Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Механизмы невынашивания беременности и их коррекция у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы невынашивания беременности и их коррекция у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
На правах рукописи
□□3167755
ДУШКИНА Ирина Александровна
МЕХАНИЗМЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У ЖЕНЩИН, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ СОЧЕТАННУЮ ТРАВМУ
14.00.27 - хирургия
14.00.01- акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 4 ДПР 2008
Москва-2008
003167755
Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации на кафедре хирургии
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
РОЗАНОВ
Валерий Евгеньевич
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
ЕФИМЕНКО Николай Алексеевич
Официальные оппоненты:
академик РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Александр Николаевич
СТРИЖАКОВ
доктор медицинских наук, профессор
КУДРЯВЦЕВ Борис Павлович
Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение "Национальный медико-хирургический Центр им НИПирогова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
заседании диссертационного совета Д 215 009 01 Государственного института усовершенствования врачей МО РФ по адресу 107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ
Автореферат разослан «_»_2008 г
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Зубрицкий В Ф
Защита состоится
2008 г в
часов на
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Увеличение числа тяжелых повреждений в структуре современной автодорожной и рельсовой травмы, и связанное с этим значительное учащение патологических процессов в организме пострадавших женщин репродуктивного периода, делают эту проблему актуальной [Краснопольский В И, Серова О Ф , Титченко JIИ, 2006, Barnes Р J , Stockley R А, 2005]
Наиболее грозным нарушением здоровья женщин репродуктивного периода является невынашивание беременности, частота которого составляет при заболеваниях различного генеза 10-25% [Сидельникова В М, 2000, Кошелева Н Г и др , 2002, Краснопольский В И, Логутова JIС , Серова О Ф и др , 2006]
Этиология невынашивания беременности разнообразна, но чаще всего это связано с нейроэндокринными и иммунологическими факторами [Несяева НВ , 2005, Cardozo L, Bachman G et al, 1998, Yurov Y В , Vorsanova S G, Soloviev I V et al, 2002], в соответствии с которыми и строится лечебно-диагностическая программа [Базина М И, Егорова А Т, Пашов А И, 2004, Доброхотова Ю Э , 2005]
У женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, патогенетические
механизмы развития невынашивания беременности не изучались, а
следовательно, не разрабатывалась и патогенетическая терапия
Тем не менее, известно, что тяжелая сочетанная травма создает в организме
патологическую ситуацию, которая неизбежно приводит к нарушению
метаболических процессов, а точнее на уровне биомолекулярных алгоритмов этих
процессов, причем, в первую очередь при этом страдают нейроэндокринные
механизмы, а также высокодифференцированные функции защиты и
резистентности организма - детоксикация, иммунитет, адекватная гуморальная
биорегуляция [Немченко НС, Гончаров АВ, Борисов МБ, 2001, Абакумов
М М, Булава Г В ,2006, Гайдук С В , Бояринцев В В , Гаврилин С В и др , 2007],
имеющие основное значение в поддержании нормального функционирования
3
репродуктивной системы женщин [Несяева Н В , 2005, Beeh К М , BeierJ, Haas I С et al, 2002, Bernard GR, Artigas A, Bngham KL et al, 2004, Barnes PJ, Stockley R A , 2005]
Цель работы: сохранение и улучшение репродуктивного здоровья и качества жизни женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, путем разработки и внедрения дифференцированного подхода к выбору метода профилактики и патогенетического лечения невынашивания беременности Задачи исследования:
1 Изучить характер нарушений, частоту, варианты диагностики, принципы терапии и профилактики невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, для разработки современной лечебно-диагностической программы
2 Изучить прямые и опосредованные механизмы повреждающего действия тяжелой сочетанной травмы на органы репродуктивной системы и установить их роль в механизмах развитии невынашивания беременности
3 Оценить роль гормональных нарушений, вызванных тяжелой сочетанной травмой, в механизмах развития невынашивания беременности
4 Изучить иммунопатогенетические механизмы невынашивания беременности
5 На основании клинико-лабораторных и морфолого-инструментальных методов исследования, разработать программу ранней диагностики и профилактики невынашивания беременности
6 На основании результатов сравнительного исследования, обосновать оптимальные и наиболее эффективные варианты специфических методов лечения
Научная новизна
На большом клиническом материале (266 случаев) установлено, что тяжелая сочетанная травма в сроки до 18 мес с момента ее получения приводит к развитию нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста
Изучены место и роль невынашивания беременности в структуре нарушений репродуктивного здоровья, возникших после тяжелой сочетанной травмы
Определена зависимость частоты и тяжести развития невынашивания беременности от тяжести сочетанной травмы, шока, острой массивной кровопотери, состояния пострадавших, характера ведущего повреждения и хирургической тактики
Дана комплексная оценка особенностей метаболизма гормонов фетоплацентарного комплекса и связанных с ними иммунокомпетентных клеток, установлена их роль в генезе развития невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
Разработаны критерии ранней диагностики невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
Доказано, что в основе профилактики невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, лежит адекватная хирургическая тактика, направленная на быстрейшую ликвидацию угрожающих жизни последствий (острой массивной кровопотери, нарушений функции дыхания и кровообращения, гипертензионно-дислокационного синдрома головного мозга, компрессионно-дислокационного синдрома спинного мозга) и коррекции всех имеющихся повреждений в соответствии с развитием и течением травматической болезни
Обоснованы принципы терапии невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, включающую активацию метаболических гормональных и иммунологических процессов фетоплацентарного комплекса медикаментозными и физиотерапевтическими средствами
Практическая значимость
Определены основные эндокринно-иммунологические механизмы невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
Обоснована целесообразность одновременного изучения молекулярно-биологических, ультразвуковых и морфологических изменений фетоплацентарного комплекса для раннего выявления невынашивания беременности
Сформулированы показания к раздельному и комбинированному использованию гормональных препаратов и иммуномодуляторов в комплексном лечении невынашивания беременности
Обоснована хирургическая тактика лечения тяжелой сочетанной травмы, позволяющая проводить раннюю профилактику невынашивания беременности
Реализация результатов исследования
Основные результаты исследования используются в лечебной практике и педагогическом процессе гинекологических отделений Главного военного клинического госпиталя имени академика НН Бурденко (Москва), 150 Центрального военного госпиталя космических войск (Краснознаменск, Московской области), Клинической больницы №123 Федерального медико-биологического агентства (Одинцово, Московской области)
Основные положения, выносимые на защиту
1 Прогресс в ранней диагностике, медикаментозной терапии и профилактике невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, возможен при уточнении патогенетических эндокринно-иммунологических механизмов развития этого осложнения
2 Хирургическая тактика, направленная на быстрейшую ликвидацию
угрожающих жизни последствий (острой массивной кровопотери,
нарушений функции дыхания и кровообращения, гипертензионно-
дислокационного синдрома головного мозга, компрессионно-
б
дислокационного синдрома спинного мозга) тяжелой сочетанной травмы и коррекции всех имеющихся повреждений, в соответствии с развитием и течением травматической болезни, позволяет проводить у 43,2% женщин профилактику невынашивания беременности
3 Совместное изучение молекулярно-биологических, ультразвуковых и морфологических изменений фетоплацентарного комплекса позволяет осуществлять раннюю диагностику невынашивания беременности
4 Выбор гормональных средств и иммуномодуляторов для патогенетической коррекции невынашивания беременности должен определяться характером изменений продукции гонадотропных гормонов гипофиза и репродуктивной системы, а также степенью тяжести иммунологических нарушений
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества военно-полевых хирургов (Москва, 2007)
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 1 - в центральной печати
Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 134 страницах машинописи, иллюстрированы 28 таблицами Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций Библиографический указатель включает 172 отечественных и 277 зарубежных источников
Методы исследования
Обследование женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, проводили в острый период (согласно развитию травматической болезни) травмы, а также и по истечении 6,12,18 месяцев после нее
Оценку тяжести травмы осуществляли по шкале ISS (Injury Severity Score), состояния пострадавших по APACHE-II (Acute Physiology and Chronic Health Evalution II) (Knaus W A , 1985), шока по [±T] критерию, кровопотерю по дефициту О ЦК
Ультразвуковое исследование осуществляли на аппаратах «Toshiba-140A» и «Aloka SSD-2000» (Япония), а также Sigma Iris-210 Проводились также цветовая и энергетическая допплерография, импульсная допплерометрия на аппаратах «Dorme AI 5200» (Германия) «Acusón 128 ХР 10» (США)
Рентгенологическое исследование осуществляли на рентгенологическом комплексе Duo-diagnost фирмы «Филлипс» и Sireskop -СХ фирмы «Сименс» с телевизионной приставкой и записью на видеопленку.
Клинические и биохимические анализы проводили на автоанализаторах фирмы «Korning» (Англия), а также при помощи системы «TDX» и анализатора «plus m560» фирмы «Corning» (Англия)
Иммунологические методы исследования Методом проточной цитофлюорометрии (FACSCalibur, "Becton Dickinson"), определяли содержание различных субпопуляций лимфоцитов
Пролиферативную активность лимфоцитов оценивали на аппарате "Изотоп" Мононуклеарные клетки выделяли центрифугированием в градиенте плотности фиколла-верографина Кпетки-эффекторы и клетки-мишени инкубировали в условиях СОг-инкубатора («Flow lab », Англия) Содержание циркулирующих иммунных комплексов определяли с использованием в качестве стабилизатора иммунных комплексов полиэтиленгликоля-6000.
Методы определения гормонов Белковые гормоны [лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), пролактин (ПРЛ)] и стероидные [тестостерон (Т), эстрадиол (Е2), прогестерон (ПГ), кортизол], а также глобулин, определяли радиоиммунологическим методом (РИА) на автоматическом анализаторе Cobar Core II
Морфологические методы исследования Всем женщинам проводилось морфологическое исследование эндометрия, полученного при проведении раздельного диагностического выскабливания слизистой матки с гистероскопией или вакуум-кюретажа эндометрия Забор материала проводился в условную вторую половину цикла, на фоне аменореи или во время маточного кровотечения
Методы статистического анализа
Проводился статистический анализ изменений изучаемых параметров по следующим блокам
1 Предварительная обработка данных по формулам вариационной статистики для малых выборок с применением t-критерия Стьюдента
2 Выявление зависимостей между клинико-инструментальными и клинико-лабораторными параметрами на основе корреляционных матриц
Математическая обработка регистрируемых параметров выполнена на персональном компьютере типа IBM РС/АТ-Р III с пакетом прикладных программ Первый этап выполнялся с использованием компьютерной программы «Excel-2000», в которую вводились формулы расчетов диапазонов значений, исследуемых показателей в группах наблюдений, принятых в медико-биологической статистике Второй блок последовательности статистического анализа данных поддерживался компьютерной программой «Statistica 5 5А»
В работе использованы методы дискриминантного анализа по F-критерию Фишера Для сравнения относительных величин использовали метод арксинусного преобразования
Нами был проведен корреляционный анализ между изучаемыми показателями, в связи с чем, мы рассчитывали коэффициенты корреляции При оценке корреляции (г) считали, что связь выражена умеренно, если г <0,5, значительна - при 0,5< г < 0,7 и сильно выражена - при г >0,7 Под прямой, или положительной связью рассматривали одновременное нарастание значений изучаемых показателей (г положительный), под обратной, или отрицательной -нарастание значения одного из показателей при снижении другого
Оценка статистической значимости показателей и достоверности различий сравниваемых выборок производилась по критерию Стьюдента при уровне значимости не ниже р<0,05 Однако, для разработки адекватной терапии невынашивания беременности, необходимо было установить основе патогенетические механизмы ее возникновения и развития, причем каких-либо сведений о них у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, в доступной литературе установлено не было
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика клинических наблюдений
Под нашим наблюдением находилось 468 пострадавших женщин с тяжелой сочетанной травмой, из которых нарушения репродуктивного здоровья возникли в 56,8% случаях Средний возраст пациенток составил 23,8±0,55 лет Контрольную группу составили 20 здоровых фертильных женщин Чаще всего тяжелая сочетанная травма 60,9% возникала в результате дорожно-транспортных происшествий Высокий удельный вес составили железнодорожные травмы-33,1%, значительно ниже- падения с высоты 6,0% У 67,7% пострадавших имелись повреждения трех анатомических областей, у 21,8% - четырех и у 10,5% - двух
В большинстве наблюдений время, с момента получения травмы до поступления в стационар, колебалось от 45 до 60 минут
В целом в первые 2 часа поступило 76,6% пострадавших Тяжелая сочетанная травма приводила к различным нарушениям гомеостаза, лежащих в основе формирования репродуктивного здоровья женщин (табл 1)
Таблица 1
Характер нарушенпй у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, приводящих к
нарушению репродуктивного здоровья женщин
Характер нарушений Частота наблюдений
абс %
Менструального цикла 198 74,4
Бесплодие 92 34,6
Спаечный процесс в малом тазу 122 45,9
Дисбиоз влагалищного биоптата 178 66,9
Хронический воспалительный процесс органов репродуктивной системы 156 58,6
С помощью корреляционного анализа было установлено, что
инициирующими факторами нарушений репродуктивного здоровья женщин
являлись тяжесть травмы (гху=+0,88±0,001, р<0,001) и состояние пострадавших
(гху=+0,81+0,004, р<0,01), а также шока (гху=+0,87±0,006, р<0,01) и острой
10
массивной кровопотери (гху=+0,88±0,003, р<0,01) Средний балл общей тяжести травмы по шкале ISS составил 28,1±1,5 Средний балл общей тяжести состояния по APACHE-II составил 29,9±2,1 Средний балл общей тяжести шока по [±Т] критерию Цибина составил 11,9±1,1 Группы обследованных беременных женщин представлены в (табл 2)
Таблица 2
Характеристика групп беременных женщин_
Группы обследованных Частота наблюдений
абс %
Здоровые небеременные женщины, п=20 I фаза менструального цикла 9 45,0
II фаза менструального цикла 11 55,0
Женщины с физиологически протекающей беременностью, п=30 I триместр 9 30,0
II триместр 11 36,7
III триместр 10 33,3
Женщины с невынашиванием беременности, п=266 I триместр (до 12 недель) 189 71,1
П триместр (13-26 недель) 77 28,9
В группе с невынашиванием беременности было 71,1% с угрозой выкидыша в ранние (до 12 недель) и 28,9% — в более поздние (до 13-26 недель) сроки Среди обследуемых женщин с невынашиванием беременности было 37,2% первобеременных и 62,8% повторнобеременных, из которых 118 имели в анамнезе от 2 до 3 беременностей и 49 женщин - 4 и более беременностей
Механизмы развития невынашивания беременности, у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
В первую очередь было изучено влияние тяжелой сочетанной травмы на эндокринные механизмы женщин фертильного возраста Было установлено, что тяжелая сочетанная травма приводила к снижению продукции гонадотропных гормонов гипофиза лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и пролактана, обеспечивающих в репродуктивном периоде как нормальную стероидогенную функцию яичников, так и поддержание роста фолликулов
45
в
I 40
В 35 -
о
г
& зо
I25
го
я 15 я " в
дз
8 10
ч
5 -
фолликулярная
овуляции
лютеиновая
1 Фазы менструального цикла здоровых женщин, п=20 ИШ Фазы менструального цикла у женщин, перенесших ТСТ, п=30
Рис.1. Продукция лютеинизирующего гормона в зависимости от течения менструального цикла.
