Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Механизмы терапевтических эффектов блокаторов Н2-рецепторов гистамина в условиях монотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

РрРВО^л

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА ВАЛЕНТИНА ГРИГОРЬЕВНА

МЕХАНИЗМЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ БЛОКАТОРОВ Нг-РЕЦЕПТОРОВ ГИСТАМИНА В УСЛОВИЯХ МОНОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.00.25- Фармакология 14.00.16- Патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-1997

Работа выполнена , в Институте фармакологии Томского научного центра РАМН.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор УДУТ В.В.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор.

Заслуженный деятель науки РФ ПА1ШНСКИЙ В. Г.

Доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН МШМАНОВ Ю.Б.

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет, г.Томск

Защита состоится "_"_ 1997 г. в_ час. на

заседании диссертационного совета К 001.33.01 при Научно-исследовательском институте фармакологии ТНЦ РАМН ( 634028, г.Томск, пр.Ленина, 3 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института фармакологии ТНЦ РАМН.

Автореферат разослан "_и_Г 1997 г.

Ученый секретарь .диссертационного совета кандидат биол. наук

АМОСОВА Е. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема эффективного лечения и профилактики обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) не теряет своей актуальности на протяжении многих десятилетий. На сегодняшний день сложилась парадоксальная ситуация: накоплен огромный багаж знаний об этиологии и патогенезе этой патологии; вскрыты основные механизмы язвообразо-вания и факторы, принимающие участие в становлении болезни; постоянно ведется поиск средств коррекции возникающих изменений в слизистой оболочке верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); имеется огромный арсенал медикаментозных средств, действие которых направлено на различные звенья патогенеза язвенной болезни [Сергеев С.А. и др., 1983; Грирорьев П.Я., Исаков В.А., 1991; Белобородова Э.И., 1992; Циммерман Я. С., 1993; Lee, 1994]. Но. при этом, заболеваемость постоянно растет и увеличивается процент осложненных форм. Из числа пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением, в течение года теряют трудоспособность около 80%, причем следует отметить, что это, в основном. лица наиболее трудоспособного возраста. А если учесть, что среди заболеваний органов пищеварения на долю язвенного по. ражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта приходится порядка 36%, то актуальность поиска новых подходов к его лечению и профилактике становится очевидной [Дегтярева И. И., Кушнир В.Е.. 1983; Мылле Чаба, 1984; Куртяну Б. Н., Шепту-лин A.A.. 1990; Григорьев П. Я. и др., 1992; Garsla-Camba е.а., 1994].

По классическим представлениям, возникновение язвенного дефекта желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки является результатом нарушения равновесия между факторами агрессии и местным потенциалом защиты слизистой гастродуоденальной зоны [ГубарьВ.Л.. 1970; Василенко В.X. и др., 1987; Белеготский H.H. и др.. 1994; Khulusl е.а., 1995; Ressetta е.а., 1995; Зайцева Е.И. и др., 1996]. Иными словами, язвообразование является результатом даскоординации моторной, секреторной и защитной

функций органа. Следует оговориться, что большинство исследований в гастроэнтерологии направлено на изучение местных механизмов. а механизмам регуляции деятельности ЖКТ, особенно со стороны центральной (ЦНС) и вегетативной (ВНС) нервной систем, уделяется неоправданно мало внимания. Действительно, процессы управления функцией желудка и верхних отделов ДПК чрезвычайно сложны и реализуются с обязательным участием ЦНС (через условные и безусловные рефлексы), ВНС (симпатическим, парасимпатическим и метасимлатическим ее отделами), гуморальных факторов (гормоны, . ферменты, биологически-активные вещества) [Хаулике И., 1978: Василенко В. X., КочинаЕ. Н.. 1983; Тепперман Дж.. Тепперман X., 1989; Ткаченко Б. И., 1994; Kuratanl е. а.. 1994; Вгалп, 1995; Kllnkenberg-Knol е.а., 1995; Иордан А. Н., 1996; Шмидт Р., Тевс Г., 1996). Далеко не последняя роль принадлежит системе иммунитета [Успенский В.М. и др., 1983; Ерюхин Е.А. и др., 1985; Гриншпун О.Я.. 1986; МаловЮ. С., 1987; Серебрянская М.В.. Рапопорт С.И., 1988; Кулыга В.Н. и др., 1992]. Таким образом, искать причины возникновения нарушений состояния слизистой оболочки только в дисфункции специфической ткани как таковой, по-меньшей мере, не представляется верным, поскольку в таком варианте имеет место недооценка роли регулирующих систем, а, скорее всего, их участие является главенствующим и определяющим инициацию и становление болезни. Подтверждением сказанного может послужить и то, что язвенная болезнь относится к разряду дисадаптозов. а одним из ключевых пусковых моментов ее возникновения является хроническое перенапряжение нервной системы или острый стресс [Билич И. Л., Халитов X. С., 1977; Комаров Ф. И. и др., 1984; Опарин А.Г., Федченко Ю.Г.. 1987; Шварц В.Я. и др., 1989].

