2-9 лет -

гклогонадотроп- ±1,2 ±1,1 ±2,6 11-12 лет

ный гияогона- (в зависимости от дли-

дизм тельности заместительной терапии)

5• Дефицит ¿1,8 164,0 43,1 12,5-15 13-15

массы тела ±0,5 ±0,7 ±0,9 лет * лет

6. Ожирение 25,7 169,0 88,3 соответству- гипоплазия

±1 ,2 ±1,4 ±2,6 ет возрасту

7. Гиперпро- 161,6 64,0

лактинемическая 25,7 соответству- гипоплазия

аменорея ±2,0 ±1,4 '±4,1 ет возрасту

пенью развитая молочных желез, оволосения лобка, подмышечных впадин, к размерами внутренних половых органов, что свидетельствует о необходимости проведения длительных курсов заместительной тера-

пии половыми стероидными гормонами перед индукцией овуляции у етих больных. Выявлена достоверная (р<0,05) отрицательная корреляция между ростом больных и длиной яичников (г=-0,81) что, по-видимому, отражает высокую степень эстрогегаюй недостаточности в данной группе больных.В груше больных с первичной аменореей содержание сСГ.ЛГ.пролактина.эстрадиола и прогестерона было наиболее низким.

Группа больных с гилогонадотрспной аменореей, связанной с дефицитом массы тела, составляла 52,2% общего числа больных (84 пациентки). У двух больных аменорея была первичной. Снижение массы тела, составляющее в среднем 1С,5±0,7 кг, было связано с нервной ансрексиеЯ у 7 больны::, с соблюдением диеты из "косметических" сосбракежй у 27 больных, перенесенным психоэмоциональным

стрессом у 35 бол. пых, с заболевания:.:!! желудочно-кишечнс о тракта у 9 больных, с занятиями спортом у трех больных, перенесенной черепно-мозговой травмой у двух больных, сочеталась с наличием ней-роинфекции у двух больных. Хроническим тонзилитом страдали 18 больных, туберку ;-з легких отмечен в анамнезе у., двух Сольных.

Средний возраст нас-упления менархе составлял 13,3±0,1 года. Опсоолигоменорея с периода менархе предшествовала наступлению вторичной аменореи у 38 (45,2%) больных с дефицитом массы .ела. Исходный дефицит массы тела у больных данной группы составлял 7,1 ±0,Э% от- "идеальной" массы тела, определяемой по формуле Бро-ка; в период максимального снижения веса этот показатель составлял в среднем 22,3±1.3Й. Длительность аменореи к моменту обследования во многом определялась росто-весовыми показателями и степенью полового развития, что подтверждалось достоверными (р<0,05) отрицательными корреляциями между длительностью аменореи и ростом (г=-0,б1), длительностью аменореи и исходным (г=-0,б1) и минимальным весом (г=-0,б1), между длительностью аменореи и степенью оволосения подмышечных впадин (г=-0,в3) и лобка (г=-0,77). Степень развития вторичных половых примаков у больных с дефицитом массы тела соответствовала половому развитию девочек в возрасте 12,5-15 лет. Исходно существующий дефицит веса способствовал задержке полового созревания, что подтверждалось достоверной (р<0,05) отрицательной корреляцией между исходно существующим дефицитом веса и степенью подмышечного Оволосения (г=-0,75),а также достоверной отрицательной корреляцией между исходном Ес-лл боль-г них и возрастом наступления менархе (г=-0,53). Степень развития вторичных половых признаков достоверно (р<0,05) коррелировала с ростом и массой тела больных.

Размеры внутренних половых органов, по данным УЗИ, в основном соответствовали . .жовым у девочек в возрасте 13-15 лет^ Существовала достоверная отрицательная корреляция между исходным дефицитом массы тела и длиной тела матки (г=-0,91; р<0,05) и между максимальным дефицитом массы тела размерами яичников (г- 0,95). С увеличением длительности аменореи происходило уменьшение размеров яичников, что подтверждалось достоверной (р<0,05) отрицательной корреляцией между длительностью аменореи и длиной (г=-0,83) и шг->иной (г=-0,95) яичникое,

Сниженным по сравнению с контрольной группой было соде. :кзние эстрадиола (137,6+15,6 пмоль/л) и ггролэктина (213,5±19,6 тюлъ/л)

Увеличение дефицита массы тела приводило к снижению содержания ФСГ, что подтверждалось достоверной (р<0,05) отрицательной корреляцией между содержанием ФСТ и степенью дефицита веса (г= -0,96). Содержание эстрадиола в крови уменьшалось с увеличением дефицита массы тела и длительности аменореи, что подтверждается достоверными (р<0,05) отрицательными корреляциями между содержанием эстрадиола в крови и степенью дефицита массы тела (г=-0,91), содержанием эстрадиола и длительностью аменореи'(г=-0,85). Содержание прогестерона соответствовало его уровню в крови здоровых женщин в средней фолликулярной фазе менструального цикла.