фолликулярная овуляции
лютеиновая
■ Фазы менструального цикла здоровых женщин, п=20 Ш Фазы менструального цикла у женщин, перенесших ТСТ, п=30
Рис.2. Продукция фолликулостимулирующего гормона в зависимости от течения
менструального цикла
555555M5555555555555H555555555555555555
600-Г^
фолликулярная овуляции
лютеиновая
■ Фазы менструального цикла здоровых женщин, п=20
■ Фазы менструального цикла у женщин, перенесших ТСТ, п=30
Рис.3. Продукция пролактина в зависимости от течения менструального цикла 8000-^ 7000 6000
5000
£ 4000
Е
Р а
я §
в.
Е
3000
2000
1000
I триместр
II триместр
III триместр
■ Женщины с физиологически протекающей беременностью п=20 Ш Женщины с невынашиванием беременности, п=266
Рис.4. Продукция пролактина в зависимости от течения беременности
Продукция этих гормонов оказались сниженной не только в острый период травмы (соответственно на 12,6+0,9%, 14,21±0,55% и 15,1±1,0%), но и в последующие 18 месяцев исследований (соответственно во II период травматической болезни - на 24,1+1,1%, 18,19+1,03% и 21,3±1,64%; в III - на 53,0±2,7%, 42,62+1,97% и 36,1+1,97%, в IV- на 38,8+1,7%, 19,61+1,23% и 35,0+1,95%)
Наши исследования показали, что нарушение биосинтеза и цикличности секреции гонадотропных гормонов гипофиза у женщин, перенесших ТСТ, приводило к отсутствию предовуляторной фазы менструального цикла, а в случаях развития фолликулов - к ановуляции или к функциональной недостаточности желтого тела, если овуляция все-таки имела место Общим итогом этих нарушений являлось бесплодие
При изучении гормонов репродуктивной системы прогестерона и эстрадиола, был выявлен дисбаланс в их продукции на протяжении всех периодов травматической болезни Так секреция прогестерона была снижена в I период ТБ в среднем на 13,18±0,96%, во II период - на 19,14+1,1%, в П1 период -на 32,18+1,58% и в IV- 35,0+1,95% При этом продукция эстрадиола была повышенной в среднем в I период ТБ на 18,9+1,6%, во II период - на 36,4+1,85%, в III период - на 44,1+2,66% и в IV- на 37,4+1,89%
Необходимо отметить, что достаточная продукция прогестерона сопровождается снижением пролиферативной активности эндометрия, что необходимо для подготовки к имплантации яйцеклетки и сохранению беременности, а снижение его выработки нарушает процессы трансформации эндометрия в децидуальную ткань и подготовки к имплантации эмбриона, при этом нарушаются процессы васкуляризации и развития миометрия, повышается его тонус и возбудимость
Снижение же секреции прогестерона во все фазы менструального цикла у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, приводило к развитию синдрома прогестероновой недостаточности, что сопровождалось характерными искажениями менструального цикла, пролиферативно - гиперпластическими изме-
14
нениями матки и нарушением вагинального биоценоза, конечным итогом которых явилось невынашивание беременности
Оптимальная продукция эстрадиола обеспечивает нормальный рост, созревание и овуляцию яйцеклетки Однако, у беременных женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, абсолютное содержание эстрадиола достоверно превышало не только контроль, но и величину при физиологической беременности в I триместре - в 4 раза (р<0,01), во II - почти в 2,6 раза (р<0,01)
В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что активность продукции эстрадиола у беременных, перенесших тяжелую сочетанную травму, закономерно увеличивалось в динамике беременности, что позволяло прогнозировать риск развития фетоплацентарной недостаточности, а также невынашивание беременности.
Существенное значение в регуляции репродуктивного здоровья женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, имела адекватная продукция плацентарного лактогена, синтезируемого синцитиотрофобластом, который определялся в сыворотке матери на 4-5 неделе Максимальный синтез этого гормона был выявлен у женщин с физиологической беременностью в период зрелости плаценты (36-38 недель), что подтверждает необходимую гормонсинтезируюшую активность У женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, уровень плацентарного лактогена был снижен по сравнению со здоровыми беременными женщинами, в I триместре на 54,7±2,9%, во И- на 56,7+2,1% (р<0,01), при этом следует отметить, что снижение уровня плацентарного лактогена (особенно на 50% и выше) свидетельствовало о формировании плацентарной недостаточности (гху=+0,81+0,008,р<0,001), а его крайние значения (снижение более чем на 75%) - об угрозе выкидыша или гибели эмбриона (гху=+0,89+0,007,р<0,001)
В целом, изучение межгормональных взаимоотношений у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, методами регрессионного и парного корреляционного анализов, выявило связи очень близкие по величине и направлению невынашивания беременности с развитием неполноценной (недостаточной) лютеиновой фазы
(НЛФ) (гху=+0,81±0,03,р<0,01) и плацентарной недостаточности (гху=+0,79±0,06, р<0,01), что оказалось важным для определения программы гормональной коррекции выявленных нарушений
Такие нарушения были выявлены у 41,7% наших пациенток, что дало нам право говорить о том, что одним из механизмов невынашивания беременности, у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, были нарушения продукции гонадотропных гормонов гипофиза и репродуктивной системы
Изучив и сопоставив выявленные нарушения репродуктивного здоровья у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, мы обнаружили, что в результате перенесенной травмы возникают значительные сдвиги в иммунном статусе, нарушается секреция Т- и В-лимфоцитов и их популяций, продукция интерлейкинов, способствующих развитию стойких патоморфологических изменения со стороны репродуктивных органов
Полученные данные свидетельствуют, что у женщин с невынашиванием беременности, отмечается истощение пула Т-лимфоцитов хелперов при приросте супрессорных клеток, количества и активности ИК, относительно низкое содержание В-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемию классов А, М, в, что указывало на угнетение реакций неспецифической защиты организма, формирование вторичной клеточной недостаточности с нарушением процессов антиген - специфической реакции иммунного ответа и было свойственно вторичному иммунодефициту
При невынашивании беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, выявлена повышенная секреция ТЫ- клетками провоспалительных цитокинов в среднем на 37,9±1,9% по сравнению с контрольными значениями (р<0,01) Особенно резко (в 2-3 раза) возрастал уровень продукции ФИО - а, ИЛ-1, ИЛ-6, т е тех цитокинов, действие которых связывают с инициацией родовой деятельности и отторжением плода [8е§Ьа1с1иап М I й а1, 2006] Продукция же ТЬ2-клетками противовоспалительных цитокинов, наоборот была снижена в среднем на 19,2+1,1% по сравнению с контрольными данными (р<0,05), но особенно значительно отмечено снижение ИЛ-2 (в 2,7 раза) (р<0,001)
С учетом имеющихся в литературе данным, что ТЬ2-тип ответа, благоприятствует сохранению беременности, а ТМ-тип ответа, напротив, является пагубным для плода, было сделано заключение о том, что физиологическая беременность ассоциирована с доминированием иммуносупрессорных ТЬ2-цитокинов, а активация ТЫ приводит к срыву толерантности и прерыванию беременности, что и наблюдалось у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму (гху=+0,82+0,009, р<0,01)
Нарушения иммунологических механизмов были выявлены у 58,3% женщин, что дало нам возможность сделать вывод о значительном их вкладе в патогенез невынашивания беременности посттравматического генеза
Лечебная тактика в профилактике невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
Комплексная терапия невынашивания беременности у женщин, перенесших сочетанную травму, предусматривала 1) разработку современной хирургической тактики, позволившей наряду с адекватной коррекцией повреждений тяжелой соче танной травмы, проводить при ее использовании, профилактику невынашивания беременности, 2) осуществление метаболической терапии, включающую применение препаратов-синергистов — субстратов и кофакторов цикла Кребса (тиаминпирофосфат, рибофлавина мононуклеотид, пантотенат кальция, липоевая кислота, а - токоферола ацетат, препараты-метаболиты — цианокобаламин, пиридоксальфосфат, фитин, фолиевая кислота, оротат калия) в «традиционных» дозировках, а также инфузионно-трансфузионную терапию, 3) обязательное применение для всех групп беременных в сроки беременности от 2022 до 28-30 недель препаратов, улучшающих состояние фетоплацентарной системы (трентал, курантил, актовегин, фолиевая кислота, антиоксиданты, витамины, гепатопротекторы), при угрозе прерывания беременности - гинипрал, партусистен, Магне В6, спазмолитики, 4)использование немедикаментозных и физиотерапевтических методов активация рефлексогенных зон аденогипофиза путем эндоназального облучения лазером аппарата «Андро-Гин», активация рецепторов матки путем применения импульсной двухканальной
электростимуляции и лазеротерапии с использованием аппарата АЭЛ-ТИС-СИНХРО-02-«ЯРШ10», электроаналгезия с фронтомастоидальным отведением электродов, электрорелаксация матки, иглорефлексотерапия и лазеротерапия
Наши исследования выявили достоверную, в высокой степени, корреляционную зависимость хирургической тактики с факторами нарушений репродуктивного здоровья женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму (гху=+0,78±0,003, р<0,02) Чаще всего нарушения репродуктивного здоровья наблюдалось после многоэтапных хирургических вмешательств в 84,1 ±4,6% случаев, в то время как после симультанных операций - в 43,4±2Д% и последовательных в ходе одного наркоза - в 41,4+2,2% (р<0,01)
Подготовка к беременности пациенток, перенесших тяжелую сочетанную травму, с гормональным генезом невынашивания заключалась в назначении в комплексной терапии таких препаратов, как фемостон, дюфастон (дидрогестерон) и утрожестан в монорежиме Однако лучшие результаты гормонотерапии были получены при учете механизмов развития недостаточной лютеиновой фазы В этих случаях использовали циклическую гормональную терапию в первую фазу назначали эстрожель, во вторую - утрожестан, либо в циклическом режиме -эстраген-гестагенные комбинации (фемостон) или только гестагенные препараты (утрожестан, прогестерон) во II фазу на 2-3 цикла
Критериями эффективности медикаментозной терапии недостаточной лютеиновой фазы являлись- 1) ультразвуковые показатели, свидетельствующие о нормализации размеров желтого тела и толщины эндометрия, а также кровотока в а Шеппае и а оуапсае на стороне желтого тела, 2) оценка содержания эндометриальных белков альфа - 2 - микроглобулин фертильности и плацентарный альфа - 1 - микроглобулин в смывах из полости матки и в менструальных выделениях свидетельствовало об их нормализации, 3) Гистологическим критерием эффективности терапии являлась соответствующая дню менструального цикла секреторная трансформация эндометрия, на которую указывали широкие устья маточных желез, их извитой ход и достаточное накопление в них секрета
Использование этих объективных методов позволяло оценить эффективность гормональной терапии недостаточной лютеиновой фазы с учетом морфофункционального состояния эндометрия, обеспечивающего успешность имплантации и благополучность течения последующей беременности, что было подтверждено клиническими данными У таких женщин гормонотерапия способствовала сохранению беременности и пролонгированию ее до срока родов в 66,2% наблюдений, повторная угроза выкидыша развилась в 16,9% случаев, поздний гестоз - в 15,47%, а слабость родовой деятельности - в 20,0% При оценке состояния новорожденных по шкале Апгар, 7-10 баллов оказалось в 69,3% наблюдений
Подготовка к беременности пациенток, перенесших тяжелую сочетанную травму, с иммунологическими механизмами невынашивания также проводилась комплексно В базисную терапию были включены такие иммуномодуляторы, как галавит и полиоксидоний, которые хотя и позволяли с успехом модулировать секрецию ряда иммуннокомпетентных клеток, но тем не менее клиническая эффективность их была недостаточно высокой, так как сохранение беременности и пролонгированию ее до срока родов было отменно в 51,7-53,6% наблюдений В следующей группе пациенток с иммунологическими механизмами невынашивания беременности, лечение осуществляли экстракорпоральным введением ронколейкина, при этом клиническая эффективность оказалась значительно выше, так как его использование способствовало сохранению беременности и пролонгированию ее до срока родов в 67,7% наблюдений
Таким образом, наши исследования показали, что особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным действием на иммунитет Поэтому мы пришли к выводу' при стимуляции и напряжении (компенсированная форма вторичного иммунодефицита) следует использовать в лечебной практике растительные адаптогены (женьшень, элеутерококк, лимонник), а также ультрафиолетовое облучение крови, плазмаферез и низкоинтенсивное лазерное излучение, при
иммунонедостаточности (субкомпенсированная форма вторичного иммунодефицита) - галавит или полиоксидоний в сочетании с иммуноглобулинами (пентаглобин), при иммунодепрессии (декомпенсированная форма вторичного иммунодефицита) - экстракорпоральную иммунотерапию ронколейкином в сочетании с иммуноглобулинами (пентаглобин)
Наличие выявленных патогенетических механизмов невынашивания беременности позволило нам разработать трехэтапную модель лечебной тактики у данной категории пациенток
На первом этапе проводились лечение тяжелой сочетанной травмы, при этом применялась разработанная нами хирургическая тактика, позволившая у 43,2% женщин предупредить развитием нарушений репродуктивного здоровья, в том числе и невынашивания беременности Следующим этапом осуществлялась оценка гормонального статуса и иммунореактивности организма, тестирование и соответствующая коррекция выявленных нарушений Важно отметить, что коррекцию иммунного статуса целесообразно проводить уже в ходе хирургического лечения тяжелой сочетанной травмы, чтобы процессы репарации оперированных тканей происходили на фоне нормальной иммунореактивности, и продолжить ее при необходимости в послеоперационном периоде
