Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Механизмы нарушений менструального цикла у больных сахарным диабетом 1 типа

□03053656

На правах рукописи

Сибирская Елена Викторовна

Механизмы нарушений менструального цикла у больных сахарным диабетом 1 типа

14.00.01. — «акушерство и гинекология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003053656

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Наталья Михайловна Подзолкова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Надежда Дмитриевна Гаспарян

доктор медицинских наук, профессор Равзат Абдулатиповна Саидова

Ведущая организация

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «_» _200_г., в _ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии.

Автореферат разослан «_»_200_г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

О.Ф. Серова

Актуальность темы.

Сахарный диабет (СД) считают «неинфекционной эпидемией», которая в настоящее время охватила более 150 млн. человек в мире (к 2010 году прогнозируется увеличение до 220 млн. больных). По данным МЗ РФ только в России СД болеют 8 млн. человек. На долю СД 1 типа приходится около 5 % от общего числа больных (И.И. Дедов, 2003; М.В. Шестакова, 2006.). Заболеваемость инсулинопотребным СД наиболее высока в развитых странах и колеблется от 10:100000 в Австрии, Великобритании, Франции до 30:100000 человек в год - в Финляндии (Г. Уильяме, 2003). В Российской Федерации заболеваемость СД 1 типа у женщин превышает таковую у мужчин (Ю.Б. Катхурия, 2004). По данным МЗ РФ в стране СД 1 типа болеют около 520 тыс. женщин, причем число заболевших будет расти и далее.

СД 1 типа клинически манифестирует в молодом возрасте. Его возникновение ведет к комплексу сложных вегетативных, обменно-эндокриных, психо-эмоциональных и сексуальных расстройств, что в итоге негативно сказывается на репродуктивном здоровье женщины (Е.А. Межевитинова, 1998).

До недавнего времени внимание акушеров-гинекологов, главным образом, было приковано к изучению особенностей течения беременности при СД 1 типа (Е.М. Вихляева, 2002). Нарушения в репродуктивной сфере констатировались лишь как факт, но детально не изучались. Параллельно с изменением взглядов на патогенез СД 1 типа (Д. Пикан, 2003; М.И. Балаболкин, 2005; И.И. Дедов, 2006) вносятся коррективы и в понимание ряда различных факторов в генезе нарушений репродуктивной функции при этом заболевании. Однако, многие аспекты этой проблемы далеки отрешения. В частности, до сих пор не определена истинная частота нарушений менструального цикла и заболеваний репродуктивной системы у данной категории больных. Клинические работы по этой теме

немногочисленны, результаты их зачастую противоречивы (Н. Цргетз, 1987; А.А. Бердыклычева, 1995; О.Д. Стеколыцикова, 1998; И.П. Мешкова, 2003).

Исходя из изложенного, очевидно, что изучение состояния репродуктивной системы женщин, больных СД 1 типа является актуальным, и во многом будет способствовать совершенствованию системы гинекологического консультирования пациенток с данным заболеванием. Цель исследования.

На основании изучения особенностей патогенеза нарушений менструальной функции у женщин, больных СД 1 типа, усовершенствовать систему диспансерного наблюдения за пациентками. Задачи исследования:

1. изучить особенности менструального цикла у больных СД 1 типа с учетом длительности и степени тяжести заболевания, времени дебюта СД, степени его компенсации, наличия или отсутствия микроангиопатических осложнений;

2. исследовать гормональный статус пациенток с СД 1 типа, имеющих нарушения менструального цикла;

3. определить маркеры аутоиммунной агрессии в отношении эндокринных желез: яичников, щитовидной и поджелудочной желез, также уровень аутоантител к инсулину; оценить частоту аутоиммунного оофорита в изучаемой группе больных;

4. предложить систему диспансерного наблюдения гинекологом больных СД 1 типа.

Научная новизна.

На современном методическом уровне изучены особенности гормонального статуса и состояние менструального цикла у больных с СД 1 типа.

Проведен корреляционный анализ частоты и типа нарушений менструального цикла в зависимости от длительности, степени тяжести

заболевания, времени дебюта сахарного диабета, степени его компенсации, наличия или отсутствия микроангиопатических осложнений.

Впервые определена частота аутоиммунного поражения яичников на начальных стадиях развития СД 1 типа.

Предложен для использования врачами-эндокринологами, гинекологический модуль, необходимый для своевременного направления на консультацию к гинекологу женщин, больных СД 1 типа, отнесенных к группе риска по развитию нарушений менструальной и генеративной функции.

Практическая значимость.