У Сольных с нервной анорексией, у которых дефицит массы тела как в исходном состоянии (12,1 ±3,7% от "идеальной") так и максимальный (35,0±1,9%) был наиболее высоким (р<0,005), сниженными по сравнению с остальной группой больных с аменореей,обусловленной с дефицитом веса, были показатели полового развития, размеры внутренних половых органов, содержание ЛГ.(1,5±0,4 МЕ/л; р<0,005) и прогестерона (1,1+0,2 нмоль/л).

Больные с ожирением составили 8больных с вторичной аменореей (11 женщин). У одной больной 21 года первичная аменорея со' четалась -с олигофренией и ожирением (синдром Лоренса-Муна-Биддля) Возраст наступления менархе составлял 13.6+0,3 года, опсоолигоме-норею с периода менархе отмечали 3 пациентки. Вторичным бесплодием страдали 3 женщины, у одной из них беременность и роды были ■отягощены тяжелом гестозом; у одной больной в анамнезе был искусственный аборт. Длительность аменореи составляла в среднем 3,9±0,7 года, длительность периода опсоолигоменореи - 14,0±4,1 месяца. У большинства больных (п=9) имелась изолированная недостаточность секреции ФСГ. Содержание ЛГ и прогестерона в крови больных соответствовало его уровню в средней фолликулярной, фазе менструального цикла.Ниже (р<0,001), чем у здоровых женщин, было содержание в крови пролактина (221,3±41,8 мМБ/л) и эстрадиола (259,8+115,7 пмоль/л).

Гиперпролактинемическая гипогонадотропная аменорея имела место у 33 обследованных нами больных в возрасте от 17 до 39 лет (25,7±2,0 года). У одной больной 17 лет аменорея была первичной. Вторичная аменорея продолжительностью от 1 года 'до 14 лет имела место у 32 пациенток.У 16 больных гиперпролактинемическая аменорея развилась после беременности и родов. У .всех больных, с вторичной аменореей имелась лакторея различной степени выраженности.

Таблица- 3. Показатели импульсной секреции ЛГ у здоровых женщин (I), у больных с аменореей, обусловленной дефицитом массы тела (II) и у больных с изолированным гипогонадотрогашм гипогонадизмом (III) (М ± m).

ПОКАЗАТЕЛЬ Группа обследованных .1 II III

Средний уровень гормона в крови (МЕ/л) * * 3,а±0,3 1,7±0,1 0,3±0,12 п=52 п=195 П=2б

Количество импульсов за 4 часа-(имп/4 часа) 3,8i0,6 2,8*0,3 * 0,5±0,4 п=4 п=15 " п=2

Интервалы между пиками (мин) 70,9±Ю,1 97,0±9,1 * п—11 п=27

Средняя амплитуда импульсов(МЕ/л) 2,4t0,5 1,6i0,3 * 4,2 n=14 П-Л2 n=1

Максимальная амплитуда колебаний (МЕ/л) 4,5±1,2. 2,6±0,7 * 4,2 , n=4 - п=15 п=1

Примечания: п - количество определений;

* - отличие от показателя контрольной группы достоверно при р < 0,0 01.

У одной больной гиперпролактинемия . была обусловлена первичным гипотиреозом, что было подтверждено определением гормонов шито-видной железы и ТТГ в крови. У 15 больных имелись рентгенологические признаки макроаденомы гипофиза, у двух из них сопровождав-

1

шиеся клинической картиной акромегалии. Гиперпролактинемическая аменорея у 7 больных сочеталась с умеренно выраженным гипертрихозом, у-одной больной с несахарным диабетом. У 11 больтшх имелось ожирение различной отепени выраженности. Развитие вторичных половых признаков соответствовало возрасту у больных с вторичной гиперпролактинемической аменореей и 0-1 стадии у больной с первичной гиперпролактинемической аменореей.

Изучение импульсной секреции гонадотропинов и пролактина гипофизом проведено у 4 здоровых женщин репродуктивного возраста в средней фолликулярной фазе менструального цикла, у 15 женщин с гипогонадотропной аменореей, обусловленной дефицитом веса, у 2 больных с изолированным гилогонадотропным гипогонадизмом, у 1 больной с гиперпролактинемической гипогонадотропной аменореей. Результаты исследования представлены в табл.3.

