Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Механизмы нарушения менструальной функции и особенности течения климактерического синдрома у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом

003470121

На правах рукописи ГВАСАЛИА ГУРАМ ГУРАМОВИЧ

МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 2СС9

Москва 2009

003470121

Работа выполнена в ГО У ДГЮ «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Подзолкова Наталья Михайловна

Официальные оплопснты:

доктор медицинских наук, профессор Демидова Елена Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Гаспарян Надежда Дмитриевна

Ведущая организация:

Г'ОУ ВПО «Российский государственный медико-стоматологический университет».

Защита диссертации состоится » 2009 г. в /"7 часов на

заседании диссертационного совета Д 212.203.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный университет дружбы народов (119333, г. Москва, ул. Фотиевой. д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский государственный университет дружбы народов».

Автореферат разослан {,// _2009 г.

1

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ордиянц Ирина Михайловна

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ)-наиболее распространенное (2-4% женского населения) заболевание щитовидной железы и, в то же время, основная причина развития первичного гипотиреоза [В.В Фадеев, 2004].

Женщины, страдающие гипофункцией щитовидной железы угрожаемы по развитию различного рода репродуктивных расстройств. Известно, что снижение интенсивности обменных процессов при недостатке тирсоидных гормонов влечёт за собой негативные изменения со стороны всех без исключения органов и систем [В. В Фадеев. 2002; Т.Ф'Татарчук. 2003]. Кроме того, характерное для ХАИТ и гипотиреоза нарушение секреции нейротранссмитеров, пролактина и глобулинов, связывающих половые стероиды может привести к срыву циклической деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [В.В Фадеев. 2002; К Poppe, 2004]. К сожалению, на сегодняшний день не существует единого мнения относительно истинной частоты расстройств менструальной функции при данной эндокринопатии, их зависимости от таких немаловажных с практической точки зрения факторов, как возраст женщины, длительность и степень компенсации основного заболевания, сопутствующая гинекологическая патология.

Помимо особенностей изменения гормонального профиля при ХАИТ в последнее время активно обсуждается роль аутоиммунных факторов в поражении органов репродуктивной системы. По мнению ряда исследователей, генерализованное нарушение иммуннотолерантности к собственным тканям у женщин с указанной патологией может стать причиной сочетанного поражения щитовидной и поджелудочной желёз, гипофиза, коры надпочечников и яичников [В.В Потин., 2000; С. Dal Pra et al., 2003]. Однако стоит признать, что вопросы, связанные с нюансами функционирования репродуктивной системы при

различных, аутоиммунных заболеваниях у пациенток репродуктивного, пери,- и лостменопаузальпого периода ещё далеки от окончательного решения [I. ЬиЬогеку . 2002; А. \Veetman, 2005].

В последние годы предметом возрастающего внимания являются особенности течения климактерического периода и качество жизни женщин с различными эндокринными заболеваниями. Изучение данного вопроса у пациенток, страдающих ХАИТ, представляется особо актуальным, поскольку высокая частота возникновения аутоиммунной тиреопатии на фоне эстрогендефицита свидетельствует о неблагоприятных изменениях гормонального гомеостаза и, следовательно, течения климактерия [Е.М Вихляева, 1998; А.Л.Тихомиров, 2005]. Не вызывает сомнения и тот факт, что обусловленные гипотиреозом нарушения менструальной и генеративной функции в репродуктивном периоде в дальнейшем могут оказать существенное влияние на течение климактерия [С.А. Абусуев, 2000].

Известно, что прогрессирующее снижение выработки эстрогенов в пери- и постменопаузе сопровождается ростом числа экстрагенитальных заболеваний, среди которых важное место занимает патология сердечно-сосудистой системы. На сегодняшний день накоплено немало знаний о неблагоприятном влиянии гнпоэстрогении на липидный и углеводный обмен, сосудистую реактивность и т.д., что может повлечь за собой прогрессирование атеросклероза, возникновение таких осложнений как инсульт, ишемическая болезнь сердца [В.П. Смегник, 2007]. Успехи современной медицины позволили выделить новые предикторы развития эндотелиальной дисфункции - С реактивный белок и цитотоксичную аминокислоту гомоцистеин [М.Ш. Хубутия, 2004]. Изучение динамики указанных показателей на фоне гипофункции щитовидной железы в постменопаузе раннее не проводилось и, несомненно, имеет большое практическое значение.

Цель исследования.

Усовершенствовать программу гинекологического мониторинга больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в различных возрастных группах.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру нарушений менструального цикла у больных аутоиммунным тиреоидитом.

2. Выявить корреляционную зависимость расстройств менструальной функции от возраста пациенток, длительности, степени компенсации, а также наличия осложнений ХАИТ.

3. Оценить показатели овариального резерва и конкретизировать роль аутоиммунных факторов в генезе нарушения менструальной функции у больных ХАИТ.

4. Уточнить особенности течения климактерического синдрома у больных ХАИТ.

5. Определить сосудистые риски по показателям гомоцистеина и С-реактивного белка, а также качество жизни у женщин в постменопаузе, страдающих гипотиреозом

Научная новизна.