Современные подходы к терапии-язвенной болезни предусматривают обязательное воздействие на основные звенья патогенетической цепи, определяющие становление нозологии [Радбиль 0. С.. 1991; Белобородова 3.И., 1992; Белоусов Ю.Б. и др., 1993; Pounder, 1994; Rellly. Walt. 1994; Chlng. Lam. 1995] . Но факторов, задействованных в заболевании, - множество, а выделение основного звена патогенеза у конкретного больного - задача

чрезвычайно сложная и на сегоднешний день практически не решенная; именно поэтому нередко имеет место терапевтическая полип-рогмазия, в ряде случаев, выступающая основой развивающихся осложнений. Кроме того, не следует забывать, что современные противоязвенные препараты достаточно дороги, а их комплексирование в "назначениях", не принося ощутимой пользы, наносит существенный урон "карману" пациента.

Но всегда ли в курации искомого заболевания оправдано со-четанное назначение нескольких медикаментов? Ведь далеко не казуистика случаи успешной монотерапии и, в частности, монотерапии блокаторами Нг-рецепторов гистамина. При анализе примера высокой эффективности использования наиболее представительного лекарственного ряда в курации язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки должен возникнуть ключевой вопрос: - каким образом целостный организм через торможение кислотообразующей функции слизистой желудка приходит к системному ответу, в конечном итоге, приводящему к выздоровлению?

В его решении, нам представляется чрезвычайно важным проследить участие "общего фона" (тонус и реактивность ВНС. иммунологический и гормональный статус, участие общего адаптационного синдрома), отражающего состояние макроорганизма и собственно формирующего болезнь, и "местного фона" (локализация и размеры язвенного дефекта, кислотность желудочного сока и ее составляющие). который определяет нозологию как таковую, в процессе монотерапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов на примере использования препарата "АЛЬТРАМЕТ".

На наш взгляд, именно динамическое отслеживание состояния ключевых составляющих систем жизнеобеспечения в процессе становления заболевания, терапевтичекого вмешательства и выздоров-» ления, позволит получить полноценную информацию о механизмах взаимодействия лекарственного агента и организма индивидуума.

Цель исследования. Обоснование механизмов клинических эффектов блокаторов Н2-рецепторов гистамина в условиях ионотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на примере препарата "Альтрамет".

- 4 -

Основные задачи, поставлегаше в работе:

1. Изучить состояние ключевых звеньев гомеостаза целостного организма при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Исследовать динамику основных параметров систем жизне -обеспечения у пациентов с обострением язвенного процесса верхних отделов ЖКТ и в условиях монотерапии блокаторами К2-рецепторов гистамина.

3. Изучить взаимосвязь между клиническими проявлениями заболевания и уровнем показателей, характеризующих состояние основных гомеостатических параметров.

4. Проследить динамику взаимоотношений "общих" и "местных" факторов патогенеза с целью определения основных точек приложения лечебного воздействия блокаторов Нг-рецепторов гистамина при обострении язвенной болезни желудка и ДПК.

Научная новизна и практическая значимость. В работе впервые с позиций комплексной оценки функционального состояния ряда систем жизнеобеспечения показана взаимосвязь "общих" и "местных" факторов патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и, на основании динамики этих взаимоотношений, определены точки приложения лечебного эффекта блокаторов Нг-рецепторов гистамина при обострении заболевания. Так. введение извне блокаторов Нг-рецепторов гистамина приводит к торможению гистаминовых рецепторов, что, исключая утилизацию гистамина, создает, согласно механизма обратной связи для процесса регуляции выделения, снижение его инкреции. В свою очередь, за счет гипогистаминного торможения в постганглионарных волокнах симпатической нервной ситемы, опять-же по механизму обратной связи, имеет место усиление парасимпатического влияния. Наряду с этим происходит заместительное накопление гастрина, который вкупе с медиатором парасимпатического отдела ВНС - ацетилхолином (при сниженной концентрации гистамина и блокаде Нг его рецепторов) модулирует кислотную продукцию обкладочными клетками, не позволяя сформироваться гипо- и ахлоргидрии. Снижение симпатических влияний приводит к увеличению объемного кровотока и микроцирку-

ляции в месте поражения. Рекреационная нормо- и парасимпатико-тония приводят к нормализации моторно-эвакуаторной функции желудка и верхних отделов двенадцатиперстной кишки, а сопровождающие эти процессы - снижение инкреции кортизола, уменьшение интенсивности катаболизма, подавление глюконеогенеза, - создают оптимальные условия для регенерации патологически измененной слизистой. При этом, само по себе уменьшение концентрации и влияния гистамина ай locus ослабляет его ингибирующее действие на цитолитические свойства Т-лимфоцитов и хемотаксис эозинофи-лов. Патогенетическое обоснование высокой эффективности монотерапии с использованием блокаторов. Нг-рецепторов гистамина при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет не только снизить последствия многоплановой лекарственной "агрессии", но и, с меньшими стоимостными затратами, прицельно и широко использовать ряд способствующих физиотерапевтических воздействий.

/Щробат(Ш1 работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на конференциях: "Актуальные вопросы гастроэнтерологии", Томск, 1995 г.: "Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов". Томск, 1995г.; "Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки", Томск, 1996 г.; "Проблемы экспериментальной и клинической медицины", Томск, 1996 г.; "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона". Барнаул, 1996 г.