- 14 -

вреднее содержание ФСГ, ЛГ, пролактина в крови здоровых женщин составило 2,9±0,2 МЕ/л, 3,8+0 3 МЕ/л и 233,7±11,9 мМЕ/л, соответственно. Секреция все" указанных гормонов гипофизом происходила в дискретном режиме.' Количество имевших место за 4. часа наблюдения импульсов ЛГ (3,8±0,6 имп/4 часа) не отличалось достоверно от количества импульсов ФСГ .(Э,0±0,5 имп/4 часа; р>0,05) и от количества импульсов пролактина (3,0+0,4 имп/4 часа; р>0,05). Интервалы между пиками ЛГ (70,9±10,1 мин) соответствовали интервалам между пиками ФСГ (72,5±7,0 мин; р>0,05). Пики секреции пролактина наблюда.' сь через более длительные промежутки времени (10б,7±1б,8 мин; р<0,001). Средняя амплитуда импульсов ФСГ, .ЯГ и пролактина составляла 1,4±0,2 МЕ/л; 2,5±0,5 МЕ/л и 104,7±20,1 мМЕ/л, соответственно. Типы кривых импульсной секреции гонадотропинов у' здорс -мх ясе1_дин были достаточно вариабельными.

Дефицит веса оказывал неблагоприятное воздействии на

импульсную секрецию гонадотропинов, и, в первую очередь, ЛГ (см. табл.З). Происходило уменьшение количества импульсов ЛГ за время наблюдения по сравнению с контрольной группой(2,8+0,3 имп/4 часа; р<0,001)_, достоверно возрастала длительность интервалов между пиками (97,0+9,1 мин; р<0,001). Среди: л и максимальная амплитуда импульсов, а также среднее содержание ЛГ в крови были достоверно (р<0,001) снижены по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. В меньшей степени изменялась импульсная секреция ФСГ: частота .импульсов, средняя длительность интервалов между пиками не имели достоверных отличий (р>0,05) от соответствующих показателей контрольной группы."Достоверно ниже (р<0,001) было среднее содержание ФСГ и пролактина в крови, а также средняя и максимальная амплитуда импульсов.Необходимо отметить широкий диапазон нарушений имг-ль-ной секреции гонадотропинов и пролактина гипофизо.«! у больных с аменореей, обусловленной дефицитом веса, от незначительного уменьшения амплитуды импульсов при сохранении или незначительном уменьшении их частоты до резкого снижения как амг лтуды, так и частоты импульсов.Нарушение импу;--сной секреции ЛГ у боль ix с психогенной менореей или аменореей,связанной с дефицитом массы те."а, является следствием усиления огагоидергического к дофаминергичеекого торможения секрегщзуюи^нс люлиберин нейронов гипоталамуса (В.В.Рулев,1939; Т.Д.Юматова,1986;В.Вагапо?/зка et- al, 1939;S.L.Berga et al.,1989; S.L.Berga et al.,1991).

Наиболее выраженные нарушения импульсной секреции гонадотро-пинов и' пролактин-1 имели место у больных изолированным пт^гона-дотропным гипогонадизмом. Как частота, так и амплитуда импульсов ФСГ, ЛГ и пролактина были достоверно (р<0,001) ниже показателей контрольной группы (ем. табл.3). У одной из обследованных больных не наблюдалось ни одного импульса ЛГ за время исследования, у другой больной отмечен 1 —як ЛГ за 4 часа. Интервалы между пиками ФСГ (126,7±48,4 мин) были достоверно рчше, чем в контрольной группе (р<0,001).

У больной 1 гиперпролактинеми-еской гипогонадотропной аменореей, у которой не было выявлено рентгенологических признаков аденомы гипофиза, характер импульсной секреции гонадотропиков гипофизом не имел досговерь. к отличий от импульсное секреции гонадотропинов у здоровых женщин.

Проба с экзогенным люлиберином применяется для уточнения уровня повреждения гипоталамо-гипофизарной системы и была проведен 16 здоровым женщинам репродуктивного возраста и 46 женщинам с различными формами гипогонадотропной аменореи (см.табл.4).

V здоровых женщин стимулируемая люлиберином секреция ЛГ преобладала над секрецией ФСГ и достигала максимума через 30 минут после введения препарата, незначительно снижаясь моменту окончания пробы. Максимальное содержание ФСГ в крови зарегистрирован.. через 60 минут после введения люлиберина. Максимальный прирост уровня ЛГ в кровг здоровых женщин в ходе пробы составил 32,1+7,6 МЕ/л, ФСГ- 9,5*2,1 МЕ/л.

Чувствительность гонадотрофов гипофиза к экзогенному люли-Серину была снижена (р<0,001) по сравнению с контрольной груп- • пой у б'мьных с нормопролактинемической гшг •'■онадотропной аменореей, и наиболее низкой она оказалась в группе больных с перви ной аменореей. Максимальные концентрации ФСГ и ЛГ зарегистрированы через час после введения люлиберина. Максимальный прирост уровня ФСГ и ЛГ был достоверно (р<0,001) ниже, чем в контрольной группе. У одной из больных с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом реакция гонадотрофов на экзогенный люлиберин отсутствовала, однако отсутствие реакции на введение экзогенного люлиберина не должно рассматриваться как безусловное доказательство поражения гипофиза, так как количество рецепторов люлиберина в гонадотрофах зависит от концентрации этого нейрогормона в пор-

Таблица 4. Реакция гипофиза на екзогенный люлиберин у здоровых женщин, больных нормопролактинемической и гиперпролактинемической гипогонадотропной аменореей (М ± т).