Изучено состояние менструальной функции у больных с ХАИТ, произведен статистический анализ взаимосвязи между имеющимися нарушениями и возрастом пациенток, длительностью и степенью компенсации эндокринного заболевания. Произведена оценка гормонального статуса и показателей овариального резерва у пациенток с аутоиммунной тиреопатией. Впервые определено значение аутоиммунных факторов в генезе расстройств менструальной функции при ХАИТ.

Обследование женщин пери- и постменопаузального периода позволило изучить особенности течения климактерического синдрома у больных ХАИТ с исходом в гипотиреоз, оценить их качество жизни.

Впервые изучены показатели предикторов сердечно-сосудистой патологии (гомоцистеин и С-реактивный белок) в группе женщин постменопаузального периода, страдающих ХАИТ с исходом в гипотиреоз.

Практическая значимость.

По итогам проведенного • исследования обоснованы диагностические мероприятия для оптимизации гинекологического мониторинга больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в различных возрастных группах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. ХАИТ с исходом в гипотиреоз является одной из причин нарушения гормональной и герминативной функции яичников. Клинически указанные расстройства проявляются, в основой, гипоменструальным синдромом.

2. Длительность течения декомпенсированного гипотиреоза, ассоцированные с ним метаболические расстройства, а также возраст женщины являются ключевыми факторами для нарушения менструального цикла.

3. Своевременная и адекватная коррекция гипотиреоза позволяет сохранить двухфазный менструальный цикл у абсолютного большинства женщин, страдающих аутоиммунным тиреоидитом.

4. У пациенток переходного возраста с гипофункцией щитовидной железы возможна взаимомаскировка и усугубление тяжести климактерического синдрома и эндокринной патологии.

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры

акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ 26.12.2008 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, из них I статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 104 страницах, состоит из разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, 7 подглав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 10 таблиц, иллюстрирована 16 рисунками. Список литературы включает ¡43 источника, из них 70 российсских и 73 зарубежных авторов.

Материал и методы исследования.

В основу работы положены результаты проспективного исследования с участием 173 пациенток, страдавших ХАИТ. Исходя из цели и задач исследования пациентки были разделены на две основные группы. Первую составили 103 женщины репродуктивного периода, возраст которых варьировал от 18 до 35 лет (М±о - 25.85 ±2.96), длительность эндокринной патологии- от б месяцев до 11 лет (Ме, 25,0%, 75,0% - 10 мес., 4мес., 4 года). Во II основную группу вошли 70 пациенток в возрасте 47-55 лет (М±с 51.2±1.45), с длительностью анамнеза ХАИТ от 8 месяцев до 17 лет (Ме, 25,0%, 75,0% - 4 года, 8 мес., 9 лет). Критерии исключения из исследования:

-ИМТ менее 20 и более 30 (для I группы).

-Тяжёлая сопутствующая патология, перенесенные операции на матке и придатках.

-Заместительная гормональная терапия климактерического синдрома на момент обследования, либо в анамнезе.

Верификацию ХАИТ производили совместно со • специалистами кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов при наличии всех "больших" критериев заболевания:

Первичный манифестный или стойкий субклинический гипотиреоз. 2. Присутствие в крови антитиреоидных антител в диагностический значимых титрах. 3. Ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии щитовидной железы [В.В. Фадеев, 2001].

После подтверждения диагноза ХАИТ все пациентки проходили клиническое обследование, включающее сбор анамнеза,' антропометрию и гинекологический осмотр (рис. 1). В группе женщин детородного возраста измеряли базаяьную температуру в течение 4 месяцев. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на 5-7 и в динамике менструального цикла на аппарате VOLUSON-730 Expert («GE»), снабженного трансабдоминальным (3.5 -5.0 МГц) и влагалищным датчиками (5.0-9.0МГц) (США). УЗИ включало в себя биометрию, цветовую и импульсную допплерографию.

При функциональной диагностике-мониторинге фолликулогенеза, констатации произошедшей овуляции и оценки состояния жёлтого тела мы придерживались критериев, предложенных Д. Дж. Рубенс (2002). Заключение о функциональной природе нарушения менструального цикла делали после исключения органической патологии органов репродуктивной системы (подслизистая миома матки, аденомиоз, полип эндометрия).

Гор.моналъные методы исследования включали в себя определение в сыворотке крови методом ИФА концентраций ТТГ, Т4 св. Использовались наборы тест систем фирмы ADALTIS (Италия) и ИММУНОТЕХ (Россия). Нормативными показателями для ТТГ и Т4 считали 0.23-3.4 и 10-23.2 мМЕ/л соответственно. В

группе лиц с функциональными нарушениями менструального цикла определяли содержание в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, Прл, Т, Э2, ДГЭА-С, 17-ОНП на 3-5 день менструального цикла методом ИФА. Использовались наборы тест систем фирмы ADALTIS (Италия) и ИММУНОТЕХ (Россия) (лаборатория ЦКБ гражданской авиации, г. Москва, заведующий к.м.н. Бадыштов Б.А).