Публикации результатов исслеЗоетшд. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Получено решение о выдаче патента на изобретение по терапии язвенной болезни желудка.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками, 14 таблицами и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 211 источников (128 отечественных и 83 иностранных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящую работу включены результаты изучения ряда систем жизнеобеспечения у 64 пациентов с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, 46 мужчин и 18 женщин в возрасте от 18 до 56 лет. находившихся на обследовании и лечении в клиническом отделе НИИ фармакологии ТНЦ РАМН с 1993 по 1996 год. Диагноз в каждом случае устанавливался на основании жалоб, анамнеза, данных объективного осмотра, результатов проводимых лабораторных методов диагностики, эндоскопического, рентгенологического, ультразвукового исследования и верифицировался морфологически. Всем пациентам проводилось стандартное лечение с использованием блокатора Нг-гистащновых рецепторов препарата "Альтрамет" по схеме: 200 мг 3 раза в сутки и 400 мг на ночь.

Контрольную группу, составили 15 практически здоровых мужчин в возрасте от 28 до 40 лет, без отягощенной наследственности и вредных условий труда. Схожий объем исследований выполнен у 40 пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сравнимсго возраста, получивших комплексную медикаментозную терапию.

Объем исследований включал изучение и анализ следующих параметров: клеточного состава периферической крови, мочи, биохимического анализа крови и коагулограммы по общепринятым методикам. иммунологического и гормонального статусов, исследования желудочной секреции, электрокардиографии, мозговой гемодинамики. состояния тонуса и реактивности ВНС, динамики состояния морфологического субстрата болезни по результатам проведения фиброгастродуоденоскопии.

Помимо общеклинических лабораторных методов исследования (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови), применялись методы оценки иммунологического статуса, характеризующие различные звенья системы иммунитета. Подсчет количества лейкоцитов и формулы крови проводили по общепринятым методикам. Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов выделяли в периферической крови.

Иммуноглобулины определяли методом простой радиальной иммуно-диффузии по Манчини.

В сыворотке крови пациентов с помощью стандартных наборов для радиоиммунного анализа определяли содержание инсулина и кортизола ( инсулин рио-ИНС-ПГ-125 I ИБОХ. СССР; кортизол сте-рон-К-125 I ИБОХ. СССР ). Радиометрия проб проводилась на автоматических гамма-счетчиках N2 322 ( ВНР ) и СЫН1 САММА 1272 БШЬ ( ЬКВ. Швеция ).

Для оценки состояния вегетативного тонуса применялся метод вариационной пульсометрии. с анализом: моды, амплитуды моды, вариационного размаха и индекса напряжения. Оценивался вегетативный индекс Кердо, а реактивность ВНС определяли по данным глазосердечной пробы (рефлекс Даньини-Ашнера).

Тип адаптационной реакции определяли по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и их соотношению с сегментоядерными нейтрофилами [Гаркави Л. X. и др., 1979].

Тетраполярная битемпоральная реоэнцефалография проводилась на серийном реоплетизмографе РПГ2-02 с регистрацией кривых на полиграфе 6-МЕК-4 ( 1№Т, ОБИ ) синхронно с записью центральной реограммы.

Исследование желудочной секреции проводилось в условиях субмаксимального гистаминового теста (модифицированный метод Лямблена).

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики. Для всех имеющихся выборок данных проверена гипотеза нормальности распределения по величине коэффициента ассиметрии и коэффициента эксцесса. Для оценки силы и направленности взаимосвязей между количественными признаками проводилось вычисление коэффициентов корреляции (КК).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Определяющая роль в возникновении и развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки принадлежит совокупности комплексных нарушений мультипараметрической системы регуляции функций верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В

предлагаемом исследовании для выяснения причинно-следственных связей, формирующих, в конечном итоге, условия инициации, становления и развития нозологии, нами прослежено распределение ролевого участия как "общего" фона, отображающего состояние макроорганизма и определяющего болезнь (общий адаптационный синдром, тонус и реактивность вегетативной нервной системы, иммунологический и гормональный статус), так и "местного", который и характеризует нозологию как таковую (локализация язвенного дефекта, размеры язвы, кислотность желудочного сока и ее составляющие). Общие представления о патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и исчерпывающая информация о фармакодинамике и фармакокинетике препарата "альтрамет" из группы блокаторов Нг-рецепторов гистамина позволили нам прибегнуть к изучению состояния и динамики ряда систем жизнеобеспечения испытуемых в условиях предложенной монотерапии. При этом мы не отходили и от ключевого принципа медицины - noli посеге. Полученные данные по оценке ряда интегративных показателей системы регуляции пищеварительного процесса верхних отделов желудочно-кишечного тракта и комплекс параметров систем жизнеобеспечения (состояние стрессированности, фазность общего адаптационного синдрома, гормональный и иммунологический статус, параметры состояния вегетативной нервной системы, данные морфологии периферической крови, биохимические характеристики состояния внутренних органов и т.д.) анализировались в плане поиска взаимозависимостей общих и местных приспособительных реакций целостного организма при обострении патологического процесса и в динамике лечения вплоть до клинико-эндоскопического выздоровления. В качестве "инструментов" анализа были использованы расчеты среднестатистических показателей изучаемых параметров и их взаимосвязи по данным значимых коэффициентов корреляции.