Группа обследованных ' ГОРМОН, МЕ/л Время после введения люлиберина

0 30 мин 60 мин 120 мин

Контрольная группа (п=16) ФСГ ЛГ 11,1±1,2 15,5±2,2 13,0±2,3 39,0±8,9 15,0±2,7 35,6±5,2 15,1±2,5 32,1 ±6,4

А М Е Н 0 Р Е. Я нормопро-лактине-мическая, первичная (п=1Э) ФСГ ЛГ * 0,6±0,2 * 1,3±0,5 * 0,9±0,3 * ' 2,OjO,8 * 1,0±0,3 * 2,2±1,0 * 0,7±0,2 * 1,4±0,5

нормопро-лактине-мическая, вторичная (п=22) ФСГ ЛГ . * 1,8±0,4 * 2,3±0,5 * б,7±4,8 * 18,8i2,5 * 7,5±1,1 * 18,4±2,5 * 6,9±1,1 * . 13,8*2,4

гиперпро- лактине- мическая, (п=9) ФСГ ЛГ * 1,0±0,2. * 1,4±0,2 * 7,8±1,6 * 25,5±9,1 13,1±5,2 26,1±9,0 » 7,1 ±1,4 * 18,0±6,9

Примечания: п - число обследованных;

* - отличие от показателя контрольной группы достоверно при р < 0,001..

тальной системе гипофиза и меняется на протяжении менструального цикла(S.Araki et al. 1985; R.N.Clayton,1987; J.Sandow,1983). Показано повышение чувствительности к екзогенному люлиберину в процессе терапии препаратами людиберина в импульсном режиме (J.C.Marsnall, R.P.Kelch, 1979; R.J.Norman et al., 1986).

У большинства (Зольных с аменореей, обусловленной дефицитом веса, реакция гонадотрофов на экзогенный люлиберин была снижена по сравнению с контрольной группой, однако у части из них стимулируемая люлиберином секреция ЛГ соответствовала нормальной, а секреция ФСГ превышала верхнюю границу доверительных интервалов значений ФСГ у здоровых женщин , что соответствует препубертатно-му и пубертатному типу реакции гонадотрофов на введение экзогенного люлиберина (И.С. Долженко, 19s3; A.J.Isaacs, 1980).

У больных с гиперпролактинемической гипогонадотропной аме-, нореей секреция ФСГ, достигавшая максимума через 60 минут после

Таблица 5. Результаты .пробы с лзолиберином у больных с гипогона-дотропной нормопролактинемической аменореей до (I группа) - после (II группа) заместительной терапии (М ± т; п=6)

ГОРМОН ГРУППА Время после введения люлиберина

0 30 мин 60 мин 120 мин

осг, I 1,0±0,2 Э,1±1,0 Э,4±1,1 2,9+1,0

Г.?Е/л II 1,2±0,5 2,9±1,0 3,7*1,6 2,810,9

ЛГ, I 0,6±0,4 6,8±2,9 "7,042,5 4,0±1,3

МЕ/л II ** 2,5±1,0 13,3*5,0 " * 11,213,4 * 7,0+2,5

Примечаний: п - число обследованных;

* - отличие от исходного показателя достоверно при р < 0,025; ** - отличие от исходного показателя достоверно при р < 0,01.

введения люлиберина, не отличалась от секреции ФСГ у здоровых, жендан (р>0,05). Секреция ЛГ, достигавшая максимума на 60 минуте, также приближалась к секреции этого гормона у здоровых женщин (р>0,С01), что свидетельствует против первично-гипофизарного уровня' нарушения секреции гонадотропинов при данной патологии.

У больной с послеродовым некрозом гипофиза уровень ФСГ и ЛГ в крови в ходе пробы оставался ниже границ чувствительности метода.

Повторные пробы с экзогенным люлиберином проведены б ' больным гипогонадотропной аменореей на 20-30 день после окончания трехмесячного курса заместительной терапии половыми стероидными гормонами, в том числе' двум больным с изолированным гипогонадотропным гипогонядизмом и 4 больным с вторичной аменореей, связанной с дефицитов. массы тела.Исходный дефицит веса составлял 18,341,855 от "идеальной" массы тела, дефицит веса к моменту проведения повторной пробы - 15>6±2,0%.

Результаты исходных и повторных проб с экзогенным люлиберином представлены в табл.5- Как видно из приведенных данных, проведе ние трехмесячного курса заместительной терапии приводило к погашению чувствительности гонадотрофов к экзогенному люлиберину. Происходило достоверное (р<0,025) усиление секреции ЛГ в ответ на введение лилиберика по сравнению с исходными пробами. Секреции ФСГ в ответ на стгслуляиию экзогенным лвлиберпЯом после проведения курса заместительной терапии не- изменялась (р>Э,05Ь Более и^га-

- 18 -

Таблица 6. Результаты пробы с эстрадиолом у больных с нормо-пролактинемической гипогонадотропной аменореей (М ± т; к=47).