Оценка овариалыюго резерва у 40 пациенток в репродуктивном периоде основывалась на данных о содержании в сыворотке крови ингибина В и антимюллерового гормона. Использовались наборы тест-систем для иммунофермептного анализа фирмы DSL (США) (лаборатория Центра иммунологии и репродукции, г. Москва, гл. врач к.м.н. Гузов И.И.). В дополнение к этому анализировали эхографические размеры гонад, ' число антральных фолликулов, индекс резистентности и пиковую систолическую скорость внутрияичникового кровотока [А.И Гус., 2007].

Определение уровня сывороточных антиовариальных антител у 25 пациенток, отобранных методом случайной выборки, проводили методом ИФА с использованием наборов тест-систем BIOSERV diagnostics (Германия). Превышение нормативных показателей констатировали при титре антител более 10 Ме/мл

Тяжесть течения климактерического синдрома изучали с помощью бальной шкалы Купермана в модификации Уваровой Е.В.(1981).

Качество жизни пациенток определяли с помощью опросника SF 36 (The MOS 36-item Short Form Health Survey), позволяющего охарактеризовать восемь компонентов психического и соматического здоровья респондента.

Сбор анамнеза, общеклиническое и гинекологическое обследование, УЗИ органов малого таза, гормональное тестирование (ТТГ, Т4 свободный)

*

■ Изучение эхографических и сывороточных показателей овариального резерва ■ Исследование антиовариальных антител ■ Изучение гонадотропных и половых гормонов ■ Оценка тяжести и особенностей течения климактерического синдрома ■ Анализ качества жизни больных ■ Изучение показателей гомоциетеина и С-реактивного белка

1 'I

Статистическая обработка полученных результатов

Рисунок 1. Программа исследования.

Количественное исследование гомоцистеина в сыворотке крови проведено у 30 женщин в постменопаузе с декомпенсацией гипотиреоза. Использовались наборы тест-систем фирмы Bayer HealthCare LLS (Германия) для иммуноферментного анализа. Референсный интервал составлял 5-10 мкмоль/л (исследование выполнено в лаборатории Центра иммунологии и репродукции, г. Москва).

Качественный анализ С-реактивного белка в сыворотке крови осуществляли методом латекс-агглютинации с использованием тест-систем фирмы Bayer HealthCare LLS ' (Германия). О превышении нормативных показателей судили при концентрации С-реактивного белка более 6 мг/л (лаборатория Центра иммунологии и репродукции, г. Москва).'

Статистический анализ полученных данных проводили по общепринятым правилам вариационной статистики на персональном компьютере в среде пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v 6.0, StatSoft Inc. (США) и Microsoft office Excel 2003. Результаты представлены в виде: М±а либо M±m. М -среднее арифметическое, а- стандартное отклонение среднего, т- ошибка среднего, Ме - медиана, 25%, 75%.

Для сравнения количественных данных использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t критерий Сгьюдента для двух независимых выборок. Для оценки различия между качественными показателями использовали метод уг с поправкой Йетса при v=l, а также односторонний критерий Фишера для небольших выборок (менее 5). Связь между изучаемыми показателями оценивали при помощи корреляционного анализа с вычислением коэффициента Спирмена (р). Выявленные взаимоотношения обозначены, как имеющие «сильную» связь при р= 0.6 - 1, «умеренную» связь при р=0.3-0.6, «слабую» связь при р<0.3. Различия считали достоверными при р<0.05 и Q2>3,84 (С.Гланц, 1999).

Результаты исследования и их обсуждение.

Результаты обследования пациенток в репродуктивном периоде.

По данным гормональных исследований снижение функции щитовидной железы отмечалось у всех обследованных женщин, а среди них у 48 (46.6%) имел место манифестный гипотиреоз и у 55 (53.3%) медикаментозно компенсированный гипотиреоз. Средние показатели ТТГ и Т4 в первой из выделенных групп составили -18±2.4 и 7.8±0,8 мМоль/л соответственно. Во второй группе ТТТ был равен 4.4±1.5, а Т4- 14.2±1.2, (М±а).

Сбор анамнеза показал, что у 11 (10,7 %) женщин развитию ХАИТ предшествовал подострый тиреоидит, у 5 (4,8%) - диффузно-токсический зоб (ДТЗ), а 6 (5.8%) обследованных соотносили дебют заболевания с перенесенным тонзиллитом. В большинстве наблюдений до клинико-лабораторной верификации диагноза ХАИТ пациентки даже не подозревали о наличии у них эндокринного заболевания и проходили гормональное обследование по рекомендациям врачей других специальностей, в первую очередь, терапевта и гинеколога.

В изучаемой группе 10 (9,7%) женщин страдали сахарным диабетом (СД) I типа. При этом у всех дебют ХАИТ и СД совпадал и отмечен в возрасте до 18 лет.

При антропометрическом исследовании средние значения индекса массы тела (ИМТ) и соотношения окружности талии к окружности бедер составили 23.78±1.62 и 0.74±0.07 (М±а) соответственно и не отличались от полученных в группе сравнения - 24.18±] .92 и 0.76±0.08. Однако при изучении показателей, полученных внутри основной группы, мы наблюдали достоверно более высокий средний показатель ИМТ у пациенток с нарушениями менструального цикла -27.2±1.5 против 24.18 ± 1.2, М±а (р= 0.03),

На основании клинико-инструментальных исследований функциональные нарушения менструального цикла выявлены у 22 (24.7%) пациенток, страдавших ХАИТ. В нашем исследовании отмечена обратная зависимость частоты указанных расстройств от возраста женщин. р= -0.387, р=0.023, (рис.2).