По итогам выполненного исследования предложены рекомендации по врачебному мониторингу репродуктивного здоровья женщин с СД 1 типа с учетом длительности и степени тяжести заболевания, времени дебюта заболевания, степени его компенсации, наличия или отсутствия осложнений. Констатация наличия или отсутствия аутоиммунного повреждения ткани яичников открывает новые возможности в изучении особенностей патогенеза нарушений функционирования репродуктивной системы больных СД 1 типа. Конкретизирован оптимальный возрастной интервал наступления беременности у женщин, больных СД 1 типа, что, предположительно, позволит снизить возможные осложнения течения беременности, родов и послеродового периода в данной группе больных. Использование гинекологического модуля способствует оптимизации диспансеризации больных СД 1 типа, входящих в группу риска по развитию различных нарушений менструального цикла. В результате практического внедрения результатов работы повышена эффективность врачебного мониторинга состояния репродуктивного здоровья женщин, болеющих СД 1 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гинекологическая заболеваемость женщин репродуктивного возраста с инсулинопотребным диабетом, соответствует таковой в популяции здоровых женщин перименопаузального периода. Это

свидетельствует об укорочении периода стабильного функционирования репродуктивной системы у больных СД 1 типа.

2. На менструальную функцию женщин, больных СД 1 типа, влияет длительность течения заболевания, время его дебюта, дозы применяемого инсулина, степень тяжести заболевания, микроангиопатические осложнения диабета.

3. Образование антител к ткани яичников, с развитием аутоиммунного оофорита, является одной из причин нарушения менструальной функции при СД 1 типа.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на конкурсе работ молодых ученых в рамках 7 Российского форума «Мать и дитя» (октябрь 2005 г., г. Москва (3 место)), конкурсе молодых ученых педиатрического факультета ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ (ноябрь 2005 г.), на 8 Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (октябрь 2006 г., г. Москва).

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ 5.11.2006 г.

Публикации.

По материалам работы опубликованы 9 печатных работ, из которых две в центральной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа написана по традиционному плану на 137 листах, соответствующих аналогичному количеству листов машинописного текста. Состоит из введения и четырех глав. Содержит 8 таблиц и 28 рисунков. Завершается работа списком использованной литературы (48 отечественных и 165 зарубежных научных трудов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В основу работы положены результаты клинического обследования 140 женщин, больных СД 1 типа, из которых у 20 - СД выявлен впервые. Возраст обследуемых женщин колебался от 18 до 45 лет, средний возраст

32,2±5,6 лет (здесь и далее М±т). Длительность заболевания составляла от 1 месяца до 32 лет (в среднем 14,5±б,8 лет).

Диагностику и верификацию типа СД осуществляли врачи-эндокринологи в соответствии с рекомендациями Американской Диабетологической Ассоциации (Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998), а так же с учетом методических подходов, разработанных отечественными учеными-эндокринологами (Балоболкин М.И., 2000, Дедов И.И., 2006). Степень тяжести СД 1 типа оценивали в соответствии с критериями ВОЗ: средняя степень тяжести (неосложненное течение СД 1 типа) - наличие ретинопатии I-II стадии, нефропатии I стадии, периферической полинейропатии без выраженного болевого синдрома; тяжелая - лабильное течение СД 1 типа с повторными коматозными состояниями, склонностью к кетоацидозу, в сочетании с ретинопатией II-III стадии или нефропатией Ц-IV стадии, периферической полинейропатией с выраженным болевым синдромом.

У всех пациенток определяли гликемический профиль (гликемия в 812-16-20 часов), вычисляли среднесуточную гликемию (Гс), учитывали суточную глюкозурию. Определение концентрации глюкозы в сыворотке крови проводили глюкозооксидазным методом по конечной точке на автоанализаторе «Airone 200», с помощью диагностических наборов «Biocon». Степень компенсации углеводного обмена оценивали согласно критериям Schambach Н., Knappe G., Carol W. (1988). Компенсированным углеводный обмен считали при Гс < 8,0 ммоль/л, субкомпенсированным -при Гс > 8,0 ммоль/л, но < 13,0 ммоль/л, декомпенсированным - если Гс > 13,0 ммоль/л.

Все женщины больные СД 1 типа проходили клиническое обследование, включающее сбор анамнеза, гинекологический осмотр, тесты функциональной диагностики, УЗИ органов малого таза с цветным допплерографическим картированием в динамике менструального цикла, при констатации нарушений менструальной функции проводили исследование содержания половых гормонов в крови и углубленное обследование на

наличие антител к островковому аппарату поджелудочной железы, инсулину, ткани щитовидной железы и яичников.

Гормональные исследования проводили методом ИФА на автоанализаторе «Immulite 2000», США, в научном центре «Экология, физкультура и спорт» (ген. директор JI.B. Костина) в отделе лаборатории (зав. отделом Т.А. Осипова).