ГОРМОН ДНИ ПРОБЫ

1 2 3 4 5- 7

ФСГ, МЕ/л 1,0±0,2 * 0,4±0,1 0,3±0,1 * 0,4±0,1 0,5± ,2

ЛГ, МЕ/л 1,1±0,2 * 0,7±0,2 0,810,2 1 ,6±0,5 Ж 2,2±0,6

Пролактин, мМЕ/л 169,9 ±17,7 164,8 ±16,7 237,4 ±25,5 257,9 ±26,1 * 278,0 ±27,1

Эстрадиол, пмоль/л Ш4,6 ¿.14,0 855,7 ±85,7 1617,9 ±162,2 1430,3 . ±128,2 1259,7 ±127,4

Примечания: п - число обследованных больных;

* - отличие от исходного уровня достоверно при р < 0,05.

жеиным повышение чувствительности к, люлиберину было в группе больных с вторичной аменореей'. Достоверно (р<0,01) возрастало максимальное содержание ЛГ через 30 минут после введения, люлибе-рина от 6,8±3,5 МЕ/л до 19,8±4,7 МЕ/л после проведения заместительной терапии. Увеличился и максимальный прирост уровня ЛГ в крови от 9,6±3,2 МЕ/л до 1б,9±3,7 МЕ/л (р<0,01).Эстрадиол повышает чувствительность гипофиза к люлиберину. посредством прямой сти-..уляции синтеза белков,требующихся для образования рецепторов (М.Мепоп а1., 1985).

Проведение пробы с эстрадиолом позволяет выявить состояние механизма обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и яичника:.'.! и уточнить характер нарушения регуляции менструальной функции. Нами проведены пробы с эстрадиолом 45 больным с различными формами нормопролактине-отеской гипогонадотропной аменореи и 15 больным с гиперпролактинемической аменореей. Результаты пробы с эстрадиолом у больных с нормоцролактинемической гипогонадотропной аменорей представлены в табл.6.

Первичная аменорея имела место у 13 :?енщин, вторичная - у 34 женщин, в том числе у 28 больны*с дефицитом массы тела. У дв. . женщин причины наступления амен'чей остались невыясненными, у дг.; ■ пациенток имелось ожирение 2-3 степени.

Исходные уровни ФСГ, ЛГ, пролак'пгна, эстрадиола и прогестерЗ-

на была ниже (р<0,05) соответствующих показателей в группе здоро-рчх женщин в ранней фолликулярной фазе цикла. Уровень эстрадиола достигал максимума (1б17,9±1б2,6 пмоль/л) на 3 день пробы и превышал предовуляторный уровень эстрадиола, приводящий к ггредовуля-торкому подъему ФСГ и ЛГ у здоровых женщин. Со второго дня пробы начиналось снижение уровней ФСГ и ЛГ в крови больных. Уровень ФСГ такался достоверно (р<0,01 ) ниже исходного уровня до конца проведения пробы; уровень ЛГ увеличивался, начиная с 4 дня пробы, достигая своего максимального значения (2,2*0,6 МЕ/л) на 5 день пробы, что соответствовало нижней границе содержания ЛГ в крови в ранней фолликулярной фазе нормального менструального цикла и было ниже подъема, индуцируемого экзогенным эстрадиолом у Сольных с нормогонадотропкой аменореей, и достоверно ниже (р<0,001) спонтанного ггредовуляторного подъема уровня ЛГ в крови здоровых женщин, составляющего в среднем 51,3±4,8 МЕ/л (В.Я.Игнатков, 1990; В.В.Рулев, 1989; 1.С.Меав1п1в, А.Тетр1е1оп;19Э7). Содержание про-лактина возрастало в ходе пробы. Полученные нами данные говорят о нарушении функционирования механизма обратной связи между яичниками и гипотзламо-гипофизарной системой у Сольных с гипогонадотропной -нормопролактинемической аменореей. Происходит выпадение положительной реакции гонадотрофов гипофиза на повышение уровней эстрадиола, которое индуцирует предовуляторный подъем гонадотро-гпшов в спонтанном менструальном цикле. Чувствительноста гипота-ламо-гипофизарной системы к ингибирующему влиянию эстрадиола на секрецию люлиберина и,следовательно, гонадотропинов, сохраняется.

Ке выявлено различий в реакции гипофиза на экзогенный эстра-диол у женщин с изолированным гипогонадотропнкм гипогонади.змом и с первично- гипофизарными формами гипогонадотропной аменореи.