Заключительным этапом являлась непосредственно реабилитация, которая была направлена на восстановление нормального двухфазного менструального цикла К общим принципам реабилитации, в первую очередь, относили ликвидацию осложнений и отдаленных последствий перенесенной тяжелой сочетанной травмы У женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении детородной функции, гормональная контрацепция являлась обязательным компонентом восстановительной терапии после хирургического лечения тяжелой сочетанной травмы В молодом возрасте методом выбора контрацепции были комбинированные (эстроген-гестагенные) пероральные контрацептивы (новинет, регулон, ярина)
Интегральным показателем эффективности проводимых мероприятий явилось наступление беременности
Выводы
1 Изменения репродуктивного здоровья у женщин закладываются в острый период тяжелой сочетанной травмы, возникают в 56,8% случаев и проявляются нарушениями менструального цикла в 74,4% наблюдений, дисбиозом влагалищного биоптата - в 66,9%, хроническим воспалительным процессом органов репродуктивной системы -в 58,6%, спаечным процессом в малом тазу - в 45,9%, бесплодием - в 34,6%
2 Инициирующими факторами нарушений репродуктивного здоровья женщин являлись тяжесть травмы (гху=+0,88+0,001,р<0,001) и состояния пострадавших (гху=+0,81+0,004, р<0,01), а также шока (гху=+0,87+0,006, р<0,01) и острой массивной кровопотери (гху=+0,88+0,003, р<0,01)
3 В патогенезе невынашивания беременности, наряду с кардинальным синдромом тяжелой сочетанной травмы «кризисом» микроциркуляции и циркуляторной гипоксией, существенную роль играют гормональные и иммунологические нарушения соответственно в 41,7% и 58,3% случаев
4 Гормональные и иммунологические нарушения в ранние посттравматические сроки (до одного месяца с момента травмы) протекают в виде выраженного дефицита смешанного генеза, а в отдаленные сроки (от 6-ти месяцев до 1,5 лет) - по типу недостаточности
5 Степень дисбаланса между гормональными и иммунологическими процессами фетоплацентарной системы могут быть использованы в качестве критериев прогноза невынашивания беременности, так как обнаруживаются значительно раньше, чем ее клинические проявления
6 Современная дифференцированная хирургическая тактика лечения повреждений, включающая выполнение реанимационных, экстренных, срочных и отсроченных вмешательств, поэтапно, последовательно в ходе одного наркоза или симультанно на основании критериев прогноза, способствовала профилактике невынашивания беременности в 43,2% случаев тяжелой сочетанной травмы
7 Комплексная терапия, основной из которой, является коррекция гормональных и иммунологических нарушений, позволила сохранить и пролонгировать до срока родов беременность в среднем у 60,5+2,9% женщин
Практические рекомендации
1 Тяжелую сочетанную травму у женщин репродуктивного периода следует считать пусковым механизмом развития невынашивания беременности в сроки до 18 месяцев с момента получения травмы и начинать проводить ее профилактику задолго до появления клинических признаков
2 Основными профилактическими мероприятия невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, является адекватная хирургическая тактика, направленная на быстрейшую ликвидацию угрожающих жизни последствий (острой массивной кровопотери, нарушений функции дыхания и кровообращения, гипертензионно-дислокационного синдрома головного мозга, компрессионно-дислокационного синдрома спинного мозга) и коррекцию всех имеющихся повреждений в соответствии с развитием и течением травматической болезни
3 В случаях, когда в патогенезе невынашивания беременности преобладают механизмы нарушений гормональной регуляции фетоплацентарного комплекса, лечение следует проводить с учетом генеза недостаточности лютеиновой фазы по следующему протоколу в первую фазу назначать эстрожель, во вторую - утрожестан, либо в циклическом режиме - эстраген-гестагенные комбинации (фемостон) или только гестагенные препараты (утрожестан, прогестерон) во II фазу на 2-3 цикла Гормональную терапию необходимо продолжать до 15-16 недель, пока не закончилось формирование плаценты
4 В случаях, когда в патогенезе невынашивания беременности преобладают механизмы нарушений иммунной системы, лечение следует проводить, придерживаясь следующих принципиальных позиций При стимуляции и напряжении (компенсированная форма вторичного иммунодефицита) следует использовать в лечебной практике растительные адаптогены (женьшень, элеутерококк, лимонник), а также ультрафиолетовое облучение крови, плазмаферез и низкоинтенсивное лазерное излучение, при иммунонедостаточности (субкомпенсированная форма вторичного имму-нодефицита)-галавит или полиоксидоний в сочетании с иммуноглобулинами (пентаглобин), при иммунодепрессии (декомпенсированная форма вторичного иммунодефицита)-экстракорпоральную иммунотерапию ронколейкином в сочетании с иммуноглобулинами (пентаглобин)
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Душкина И А, Фомина Н А , Маташева А А , Бондаренко Л П Роль иммунокорректоров в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста/ЛТередовые технологии в диагностике и лечении заболеваний и повреждений Материалы конференции, посвященной 15-летию 150 Центрального военного госпиталя Космических войск - Краснознаменск,2007 -С 103-107
2 Душкина И А , Бондаренко Л П, Розанова М В Роль иммунологических факторов в невынашивании беременности //Передовые технологии в диагностике и лечении заболеваний и повреждений Материалы конференции, посвященной 15-летию 150 Центрального военного госпиталя Космических войск-Краснознаменск,2007 -С 95-98
3 Душкина И А, Бондаренко Л П, Фомина Н А, Маташева А А.Применение медицинского озона в комплексном лечении острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщин репродуктивного возраста/Шередовые технологии в диагностике и лечении заболеваний и повреждений Материалы конференции, посвященной 15-летию 150 Центрального военного госпиталя Космических войск-Краснознаменск,2007 -С 98-100
4 Душкина И А, Фомина Н А, Бондаренко Л П, Маташева А А Использование озонотерапии в комплексном лечении воспалительных заболеваний наружных половых органов у женщин репродуктивного возраста//Передовые технологии в диагностике и лечении заболеваний и повреждений Материалы конференции, посвященной 15-летию 150 Центрального военного госпиталя Космических войск - Краснознаменск,2007 -С 100-103
5 Душкина И А , Бондаренко Л П, Розанов В Е, Розанова М В Влияние
выбора хирургической тактики на репродуктивную функцию у женщин с тяжелой
сочетанной травмой//Передовые технологии в диагностике и лечении заболеваний
и повреждений Материалы конференции, посвященной 15-летию 150
24
Центрального военного госпиталя Космических войск -Краснознаменск,2007 -С 90-91
6 Душкина И А, Розанов В Е, Бондаренко JIП, Розанова М В Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения тяжелой сочетанной травмы//Передовые технологии в диагностике и лечении заболеваний и повреждений Материалы конференции, посвященной 15-летию 150 Центрального военного госпиталя Космических войск -Краснознаменск,2007 -С 92-95
7 Душкина И А , Розанов В Е, Бондаренко JIП, Розанова М В Влияние хирургической тактики на репродуктивную функцию у женщин с тяжелой сочетанной травмой И Высокие технологии в промышленном здравоохранении Юбилейная научно-практическая конференции ФМБА России - Пермь, 2007 -С 74-77
8 Розанов В Е, Болотников А И, Бондаренко А В , Душкина И А Диагностические и лечебные возможности видеоторакоскопии при инфекционных осложнениях сочетанной травмы груди// Высокие технологии в промышленном здравоохранении Юбилейная научно-практическая конференции ФМБА России - Пермь, 2007 -С 170-173
9 Розанов В Е , Болотников А И, Душкина И А, Харрасова Т X Диагностические и лечебные возможности видеолапароскопии при инфекционных осложнениях сочетанной травмы живота// Высокие технологии в промышленном здравоохранении Юбилейная научно-практическая конференции ФМБА России - Пермь, 2007 -С 173-175
10 Розанов В Е, Болотников А И, Душкина И А, Харрасова Т X Механизмы развития кишечной недостаточности и их коррекция у пострадавших с сочетанной травмой// Высокие технологии в промышленном здравоохранении Юбилейная научно-практическая конференции ФМБА России - Пермь, 2007 -С 175-177
Оглавление диссертации Душкина, Ирина Александровна :: 2008 :: Москва
Введение.
Глава 1. Современные проблемы патогенеза, диагностики и лечения невынашивания беременности (обзор литературы).
1.1. Эпидемиология и определение невынашивания беременности.
1.2. Основные причины и механизмы развития невынашивания беременности.
1.2.1. Гормональные механизмы развития невынашивания Беременности.
1.2.2. Иммунологические механизмы развития невынашивания беременности.
1.3. Профилактика и лечение невынашивания беременности.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Характеристика клинических наблюдений
2.2. Методы исследования.
2.3. Методы статистического анализа.
Глава 3. Механизмы развития невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
3.1. Гормональные механизмы невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
3.2. Иммунологические механизмы невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
3.2.1. Роль клеточных и гуморальных механизмов в развитии невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
3.2.2. Роль цитокинов в развитии невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
Глава 4. Диагностика невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
4.1. Клинические проявления невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
4.2. Гормональные проявления невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
4.3. Роль определения эндометриальных и плацентарных белков в сыворотке крови в диагностике невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
4.4. Иммунологические проявления невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
4.5. Ультразвуковые признаки невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму
4.6. Морфологические признаки невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
Глава 5. Сравнительные результаты лечения невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
5.1. Роль хирургической тактики в профилактике невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
5.2. Сравнительные результаты различных методов медикаментозной коррекции невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
5.2.1. Подготовка к беременности пациенток, перенесших тяжелую сочетанную травму, с гормональным генезом невынашивания.
5.2.2. Подготовка к беременности пациенток, перенесших тяжелую сочетанную травму, с иммунологическими механизмами невынашивания.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Душкина, Ирина Александровна, автореферат
Актуальность исследования
Увеличение числа тяжелых повреждений в структуре современной автодорожной и рельсовой травмы и связанное с этим значительное учащение патологических процессов в организме пострадавших женщин репродуктивного периода делают эту проблему актуальной [175,176,190]
Наиболее грозным нарушением здоровья женщин репродуктивного периода является невынашивание беременности, частота которого составляет при заболеваниях различного генеза 10-25% [64,67,131,132].
Этиология невынашивания беременности разнообразна, но чаще всего это связано с нейроэндокринными и иммунологическими факторами [93,214,446], в соответствии с которыми и строится лечебно-диагностическая программа [9,44,59].
У женщин, перенесших тяжелую сочетайную травму, патогенетические механизмы развития невынашивания беременности не изучались, а следовательно, не разрабатывалась и патогенетическая терапия.
Тем не менее известно, что тяжелая сочетанная травма создает в организме патологическую ситуацию, которая неизбежно приводит к дезинтеграции на уровне метаболических процессов, а точнее - на уровне биомолекулярных алгоритмов этих процессов, причем в первую очередь при этом страдают нейро-эндокринные механизмы, а также высокодифференцированные функции защиты и резистентности организма: детоксикация, иммунитет, адекватная гуморальная биорегуляция [1,24,34,91], имеющие основное значение в поддержании нормального функционирования репродуктивной системы женщин [93,190,192,194,198,438].
Учитывая изложенное, изучению следует подвергнуть следующие вопросы: выявление механизмов развития невынашивания беременности, создание убедительно аргументированных, с точки зрения доказательной медицины, алгоритмов ранней диагностики, разработка специфической патогенетической терапии и профилактики этого осложнения беременности.
Цель исследования
Сохранение и улучшение репродуктивного здоровья и качества жизни женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, путем разработки и внедрения дифференцированного подхода к выбору метода профилактики и патогенетического лечения невынашивания беременности.
Задачи исследования:
1.Изучить характер нарушений, частоту, варианты диагностики, принципы терапии и профилактики невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, для разработки современной лечебно-диагностической программы.
2. Изучить прямые и опосредованные механизмы повреждающего действия тяжелой сочетанной травмы на органы репродуктивной системы и установить их роль в механизмах развитии невынашивания беременности.
3. Оценить роль гормональных нарушений, вызванных тяжелой сочетанной травмой, в механизмах развития невынашивания беременности.
4. Изучить иммунопатогенетические механизмы невынашивания беременности.
5. На основании клинико-лабораторных и морфолого-инструментальных методов исследования разработать программу ранней диагностики и профилактики невынашивания беременности.
6.На основании результатов сравнительного исследования обосновать оптимальные и наиболее эффективные варианты специфических методов лечения.
Научная новизна
На большом клиническом материале (266 случаев) установлено, что тяжелая сочетанная травма в сроки до 18 мес с момента ее получения приводит к развитию нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста.
Изучены место и роль невынашивания беременности в структуре нарушений репродуктивного здоровья, возникших после тяжелой сочетанной травмы.
Определена зависимость частоты и тяжести развития невынашивания беременности от тяжести сочетанной травмы, шока, острой массивной кровопо-тери и состояния пострадавших, характера ведущего повреждения и хирургической тактики.