Детальное изучение полученных результатов позволило выявить массу интересных и, на первый взгляд, неожиданных фактов, которые выходят за рамки сложившихся' представлений о реализации эффектов специфической монотерапии, направленной на торможение кислотообразующей функции слизистой оболочки желудка. Действи-

гельно, диагностические, лечебные и даже прогностические процедуры строятся на постулате о подготовленности каких-либо параметров как к состоянию болезни, так и к процессу выздоровления, то есть заведомо, возможно даже до появления оцениваемого морфологического субстрата {а это зависит от разрешающей возможности диагностических процедур), имеют место проявления патологического процесса, регистрируемые по данным лабораторных анализов. В полученных результатах по состоянию гомеостаза пациентов с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки статистически значимые различия, по сравнению с группой обследованных соматически здоровых лиц. определены лишь в показателях. интегративно отражающих приспособительные реакции. А именно, в данных, характеризующих представительство фаз общего адаптационного синдрома . тонуса и реактивности вегетативной нервной системы, естественно - клинико-зндоскопических и морфологических характеристиках заболевания, концентрации кортизола, кортизол / инсулиновом индексе и реографическом индексе мозгового кровотока.

В состоянии здоровья наибольший процент встречаемости принадлежит нормальным типам адаптационных реакций - "тренировки" и "активации" (зоны спокойной и повышенной активации) - 8455, на долю "стресса" приходится только 3,6% а, соответственно, реакция "напряжения" определена в 12,4%. Иная картина наблюдалась нами в группе пациентов с обострением язвенной болезни. Было отмечено значительное увеличение удельного веса реакций "напряжения" и "стресса" (4255 и 2255 соответственно). в то время как доля нормальных типов адаптационных реакций составила 36%.

В полученных результатах обращает на себя внимание, что в состоянии "здоровья" наиболее часто встречаются лица с "нормальным" (4555) и "симпатическим" (505!) тонусом ВНС. в то время как преобладание парасимпатических влияний выявлено у 555 от числа обследованых. Несколько иное распределение анализируемой характеристики состояния вегететивной нервной системы имеет место в группе пациентов с обострением язвенной болезни. Процент "нормотоников" среди обследованных пациентов был значительно ниже, чем в предыдущей группе, и составил лишь 185Е. в то

же время значительно увеличился удельный вес лиц с "парасимпатическим" тонусом ВНС (29,4%). Процент лиц с определенной "сим-патикотонией" соответствовал и даже превышал таковой контроля.

Среди анализируемых показателей гормонального статуса у лиц с обострением язвенной болезни достоверно повышен уровень кортизола до 468,7 ± 56.6 нмоль/л по сравнению с данным показателем. определенным среди "здоровых" лиц (354.0 ± 23.5 нмоль/л). Выраженные различия определены и в значениях кортизол / инсулинового индекса: так. если в контроле его значение равняется 28.3 ± 3.2 . то у пациентов с язвенной болезнью желудка показатель значительно выше и составляет уже 90,7 ±25,3 .

Ни в данных формулы периферической крови, ни в результатах используемых биохимических анализов, ни в характеристиках кислотообразующей 'функции слизистой оболочки желудка статистически значимых различий не выявлено. Возможной причиной этого является представительство сравниваемых выборок и высокие физиологические девиации анализируемых параметров. . Идентичная ситуация при сопоставлении анализируемых характеристик складывалась и на этапах проводимой монотерапии блокаторами Н2-рецепторов гиста-мина. Хочется особо подчеркнуть, что и в условиях специфической терапевтической "агрессии" со стороны параметров, характеризующих кислотную продукцию желудка, статистически значимой динамики не зарегистрировано. "Тенденции" и "направленности" изменения параметров в анализ ситуации не включались. На этом фоне были получены хорошие терапевтические результаты как по купированию клинических жалоб, в основном, диспептических проявлений заболевания, так и по срокам заживления язвенно-некротического дефекта слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

В ходе проводимой терапии положительная клиническая динамика выявлена у всех пролеченных пациентов. Болевой синдром, в среднем, купировался на 3-5-е сутки от начала терапии, причем несколько раньше у больных с локализацией язвы в желудке. Что касается диспептических жалоб, то они сохранялись немного дольше: до 7-10 дней. Корреляции между болевым синдромом, проявлениями диспепсии и локализацией процесса не выявлено.

Из явлений диспепсии быстрее всего купировалась изжога -

на 3-4-й день лечения, а тошнота и отрыжка воздухом. - в среднем. к концу первой недели терапии. Восстановление нарушенного стула и исчезновение метеоризма наблюдалось через 1-2 недели лечения. Что касается улучшения аппетита, то динамика данного симптома была достаточно индивидуальной: так, у ряда пациентов его восстановление отмечено через 1-3 дня, а в нескольких случаях восстановление не наступало до конца лечения. В определенной мере, это зависело от общего психо-эмоционального состояния обследованного.

Положительная эндоскопическая динамика наблюдалась в 97.555 случаев. На 14-е сутки лечения язвенный дефект полностью зарубцевался у 47,555 больных, причем 4056 из них пришлось на пациентов с локализацией язвенного дефекта в луковице ДПК. Среди обследованных с язвенной болезнью желудка, у которых рубцевание язвы наступило на 14-е сутки терапии, локализация дефекта слизистой в 66.6Х случаев была в антральном отделе, причем эти язвы были выявлены впервые, имели линейную форму и небольшие размеры (до 5 мм в диаметре). У остальных пациентов процесс был хроническим, стаж болезни около 10 лет. а язвенный дефект локализовался на малой кривизне желудка.