У больных с аменореей,связанной со снижением массы тела, исходное содержание эстрадиола зависело от степени дефицита веса, что подтверждалось достоверной (р<0,05) отрицательной корреляцией между уровнем эстрадиола и степенью дефицита веса (г=-0,Э1). Уровень ЛГ постепенно возрастал, достигая максимальных значений к 5 дню пробы (6,4±1,9 МЕ/л), что было ниже предсзуляторного подъема уровня ЛГ в крови здоровых женщин. Получены достоверные полсуи-т^-льные :ссор-зляцну. между исходными уровнями ФСГ и ЛГ в крови и ил У;:обня'.о' после введения есграднола. Еведенке эстрадиола вызывало псвыиение урогня пролактинз о максимальным его содержанием

- 20 -

(315,2+55,5 мМЕ/л) к 5 дню пробы.

У больных с нервной анорекоией происходило достоверное (р<0,001) снижение содержания ФСГ в крови от 1,2+0,5 МЕ/л в пер-бчй день пробы до неопределяемых значений в день ее окончания. Содержание ЛГ снижалось на второй день пробы, и, начиная с 3 дня пробы, возвращалось к исходному уровню. В ходе пробы происходило небольшое достоверное увеличение содержания пролактина.

В делом реакция гипоталамо-гикофизарной системы у больных с нервной анорексией на введение эстрадиола напоминала реакцию у больных с изолированным гшогонадотрошшм гидогонадизмом, у которых состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковых . взаимоотношений приближалось к таковому у девочек допубертатного и раннего пубертатного возраста, с'высокой чувствительностью к ингибирующему обратному воздействию эстрадиола и отсутствием положительной реакции гонадотрофов на введение.эстрадиола. Таким образом,происходит, нарушение центральных механизмов регуляции репродуктивной функции, которые являются филогенетически и онтогенетически более поздними, и, вероятно, менее устойчивыми к стрессорннм воздействиям. Гипофункция яичников является вторичной; снижение уровня эстрогенов и нарушение' их метаболизма вследствие ослабления гонадо-тропной стимуляции и уменьшения количества жировой ткани, представляющей важный экстраовариальный источник эстрогенов, включается в.патогенез синдрома гипоталамической аменореи, но не является центральным звеном этой патологии (Е.А.Богданова, 1932; М.Н.-Кузнецова,Е.А.Богданова,1989; Я.Е.Ггхз}!, С.ТО.МсагЧиг, 1980).

У большинства больных с аменореей, возникновение которой связано со снижением веса, после устранения стрессорных воздействий и нормализации массы тела происходит восстановление менструальной функции. Нами показано восстановление положительной реакции гонадотрофов гипофиза на введение экзогенного встрадкола у больной о аменореей, возникшей в связи с соблюдением диеты из косметических соображений,.после' восстановления массы тела до исходной.

У больных с гиперпролактинемической гипогонадотропной аменореей реакция.гонадотрофов гипофиза на введение эстрадиола была двухфазной: после снижения содержания ЛГ и ФСГ в крови на 2 день пробы, с 3 Дня начинался подъем уровня ЛГ, достигавпий максимума на 4 день пробы (3,2+2,9 мМЕ/л). Ил смотря на то, что уроьснъ ЛГ нп 4 день после введения эстрадиола Сил виз;« (р<0,001) ;;с/одного.

- 21 -

Таблица 7. Результаты пробы о эстрадиолом у больных с гипер-пролактинемической аменореей (М ± т; п=15).

ГОРМОН ДНИ ПРОБЫ

1 2 3 4 "5 '

ФСГ, МЕ/л 2,4*0,5. * 1,1*0,3 1,5±0,6 2,1*0,7 1,7*0,4

ЛГ, т/л 4,1*1,1 * 1,1*0,3 5,1±2,8 * 8,2±2,9 7;2±1,7

Пролактин, мМЕ/л 8529,1 ±3313,4 9554,7 ±3114,8 5962,0 ±1751 ,6 8435,5 ±3532,6 7595,3 ±2161 ,8

Эстрадиол, пмоль/д 91,8 ±27,6 895,5 ±125,7 1222,3 ±165,9 1919,4 ±140,2 839,4 ±114,4

примечания: п - число обследованных больных;

* - отличие от исходного уровня достоверно при р < 0,001.

он не достигал значений ЛГ, характерных для его предовуляторного подъема у здоровых женщин, что свидетельствует о нарушении функ ционирования механизма положительной обратной связи между яичниками и ишотглэмо-гипофкзарной системой у этих больных. Чувствительность гонадотрофов к ингибирующему влиянию эстрадиола сохранена. Степень прироста ФСГ (разница между минимальным и максимальным уровнем ¡КГ, составлявшая '1,3*0,6 Ж/л) достоверно (р<0,05) отрицательно коррелировала с длительностью аменореи (г=-0,52). Уровни пролактина и прогестерона в крови не претерпевали существенных изменений (р>0,05) в ходе пробы (см.табл.7).