Дана комплексная оценка особенностей метаболизма гормонов фетопла-центарного комплекса и связанных с ними иммунокомпетентных клеток, установлена их роль в генезе развития невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
Разработаны критерии ранней диагностики невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
Доказано, что в основе профилактики невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, лежит адекватная хирургическая тактика, направленная на быстрейшую ликвидацию угрожающих жизни последствий (острая массивная кровопотеря, нарушения функции дыхания и кровообращения, гипертензионно-дислокационный синдром головного мозга, компрессионно-дислокационный синдром спинного мозга) и коррекцию всех имеющихся повреждений в соответствии с развитием и течением травматической болезни.
Обоснованы принципы терапии невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, включающую активацию метаболических гормональных и иммунологических процессов фетоплацентарного комплекса медикаментозными и физиотерапевтическими средствами.
Практическая значимость
Определены основные эндокринно-иммунологические механизмы невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму.
Обоснована целесообразность одновременного изучения молекулярно-биологических, ультразвуковых и морфологических изменений фетоплацентарного комплекса для раннего выявления невынашивания беременности.
Сформулированы показания к раздельному и комбинированному использованию гормональных препаратов и иммуномодуляторов в комплексном лечении невынашивания беременности.
Обоснована хирургическая тактика лечения тяжелой сочетанной травмы, позволяющая проводить раннюю профилактику невынашивания беременности.
Положения, выносимые на защиту:
1. Прогресс в ранней диагностике, медикаментозной терапии и профилактике невынашивания беременности, у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, возможен при уточнении патогенетических эндокринно-иммунологических механизмов развития этого осложнения.
2. Хирургическая тактика, направленная на быстрейшую ликвидацию угрожающих жизни последствий (острая массивная кровопотеря, нарушения функции дыхания и кровообращения, гипертензионно-дислокационный синдром головного мозга, компрессионно-дислокационный синдром спинного мозга) тяжелой сочетанной травмы и коррекции всех имеющихся повреждений, в соответствии с развитием и течением травматической болезни позволяет проводить у 43,2% женщин профилактику невынашивания беременности.
3. Совместное изучение молекулярно-биологических, ультразвуковых и морфологических изменений фетоплацентарного комплекса, позволяет осуществлять раннюю диагностику невынашивания беременности.
4. Выбор гормональных средств и иммуномодуляторов для патогенетической коррекции невынашивания беременности должен определяться характером изменений продукции гонадотропных гормонов гипофиза и репродуктивной системы, а также степенью тяжести иммунологических нарушений.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанная лечебно-диагностическая тактика при невынашивании беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, внедрена в практику гинекологических отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва), 150 центрального военного госпиталя Космических войск (г.Краснознаменск, Моековской области), Клинической больницы №123 Федерального медико-биологического агентства (г.Одинцово, Московской области).
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры хирургии Государственного усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации 04 октября 2007г., протокол № 5/07. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества военно-полевых хирургов (Москва, 2007).
Структура и объем диссертации
Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы невынашивания беременности и их коррекция у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму"
ВЫВОДЫ
1. Изменения репродуктивного здоровья у женщин закладываются в острый период тяжелой сочетанной травмы, возникают в 56,8% случаев и проявляются нарушениями менструального цикла в 74,4% наблюдений, дисбиозом влагалищного биоптата — в 66,9%, хроническим воспалительным процессом органов репродуктивной системы - в 58,6%, спаечным процессом в малом тазу — в 45,9%, бесплодием - в 34,6%.
2. Инициирующими факторами нарушений репродуктивного здоровья' женщин являлись тяжесть травмы (гху=+0,88±0,001;р<0,001) и состояния пострадавших (гху=+0,81 ±0,004; р<0,01), а также шок (гху=+0,87±0,006; р<0,01) и острая массивная кровопотеря (гху=+0,88±0,003; р<0,01).
3. В патогенезе невынашивания беременности, наряду с кардинальным синдромом тяжелой сочетанной травмы «кризисом» микроциркуляции и цир-куляторной гипоксией, существенную роль играют гормональные и иммунологические нарушения соответственно в 41,7 и 58,3%) случаев.
4. Гормональные и иммунологические нарушения в ранние посттравматические сроки (до 1 месяца с момента травмы) протекают в виде выраженного дефицита смешанного генеза, а в отдаленные сроки (от 6 мес до 1,5 лет) — по типу недостаточности.
5. Степень дисбаланса между гормональными и иммунологическими процессами фетоплацентарной системы могут быть использованы в качестве критериев прогноза невынашивания беременности, так как обнаруживаются значительно раньше, чем ее клинические проявления.
6. Современная дифференцированная хирургическая тактика лечения повреждений, включающая выполнение реанимационных, экстренных, срочных и отсроченных вмешательств, поэтапно, последовательно в ходе одного наркоза или симультанно на основании критериев прогноза, способствовала профилактике невынашивания беременности в 43,2% случаев тяжелой сочетанной травмы.
7. Комплексная терапия, основной из которой является коррекция гормональных и иммунологических нарушений, позволила сохранить и пролонгировать до срока родов беременность в среднем у 60,5±2,9% женщин.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Тяжелую сочетанную травму у женщин фертильного возраста, следует считать пусковым механизмом развития невынашивания беременности в сроки до 18 мес с момента получения травмы и начинать проводить ее профилактику задолго до появления клинических признаков.
2. Основным профилактическим мероприятием невынашивания беременности у женщин, перенесших тяжелую сочетанную травму, является адекватная хирургическая тактика, направленная на быстрейшую ликвидацию угрожающих жизни последствий (острая массивная кровопотеря, нарушения функции дыхания и кровообращения, гипертензионно-дислокационный синдром головного мозга, компрессионно-дислокационный синдром спинного мозга) и коррекцию всех имеющихся повреждений в соответствии с развитием и течением травматической болезни.
3. В случаях, когда в патогенезе невынашивания беременности преобладают механизмы нарушений гормональной регуляции фетоплацентарного комплекса, лечение следует проводить с учетом генеза недостаточности лютеино-вой фазы по следующему протоколу: в I фазу менструального цикла назначать эстрожель, во II фазу менструального цикла - утрожестан, либо в циклическом режиме - эстраген-гестагенные комбинации (фемостон) или только гестаген-ные препараты (утрожестан, прогестерон) во II фазу менструального цикла на 2-3 цикла.
Гормональную терапию необходимо продолжать до 15-16 недель, пока не закончилось формирование плаценты.
4. В случаях, когда в патогенезе невынашивания беременности преобладают механизмы нарушений иммунной системы, лечение следует проводить, придерживаясь следующих принципиальных позиций. При стимуляции и напряжении (компенсированная форма вторичного иммунодефицита) следует использовать в лечебной практике растительные адаптогены (женьшень, элеутерококк, лимонник), а также ультрафиолетовое облучение крови, плазмаферез и низкоинтенсивное лазерное излучение; при иммунонедостаточности (субкомпенсированная форма вторичного иммунодефицита) — галавит или полиоксидо-ний в сочетании с иммуноглобулинами (пентаглобин); при иммунодепрессии (декомпенсированная форма вторичного иммунодефицита) - экстракорпоральную иммунотерапию ронколейкином в сочетании с иммуноглобулинами (пентаглобин).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Душкина, Ирина Александровна
1. Абакумов М.М., Булава Г.В. Повреждения груди, живота и иммунная сис-тема.-М.: ООО «фирма СТРОМ»,2006.- С.176.
2. Агаджанян'В.В. Лечение больных с политравмами за последние 10 лет// Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений: Материалы II Всероссийской научно-практической конференции.-Лениск-Кузнецкий,2007.-С.З-8.
3. Айламазян Э. К., Павлов О. В., Сельков С. А. Роль иммунной системы фе-топлацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания бере-менности//Акушерство и гинекология.-2004.-№2.-С.9-11.
4. Александров В.Н. Иммунные аспекты травматической болезни // Общая патология и медицинская реабилитация. СПб., 1994.-С. 35-42.
5. Андреева Е. Н., Карпова Е. А., Пономарева Т. А. Дроспиреон-прогестерон с антиминералокортикоидными свойствами//Акушерство и гинекология.-2004.-№6,-С.51-52.
6. Астраков С.В. Пути увеличения эффективности анестезиологической защиты при операциях у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой: Дис. канд. мед. наук.- Новосибирск, 2000.- С.229.
7. Базина М.И., Егорова AT., Пашов А.И. Невынашивание беременности / учебно-методическое пособие для студентов, клинических ординаторов, интернов, врачей акушеров-гинекологов Красноярск, 2004. -С.43.
8. Балтуцкая О. И. Применение внутриматочной гелий-неоновой лазеротерапии в комплексном лечении пациенток с воспалительными заболеваниями эндометрия: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000.-С.24.
9. Башмакова Н В. Прогнозирование привычного невынашивания в супружеской паре: Материалы II Российского форума "Мать и Дитя". М., 2000. - С.454-455.
10. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных с тяжелыми диспла-зиями и раком шейки матки//Вопросы онкологии, 2003 ,-Т.49,№1.-С.51-54.
11. Бруно Де Линьер Натуральный прогестерон и его особенности //Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - Т.З.-С.27.
12. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Будыкина Т.С. и др. Использование препарат «Галавит» у гинекологических больных с воспалительными заболеванмиями органов малого таза//Галавит: от теории к терапии в гинекологию-М., 2005.-С.24-33.
13. Быстрицкая Т.С., Целуйко С.С. //Беременность и гинекологическое здоровье у подростков. Ростов-на-Дону, 2006. - С. 12-31.
14. Бышевский А. Ш. Витамины-антиоксиданты в комплексе заместительной гормональной терапии у женщин// Вестник Российского университета дружбы на-родов.-М.:РУДН, 2003.-С. 133-135.I
15. Газазян М. Г., Туман JI. П., Зуев В. В. Охрана здоровья матери и ребенка. Роль инфекции в патологии репродуктивной системы женщины, плода и новорожденного: Сборник тезисов. М., 2000. - С.75-77.
16. Герцен А. В., Васина Т. А., Белопольский А. А. Лазероанти-биотикотерапия. — М., 2002.-С.165.
17. Гиндонян М. А., Бутова В.Г., Касаткина Н.С., Духанина М.В. Фармако-экономический анализ лекарственной терапии экстрагенитальной патоло-гии//Экономика здравоохранения.-2006.-№12 (110).-С.36-38.
18. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. СПб., 1999.-С.219.
19. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Маточные кровотечения: Этиология: Патогенез: Морфологическая диагностика. СПб., 2000.-С.216.
20. Говалло В.И., Григорьева М.П., Космиади Г.А. //Профилактика и лечение гнойной инфекции. М., 1985. - С.32-34.
21. Говалло В. И. Иммунология репродукции. -М., 1987. -С.304.
22. Говалло В.И., Скуинъ Л.М., Космиади Г.А. и др. Изучение иммунитета и способов его коррекции при переломах костей и их последствиях: Отчет по ГОСТу,- ЦИТОД989.-С.79.
23. Говалло В.И. Локальная иммуносупрессия как фактор самоподдержания патологического очага//Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова.-1997.-N 1. С.52-56.
24. Гончаров Н.П.Методы определения гормонов//Клиническая лабораторная диагностика.- 1999.-№9.-С.30-31
25. Гончаров JT. В. Клинико-патогенетическая характеристика острого периода травматической болезни при тяжелых сочетанных травмах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2002.-24с.
26. Городничева И. Е. Применение препарата Фемостон у пациенток с климактерическим синдромом в перименопаузе и сопутствующим гипотирео-зом//Акушерство, гинекологи, эндокринология.-2007.-вып.2.-С.14-15.
27. Гребешева И.И., Камсюк Л.Г. Репродуктивное здоровье населения России // Планирование семьи.-2000.- №3-4.-C.3-9.
28. Гринев М.В., Фролов Г.М.Хирургическая тактика при шокогенных множественных и сочетанных травмах опорно-двигательного аппарата//Вестник травматологии и ортопедии.-1994.-N1.-C.4-9.
29. Гринев М.В. Сочетанная травма: сущность проблемы, пути решения //Оказание помощи при сочетанной травме: Сборник научных тру-дов.Том108.М.:НИИ скорой помощи им.Н.В.Склифосовского,1997.-С.15-19.
30. Грошилина Г.С. Дородовая профилактика первичной слабости родовой деятельности у военнослужащих-женщин из групп производственно-экологического риска//Военно-медицинский журнал.-2007.-№2.-С.59-60.
31. Гуманенко Е.К., Рожков А.С., Лебедев В.Ф. Травматическая болезнь: инфекционные осложнения (системный подход) //Хирургия повреждений мирного и военного времени: Материалы симпозиума.- М.,2001.-С.25-27.
32. Гус А. И., Александрова Н. В., Марченко Л. А. и др. Значение инструментальных методов оценки овариального резерва фолликулов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников//Акушерство и гинекология.-2007.-№2.-С.45-51.
33. Дамиров М. М. Лазерные, криогенные и радиоволновые технологии в гинекологии. — М., 2004.-С.270.
34. Дмитриева JI. А., Е. Ю. Коршунова, 3. В. Кошкарева Особенности синтеза цитокинов у больных с коксаартрозами при эндопротезировании тазобедренного сустава//Клиничёская лабораторная диагностика.-2005.-№2.-С.38-40.
35. Доброхотова Ю.Э. Утрожестан в лечении невынашивания беременности: Учебно-методическое пособие.-М.,2005.-С.16.
36. Доброхотова Ю.Э. Инфекционные аспекты невынашивания беременности: Учебно-методическое пособие.-М.,2005а.-С. 16.
37. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. -Киев: Здоровье, 1994. С.288.
38. Дробинская А. Н., Хонина Н. А., Пасман Н: М. и др. Экстракорпоральная антибиотикотерапия и иммунотерапия в.лечении хронических персестирующих урогенитальных инфекциях у гинекологических больных //Акушерство и гинеко-логия.-2006.-№5 .-С.21-23.
39. Дубницкая Л.В., Назаренко Т.А., Волков Н.И., Абубакиров А.Н., Влияние иммуномодулирующей терапии на течение послеоперационного периода у гинекологических больных// Акушерство и гинекология.- 2005.- N2-C.54-57.