К 21 суткам от начала терапии эндоскопическое выздоровление наступило еще у 2536 обследованных, из них на долю пациентов с локализацией язвы в желудке пришлось 5?6 (у всех на малой кривизне, диаметр до 0,5 см), у остальных язвенный дефект локализовался в луковице ДПК.

Что касается пролеченных пациентов, у которых до 21 суток терапии рубцевания язвы не наступило, однако было отмечено значительное уменьшение еб размеров, то большая часть из них имела язвы в теле желудка и лишь у 55! дефект локализовался в луковице ДПК.

Процессы рубцевания язвы сопровождались достаточно специфическими морфологическими изменениями в зоне нарушенной слизистой: изначально присутствующая нейтрофильная инфильтрация сменялась на эозинофильную и имела место выраженная пролиферация лимфоидных Фолликулов с преобладанием лимфоцитов малого размера. Трактовались эти изменения, в отсуствии иммуно-морфо-

логических исследований, все-же как гипогистаминная In situ активация цитолитических свойств Т-лимфоцитов и хемотаксиса эози-нофилов.

Помимо этого, в процессе специфической терапии блокатораю Нг-рецепторов гистамина, имела место выраженная реструктуризация представительства фаз общего адаптационного синдрома. Так, если у больных на 14-е сутки от начала терапии при сохранений!, язвенном дефекте слизистой оболочки структура адаптационногс синдрома была представлена следующим образом: "стресс" - 7,5%. "напряжение" - 42%, реакции "активации" - 36,5% и "тренировки" - 14%. то после исчезновения язвенного дефекта удельный вес реакций "стресса" и "напряжения" составил соответственно 2% и 28%. а реакций "активации" и "тренировки" - 46% и 24%. Достаточно наглядно изменялись тонус и реактивность вегетативной нервной системы, характеризуясь выраженным снижением числа "гиперсимпатотоников", в основном, за счет возрастания числа пациентов с "нормотонией".

Несмотря на имеющее место отсутствие динамики параметров, характеризующих кислотообразующую функцию слизистой оболочки желудка (а это происходит на фоне значительных терапевтических доз блокаторов Н2-рецепторов гистамина и при наличии выраженных изменений со стороны интегративных показателей приспособительных реакций организма), открытым остается вопрос: так что же в первую очередь обуславливает эти изменения и приводит, в конечном итоге, к выздоровлению пациентов?

Действительно, в процессе проводимой терапии язвенной болезни изучаемые гомеостаты претерпевали определенные изменения, которые для отдельно взятой функциональной системы, в силу либо минимальной выраженности, либо нивелирования "контрагентами", не могли выступать в качестве характеристик, определяющих и эффект действия препарата, и эффект формирования организменной "готовности" к выздоровлению, по крайней мере, по отношению к специфическому моновоздействию блокаторами Нг-рецепторов гистамина.

Учитывая сказанное выше, с целью анализа механизмов формирования организменной реакции на проводимое терапевтическое

воздействие, мы прибегли к изучению ряда неспецифических характеристик реагирования - а именно, к изучению имеющихся при обострении заболевания и формирующихся в процессе проводимой терапии структур взаимозависимостей ряда ключевых параметров гомеостаза. Исходя из данных литературы, современных представлений о причинности и патогенезе язвенной болезни, собственных результатов по динамике ряда показателей изучаемых функциональных систем, к ключевым гомеостатам отнесены: состояние тонуса и реактивности вегетативной нервной системы, гемодинамический статус (с характеристиками как системной гемодинамики, так и микроциркуляторного уровня), кислотообразующая функция слизистой оболочки желудка и, конечно-же, интегративные показатели систем, заинтересованных и "отвечающих" за формирование приспособительных реакций организма (а это и периферическая кровь, как "зеркало" системы кроветворения, и гормональная система, и иммунологический статус). В процессе исследования нами было выявлено множество корреляционных зависимостей между различными системами, обеспечивающими гомеостаз организма. Не детализируя эти данные, хотелось бы осветить общие закономерности и наиболее, на наш взгляд, интересные результаты.

Корреляционная матрица при обострении язвенной болезни (рисунок 1) характеризуется множеством коэффициентов корреляции (как положительных, так и отрицательных) между рядом параметров и систем, но ее структура имеет несколько принципиальных отличий от данных, полученных у соматически здоровых лиц. Основные отличия заключаются в преобладании положительных корреляционных взаимозависимостей, представленных 37 КК из 67 выявленных. То есть, на долю положительных КК приходится более 50%. в то время как у здоровых лиц число коэффициентов корреляции не превышает 60, а доля обратных зависимостей составляет 833?. Помимо этого, имеет место формирование, по сути, двух системорганизующих формаций - состояния вегетативной нервной системы и "кислотной продукции", как одной из функций слизистой оболочки желудка. На эти две функциональные структуры приходится основное число определенных корреляционных взаимозависимостей. И, если по полученным аналитическим характеристикам, изменения параметров ВНС

Значимые коэффициенты корреляции, определенные между анализируемыми параметрами изучаемых систем, при обострении язвенной болезни желудка и ДПК.