Повторные пробы с эстрадиолом проведены 17 больным с различными формам гипогонадотропной аменореи на 20-30 день после окончания трехмесячного курса циклической заместительной терапии половыми стероидными гормонами.Результаты пробы с эстрадиолом до, и после проведения заместительной терапии представлены в табл.8. Исходные уровни ФСГ и ЛГ по окончании 3 курсов несколько снижались (р<0,05). Исходные уровни пролактина существенно не изменялись (р>0,05). Исходные уровни эстрадапла были выше (р<0,05) после заместительной терапии. Динамика содержания ФСГ и ЛГ при проведении повторных проб с эстрадиолом в основном соответствовала таковой при проведении исходных проб,однако содержанке этих гормонов в аналогичные дни повторнс-й пробы были ниже,чем до проведения заместительной терапии половы;« стероидными гормонами. Секре-

Таблица 8. Результаты пробы о эстрадиолом у больных гипогонадо-тропной аменореей до (I группа) и после (II группа) курса заместительной терапии (М ± т; п=17)-

ГОМОН ГРУППА ДНИ ПРОБЫ

1 2 3 4 5

ФСГ, МЕ/л I ' II •1,1*0,3 * 0,8*0,2 0,4=0,1 ** 0,2t0,1 0,4*0,1 0,3±0,1 0,5*0,2 0,5*0,2 0,7tO,4 ** 0,4±0,1

ЛГ, МЕ/л I II 1,8i0,4 ** 1 ,2±0,3 1,3±0,3 ** 0,8i0,3 1,4±0,4 0,9±0,3 2,6i1 ,0 ■ 2,2i0,9 4,1 ±1,7 ** 2,a±i „s

Примечания: п - число обследованных больных; -

* - отличие мевду группами достоверно при р < 0,005; ** - отличие между группами достоверно при р < 0,001.

ция пролактина после введения эстрадиола не менялась после проведения курса заместительной терапии (р>0,05).

У больных с гипогонвдотропным гипогонадизмом проведение заместительной терапии не оказывало существенного влияния на реакцию гонадотрофов на экзогенный эстрадиол. У этих больных сохранялась Еысокая чувствительность к ингибирующему влиянию эстрадиола.

У больных с вторичной гипогонадотропной аменореей происходило повышение чувствительности гипоталамо-гтптофиизарной системы к ин-гибирующему влиянию эстрадиола после проведения курса.. заместительной терапии, что подтверждалось достоверно более низкими уровнями ФСГ и ЛГ при проведении повторных проб с эстрадиолом. Трехмесячный курс циклической заместительной терапии не приводил к восстановлению функционирования механизма положительной обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной системой.

вывода

1. Синдром гипогонадотропной аменореи является гетерогенным по патогенезу и клиническим проявлениям. Первично-гипофизарная гона-дотропная недостаточность, обусловленная послеродовым некрозом гипофиза, послеоперационными и/или пострадиационными осложнениями, или врожденная первично-гипофизарная недостаточность выявлена, у 8,935 болышх.

2. У большинства Сольных (91,1 %) развитие гипогонадотропной

аменореи связано, с гипотэлакич*сними нарушениями. Основными причинами гилоталамической гипогонадотропной аменореи являются: снижение массы тела (52,2$) Зольных, психовмо15иональные перегрузки (29.2$) больных, гипернролактинемия (20,5$ больных), изолированный гипогонадотропный гипогенадизм (10.6$) больных.

3. Неблагоприятное влияние снижения массы тела на репродуктив-гуто систему женщины проявляется снижением базальных уровней ЛГ, оСГ, цролактина, эстрадиола и прогестерона в крови больных с аменореей, обусловленной дефицитом веса, и подтверждается наличием достоверной отрицательной корреляции между степенью дефицита массы тела и содержаниемФСГ, между степенью дефицита массы тела и. содержанием естрадиоля в крови, достоверной отрицательной корреляцией между степенью снижения массы тела и размерами яичников.

4. Снижение массы тела приводит к нарушению импульсной секреции гонадотропинов, в первую очередь, ЛГ. Происходят снижение амплитуда, а у части больных - и частоты импульсов ЛГ. Показатели импульсной секреции ФСГ но имеют достоверных отличий от соответствующих показателей контрольной х^уппы.

5- Одной из причин уменьшения амплитуды импульсов ЛГ у больных с дефицитом массы тела может быть снижение чувствительноста гонадотрофов гипофиза к люлиберину, выявляемое при проведении пробы с экзогенным люлиберином. Снижение реакции на ■экзогенный люлиберин может отражать уменьшение числа плазматических рецепто]>оз к люлиберину вследствие отсутствия адекватной ендогенкой стимуляции лю-■киберияом и естраднолом и не должно рассматриваться в качестве показателя первично-хипофизарного поражения.