40. Егорова А.Т., Базина М.И. Опыт применения утрожестана при угрожающих преждевременных родах//Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. -Т. 4, N2. -С.58.
41. Ермакова Н. Г. Механизмы иммуносупрессии при хирургической патоло-гии//Архив патологии.-1991 .-Т.53,№10.-С.71 -75.
42. Ерюхин И.А. Концепция цитокиновой сети базисного метаболизма в обосновании принципа «диалога» при диагностике и лечении тяжёлой сочетанной травмы // Клиническая медицина и патофизиология. 1997. - №1.- С.7-12.
43. Жегулевцева А. П., Соколова Е. В., Лесков В. П. Коррекция Т-системы иммунитета левамизолом в комплексном лечении больных с перитонитом: Имму-нодефицитные состояния и методы их коррекции.- М., 1981.-С. 97-103.
44. Засыпкин М.Ю. Роль медико-экономических принципов управления в организации акушерско-гинекологической службы // Автореферат докторской диссертации. М., 2003. - С.25-28.
45. Илларионов В. Е. Техника и методики процедур лазерной терапии. — М.,2000.-С.320.
46. Йен С. С. Репродуктивная эндокринология / Под ред. С. С. Йена, Р. Б. Джаффе,- пер. с англ.- М., 1998. Т. 1. - С.269-317.
47. Каграманова Ж.А., Малиновская В.В. Клинико-иммунологическое обследование и дифференцированный подход к терапии воспалительных заболеваний придатков матки//Галавит: от теории ктерапии в гинекологию-М., 2005.-С.40-48.
48. Качалина Т. С., Гречканов Г. О. Опыт использования озонотерапии в комплексном лечении невынашивания беременности //Акушерство и гинекология.2001.-№3.-С.25-29.
49. Кирющенков А.П., Жукова Э.П. Утрожестан в акушерско-гинекологической практике//Акушерство и гинекология. 2001. - № 1. - С. 38.
50. Князькин И.В., Кветной И.М., Зелюилин П.Н. и др. Нейроиммуноэндок-ринология мужской половой системы, плаценты и эндометрия. СПб.,2007.-С.192.
51. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Смирнов М.Н. Дрожжевой рекомбинантный интерлейкин-2 человека: клиническая и иммунокоррегирующая эффективность. Использование в медицинской практике: Успехи клинической иммунологии и аллергологи и.-М: РАЕН, 2002. С.280-300.
52. Козлов В.К. Сепсис. Этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии.-СПб.:Диалект,2006.-С.304.
53. Корнилов Н.В. Препарат натурального микронизированного прогестерона утрожестан для заместительной гормональной терапии в циклах ВРТ//Проблемы репродукции. - 2000.-№ 5.-С.50.
54. Котельников Г.П., Чеснокова И.Г. Перспективы иммуногемостазио-логических исследований травматической болезни //Анналы травматологии и ортопедии.-1995.-N3.-C.33-36.
55. Кошелева Н.Г. и др. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Учебное пособие.- СПб.: ООО «Издательство Н-Л».2002. -С.59.
56. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А. и др: Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин// Российский вестник акушера-гинеколога.-2004.-№5.-С.26-29.
57. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф. и др. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): Пособие для врачей.- М.,2005.-С.24.
58. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф. и др. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности: Медицинская технология,- М.: «АдамантЪ». 2006. - С.24.
59. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Титченко Л.И. Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе: Пособие для врачей.-М.,2006.-С.24.
60. Кудрявцев 10. Г., Французов В. Н., Абашин В. Г. и др. Тактика ведения беременных при политравме// Специализированная медицинская помощь в экстремальных ситуациях: Тезисы докладов научно-практической конференции.-М.Д990.-С.83.
61. Кузнецова И. В.Евстигнеева Е. Е., Санта-Мари-Фернандес Д. О. Эффективность дюфостана в терапии нарушений менструального цикла на фоне ожирения у подростков//Акушерство и гинекология.-2006.-№6.-С.39-43.
62. Кузнецова И. В., Подзолкова Н. М. Дисменорея: Дюфастон в комплексе лечебных воздействий//Акушерство, гинекологи, эндокринология.-2007.-вып.5.-С.9-11.
63. Кулаков В. И., Серов В. Н., Барашнев Ю. И. и др. Руководство по безопасному материнству.- М., 1998.-С.290.
64. Кулаков В.И., Фролова О. Г. Актуальные проблемы репродуктивного здоровья женщин //Клинический вестник.-1>999.-№2.-С.7-10.
65. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний // Пробл. Репрод.-1999а.-№2.-С. 15-26.
66. Кулаков В. И., Сухих Г. Т., Ванько Л. В. Иммунология репродукции// Вестник Российской академии медицинских наук.-1999б.-№4.-С.44-48.
67. Кулаков В. И. Гинекологическая эндокринология: новые аспекты старых проблем//Акушерство и гинекология.-2003.-№2.-С.6-9.
68. Кэтт К. Д., Пирс Д. Д. Репродуктивная эндокринология / Под ред. С. С. К. Йена, Р.Джаффе; пер. с англ. М., 1998. - Т. 1. - С.109-159.
69. Лебедев В.В., Крылов В.В. Неотложная нейрохирургия: Руководство для врачей.-М.:Медицина,2000.-С.568.
70. Малыгин А. М. Активность естественных киллеров при различных формах невынашивания беременности// Акушерство и гинекология. 1991.- №4.-С.26-28.
71. Мартынов С. А., Кузьмичев Л. И., Демидов В. И. // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя". М., 2004. - С.94.
72. Мещерякова А. В.Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений// Вестн. Рос. АМН. 1999.- №5.- С.32-36.
73. Мещерякова А. В. Иммунологические аспекты- неразвивающейся беременности первого триместра: Дис. канд. мед. наук. М., 2000.-С.270.
74. Метелица И.С. Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови при патологии женской репродуктивной системы: Дис. канд. мед. наук. М., 1996.-С.95.
75. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод.-М., 1999.-С.295.
76. Моджил Р. Д., Виманн Т. Г.Иммуногенетика человека. Пер. с англ. -1994.-Т. 1. - С.81-103.
77. Мутовин Г. Р. Основы клинической генетики. — М., 1997.-С.325.
78. Назаренко Т.Д., Лысая Т.Н., Зыряева Н.А. Новые возможности лечения гипо- и гипергонадотропной аменореи //Гинекология.-2002.-Т4,№2.-С.62-64.
79. Немченко Н.С., Гончаров А.В., Борисов М.Б. Метаболические основы патогенеза тяжелой сочетанной травмы/ЛЗестник хирургии.-2001.-Т.160,№5.-С.114-119.
80. Немченко Н.С., Гончаров А.В., Борисов М.Б. Патобиохимические особенности острого периода травматической болезни у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой//Хирургия повреждений мирного и военного времени : Материалы симпозиума.- М.,2001.-С.З 8-39.
81. Несяева Н.В. Неразвившаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика// Акушерство и гинекология.-2005.-№2.-С.З-7.
82. Новиков B.C., Яковлев Г.М., Смирнов B.C. и др. Биорегуляция в медицине катастроф. СПб.: Наука, 1992. -С.47.
83. Овсянникова Т. В., Степанов В. В., Камилова Р. П. Диагностика и лечение бесплодия в браке. Практическое руководство. М., 1996. - С. 1-15.
84. Останин А. А., Леплина О. Ю., Тихонова М. А. и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 1. - С. 38-45.
85. Останин А.А., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И. и др. Хирургический сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерлей-кином-2//Вестник хирургии.-2002.-Т.161 ,№4.-С.79-84.
86. Останин А.А., Черных Е.Р. Эффективность цитокинотерапии ронколейки-ном в комплексном лечении хирургических инфекций: Пособие для врачей.-СПб.,2002.-С.28.
87. Пальцев М. А., Волощук И. Н., Демидова Е. М. и др. Иммунологические аспекты материнско-плодовых взаимоотношений// Вестник Российской академии медицинских наук.-1999.-№5.-С.32-36.
88. Пестрикова Т. Ю. Ведение беременности и родов высокого риска. М., 1994.-С.36-71.
89. Пинегин В.К., Французов В.Н., Козлов Ю.А. и др. Лечение и профилактика хирургической инфекции с использованием иммуномодуллято-ров//Актуальные вопросы инфекции в хирургии: Материалы научно-практической конференции.-М., 1999.-С. 146-148.
90. Побединский Н. М., Балтуцкая О. И., Омельяненко А. И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия (Обзор) // Акушерство и гинекология. 2000. -№ 3.- С. 5-8.
91. Подколзин А.А., Гришина Т.Н. (ред) Галавит. Клиническое использование и механизмы действия.- М., 2003.-С. 108.
92. Подтетенев А.Д., Братчшова Т.В., Орлов Е.Н. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности. М., 2000.-С.222.
93. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении// Имму-нология.-1995.-№4.-С.34-40.
94. Прилепская В. Н., Цаллагнова Е. В. Патогенетические аспекты ожирения ( и нарушения репродуктивной функции женщины//Акушерство и гинекология.г2006.-№5.-С.35-38.
95. Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А. Дисменорея (в помощь практи-( кующему врачу) //Акушерство, гинекологи, эндокринология.-2007.-вып.5.-С.8-11.
96. Пустотина О.А.Плацентарная недостаточность и угроза прерывания беременности обоснование применения препаратов прогестерона//Российский вестник акушера-гинеколога.-2006.-Т.6,№2.-С.51 -54.1
97. Радзинский В. Е., Духин А. О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний. М., 2004.-С.255.
98. Радзинский В.Е., Духин А. О., Костин И. Н. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболева-ний//Акушерство и гинекология.-2006.-№4.-С.51-54.
99. Резников А.Г. Прогестероны, беременность и здоровье плода // Доктор. -2001. № 3. - С.43-45.
100. Резников А. Г. Перинатальная модификация развития нейроэндокринной системы: феномены и механизмы//Проблемы эндокринологии.-2004.-Т50,№4.-С.42-48.
101. Резников А.Г. Препараты прогестерона: фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение/ЯТрактикующий врач.-2004а. № 3. -С.5.
102. Репина М.А., Корнилов И.В. Препараты натурального микронизирован-ного прогестерона для заместительного гормонального лечения в репродукции// Журнал акушерства и женских болезней. 2000. - Том XLIX. - Вып 1. - С. 45.
103. Розанов В.Е. Тяжелая механическая сочетанная травма (диагностика и хирургическая тактика): Дис. .д-ра мед.наук., М., 1999.-С.310.
104. Рыков В.А. Распределение а2-макроглобулина, ассоциированных с беременностью протеина А и а2-гликопротерина в плаценте человека //Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1990. - № 10. - С.74-76.
105. Савельева Г.М., Блошанский Ю.М., Лобова Т.А. Репродуктивное здоровье населения г. Москвы и меры по его улучшению //Планирование семьи.- 2000.-№ 1.- С.3-5.
106. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижаков А.Н. и др. Акушерство: Учебник / Под ред. Г.М.Савельевой. М.: «Медицина». - 2000. -С.816.
107. Саидова P.A., Семенова Ю.И. Клинические аспекты применения утроже-стана при лечении эндокринных форм невынашивания беременно-сти//Практикующий врач. 2004. -№ 3. - С.28.
108. Саймон А.А. Микронизированный прогестерон: вагинальное и перораль-ное применение//Проблемы репродукции. 2004. -Т.10. -№3.-С.68.
109. Салов И. А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Дис. д-ра мед. наук. Саратов, 1998.-С.335.
110. Сенчук А.Я., Венцковский Б.М., Мельничук В.Д. и др. Оценка клинической и лабораторной эффективности трансвагинально введенного мик-ронизированного прогестерона при угрозе самопроизвольного выкиды-ша/Шрактикующий врач. 2004. - № 3. - С.35.
111. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии. М.: РЦ «Фармединфо», 1996.-С.384.
112. Сергеев П.В., Шимановский H.JI., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: Семь ветров, 1999.-С.640.
113. Сергеев П.В., Петров В.И., Шимановский H.JI. Очерки отечественной фармакологии Волгоград: Волгогр. мед. акад., 2001.-С.406.
114. Серов В. Н, Стрижаков А. Н., Маркин С. А. Руководство по практическому акушерству. М., 1997.-С.270.
115. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности М.,Триада - X, 2000. -С.304.
116. Сидельникова В. М. (ред.) Актуальные проблемы невынашивания беременности (Цикл клинических лекций).- М., 2001.-С.170.1.<
117. Сидельникова В.М. (ред) Актуальные проблемы невынашивания беременности. М. -2001.-С.167.
118. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М., 2002.-С.230.
119. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности//Привычная потеря беременности- новый взгляд на роль половых гормонов :Материалы Всероссийского форума «Мать и дитя».-М., 2002.-С.8-11.
120. Сичинава JI. Г., Баисова Б.И. Применение утрожестана при лечении угрозы прерывания беременности//Гинекология. -2001. Т.З, № 1. - С.27.
121. Слепцова С. И. Факторы риска и причины невынашивания беременно-сти//Акушерство и гинекология.-1991 .-№4.-С.20-23.
122. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. МИА. -Москва. - 1997. -С. 436-441.
123. Сметник В. П. Утрожестан натуральный прогестерон для интраваги-нального и орального применения// Materia Medica. - 1999. - № 2 (22). - С.72.
124. Сметник В.П/ Половые гормоны и молочная железа// Гинекология.-2002.-№ 2.-С.133-136.
125. Смирнов B.C. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция при промышленных катастрофах и стихийных бедствиях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1992. - С.38.
126. Сосюкин А.Е., Малинин В.В., Смирнов B.C., Жекалов А.Н. Иммунореа-билитация при воздействии экстремальных факторов//Клиническая медицина и патофизиология.-1995 .-№ 1 .-С.58-60.
127. Стукалов А.Ф. Национальные проекты: социологические аспекты репро-дуктивности//Экономика здравоохранения.-2006.-№12 (110).-С.47-48.