1 2 3

18-20 (n19) 21-25 (п28) 26-35 (n42)

Возраст, лет

Рис.2. Частота нарушения менструальной функции в различных возрастных группах

Нарушения менструальной функции были представлены преимущественно гипоменструальным синдромом. Так, у 14 (15,7%) женщин отмечена олигоменорея, у 3 (3,3%) - гиперполименорея и у 5 (5,6%) - гипоменорея при регулярном но, в некоторых случаях, укороченном на 3-5 дней цикле (рис.3).

Олигоменорея 16,0%

Гипоменорея 5,7%

Гиперполиме норея 3,3%

Рис.3. Структура нарушения менструального цикла у пациенток с ХАИТ.

Сравнительный анализ данных показал, что на фоне декомпенсации ХАИТ частота нарушений менструального цикла составила 37.5% против 14,0% в группе женщин с адекватной коррекцией тиреоидной функции (рис.4). Мы считаем закономерным снижение частоты нарушений .менструального цикла у

обследованных с длительностью анамнеза ХАИТ более 1 года, где возрастало число женщин с адекватной компенсацией гипотиреоза (рис.5).

40

35 30 25 20 15 10

37,5

иш

...........;........

Декомпенсированный гипотиреоз

Компенсированный гипотиреоз

Рис.4. Частота нарушений менструального цикла

100

70 60

% 50 40; 30 ■ 20 10 ■ О I-

30,0

70

щв 22 2

37,0"

--./'у-сС

1 ш

77.8

62.5 1 ц

>

85

0-6 мес.

6-12 мес

1-5 лет

более 5 лет

| Регулярный овуляторный цикл Ц Различные нарушения менструального цикла

Рис.5. Особенности менструального цикла в зависимости от длительности течения

ХАИТ.

По данным базальной термометрии и эхо-доплерографического мониторирования фолликулогенеза отклонения от нормальных показателей обнаружены у 38 (36.8%) женщин. В 25,0% наблюдениях отмечена хроническая

ановуляция на фоне нерегулярных (19,0%) либо регулярных менструальноподобных реакций (6,9%) и в 13,0% диагностирована недостаточность II фазы менструального цикла.

Результаты гормонального тестирования обнаружили гиперпролактинемию у 4 (18.8%), повышение соотношение ЛГ/ФСГ более 2.5 у 2 (9.09%) и гиперандрогению яичникового генеза также у 2 женщин (9.09%) с нарушениями менструальной функции. Исследование гормонального профиля в основной и контрольной группах не выявило выраженных различий между ними за исключением снижения средней концентрации эстрадиола у женщин с тиреоидной патологией (таб. 1).

Таблица 1.

Среднее содержание половых и гопадотропных гормонов в сыворотке крови.

Показатель/Ед. измерения Пациентки с нарушением менструальной функции п=22 Контроль п=30

ФСГ, мЕ/л 7.2*0.5 б.4±0.3 Чз п

Л Г, мЕ/л 8.4±0.7 9.2±0.4 р- 0.17

Э2, мЕ/л 119±19.3* 312±25.2 р=0.02

Прл, мЕ/л 298.7±43.05 381.3*43.05 р=0.09

ДГЭА-С, мкг/мл !.6±0.4 1.1±0.2 р=0.27

17-ОНП, нмоль/л З.Ы.2 4.5±! .3 р=0.37

Т, нмоль/л 1.7±0.27 0.90.12 р =0.30

Примечание: жирным шрифтом выделены достоверно значимые различия.

Изучение овариального резерва у женщин, страдавших ХАИТ, в репродуктивном периоде указало на отсутствие достоверных различий между основной и контрольной группами (таб.2). Данные ультразвукового исследования также не выявили изменений овариального резерва на фоне ХАИТ. Можно лишь отметить, что средняя толщина эндометрия на 5-7 день менструального цикла оказалась достоверно меньше у пациенток с эндокринной патологией (таб. 3).

Таблица 2.

Концентрации ингибина В и АМГ у больных ХАИТ,

Показатель Пациентки с ХАИТ п =40 Контрольная группа п= 30

Абс. % Абс. %

Концентрация ингиоина В. пг/мл Высокий уровень >100 8 20 8 26.6

Средний уровень 40-100 15 37.5 9 43.3

Низкий уровень 0-40 17 42:5 ■ 9 30

Низкий уровень 0.1-0.9 2 5 -

Концентрация АМГ, нг,',1 Средний уровень 1.0-2.5 12 30 6 26.6

Высокий уровень >2.5 26 65 22 73.3

Непосредственное влияние аутоиммунных факторов на функцию яичников ставят под сомнение и результаты исследования антиовариальных антител в сыворотке крови. В нашей работе концентрация антител оставалась в пределах нормативных значений у всех обследованных женщин, не различалась между основной и контрольной группами и не зависела от состояния менструальной функции женщины. Вместе с тем содержание антител у пациенток с сочетанным поражением щитовидной и поджелудочной желез (ХАИТ+СД тип 1) оказалось достоверно выше по сравнению с остальными женщинами основной группы (рис.6). Надо полагать, что у пациенток с сочетанными эндокринопатиями (ХАИТ с СД тип!) аутоиммунная агрессия носит генерализованный, в большей степени "напряженный" характер.