_ прямые коэффициенты корреляции;

_____обратные коэффициенты корреляции.

при обострении язвенной болезни и в ходе инверсии патологического процесса были значительны, то для кислотообразования эта информация (выявленная по данным оцениваемых КК) не только нова, но и, возможно, объясняет отсутствие выраженных изменений кислотопродукции многоконтурностью ее регуляции. Не менее интересной представляется и информация по взаимозависимостям, определенным для показателей мозгового кровотока, характеризующего состояние средне- и кикроциркуляторного русла. В процессе лечения, на 14-е сутки от начала терапии, то есть к моменту частичной регрессии проявлений язвенной болезни, имеют место и достаточно выраженные изменения в оцениваемой, по данным матрицы КК, структуре взаимосвязей параметров анализируемых составляющих системы жизнеобеспечения (рисунок 2). Значительное, превышающее 2055, увеличение числа оцениваемых КК. свидетельствует в пользу формирования достаточно "жесткой" структуры, или наличия "напряженности" гомеостатического потенциала. При этом, на фоне увеличения общего числа значимых КК, происходит абсолютное и относительное возрастание положительных взаимосвязей. К состоянию с еще большей "жесткостью" структуры езаинорегуляции составляющих гомеостатического баланса можно отнести оцениваемое состояние системы жизнеобеспечения, формирующееся к 21 суткам от начала терапии, то есть тогда, когда имеет место полное кли-нико-эндоскопическое выздоровление (рисунок 3). Действительно, к 21 суткам увеличивается общее число оцениваемых по КК взаимозависимостей, достигая 88 значимых КК. Помимо этого, имеет место и перераспределение "положительных" и "отрицательных" КК. Так. если исходно (при обострении язвенной болезни) число положительных КК составляет 55% от их общего количества, а к 14 суткам оно достигает 61% и более, то к 21 суткам обратные связи уже преобладают, превышая 53%.

Чрезвычайно интересную динамику претерпевают взаимосвязи, приходящиеся на параметры ВНС. При обострении язвенной болезни на их долю в формировании оцениваемых КК приходится 43% из всех межсистемных взаимосвязей. На 14-е сутки от начала лечения их число снижается до 24, а представительство - до 29% от общего количества выявленных коэффициентов корреляции. К 21 суткам, то

Значимые коэффициенты корреляции, определенные между анализируемыми параметрами изучаемых систем, при терапии язвенной болезни блокаторами Нг-рецепторов гистамина (14-е сутки от начала лечения).

_ прямые коэффициенты корреляции;

_____обратные коэффициенты корреляции.

Значимые коэффициенты корреляции, определенные между анализируемыми параметрами изучаемых систем, при терапии язвенной болезни блокаторами Нг-рецепторов гистамина (21 сутки от начала лечения).

_ прямые коэффициенты корреляции;

_ ____обратные коэффициенты корреляции.

есть к моменту клинико-эндоскопического выздоровления, несколько неожиданно их число достигает 42 связей, а представительство приближается к 5035.

Таким образом, детально анализируя характеристики оцененных КК в динамике проводимой монотерапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина. можно выделить следующие моменты. Во-первых, если обострение язвенной болезни характеризуется явным преобладанием положительных КК и с параметрами состояния периферической крови, и с параметрами функциональной системы, отвечающей за кислотобразующую функцию, и с клиническими характеристиками течения заболевания, да и практически со всеми анализируемыми гомеостатами. то уже к 14 суткам от начала терапии происходит явная инверсия ряда зависимостей и налицо преобладание физиологически наиболее преемледах отрицательных взаимообусловленностей.

Несколько иную динамику претерпевают выявленные КК, приходящиеся на параметры системы, ответственной за кислотообразующую функцию: обострение язвенной болезни сопровождается установлением значительного числа КК с рядом анализируемых структур, за исключением клинических характеристик течения патологического процесса и состояния системной гемодинамики. При этом имеет место явное, практически двукратное преобладание положительных КК над отрицательными. К 14 суткам от начала терапии имеет место двукратное увеличение общего числа взаимозависимостей. достигающее 21 КК в сравнении с 10, определенными на момент обострения. Помимо возрастания общего числа значимых КК, при этом зарегистрировано повышение количества положительных связей более чем в три раза. И лишь к моменту клинико-эндоскопического выздоровления число отрицательных КК на 3055 превышает таковое положительных. Если на 14 и 21-е сутки из оцениваемых взаимозависимостей исключается система иммунитета, то, по сравнению с периодом обострения язвенной болезни, устанавливаются прямые связи и с клинической характеристикой патологического процесса, и с гемодинамическим статусом испытуемых. На момент выздоровления из оцениваемых КК опять выпадают связи с параметрами, характеризующими мозговой кровоток, что отражают и струк-

- 19 -

туры распределения КК в контроле.