128. Сухих Г. Т., Ванько Л. В., Кулаков В. И. Иммунитет и генитальный герпес.-М., 1997. С.42-52.
129. Тарасов В1 Н., Новикова А. В: Вирильный синдром у женщин: Методическое пособие. Рязань, 2000.-С.69.
130. Тетруашвили Н. К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: Дис. канд. мед. наук. М., 2000.-С.334.
131. Тихомиров A.JL, Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний. РМЖ.- 2003.-Т.11,№ 16 (188). - С.929.
132. Усмонхонов О.А., Джалилов П.С., Ибрагимов У. Особенности иммунного статуса в реабилитационном периоде при сочетанной травме: Докл. на 3 конгрессе с международным участием/Шаллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. 2000. - № 1-2. - С.86.
133. Фанченко Н. Д., Щедрина Р. Н. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е. М. Вихляевой. М., 2002. - С. 150-174.
134. Федосов А.В., Семейкин А.В. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей//Вопросы он-кологии.-2003.-Т.49,№1 .-С.9-20.
135. Федорова В. К., Горбатова Н. Е., Потапенко А. Я. и др. Физические основы использования лазерного излучения в медицине. М., 2002.-С.275.
136. Фофанова И.Ю. Применение утрожестана у беременных с угрозой прерывания беременности на фоне микоплазменной инфекции//Гинекология. 2001. -Т.З, № 2.- С.41.
137. Хаитов P.M., Сидорович И.Г., Игнатьева Г.А. Современные аспекты гиб-ридомной технологии // Обзорная информация ВНИИМИ.-М., 1987.-№4.-С.66.
138. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. -2000.-№5-С.4-7.
139. Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии: Учебное пособие: Пер. с англ. М., 2003. - С.40- 41.
140. Хонина Н. А., Пасман Н. М., Останин А. А. и др.Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности//Акушерство и ги-некология.-2006.-№2.-С.11-15.
141. Царегородцев А. Д., Рюмина И. И. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2001. № 3. - С. 3-5.
142. Цибин Ю.Н., Гальцева И.В., Рыбаков И.Р.Прогнозирование тяжести травматического шока в клинике//Травмат. вып.2.-Л.,1975.-С.75-85.
143. Цибин Ю.Н.Многофакторная оценка тяжести травматического шока в клинике/ЛЗестник хирургии.-1980.-Т. 125.-N9.-C.62-67.
144. Чеснокова И.Г. Иммуногематологические особенности травматической болезни Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : Материалы научно-практической конференции.- СПб,2000.-С.250.
145. Черных Е.Р., Останин А.А., Леплина О.Ю. и др. Способ адоптивной иммунотерапии/А. С. №94041302,1994 (Россия).
146. Шабалдин А. В., Казакова Л. М., Глушков А. Н. и др. Влияние иммунных взаимодействий в системе мать-плод на развитие беременности//Педиатрия.-1998.-№5 .-С.4-7.
147. Шашков Б. В., Белоцерковская Э. А. Влияние гемосорбции на изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета у пострадавших с тяжелой механической травмой: Клинико-иммунологические аспекты травматической болезни.- Л., 1984.-С.139-145.
148. Шейла У. Лечение эндометриоза Дюфастоном//Акушерство, гинекологи, эндокринология.-2007.-вып.5.-С.8.
149. Ширшев С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. Екатеринбург, 1999.-С.123-129.
150. Шишкина О. Б. Патогенетические аспекты внутриматочной и системной иммуномодуляции в реабилитационной терапии женщин с невынашиванием беременности в анамнезе: Дисс. канд. мед. наук. Самара, 1998.-С.224.
151. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Иммунитет беременной женщины.-М., 2003.-С.245.
152. Эрни Р., Пине Ф., Пруворст К. и др. Пероральный прием прогестерона при угрозе преждевременных родов//Проблемы репродукции.-2004.-Т.10,-№4.-С.65.
153. Яан В., Кате Т. Сепсис и ДВС. Центральная роль цитокинов // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения.- М, 1997.-С.70-71.
154. Ягудина JI.A. Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями: Автореф. дис. канд. мед. Наук.- Казань, 2005. -С.24.
155. Aarthelson R. A., Potter Т., Valone F. Н. Synergistic increases in 1L-1 synthesis by the human monocytic cell line THP-1 treated with PAF and endotoxin // Cell. Immunol.-I990.-Vol. 125. № l.-P. 142-150.
156. Al-Habib A., Zosmer A., Tozetr A. et al. // Hum Reprod. 2002.-Vol.17, Suppl. 1: Abstract Book for the 18-th ESRE Annual Meeting (Vienna, Austria).-0-101. -P. 35.
157. Al-Hhji J., Andolf E., Laurini R., Batra S. Nitric oxide synthase activity in human trophoblast, term placenta and pregnant myometrium //Reprod. Biol. Endocrinol. -2003.-Vol. 1, № l.-P. 1-11.
158. Alsina C. J. Low serum levels of FSH, LH and prolactin in luteal phase inadequacy // Tbit .-1996.-Vol.33.-P.51-57.
159. Altura B. Advances in Microcirculation of vascular Endothelium and Basement Membranes. Basel, 2000. - Vol. 9. - P. 252-294.
160. Alviggi C., StrinaL, Mollo A. et al. // Hum. Reprod. 2003. -Vol.18, Suppl. 1: Abstract Book of the 19th ESRE Annual Meeting (Madrid, Spain). - 0-260. - P. 89.
161. Amy J. J. Femoston": effects on bone and quality of life// Eur Menopause J.-1995.-Vol. 2.-P.16-22.
162. Andersen H. L., Weis J.J., Fjalland В., Korsgaar N. Effect of acute and long-term treatment with 17-beta-estradiol // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 126,N l.-P. 159-168.
163. Arafah В. M. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy// N Engl J Med.- 2001 .-Vol. 7.-P. 1743-1749.
164. Armour К. E., Ralston S. E. Estrogen upregulates endothelial constitutive nitric oxide synthase in human osteoblast-like cells // Endocrinology. 1998. - Vol. 139, N 2. - P. 799-802.
165. Armstrong L., Thickett D.R., Christie S.J. et al. Increased expression of functionally active membrane-associated Tumor Necrosis Factor in Acute Respiratoiy Distress Syndrome // Am. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000. -Vol.1, N22.- P.68-74.
166. Bachman G. The efficacy of bromocriptine in patients with ovulatory dysfunction and normoprolactinemic galactorrhea // Maturitas.-1995.-Vol.22.-P.l-5.
167. Baker S.P., O'Neill В., Haddon WJr. et al. The injury severity score: a method for describing patients with multiple injuries and evalution emergency care//J.Nrauma.-1974.-Vol. 14.-P. 187-196.
168. Baker C., Huynh T. Immunologic response to injury // Тгаита.-З"1 ed.-Stamford: Appleton & Lange, 1996.- P. 1177-1191.
169. Baldwin W.S., Barrett J.C. Melatonin: receptor-mediated events that may affect breast and other steroid hormone-dependent cancers // Mol. Carcinog.-1998.-Vol. 21.-P. 149-155.
170. Barber M.C., Clegg R.A., Finley E. et al. The role of growth hormone, prolactin and insulin-like growth factors in the regulation of rat mammary gland and adipose tissue metabolism during lactation//J. Endocrinol. 1992. - Vol. 135 - P. 195-202.
171. Barnes P.J., Stockley R.A. COPD: current therapeutic interventions and future approaches// Eur. Respir. J.- 2005.-Vol. 25,N6.-P.1084-1106.
172. Bartlett R. H., Fong S. W., Narujo G. et al. Coagulation and platelet changes after thermal injury in man // Burns.-1981.- Vol. 7, № 5.-P. 370-377.
173. Beeh K.M., BeierJ., Haas I. С et al. Glutathione deficiency of the lower respiratory tract in patients with idiopathic pulmonary fibrosis// Eur. Respir. J.- 2002.-Vol.l9.-P.l 119-1123.
174. Beer A. E., Kwak J. Y. H. Reproductive Medicine Program. Finch University of Health Science. Chicago, 1999.-P. 196-217.
175. Beer A. E., Kwak J. Y. Reproductive Medicine Program. Finch University of Health Science. Chicago, 2000.-P.215-219.
176. Beloborodov S., Krasnopolskaya K, Kalugina A. et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, Suppl. 1: Abstract Book of the ro* ESRE Annual Meeting (Berlin, Germany). -0-012.-P. 15.
177. Bender C.M., Paraska K.K., Sereika S.M. et al. Cognitive function and reproductive hormones in adjuvant therapy for breast cancer: a critical review // J.Pain. Symptom. Managem.-2001 .-Vol.21.-P. 407-424.
178. Benencia H., Ropelato M. G., Rosales M. A. Thyroid profile modification during oral hormone replacement therapy in postmenopausal women// Gynecol Endocrinol.-1998.-Vol. 12,N3 .-P. 179-184.
179. Bone R. C., Balk R. A., Cerra F. B. et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. 1992. -Vol. 101.-P. 1644-1655.
180. Bone R. Toward a theory regarding the pathogenesis of systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation //Critical Care Medcine. 1996. -V. 24. - № 1. - P. 163-172.
181. Bone R.C. Sir Isaak Newton, sepsis, SIRS and CARS// Crit. Care. Med. -1996a.-Vol. 24. P. 1125-1129.
182. Bone R. Toward a theory regarding the pathogenesis of systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation //Critical Care Medcine. 1996b. -V. 24. - № 1. - P. 163-172.
183. Bone R.C. Sir Isaak Newton, sepsis, SIRS and CARS// Crit. Care. Med. -1996v. -Vol. 24. P.l 125-1129.
184. Bone R. C, Godzin С J., Balk R. A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process // Chest. 1997. -Vol. 112. -P. 235-243.
185. Bosh F., Escudero E., Crespo J. et al. // Hum. Reprod. 2003 .-Vol. 18, Suppl.l:Abstract Book of the 19'h ESRE Annual Meeting (Madrid, Spain). - 0-148. - P. 50-51.
186. Brody J.A., Grant M.D., Frateschi L. J. et al. Epidemiology and aging: maximum reproductive age unaffected by increased life expectancy in the twentieth century //Aging.-1998.-Vol. 10.-P. 170-171.
187. Bruckner U.B., Rosch M., Kelbel M.W. et al. Prostanoid release and lipid peroxidation in patients with thoracic trauma// Zbl. Chir. (Germany).-1999.-Bd. 124, № 2.-P. 144-58.
188. Bruner K.L., Rodgers W.H., Gold L.I. et al. Transforming growth factor-beta mediates the progesterone suppression of an epithelial metalloproteinase by adjacent stroma in the human endometrium // Proc. Nat. Acad. Sci USA.-1995.-Vol. 92.-P.7362-7366.
189. Bukovsky A., Cekanova M., Caudle M.R. Variability of placental expression of cyclin E low molecular weight variants // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 67, № 2. - P. 568-574.
190. Campbell-Thompson M.L., Lynch I.J., Bhardwaj B. Expression of estrogen receptor subtypes and ERbeta isoforms in colon cancer // Cancer Res.-2001.-Vol.61.-P. 632-640.
191. Cao K., Stack D. E., Ramanathan R., Gross M. L., Rogan E. G., Cava-lieri E. L. Synthesis and structure elucidation of estrogen quinones conjugated with cysteine, N-acetylcysteine, and glutathione // Chem. Res. Toxicol. -1998. -Vol. 11. -P. 908-916.
192. Capon S., De Pond W.D., Tyan D.B. et al. Transfusion associated graflt-versus-host disease in an immunocompetent patient // Ann. Intern. Med. -1991. V. 114.-P. 1025-1026.
193. Сага J. F., Rosenfield R. L. Insulin-like growth factor I and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rat ovarian thecal-interstitial cells // Endocrinology. 1998. -Vol. 123, № 2. - P. 733-739.
194. Cardozo L., Bachman G. et al. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the HUTC // Obstet. and Gynecol.- 1998. Vol. 92, N 4, Pt 2. - P. 722-727.
195. Cardona-Gomez G.P., Mendez P., Don Carlos L.L. et al. Interactions of estrogens and insulin-like growth factor-1 in the brain: implications for neuroprotection// Brain. Res. Rev.-2001.-Vol. 37.-P. 320-334.
196. Cavalieri E. L., Stack D. E., Devanesan P. D. et al. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). -1997. -Vol. 94. -P. 10937-10942.
197. Cedrin D. I., Grange-Duiardin D., Lqffy A. et al. // Hum. Reprod. 2003. -Vol. 18, Suppl. 1: Abstract Book of the 19* ESRE Annual Meeting (Madrid, Spain). -0-004.-P. 1.
198. Challis J. R., Lye S. J. Estrogens and Progesterons in Clinical Practice / Eds I. S. Fraser et al. London, 1998.-P.123-129.
199. Cicinelli E., Ignarro L. J., Matteo M. G. et al. Effect of estrogen replacement therapy on plasmak levels of nitric oxide in postmenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. -1999. -Vol. 180, N 2, Pt 1. P. 334-338.
200. Clapp C., De la Escalera G.M. Prolactins: novel regulators of angiogenesis //News Physiol. Sci. 1997. - Vol. 12. - P. 231-237.
201. Clifford G.M., Farmer R.D.T. How Do Symptoms Indicative of BPH Progress in Real Life Practice? The UK Experience// Eur Urol.- 2000.-Vol.-P. 48-53.
202. Cogos C.A., Drosou E., Bassaris H.P., Skotelis A. Pro-versus antiinflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options //J. Infec. Dis. 2000. - Vol. 181, № 1. - P. 176-180.
203. Colins M. M., McDonald R., Will T. J. Diagnosis and treatment of chronic abacterial prostatitis: a systematic rewiew// Ann. Intern. Med.- 2000.-Vol.l33.-P.367-381.
204. Cooper G.S., Sandier D.P. Age at natural menopause and mortality // Ann. Epidemiol. -1998.-Vol. 8.-P.229-235.
205. Crespo J., Escudero E., Bosh E. et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, Suppl. 1: Abstract Book for the 18th ESRE Annual Meeting (Vienna, Austria).- 0-099. -P. 34.