Таблица 3.

Данные эхо и допплерографического исследований у обследованных больных.

Показатель Основная группа п= 83 " Контрольная группа п =30

Обьём правого яичника, см3 7.8*1.3 6.8±1.7 р= 0.07

Объём левого яичника, см3 6.4±1.7 . 7.5±1.3р=0.08

До 5 антральных фолликулов 16(16%) 2 (10%) х = 0.8

5- Ю антральных фолликулов 63 (76%) 18 (90%) %= 1.4

Более Ю антральных фолликулов 7 (8%) —

ИР 0.66±0.07 0.71±0.08 р=0.36

ПСС. м/с 0.15±0.1 0.13±0.03 р=0.29

М-эхо мм. на 5-7 день менструального цикла. 3.6±0.5 * 5.2±0.8 р=0.02

Процентная доля женщин со сниженным овариальным резервом 26 201 = 0.2

Процентная доля женщин с нормальным овариальным резервом 74 80 х = 0.07

12 3 4

Контроль ХАИТ ХАИТ ХАИТ+СД

нарушения м. ц.

Рис. 6. Концентрация антиовариальных антител в сыворотке крови у больных

ХАИТ.

Результаты обследования пациенток в климактерическом периоде.

11а основании клинического обследования можно сделать заключение о высокой частоте соматической патологии среди пациенток рассматриваемой группы. Структура заболеваемости в целом носила черты, характерные для женщин старшего возраста и, в основном, была представлена сердечнососудистыми заболеваниями и патологией онорно-двигательного аппарата.

При изучении менструальной функции мы не отметили какой-либо связи между длительностью анамнеза эндокринной патологии, степенью её компенсации и возрастом наступления менопаузы.

На основании оценки степени тяжести КС и особенностей его течения установлено, что частота вегето-сосудистых (ВС) и обменно-эндокринных (ОЭ) нарушений у пациенток с ХАИТ, в целом, не отличалась от популяцяонных значений (рис.7). Вместе с тем, для обследованных больных характерными являлись выраженные психо-эмоциональные проявления КС, в частности, неуравновешенное настроение с преобладанием депрессии, а также чувство страха.

10,0%

5,7%

22.8%

12,0%

14,2%

45,0%

60,0%

ВС

15,7%

31,4%

14.4%

ОЭ

35.7%

34.2%

пэ

□без

ез нарушении

легкая степень

□

средняя степень

тяжелая степень

Рис.7. Частота и степень тяжести вегето-сосудистых, обменно-эндокринных и психоэмоциональных расстройству пациенток с ХАИТ.

Возраст манифестации указанных симптомов отрицательно коррелировал с длительностью течения ХАИТ и не зависел от времени наступления менопаузы р= -0.245, р= 0.023 (рис.8).

52

„ 50 ~.5аз -—

С . манифестация я. 49-----а------—- кс

3 43 ш

4ä2__

•47.2 ■ Возраст

47 . ' 1 ..■Ги .Vл--1.^1'' наступления

46 45

менопаузы

До 1 года 1 -5 лет 5-10 лет более 10 лет Длительность течения ХАИТ

Рис. 8. Средний возраст наступления менопаузы и манифестации КС при различной длительности ХАИТ.

Следует подчеркнуть, что на фоне декомпенсированного гипотиреоза чаще наблюдались ознобы, сухость кожи, сонливость, боли в мышцах и суставах, что позволяет думать о взаимном усугублении тяжести КС и эндокринного заболевания. Наиболее же существенными оказались различия по частоте некоторых психо-эмоциональных нарушений, отмеченных в целом у 60 (85,6%) пациенток основной группы и у 32 (45,7%) женщин без эндокринной патологии, Х2 -16.3, р- 0.008. (таб.4). Необходимо отметить, что, в отличие от снижения работоспособности, возникновение депрессии и чувства тревоги не зависело от степени компенсации гипотиреоза.

Вызывает интерес то обстоятельство, что среди пациенток с декомпенсированным гипотиреозом реже встречались такие типичные вегето-сосудистые (ВС) симптомы КС, как приливы жара (54,5 против 70,0%) и чувство сердцебиения в покое (45,4 против 60,0%). Несмотря на тот факт, что данные различия не обладали достоверностью, можно полагать, что у пациенток с гипотиреозом имеется некая тенденция к «маскировке» типичных для патологического климактерия вазомоторных симптомов.

Таблица 4.

Частота симптомов КС при различной степени компенсации гипотиреоза.