Для оцениваемых КК по параметрам системной гемодинамики также определены достаточно характерные особенности их распределения и "поведения" в процессе проводимой терапии. Так, если при обострении язвенной болезни преобладают КК с состоянием тонуса и реактивности вегетативной нервной системы, что вполне объяснимо, и с данными клинических характеристик заболевания, а именно, с локализацией язвенного дефекта слизистой оболочки, то на 14-е сутки от начала лечения добавляются значимые взаимосвязи и с параметрами кислотообразующей фукнкдаи. и с системой иммунитета, и с рядом показателей биохимических характеристик периферической крови. Тем не менее, паритетность представительства отрицательных и положительных КК сохраняется. На момент выздоровления, то есть к 21 суткам от начала терапии, эти связи претерпевают некоторую инверсию и уже налицо преобладание числа положительных КК при исчезновении значимых связей с параметрами, характеризующими кислотную продукцию слизистой оболочки желудка..

Таким образом, на примере оценки изменения структуры организации взаимозависимостей параметров изучаемых гомеостатов при обострении язвенной болезни и в процессе проведения специфической терапии, мы продемонстрировали возможность получения массива аналитической информации о влиянии и участии терапевтического агента вкупе с процессами выздоровления на состояние и "поведение" лишь в теоретически "заинтересованных" в действии лекарственного средства системах. Имея информацию об изменении их (функциональных систем) "поведения" и взаимодействия при проведении монотерапии <а это очень важно) и зная- фармакокинетику и фармакодинамику изучаемого препарата, мы можем, с достаточной долей уверенности, судить и о его влиянии на состояние пост-ганглионарных волокон вегетативной нервной системы, и влиянии, пусть опосредованном, на состояние микроциркуляторного русла, и о влиянии на процессы ала- и катаболизма, и т.д.

Одним из ключевых дискуссионных вопросов при анализе описанных результатов может стать вопрос о выраженных различиях в полученных, по данным КК. характеристиках структуры взаимозави-

' - 20 -

симостей различных гомеостатов на 21-е сутки, то есть к моменту казалось-бы полного клинико-эндоскопического выздоровления, и в результатах, полученных у соматически здоровых лиц. А эти различия выраженны не только количественно: значимые КК между анализируемыми параметрами вышеперечисленных функциональных систем для здоровых лиц определены в общем числе 46 и представлены лишь И положительными и 35 отрицательными взаимосвязями. Даже если исключить из анализа все КК, приходящиеся на клинические характеристики, а таковые естественно вообще отсутсвуют у здоровых лиц, то и в этом варианте различия значительны и по составу и по количеству выявленных КК.

По всей видимости, характеристики корреляционной матрицы, полученной на 21-е сутки от начала терапии, то есть, практически. при полном клинико-эндоскопическом выздоровлении, несут на себе признаки не только "готовности" к выздоровлению, иначе -некоторого "напряжения" всех заинтересованных функциональных систем, но и последствия достаточно длительного действия терапевтических доз блокаторов Н2-рецепторов гистамина.

Так что же лежит в основе реализации терапевтического эффекта Нг-блокаторов гистаминовых рецепторов? На наш взгляд, "цепочка" выздоровления имеет следующий вид. Введение извне блокаторов Нг-рецепторов гистамина. исключает его утилизацию через этот рецепторный аппарат. Следовательно имеет место замедление его "расходования" и увеличение концентрации. А поскольку регуляция выделения гистамина строится по механизму обратной связи, то снижается и его инкреция. Торможение гистаминового Нг-рецепторного аппарата в системе кислотообразования приводит к заместительной активации альтернативных процессов ее поддержания. тем самым сохраняя функцию кислотопродукции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. Снижение инкреции гистамина, в свою очередь, через постганглионарные отделы симпатической нервной системы (а гистамин в данном случае следует рассматривать как один из ее медиаторов) приводит к уменьшению ее активности. и по принципу "весов" формируется усиление влияний парасимпатического отдела ВНС. Теоретически и через упомянутое формирование . нормо- и парасиилатикотонии можно объяснить отсутс-

твие выраженного торможения кислотопродукции. С другой стороны, поскольку симпатическая нервная система выступает в качестве отдела ВНС, ответственного за реализацию стресс-программ на уровне целостного организма, снижение ее активности приводит к уменьшению выделения кортизола, результатом чего является торможение интенсивности процессов катаболизма и (опять-же по механизму обратной связи) активируются процессы анаболизма, подавляется глюконеогенез, и, следовательно, создаются оптимальные условия "направления" белков на процессы репарации поврежденной слизистой. В свою очередь, через формирующиеся нормо- и парасимпатикотонию, имеет место восстановление нормальной мо-торно-эвакуаторной функции желудка и верхних отделов двенадцатиперстной кишки, что вносит весомый вклад в оптимизацию ситуации на месте язвенного дефекта слизистой оболочки. Полученная информация о том, что монотерапия блокаторами Н2-рецепторов гистамина за счет снижения симпатических влияний, приводит к увеличению объемного кровотока и микроциркуляции в зоне поражения, заслуживает пристального внимания, поскольку оптимизация гемодинамики в зоне ульцерации несомненно облегчает процессы регенерации измененной слизистой. Не окончательно решен вопрос э снижений ингибирующего действия гистамина In 3ltu на цитоли-гические свойства Т-лимфоцитов и хемотаксис зозинофилов, что конечно же требует проведения детальных иммуно-морфологических методов исследования, но, тем не менее, морфологическая характеристика "поведения" ткани зоны ульцерации в процессе проведения специфического лечения блокаторами Нг-рецепторов гистамина сосвенным образом указывает на достоверность этого предположена.