206. Crook D., Godsland I. F., Hull J. et al. Hormone replacement therapy with dy-drogesterone and 17(3-oestradiol: effects on serum lipoproteins and glucose tolerance during 24 month follow up// Br J. Obstet Gynaecol.-1997.-Vol. 104.-P.298-304.
207. Dagenais G.R., Marchioli R., Yusuf S. et al. Beta-carotene, vitamin C, and vitamin E and cardiovascular diseases// Curr Cardiol Rep.-2000.-Vol. 2, N4.-P.293-299.
208. Darmochwal-Kolarz D., Leszczynska-Gorgelak В., Rolinski J. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - Vol. 86. - P. 165-170.
209. Delogu G., Famularo C., Moretti S. et al. Interleukin-10 and apoptotic death of circulating lymphocytes in surgical/anesthesia trauma // J. Trauma.- 2001.- Vol.51, № 1.-P.92-97.
210. De Moustier В., Brinsden P., Bungum L. et al. // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17, Suppl. 1: Abstract Book for the 18th ESRE Annual Meeting (Vienna, Austria).-0-158.-P. 55.
211. De Placido G., Alviggi C, Mollo A. et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, Suppl. 1: Abstract Book of the 20* ESRE Annual Meeting (Berlin, Germany)- 0-151. -P. 53-54.
212. Docke W.D., Randow F., Syrbe U. et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-y treatment // Nature Medicine.-1997.-Vol. 3, № 6.-P. 678681.
213. Donnelly R., Fearon P. et al. Inhibition of IL-10 expression by IFN-y up-regulates trancription of TNF-a in human monocytes // J. of Immunology. -1995.-Vol.155, N3.-P. 1420.
214. Doughty L., Clark R., Kaplan S.S. et al. sFas and sFas ligand and pediatric sepsis-induced multiple organ failure syndrome // Pediatr. Res. 2002. - Vol. 52. — P. 922-927.
215. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis// Endocr. Rev. 1997. - Vol. 18, № 6. - P. 774-800.
216. Ebralidze D., Kochiashvili D. Blood profile of interleukin-4 and gamma-interferon in patients with benign prostatic hyperplasia// XVIIth European association of urology congress.-Madrid, 2003 .-P.69.
217. Eneroth E., Remberger M., Vahlne A., Ringderi O. // Acta Obstetr. Gynecol. Scand. — 1998. — Vol. 77. P. 591—593.
218. Evans D.L., Pedersen C.A., Folds J.D. //Progr. Neurol. Psychiat. 1988. - N 12. - P. 739-748.
219. Facchini F.S., HuaN., Abbasi F., Reaven G.M. Insulin resistance as a predictor of age-related diseases // J.Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86.-P. 3574-3578.
220. Fanchin R., Emanuel R.L., Robinson B. G. et. al. Human chorionic gonadotropin: Does it afftect human F.ndometrial morphology in vivo // Sem. Reproductive Med.-2001.-Vol. 19, N1.-P. 31-35.
221. Ferraretti I. P., Kopcow L., Feliciani E. et al. // Hum. Reprod.-2003." Vol. 18, Suppl.l: Abstract Book for the 19th ESRE Annual Meeting (Madrid, Spain).- P-332. - P. 114.
222. Ferring M., Vincent J.L Is outcome from ARDS related to the severity of respiratory failure? // Europ. resp. J.-1997.- Vol. 10, №6.-P. 1297-1300.
223. Figtree G. A., Lu Yg., Webb С. M., Collins P: Raloxifanacutely relaxes rabbit coronary arteries in vivo by an estrogen receptor-dependent and nitric oxide-dependent mechanism // Circulation. 1999. - Vol. 100, N 10. - P. 1095-1101.
224. Fillit H. Estrogens in the pathogenesis and treatment of Alzheimer's disease in postmenopausal women //Ann. N. Y. Acad. Sci.-1994.-Vol. 743.-P. 233-238.
225. Fink G., Sumner B.E., Rosie R. et al. Estrogen control of central neurotransmission: effect on mood, mental state, and memory // Cell. Mol. Neurobiol. 1996.-Vol. 16.-P. 325-344.
226. Flaws J.A., Abbud R., Mann R.J. et al. Chronically elevated luteinizing hormone depletes primordial follicules in the ovary// Biol. Reprod.-1997.-Vol. 57.-P. 12331237.
227. Frank H., Malekzadeh F., Kertschanska S. Immunohistochemistry of two different types of placental fibrinoid //Acta Anat. 1994. - Vol. 150 - P. 55-68.
228. Freeman F., Marc E., Kanyicska B. et al. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion//Physiol. Rev. 2000. - Vol. 80. - P. 1523-1631.
229. Friedman G., Jankowski s., Marchant A. Blood interleucin 10 levels parallel the severity of septic shock//J. Crit. Care. 1997. - Vol.12. - № 4. - P. 183 - 187.
230. Gastman B.R. Apoptosis and its clinical impact // Head Neck 2001. - Vol. 23.-P. 409-425.
231. Gelfand M., Fugere P., Bissonnette F. Cardiovascular risk factors during sequentially combined 17R-oestradiol and dydrogesterone (Femoston); results from a one-year study in postmenopausal women// Maturitas.-1997.-Vol.26.-P.125-132.
232. Goffin V., Bouchard В., Ormandy C. et al. Prolactin: a hormone at the crossroads of neuroimmunoendocrinology //Ann. NY Acad. Sci -1998. Vol. 840. - P. 498509.
233. Gold E.B., Bromberger J., Crawford S. et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women // Amer. J. Epidemiol.-2001 .-Vol. 153.-P. 865-874.
234. Gomez-Palomares J. L., Acevedo-Martin В., Sanchez-de Burgos M. et al. // ' Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, Suppl. 1: Abstract Book of the 20th ESRE Annual Meeting (Berlin, Germany). - P-347. - P. 120.
235. Gosden R.G., Faddy M.J. Ovarian aging, follicular depletion, and steroidogenesis // Exp.Gerontol.-1994.-Vol.29.-P. 265-274.
236. Graham J.D., Clark C.L. Physiological action of progesterone in target tissues //Endocrin. Rev.-1997.-Vol. 18.-P. 502-515.
237. Grattan D.R. The actions of prolactin in the brain during pregnancy and lactation //Prog Brain Res. 2001. — Vol. 133. - P. 153-171.
238. Gronemeyer H., Meyer M.E., Bocquel M.T. et al. Progestin receptors: iso-forms and antihormone action //J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-1991.-Vol. 40.-P.271-278.
239. Gross-Weege W., Weiss M., Schneider M. et al. Safety of a low-dosage Filgrastim (rhG-CSF) treatment in non-neutropenic surgical intensive care patient with an inflammatory process // Intensive Care Med.- 1997.-Vol. 23, № 1.- P. 16-22.
240. Hahnel R., Parasiliti R., Twaddle E. et al. Is there a seasonal variation in oestrogen receptor levels in human breast carcinoma tissues? // Aust. N. Z. J. Surg.-2001.-Vol.51.-P. 183-185.
241. Haidacher S., Blaschitz A., Desoye G. et al. Immunohistochemical evidence of p53 protein in human placenta and choriocarcinoma cell lines //Hum. Reprod. 1995. -Vol. 10,№ 4. - P. 983-988.
242. Hancock J.T., Desikan R., Neill S.J. Role of reactive oxygen species in cell signaling pathways // Biochem. Soc. Trans. 2001. - Vol. 29. - P. 345-350.
243. Haubeck H.D., Kolsch E. //J. Immunol. 1985. - Vol. 135. - P. 4297-4304.
244. Helzlsouer K. J., Selmin O., Huang H.-Y., Strickland P. Т., Hoffman S., Bell D. Association between CYP17 polymorphisms and the development of breast cancer // Cancer Epidemiol., Biomark. and Prevent. 1998. Vol. 7. P. 945-950.
245. Hirano Т., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interlleukin-6 // Immunology Today. 1990. - Vol.11. -P. 443.449.
246. Holdaway I.M., Mason B.H., Marshall R.J. et al. Seasonal change in the concentration of progesterone receptor in breast cancer // Cancer Res.-1990.-Vol. 50.-P. 5883-5886.
247. Holdaway I.M., Mason B.H., Gibbs E.E. et al. Seasonal variation in the secretion of mammotrophic hormones in normal women and women with previous breast cancer // Breast Cancer Res. Treat.-1997.-Vol. 42.-P. 15-22.
248. Holtermuller K.H., Weis H.J. Gastroenterologische Erkrankungen in der Schwangerschaft // Gynakologie. -1999.-Bd 12.-S. 35-51.
249. Horwitz K., Alexander P. In situ photolinked nuclear progesterone receptors of human breast cancer cells: subunit molecular weights after transformation and translocation //Endocrinology.-1983.-Vol. 113.-P. 2195-2201.
250. Howard R.J., Simmors R.R. Surgical Infection Diseases, 3th edition, Gainesville, Florida; Pittsburgh, Pensylvania.- Appleton&lange Norwalk, Connecticut, 1995.-P. 277-336.
251. Igarashi Т., Konno R., Okamoto S. et al. Involvement of granule mediated apopto-sis in the cyclic changes of normal human endometrium// Tohoku J Exp Med.-2001.-Vol. 193, Nl.-C. 13-25.
252. Ilagan J. G, Stamilio D.M., Ural S.H. et al. //Am J Obstet Gynec.- 2004.-Vol.l91,N4.-P. 1465-1469.
253. Kahlke V., Staubach K.H., Zabel P. Gender differences in human sepsis // Arch. Surg.-1998.-Vol. 133,№11.-P. 1200-1205.
254. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P. et al. APACHE-II: a severity of de-sease classification system // Crit. Care Med. -1985. -V. 13.- P: 818-829.
255. Knaus W.A., Douglas W., Draper E. Development of APACHE // Crit. Care Med.- 1989.- V.17.- P.I81-185.
256. Kramer G., Steiner G., Lee C. et al. Intracellular cytokine expression pattern of prostatic T-lymphocytes. In: XVI-Ilth European association of urology congress.-Madrid, 2003.-P.66.
257. Kruse J.A., Thill-Baharozian M.C., Carlson R.W. Comparison of clinical asse-sement with APACHE II for predicting mortality risk in patients admitted to a medical intensive care unit // J.A.M.A. -1988.- V. 260. P. -1739.
258. Krylov V.V., Lebedev V.V., Ioffe Yu.S. et al. Management of civil weapon craniocerebral injuries: Neurotrauma Symp.- M., 1997, P. 119-120.
259. Liehr J. G., Roy D., Gladek A. Mechanism of inhibition of estrogen-induced renal carcinogenesis in male Syrian hamsters by vitamin С // Carcinogenesis.- 1989. -Vol. 10. -P. 1983-1988.
260. Liehr J. G. Mechanism of metabolic activation and inactivation of catechol estrogens: a basis of genotoxicity // Polycycl. Arom. Compounds. -1994.- Vol. 6.- P. 229-239.
261. Liehr J.G. Androgen-induced redox changes in prostate cancer cells: what are causes and effects? // J. Natl. Cancer Inst. -1997. -Vol. 89, N1.- P. 3-4.
262. Liehr J.G. Dual role of oestrogens as hormones and pro-carcinogens: tumour initiation by metabolic activation of oestrogens // Europ. J. Cancer Prev.-1997a.-Vol. 6.-P. 3-10.
263. Lim K. J., Odukoya'O. A., Ajjan R. A. The role of T-helper cytokines in human reproduction // Fertil. and Steril. 2000. - Vol. 73. - P. 136-142.
264. Lin J., Kikuchi S., Obaka J. et al. Serum copper (zinc superoxide dismutase Cu/Zn SOD) and gastric cancer risk: a case-control study // Jpn. J. Cancer Res.-2002.-Vol.93.-P. 1071-1075.
265. Liu H.C., He Z.Y., Mele C. et al. Hormonal regulation of expression of messenger RNA encoding insulin-like growth factor binding proteins in human endometrial stromal cells cultured in vitro // Mol. Hum. Reprod.-1997.-Vol.3 .-P. 21-26.
266. Liu J.P., Baker J., Perkins A.S. Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-1) and type 1 IGF receptor (Igf lr) //Cell. 2005. - Vol. 75. - P. 59-72.
267. Lozance K., Dejanov I., Mircevski M. Role of coagulopathy in patients with head trauma//Ji Clin. Neurosci. 1998. - Vol. 5, № 4.-P. 394-398.
268. Lydon J.P., DeMayo F.J., Funk C.R. et al. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities // Genes Dev.-1995.-Vol. 9.-P. 22662278.'
269. Maaskant R.A., Bogie L.V., Gilger S. The human prolactin receptor in the fetal membranes, decidua, and placenta //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, № l.-P. 396-405.
270. Majetschak M., Christensen В., Obertacke U. et al. Sex differences in posttraumatic cytokine release of endotoxin-stimulated whole blood: to the development of i severe sepsis // J. Trauma.-2000.-Vol. 48, № 5.-P. 832-840.
271. Manly J.J., Merchant C.A., Jacobs D.M. et al. Endogenous estrogen levels and Alzheimer's disease among postmenopausal women // Neurology.-2000.-Vol. 54.-P. 833-837.
272. Marchioli R., Schweiger C., Levantesi G. et al. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: epidemiological and clinical trial data// Lipids.-2001.-Vol. 36.-P.53-63.
273. Matute-Bello G., Liles W.C., Steinberg K.P. et al. Soluble Fas ligand induces epithelial cell apoptosis in humans with acute lung injury // J. Immunol. 1999. - Vol. 163.-P. 2217-2225.
274. Mcintosh L. J., Sapoisky R. M. Glucocorticoids may enhance oxygen radical-mediated neurotoxicity//Neurotoxicology.- 1996. -Vol. 17. -P. 873-882.