Симптомы КС, % 1 Декомпенсация пЗЗ II Компенсация п37 III Контроль пЗО Х2 1-111 11-Ш

Лбе. % Абс. % Абс. %

Вазомоторные симптомы 17 54.5 23 62.1 21 70 3.1 1.3

Головные боли 19 63.3 26 70.2 18 60 0.5 1.7

Вестибулопатии 17 56.6 17 45.9 15 50 0.7 0.7

Зябкость. Ознобы 13 43.3 8 21.6 6 20.0 5.4* 0.3

Сухость кожи 19 63.3 19 51.3 12 • 40 6.6* 2.1

Парестезии 9 30 14 37.8 7 23.3 0.8 2.5

Потливость 22 73.3 26 70.2 21 70.0 0.2 0.02

Нарушения сна 3 10 3 8.1 5 16.6 0.3 1.4

Сонливость 19 63.3 15 40.5 12 40.0 6.6* 0.02

Нервозность 16 53.3 20 54.0 19 63.3 2.2 2.1

Миалгии/артралгии 17 53.3 10 27.0 9 30.0 4.8* 0.2

Жажда 9 30 9 24.3 7 23.3 0.8 0.07

Нарушения углеводного обмена 5 16.6 8 21.6 3 10 0.5 1.9

Снижение работоспособности 22 73.3 17 45.9 13 43.3 10.2* 1.1

Ослабление памяти 23 76.6 25 67.5 19 63.3 1.9 1.1

Раздражительность Плаксивость 14 46.6 21 56.7 12 40 0.5 2.4

Изменения настроения 23 76.6 28 75.6 15 50.0 8.4* 9.3*

Навязчивые мысли/чувство тревоги 17 56.6 20 54.0 9 30 6.4* 6.8*

Примечание: жирным шрифтом выделены достоверно значимые различия.

При оценке качества жизни (опросник MOS SF-36) пациенток с манифестным гипотиреозом отмечены более низкие показатели большинства из компонентов физического и психического здоровья, Р<0.05. Так, объем физической активности оказался ниже на 25,0%, а повседневная жизнедеятельность ограниченной на 24,0 % но сравнению с контрольными показателями. Жизнеспособность (жизненный тонус) составила всего 42,0% от максимально возможного и вдвое меньше, чем в группе сравнения. Особенно низкими среди лиц, страдавших ХАИТ, оказались показатели эмоционального (65.3%) и психического здоровья (42.8%), при этом последний был снижен у подавляющего большинства из них, вне зависимости от степени компенсации гипотиреоза (таб.5).

Таблица 5.

Показатели психического и соматического здоровья пациенток основной и контрольной групп.

Показатель Декомпенсация гипотиреоза пЗЗ Компенсация гипотиреоза п37 Контроль пЗО Р1-РЗ Р2-РЗ

Физическое функционирование 53.3±21.2 * 70.2±28.1 78.2±18.2 0.002 0.12

Ролевое функционирование 48.4±25.2 * 76.1 ±22.4 72.1±32.3 0.002 0.21

Боль 73.1±15.1 68.5± 12.2 75.25.3 0.76 0.57

Общее здоровье 5б.3±20.0 * 72.U32.6 75.23.9 0.03 0.41

Жизнеспособность 42.3±15.8* 78.3±33.3 83.4±23.6 <0.001 0.24

Социальное функционирование 79.б±28.2 82.Ш4.4 88.2125.1 0.37 0.18

Эмоциональное функционирование 65.3±24.5 * 86.4±23.3 83.2±! 1.2 0.003 0.43

Психическое здоровье 42.8±33.4 * 44.3Ü2.4* 74.2Ü8 <0.001 <0.001

"Достоверно значимые различия по сравнени с контрольными показателя

Показатели гомоцистеина колебались от 8.32 до 18.15 мкмоль/л (12.]8± 1.26) среди пациенток с манифестным гипотиреозом и от 7.10 до 15.12 мкмоль/л (10.13± 1.34) в группе сравнения. Средние концентрации гомоцистеина в рассматриваемых группах не имели достоверных различий - Р= 1.33. Можно лишь отметить тот факт, что у 18 (60%) из 30 обследованных женщин, находящихся в периоде постменопаузы, содержание гомоцистеина превышало нормативные показатели (>10мкмоль/л). Аналогичная динамика отмечена и для С-реактивного белка, что не позволяет отнести больных ХАИТ (при отсутствии других отягощающих факторов) к группе высокого сосудистого риска.

Выводы.

1. Нарушение менструальной функции встречается у 37.5% женщин детородного возраста с декомпенсированным гипотиреозом и, в основном, представлено олиго (63.3%) и гипоменореей (22.7%).

2. Решающее значение для срыва циклической деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы имеет длительность течения декомпенсированного гипотиреоза и связанные с ней метаболические расстройства в виде прибавки веса. Вероятность нарушений менструального цикла прогрессивно снижается с 56,0% у женщин в возрасте 18-21 лет до 15,0% в группе лиц старше 25 лет.

3. Патогенез нарушения менструального цикла при гипотиреозе связан с нормогонадотропной, преимущественно (82,0%), эупролактинемической недостаточностью функции яичников.

4. Иммунологические факторы при тиреоидите не имеют самостоятельного значения в генезе расстройств менструальной функции. Овариальный резерв в группе женщин с ХАИТ не отличается от такового у здоровых лиц.