- - 22 -ВЫВОДЫ

1. Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается гиперсимпатикотонией и снижением реактивности вегетативной нервной системы при имеющем место преобладании представительства фаз общего адаптационного синдрома, характеризующихся реакциями "стресс" и "напряжение", соответственно составившими 22 и 42Х.

2. Использование при ионотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки блокаторов Нг-рецепторов гистамина не вызывает выраженного изменения кислотообразующей функции желудка, по всей видимости, за счет активации альтернативных процессов ей стимуляции, что подтверждается высокими интегративны-ми показателями свободной и стимулированной кислотности к окончанию лечения.

3. Монотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки блокаторами Нг-гистаминовых рецепторов, за счет ги-погистаминового торможения в постганглионарных волокнах симпатической нервной системы, на 7 - 14-е сутки от начала лечения приводит к рекреационной нормо- и парасимпатикотонии с сохранной реактивностью ВНС, оцениваемой по пробе Авдера и нагрузочной пульсометрик.

4. Формирующиеся нормо- и парасимпатикотония. в процессе монотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки блокаторами Нг-рецепторов гистамина. приводят к нормализации моторно-эвакуаторной функции желудка и верхних отделов двенадцатиперстной кишки, а сопровождающие эти процессы - снижение инкреции кортизола, уменьшение интенсивности катаболизма, подавление глюконеогенеза - создают оптимальные условия для регенерации патологически измененной слизистой.

5. Снижение симпатических влияний, при монотерапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, приводит к увеличению объемного кровотока и микроциркуляции в месте поражения. При этом уменьшение концентрации и влияния гистамина ad locus ослабляет его ингиби-рущее действие на цитолитические свойства Т-лимфоцитов и хемотаксис эозинофилов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Элементы неспецифических ответов на Н2~блокаторы гиста-миновых рецепторов в терапии язвенной болезни желудка и ДПК // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1995. - Hl. - С.57-58. (в соавт. Бородулина Е.В.. Наумов С.А.. Удут В.В.).

2. Состояние систем жизнеобеспечения при развитии патологического процесса // Актуальные проблемы фармаколога» и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск. 1995. - Т. 8. -С. 70-79. (в соавт. Удут В. В., Наумов С. А.. Бородулина Е. В., Карпов А. Б.. Пермякова С. В. ).

3. Структурная организация систем жизнеобеспечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях монотерапии Н2-блокаторами ("альтрамет") // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск. 1995. - Т. 8 - С. 80-91. (в соавт. Бородулина Е.В., Наумов С. А.. Иванов А. В., Удут В. В. ).

4. Сравнительная оценка различных методов противоязвенной терапии // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск, 1995. - Т.8. - С. 96-97. (в соавт. Бородулина Е.В. ).

5. Фото-Фармакологическая терапия язвенной болезни желудка л двенадцатиперстной кшки с использованием препарата альтрамет л некогерентного электромагнитного излучения "красного" диапазона // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной Эолезни желудка и двенадцатиперстной кишки ( Материалы конференции НИИ Фармакологии ТНЦ РАМН ). - Томск, 1996. - С. 15-16. (в соавт. Бородулина Е. В., Пермякова C.B., Карпов А.Б. ).

6. Динамика структурной организации систем низнеобеспече-шя при монотерапии язвенной болезни Нг-блокаторами (альтрамет) '/ Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной бо-юзнн желудка и двенадцатиперстной кишки ( Материалы конферен-ши НИИ Фармакологии ТНЦ РАМН ). - Томск, 1996. - СЛЗ-14. (в :оавт. Наумов С. а.. Бородулина Е.В.. Пермякова С.В., Удут ».В.).

- 24 -

7. Взаимосвязь общих и местных адаптационных реакций в условиях терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки препаратом альтрамет // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ( Материалы конференции НИИ Фармакологии ТНЦ РАМН ). -Томск, 1996. - С. 14-15. (в соавт. Бородулина Е.В.. Пермякова C.B.. Наумов С.А., Удут В.В.).

8. Малые дозы глюкокортикоидов в терапии язвенной болезни желудка (патогенетическое обоснование) // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ( Материалы конференции НИИ Фармакологии ТНЦ РАМН ). - Томск. 1996. - С.16-17. (в соавт. Наумов С.А., Бородулина Е.В., Удут В.В. ).

9. Альтрамет как модулятор вегетативного обеспечения функций при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. - Вып.1. -Томск. 1996. - с.58-60. (в соавт. Бородулина Е.В.).

10. Структурная организация систем жизнеобеспечения в процессе монотерапии язвенной болезни Нг-блокаторами (альтрамет) // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона ( Тезисы научной конференции, посвященной 40-летию кафедры фармакологии Алтайского государственного медицинского университета ). - Барнаул. 1996. - С. 82-83. (в соавт. Наумов С. А., Бородулина Е.В., Удут В. В.).

Решение о выдаче патента на изобретение:

H 94041584/14 от 13.01.97. Способ лечения язвенной болезни.

Заказ 41$ Тираж 400 ,к, УОП ТГУ, Томск, 29, Никни:. а,4.