6. У больных с гипогонадотропной аменореей имеет место наруие-ние механизма положительной обратной связи между яичниками и ги-поталамо-гитюфизарной системой, необходимого для развития доминантного фолликула и овуляции. Выброс гонадотрошшов, индуцируемый экзогенным эстрадиолом, пропорционален их исходному уровню и закономерно снижается при увеличении длительности аменореи. Высокая чувствительность гипоталамических центров к интабируицему влиянию эстрадиола является, по-видимому, одним из факторов, способствующих нэруме-них, ритмичности импульсное секреции лвлиберина нейр:.сС'креторнымк ядрами гипоталамуса.

1. Кормгллаацкя массы теле до исходной у Сольных с аменореей, С'Е.-13£*-но« с дефицитом веса, приводит к восстановлению положитель-

ной обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной системой. Прогноз более неблагоприятен у женщин с проявлениями общего и генитального инфантилизма, что подтверждается достоверными, отрицательными корреляциями между длительностью аменореи и ростам больных, длительностью аменореи и массой тела больных, а также длительностью аменореи и показателями полового развития.

8. Заместительная терапия соловыми стероидными гормонами у больных с вторичной гипогонадотрохшой аменореей закономерно увеличивает чувствительность гонадотрофов гипофиза к ингкблрукщему влиянию эстрадиола и стимулирующему аффекту люлиберина. Проведение трехмесячного курса заместительной терапии не приводит к восстановлению механизма положительной обратной связи.

9. У больных с изолированным гипогонадотрошшм гипогонадизмом имеет место первичный дефект синтеза люлиберина, что подтверждается снижением частоты и амплитуды импульсной секреции гонадотро-пинов или полным отсутствием ее, резким снижением чувствительности к экзогенному люлиберину и эстрадиолу, отсутствием выраженного влияния заместительной терапии половыми стероидными гормонами на чувствительность гонадотрофов к экзогенному люлиберину и эстрадиолу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Базелышй уровень гонадотропных гормонов в крови позволяет прогнозировать результаты пробы с экзогенным люлиберином и эстрадно лом. При содержании ЛГ в крови ниже 3 МЕ/л и 4>СГ ниже 1,5 МЕ/л реакция гипофиза на экзогенный люлиберин и естрадиол, как правило, снижена.

2. Первично-гипоталамический уровень повреждения гонадотропной функции гипофиза может сопровождаться сниженной чувствительностью гонадотрофов к экзогенному люлиберину. Для уточнения уровня повреждения гипоталамо-гипофизарно-оваривльной системы рекомендуется повторное проведение пробы с люлиберином на 20 день после окончания трехмесячного курса заместительной терапии половыми стероидными гормонами или после повторного введения екзогенного люлиберина (по 25-30 мкг в/в в день влечении 4-5 дней).

3. Сохранение аменореи в течение 6-8 месяцев после нормализации мессы тела у больных с аменореей, связанной с дефицитом масг.н тела, является показанием для терапии препаратами гонздотроданоь.

- 25 -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о патогенезе гипогонадотропной аменореи (соавт. В.В.Потин) // Здравоохранение Таджикистана.-1988.-№5.-С.50-55.

2. Патогенез и диагностика различных форм яичниковой недоста-

т "шости (соавт.В.В.Потин,Е.К.Комаров,Ф.А.Свешникова,Н.А.Лебедева, Е> [.Михайлова,В.В.Рулев,Н.Н.Ткаченко,И.Г.Земченкова)//Тезисы докладов симпозиума Латвийского научного общества эндокринологов "Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболевав ний ". -Рига ,1988.-Т.П.-С.140-141.

3. Чувствительность гипофиза женщин с гипогонадотропной и нор-могонадотропной аменореей к люлиберину и эстрадиолу (соавт. В.В.Потин,В.В.Рулев,Ф.А.Свечникова) //Тезисы докладов Юбилейной конференции,посвященной 30-летию основания НИИ репродукции человека им.И.Ф.ЗКорданиа "Современные вопросы репродуктологии",-Тбилиси,1988.-0.213-214.

4. Функциональная диагностика фолликулярной первично-яичниковой недостаточности у женщин с нормогонадотропной аменореей (соавт. В.В.Потин,В.В.Рулев,Ф.А.Свечникова)//Тезисы докладов III Всесоюзного съезда энцокринологов.-Тапшент:Медицина,1989.-С.541.

5. К патогенезу гипогонадотропной аменореи//Тезисы докладов ХК научной зессии КАТ АМН СССР, посвященной памяти профессора Д.О. Отта.-Л.,1990.-С.120-121.

- 6„' Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность (соавт.В.В.Потин,В.В.Рулев,Ф.А.Сгэчникова,Кбейли Хамед) //Проблемы эндокринологии .-1990. -Т. 36, Й4.-С .83-£б.

7. Чувствительность гипофиза женщин с гипогонадотропной аменореей к люлиберину и эстрадиолу (соавт.В.В.Потин.Ф.А.Сзечникова) // II Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов.-Челябинск. 1991.-С.316.

РТП ПИЯФ.эак.697, т ир.100,уч.-и эд.л.I; 2/УЛ-1Э92 г. Бесплатно