5. Климактерический синдром у больных ХАИТ отличается высокой частотой (85,0%) психо-эмоциональных расстройств, возраст манифестации которых негативно коррелирует с длительностью течения основного заболевания. В группе женщин с декомпенсированным гипотиреозом достоверно снижены большинство из количественных показателей психического и физического здоровья.

6. Менопауза является одним из факторов повышения сосудистого риска. Гипотиреоз не играет самостоятельной роли в развитии эндотелиальной дисфункции.

Практические рекомендации

1. В программу обследования женщин детородного возраста с нарушением менструального цикла необходимо включать определение ТТГ и свободного Т4.

2. Больным ХАИТ перед планированием беременности следует проводить контрольную оценку функции щитовидной железы, а также ультразвуковое мониторирование фолликулогенеза.

3. Женщинам моложе 21 года с декомпенсированным гипотиреозом целесообразно проводить функциональную оценку менструального цикла, включающую в себя ТФД и эхографическое мониторирование фолликулогенеза. При выявлении нарушений исследования следует повторить после коррекции тиреоидной функции.

4. В группе женщин в климактерическом периоде необходимо проводить скрининговое исследование ТТГ с периодичностью 1 раз в 2 года.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Подзолкова Н.М., Фадеев В.В., Гвасалиа Г.Г., Подзолков A.B., Львова А. Г. Механизмы нарушений менструальной функции у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом // Журнал «Проблемы репродукции» № 1/2009. - С. 52-56.

2. Подзолкова Н.М., Гвасалиа Г.Г. Особенности течения климактерического синдрома и качество жизни у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом // Сборник материалов III Международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва. 2009 г. С. 173-174.

3. Гвасалиа Г.Г., Подзолкова Н.М. Механизмы нарушений менструальной функции у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом // Сборник материалов III Международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва. 2009 г. С. 207-208.

Для заметок

Российская медицинская академия последипломного образования

123995, Москва, Баррикадная ул., д,2/1 Типография РМАПО Подписано в печать 21.04.2009

Заказ №106 тираж 100 экз.

Актуальность проблемы.

Хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ)- наиболее распространенное (2-4% женского населения) заболевание щитовидной железы и, в то же время, основная причина развития первичного гипотиреоза. [29, 64].

Женщины, страдающие гипофункцией щитовидной железы угрожаемы по развитию различного рода репродуктивных расстройств. Известно, что снижение интенсивности обменных процессов при недостатке тиреоидных гормонов влечёт за собой негативные изменения со стороны всех без исключения органов и систем [56, 63]. Кроме того, характерное для ХАИТ и гипотиреоза нарушение секреции нейротранссмитеров, пролактина и глобулинов, связывающих половые стероиды может привести к срыву циклической деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [63J 17]. К сожалению, на сегодняшний день не существует единого мнения v относительноистиннойчастоты расстройствменструальной функции при данной эндокринопатиии, их зависимости от таких немаловажных с практической точки зрения факторов,как возраст женщины, длительностью степень компенсации основного заболевания, сопутствующая гинекологическая патология.

Помимо особенностей изменения гормонального профиля при ХАИТ в последнее время активно обсуждается роль аутоиммунных факторов в поражении органов репродуктивной системы. По мнению ряда исследователей, генерализованное нарушение иммуннотолерантности к собственным тканям у женщин с указанной патологией может стать причиной сочетанного поражения щитовидной и поджелудочной желёз, гипофиза, коры надпочечников и яичников [41, 87]. Однако, стоит признать, что вопросы, связанные с нюансами функционирования репродуктивной системы при различных аутоиммунных заболеваниях у пациенток репродуктивного, пери- и постменопаузального периода ещё далеки от окончательного решения [109, 143].

В последние годы предметом возрастающего внимания являются особенности течения климактерического периода и качество жизни женщин с различными эндокринными заболеваниями. Изучение данного вопроса у пациенток, страдающих ХАИТ представляется особо актуальным, поскольку, высокая частота возникновения аутоиммунной тиреопатии на фоне эстрогендефицита свидетельствует о неблагоприятных изменениях гормонального гомеостаза и, следовательно, течения климактерия [18, 59]. Не вызывает сомнения и тот факт, что обусловленные гипотиреозом нарушения менструальной и генеративной функции в репродуктивном периоде в дальнейшем могут оказать существенное влияние на течение климактерия [1].

Известно, что прогрессирующее снижение выработки эстрогенов в пери и постменопаузе сопровождается ростом числа экстрагенитальных заболеваний, среди которых важное место занимает патология ССС. На сегодняшний день накоплено немало знаний о неблагоприятном влиянии гипоэстрогении на липидный и углеводный обмен, сосудистую реактивность и т.д., что может повлечь за собой прогрессирование атеросклероза, возникновение таких осложнений как инсульт, ишемическая болезнь сердца [52]. Успехи современной медицины позволили выделить новые предикторы развития эндотелиальной дисфункции - С-РБ и ГЦ [66]. Изучение динамики указанных показателей на фоне гипофункции щитовидной железы в постменопаузе раннее не проводилось и, несомненно, имеет большое практическое значение.