275. Miller E.J., Coden A.B., Matthay M.A. Increased Interleikin-8 concentration in pulmonary-edema fluid of patients with Acute Respiratory-Distress Syndrome. Crit. Care Med. - 1996. -Vol.24, N9-P. 1448-1454.
276. Moreno R., Vincent J.L., Matos R. et al. The use of maximum SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in intensive care. Results of a prospective, multicentre study // Intensive Care Med.-1999.-Vol. 25, № 7.-P. 686-696.
277. Morita Y., Perez G.I., Paris F. et al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy // Nat. Medicine.-2000.-Vol. 6.-P. 1109-1114.
278. Mulders Т. M., Dieben Т. O., Bennink H. J. Ovarian function with a novel combined contraceptive vaginal ring // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 2594-2599.
279. Nadler R. В., Koch A. E., Calhoun E. A. et al. IL-1(3 and TNF-a in prostatic secretions are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis// J. Urol. (Baltimore).-2000.-Vol.l64.-P.214-218.
280. Navarrete-Navarro P., Medina P., Ruiz-Bailan M. et al. Respiratory distress in severe trauma: mortality prediction factors// Intensive Care med.-1997.-Vol. 23, № 1 .P. 7.
281. Novak A., de la Lodge C., Abetz L. 17'h World Congress of Feritity and Sterility. Melbourne, 2001. - P. 41-42.
282. Ogasawara M. Are antinuclear antibodies predictive of recurrent micariage? / M. Ogasawara, K. Aoki, S. Kajiura, Y. Yagami // Lancet. 1996. - Vol. 347, № 9009. -P. 1183-1184.
283. Oldenhave A., Netelenbos C. Pathogenesis of climacteric complaints: ready for the change?// Lancet.- 1994,-Vol. 343 .-P. 649-653.
284. Osei-Hyiaman D., Satoshi Т., Ueji M. et al. Timing of menopause, reproductive years, and bone mineral density // Amer. J. Epidemiol.-1998.-Vol. 148.-P.1055-1061.
285. Ostanin A.A., Nikonov S.D., Chernykh H.R. Cytokine-based immunotherapy of severe and generalized surgical infections // Crit. Care International.-1996.-№ 11-12.-P. 13-16.
286. Ostanin A.A., Leplina O.Yu., Shevela C.Y. et al. The immunological markers of the major systemic inflammatory syndromes (SIRS, MARS, CARS) in patients with surgical infection//Russian J. Immunology.-2000.-Vol. 5, №3.-P. 289-301.
287. O'Suilleabhain C.B., Kim S., Rodrick M.R. et al. Injury induces alterations in T-cell activation// Shock,- 2001.-Vol. 15, № 6-P.432-437.
288. Owens M. W., Milligan S. A., Grisham M. B. Inhibition of rat pleural meso-thelial cell nitric oxide synthesis by transforming growth factor beta-1 // Inflammation. 1996. - Vol. 20, N 6.-P. 637-646.
289. Paveliu F., Paveliti S., Greabu M. Lipid profile in premenopause women with hypothyroidism on HRT// Maturitas.- 2000.-Vol.35.-P.62.
290. Pepe GJ., Albrecht E.D: Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy //Endocr. Rev. 1995. -Vol. 16, № 5. - P. 608-648.
291. Pepe G .J., Albrecht E.D. Regulationof functional differentiation of the placental villous syncytiotrophoblast by estrogen during primature pregnancy //Steroids. -1999. Vol. 64, № 9.- P.624-627.
292. Piccinni M., Maggi E., Romagnani S. Role of hormone-controlled T-cells cytokines in the maintenance of pregnancy// Biochem. Soc. Trans. 2000. - Vol. 28, № 2. -P. 212-215.
293. Pickert G., Bolliger В., Buser K., Pagani 0. Evidencebased management options for women at increased breast/ovarian cancer risk // Ann. 0ncol.-2003.-Vol. 14.-P. 9-19.
294. Pignon J. P., Hill C. Meta-analyses of randomised clinical trials in oncology// Lancet Oncology.-2001.-Vol.2,N8.-P. 346.
295. Porel B. Continous 17(3-estradiol (1 mg)/dydrogesterone improves lipid profile// Maturitas.- 2000.-Vol. 6.-P. 62.
296. Prilepskaya V. N., Kabacibo C, Lee E. et al. Book of Abstract 12"1 World Congress on Human Reproduction. Venice, 2005. - P. 83-85.
297. Ram P.T., Kiefer Т., Silverman M. et al. Estrogen receptor-transactivation in MCF-7 breast cancer cells by melatonin and growth factors // Mol. Cell. Endo-crinol.-1998.-Vol. 141.-P. 53-64.
298. Rangel-Frausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study // J.A.M.A.-1995.-Vol. 273, №2.-P. 117-123.
299. Raza A., Qawi H., Andric T. et al. Pentoxifylline, ciprofloxacin and dexa-methasone improve the effective hematopoiesis in myelodysplastic syndrome patients //Hematology.-2000.-Vol. 5.-P. 275-284.
300. Raza A., Qawi H., Lisak L. et al. Patients with myelodys plastic syndromes benefit from palliative therapy with amifostine, pentoxifylline, and ciprofloxacin with or without dexamethasone//Blood.-2000.a-Vol. 95.-P. 1580-1587.
301. Razandi M., Pedram A., Levin E.R. Plasma membrane estrogen receptors signal to antiapoptosis in breast cancer// Europ. J. Cancer Prev.-1997.-2000.- Vol. 14.-P. 1434-1447.
302. Robbins R.A., Sisson J.H., Springall D.R. et al. Human lung mononuclear cell induce nitric oxide synthase in murine airway epithelial cells in vitro: Role of TNF-alpha and IL-1 beta// Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155, N1. -P.268-273.
303. Roselli C.E., Resko J.A. Cytochrome P450 aromatase (CYP19) in the non-human primate brain: distribution, regulation, and functional significance // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-2001 .-Vol. 79.-P. 247-253.
304. Rote N. S. The role of placental trophoblast in the pathophysiology of the an-tiphospholipid antibody syndrome / N. S. Rote, E. Vogt, G. De Vere et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 39, № 2. - P. 125-136.
305. Rowe P., Comhaire F., Hargreave T. et al. WHO Manual for Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. Cambridge University Press.- 1993.
306. Rowles J.M., Sun Y. L. et al. The use of injury scoring in the evalution of the Kegworth MI aircrash// J .Trauma.-1992.-Vol.3 2,N4 .-P .441 -447.
307. Samsioe G. Xeroradiography of the breast: overview of 21057 consecutive cases // J Fertil.- 1996.-Vol. 41,N2.-P.136-41.'
308. Santiago J., Perez-Mediavilla L. A., Lopez-Moratalla N. The role of nitric oxide in the pathogenesis of multiple sclerosis// J. Physiol. Biochem. 1998. - Vol. 54, N 4. - P. 229-237.
309. Schindler A. E. Thyroid function ahd postmenopause // Gynecol. Endocrinol. -2003. Vol. 17, № 1. - P. 79-85.
310. Selighsohn U. Disseminated intravascular coagulation.—In:William Haema-tology, / 5th ed. Eds. E.Beutler, M. A.Lichtman, B. S.Coller, T.J.Kipps.-New York: McGrow-Hill Inc, 1995.-P. 1497.
311. Seppala M., Koistenen H., Koistenen R. Glycodelins// TRENDS Endocrin. Metabol.- 2001.-Vol.13, N3.-P.111-117.
312. Simpson H.W., McArdle C.S., Griffiths K. et al. Progesterone resistance in women who have had breast cancer // Brit. J. Obstet. Gynaecol.-1998.-Vol. 105.-P. 345-351.
313. Singh H.J., Rahman A., Larmie E.T., Nila A. Endothelin-I in fetoplacental tissues from normotensive pregnant women and women with preeclampsia //Acta Obstetrics Gynaecol. Scand. 2001. - Vol. 80.-P. 99-103.
314. Sloand E., Kumar P., Klein H.G. et al. Transfusion of blood components to persons infected with human immunodeficiency virus type 1: relationship to opportunistic infection//Transfusion.-1994.-Vol. 34, №1. -P. 48-53.
315. Snieder H., MacGregor A J., Spector T.D. Genes control the cessation of a woman's reproductive life: a twin study of hysterectomy and age at menopause // J.Clin. Endocrinol. Metabol.-1998.-Vol. 83 .-P. 1875-1880.
316. Song R.X., McPherson R.A., Adam L. et al. Linkage of rapid estrogen action to МАРК activation by ERalpha-Shc association and She pathway activation // Mol. Endocrinol.-2002.-Vol. 16.-P. 116-127.
317. Souter M. J., Andrews P. A. Review of jugular venous oximetry // Intens. Care World.-1996.-Vol. 13, №1.-P. 32-38.
318. Spandorfer S.D., Barmat L.I., Navarro J. et al. Importance of the biopsy date in autologous endometrial coculture for patients with multiple implantation failures// Fertil. Steril.- 2002.-Vol.77, N 6.-P.1209-1213.
319. Tadokoro N., Koibuchi N., Ohtake H. Expression of prolactin gene in human decidua during pregnancy studied by in situ hybridization histochemistry //Endocr. J. -1995. Vol. 42, №. 4. -P. 537-543.
320. Takama F., Kanuma Т., Wang D. Oestrogen receptor beta expression and depth of myometrial invasion in human endometrial cancer// Brit. J. Cancer.-2001 .Vol. 84.-P. 545-549.
321. Тога I., Gronemeyer H., Turcotte B. et al. The N-terminal region of the chicken progesterone receptor specifies target gene activation //Nature.-1988.-Vol.333.-P. 185-188.
322. Trayhurn P., Hoggard N., Mercer J.G., Rayner D.V. Hormonal and neuroendocrine regulation of energy balance the role of leptin //Arch. Tierernahr. - 1998. - Vol. 51.-P. 177-185.
323. Tsai M. J., O'Malley B.W. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members // Ann.Rev. Biochem.-1994.-Vol. 63.-P. 451-486.
324. Tschuggel W., Schneeberger C, Unfried G. et al. Elevation of inducible nitric oxide synthase activity in human endometrium during menstruation // Biol. Reprod.- 1999. Vol. 60, N 2.- P. 297-304.
325. Ulmsten U. Wertigkeit der HPRL-Bestimmung im Rahmen der Galaktorrhoe //Tbit .-1995.- Vol.21. P.163-169.
326. Van der Poll Т., van Deventer S. J. H. Bacterial sepsis and septic shock. Cytokines and anti-cytokines in the pathogenesis of sepsis. // Infection Disease Clinics of North America. 1999. - Vol. 13, № 2. - P.413-426.
327. Van der Schouw Y.T., van der Graaf Y., Steyerberg E.W. et al. Age at menopause as a risk factor for cardiovascular mortality // Lancet.-1996.-Vol. 347.-P.714-718.
328. Vermesse G., Gamus D., Wattre P. et all. Modifications immunitaires dabs les suitesjperatoires immediates// Nouv. Prresse Med. -1998.-Vol.7.-P. 529-532.
329. Wanner G.A., Keel M., Steckholzer U. et al. Relationship between procalci-tonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients // Crit. Care Med.-2000.-Vol. 28, № 4.-P. 950-957.
330. Ward N.S. lnterleukin-6 protection in hyperoxic lung injury // Chest. 1999. -Vol.116 (J Suppl). - S.26.
331. Waters A.J., Sutton S.R. Direct and indirect effects of nicotine/smoking on cognition in humans // Addict. Behav. 2000. - Vol. 25. - P. 29-43.
332. Winter D.C., Taylor С., O'Sullivan С. et al. Mitogenic effects of oestrogen mediated by a nongenomic receptor in human colon // Brit. J. Surg.-2000.-Vol. 87.-P. 1684-1689.
333. Wu H., Kuzmenko A., Wan S. et al. Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing membrane permeability// J Clin. Invest.-2003 .-Vol.111,N10.-P. 1589-1602.
334. Yaffe K., Browner W., Cauley J. et al. Association between bone mineral density and cognitive decline in older women // J. Amer. Geriatr. Soc-1999.-Vol. 47(10).-P. 1176-1182.
335. Yaffe K., Lui L.Y., Grady D. et al. Cognitive decline in women in relation to non-protein-bound oestradiol con centrations // Lancet.-2000.-Vol. 356.-P. 708-712.
336. Yaffe K., Barnes D., Nevitt M. et al. A prospective study of physical activity and cognitive decline in elderly women: women who walk // Arch. Intern. Med.-2002.-Vol. 162 (3).-P. 361-362.
337. Yaffe K., Barrett-Connor E., Lin F. et al. Serum lipoprotein levels, statinuse, and cognitive function in older women //Arch. Neurol.-2002a.-Vol. 59 (3).- P. 378-384.
338. Yaffe K., Lui L.Y., Zmuda J. et al. Sex hormones and cognitive function in older men // J. Amer. Geriatric Soc. 2002b.- Vol. 50.-P. 707-712.
339. Yoeli R., Orvieto R., Ashkenazi J. et al. // Hum. Reprod. -2002.-Vol.17, Suppl. 1: Abstract Book of the 18* ESRE Annual Meeting (Vienna, Austria).- P-336.- P. 116.
340. Yoo H.J., Barlow D.H., Mardon H.J. Temporal and spatial regulation of expression of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the human endometrium: a possible role in blastocyst implantation//Dev Genet.-1997-Vol.21.-P.102-108.
341. Yurov Y. В., Vorsanova S. G., Soloviev I. V. et al. // Macek M. St., Bianchi D., Cuckle H. Early Prenatal Diagnosis, Fetal Cells and DNA in Mother, Present State and Perspectives. Prague, 2002. - P. 275-283.
342. Zhu В. Т., Liehr J. G. Inhibition of catechol O-methyltransferase-cataly-zed O-methylation of 2- and 4-hydroxyestradiol by quercetin. Possible role in estradiol-induced tumorigenesis //J. Biol. Chem. -1996. -Vol. 271.- P. 1357- 1363.
343. Zhu В. Т., Conney A. H. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives // Carcinogenesis. -1998. -Vol. 19.- P. 1-27.