Цель исследования.

Усовершенствовать программу гинекологического мониторинга больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в различных возрастных группах.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру нарушений менструального цикла у больных аутоиммунным тиреоидитом.

2. Выявить корреляционную зависимость расстройств менструальной функции от возраста пациенток, длительности, степени компенсации, а также наличия осложнений ХАИТ.

3. Оценить показатели овариального резерва и конкретизировать роль аутоиммунных факторов в генезе нарушения менструальной функции у больных ХАИТ.

4. Уточнить особенности течения КС у больных ХАИТ.

5. Определить сосудистые риски по показателям гомоцистеина и С-реактивного белка, а также качество жизни у женщин в постменопаузе, страдающих гипотиреозом

Научная новизна

На современном уровне изучено состояние менструальной функции у больных с ХАИТ, произведен статистический анализ взаимосвязи между имеющимися нарушениями и возрастом пациенток, длительностью и степенью компенсации эндокринного заболевания. Произведена оценка гормонального статуса и показателей овариального резерва у пациенток с аутоиммунной тиреопатией. Впервые определено значение аутоиммунных факторов в генезе расстройств менструальной функции при ХАИТ.

Обследование женщин пери и постменопаузального периода позволило изучить особенности течения климактерического синдрома у больных ХАИТ с исходом в гипотиреоз, оценить их качество жизни.

Впервые в гинекологической практике изучены показатели предикторов сердечно-сосудистой патологии (ГЦ и С-РБ) в группе женщин постменопаузального периода, страдающих ХАИТ с исходом в гипотиреоз.

Практическая значимость

По итотам проведенного исследования обоснованы диагностические мероприятия для оптимизации гинекологического мониторирования больных ХАИТ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. ХАИТ с исходом в гипотиреоз является одной из причин нарушения гормональной и герминативной функции яичников. Клинически указанные расстройства проявляются, в основом, гипоменструальным синдромом.

2. Длительность течения декомпенсировапного гипотиреоза, ассоцированные с ним метаболические расстройства, а также возраст женщины являются ключевыми факторами для нарушения менструального цикла.

3. Своевременная и адекватная коррекция гипотиреоза позволяет сохранить двухфазный менструальный цикл у абсолютного большинства женщин, страдающих аутоиммунным тиреоидитом.

4. У пациенток переходного возраста с гипофункцией щитовидной железы возможна взаимомаскировка и усугубление тяжести климактерического синдрома и эндокринной патологии.

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ 26.12.2008 г.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику врачей гинекологической больницы №5 г. Москвы.

Материал диссертации используется в в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии РМАПО. По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы, из них 1 статья в журнале, рекомендованном в перечне ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 104 страницах, состоит из разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, 7 подглав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 10 таблиц, иллюстрирована 16 рисунками. Список литературы включает 143 источников, из них 70 российсских и 73 зарубежных авторов.

Выводы.

1. Нарушение менструальной функции встречается у 37.5% женщин детородного возраста с декомпенсированным гипотиреозом и, в основном, представлено олиго (63.3%) и гипоменореей (22.7%).

2. Решающее значение для срыва циклической деятельности гипоталамо-гипофизарно-япчниковой системы имеет длительность течения декомпенсированного гипотиреоза и связанные с ней метаболические расстройства в виде прибавки веса. Вероятность нарушений менструального цикла прогрессивно снижается с 56,0% у женщин в возрасте 18-21 лет до 15,0% в группе лиц старше 25 лет.

3. Патогенез нарушения менструального цикла при гипотиреозе связан с нормогонадотропной, преимущественно (82,0%), эупролактинемической недостаточностью функции яичников. N

4. Иммунологические факторы при тиреоидите не имеют самостоятельного значения в генезе расстройств менструальной функции. Овариальный резерв в группе женщин с ХАИТ не отличается от такового у здоровых лиц.

5. Климактерический синдром у больных ХАИТ отличается высокой частотой (85,0%) психо-эмоциональных расстройств, возраст манифестации которых негативно коррелирует с длительностью течения основного заболевания. В группе женщин с декомпенсированным гипотиреозом достоверно снижены большинство из количественных показателей психического п физического здоровья.

6. Менопауза является одним из факторов повышения сосудистого риска. Гипотиреоз ие играет самостоятельной роли в развитии эндотелиальной дисфункции.

Практические рекомендации

1. В программу обследования женщин детородного возраста с нарушением менструального цикла необходимо включать определение ТТГ и свободного Т4.

2. Больным ХАИТ перед планированием беременности следует проводить контрольную оценку функции щитовидной железы, а также ультразвуковое мониторирование фолликулогенеза.

3. Женщинам моложе 21 года с декомпенсированным гипотиреозом целесообразно проводить функциональную оценку менструального цикла, включающую в себя ТФД и эхографическое мониторирование фолликулогенеза. При выявлении нарушений исследования следует повторить после коррекции тиреоидной функции.

4. В группе женщин в климактерическом периоде необходимо проводить скрининговое исследование ТТГ с периодичностью 1 раз в 2 года.