30 женщинам в возрасте до 35 лет, больным СД 1 типа, отобранным методом случайной выборки определяли в сыворотке крови содержание антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, аутоантител к цитоплазматическим антигенам ¡3-клеток (ICA) и к инсулину (IAA), а также антител к ткани яичников. Аутоантитела к цитоплазматическим антигенам Р-клеток определяли методом непрямого иммуноферментного анализа с использованием наборов «Isletest 1С А» фирмы «Biomerica». В качестве международного стандарта использовали единицы JDF - Juvenile Diabetes Foundation. Положительным титром считали значения равные или превышающие 10 единиц JDF (Американская Диабетологическая Ассоциация, 2000). Аутоантитела к инсулину (IAA) определяли методом непрямого иммуноферментного анализа («Elisa test» фирмы «Mercodia»). Для IAA, измерение которых проводили с использованием 125 1-инсулина, положительным считали титр при значении 147,56 мкЕД/мл (Американская Диабетологическая Ассоциация, 2002). Концентрацию уровня антител к ткани щитовидной железы определяли методом иммуноферментного анализа. Уровень антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе считали повышенным при показателях больше 100 МЕ/мл и 30 МЕ/мл соответственно. Девушкам с впервые выявленным СД 1 типа (п=20) и 20 практически здоровым женщинам репродуктивного возраста (контрольная группа) определяли в крови содержание антител к ткани яичников.

Для выявления овариальных антител использовали непрямой твердофазный иммуноферментный анализ (набор «DRG ELISA» фирмы «DRG International»). Нормой считали концентрацию антител от 0 до 10

U/мл. Значения, превышающие 10 U/мл, считали патологическими и свидетельствующими об иммунологической агрессии к ткани яичников, согласно рекомендациям Международного Общества Иммунологов, 2004.

Результаты оценивали с использованием иммунофлюоресцентного микроскопа NIKON 800 (Japan). Исследование проводили в лаборатории института иммунологии (заведующий д.м.н. Пинегин Б.В.).

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли на основе принципов доказательной медицины, регламентируемыми соответствующими современными руководствами (Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2000, Fletcher R. et al., 1998). Использовали методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (t), если имело место так называемое неправильное распределение, то использовали г-критерий для относительных величин, а также критерии «хи-квадрат» (у2). Различия между выборками считали достоверными при у! > 3,84 и уровне значимости (а) -85. Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ SPSS 7.0 стандартного пакета программ Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

По данным нашего исследования, среди 111 женщин репродуктивного возраста, больных СД 1 типа, менструальный цикл был регулярным у 57 (51,4%) женщин, у 54 (48,7%) - были отмечены те или иные отклонения в ритме или характере менструаций (аменорея, олигоменорея, гиперполименорея, нерегулярные менструации) (рис. 1).

| аперлолименррея

Олигаменорея

нерегулярна овупя торные и ановупятерные "менструации"

и

1Ш 29

- ■ ■ ■■ :■.-■!.)

зз

Регулярные _

знойуяяторные Г^ \

менструэлькоподоЗиле ¡,___1

адэточкые кровотечения

Регулярные менструэции-звуляторные ц^клы

40

кол-ео больных & абсолютных числах

Рис. 1, Характеристика менструального цикла у больных СД 1 тина

Среди основных нарушений менструального цикла у больных инсулинопотребным СД олигомёйорея и ги лерп олименорей встречались в три раза чаще, чем в популяции здоровых женщин репродуктивного возраста.

В нашем исследовании только 10 % женщин с СД 1 типа, не имели какой-либо гинекологической патологии и указывали на своевременное начало менархе.

У 100 (83,3%) обследованных были выявлены анамнестически или имеющиеся на момент осмотра гинекологические заболевания, в том числе кандидозный вульвовагинит - 48,3%, бактериальный вагиноз - 30%, эктопия шейки матки - 31,7%, миома матки - 20%, миома матки в сочетании с аденомиозом - 15,8%, хронический сальпингооофорит - 21,7%.

Дисфункциональные маточные кровотечения репродуктивного периода диагностированы у 9 (7,5%), полипы эндометрия - у 7 (5,8%) обследованных. Невынашивание беременности отмечено у 18 (15%) пациенток, первичное бесплодие у 7 (5,8%) женщин. 7 (5,8%) обследованных были оперированы в возрасте до 40 лет по поводу миомы матки - 4 (3,3%), аденомиоза - 2 (1,7%) и рецидивирующей гиперплазии эндометрия - 1 (0,8%). Преждевременная менопауза диагностирована у 2 (1,7%) женщин.

Тенденция к более частым нарушениям менструального цикла выявлена среди женщин с поздним наступлением первой менструации и ранним дебютом СД 1 типа.

В нашей стране статистика распространенности различных форм дисфункции яичников отсутствует. По данным мировой литературы считается, что интегральный показатель всех форм дисфункции яичников не превышает 7,8% (С.Надеп, 1999), что существенно ниже полученных нами данных (30%).

Нарушения менструального цикла были следствием функциональных расстройств у 50 (41,7%) женщин, больных СД 1 типа. Наиболее частыми неорганическими причинами нарушения менструальной функции при СД 1 типа были НЛФ и ановуляция (рис. 2).

Гипого над отро лная м 1 '

Нормогонздотропная аменорея ШЩз

г илерпролаАгинемяя 1

Гиперацдрсге>»1я нэдпочечникого генеза Гиперандрогенная преимущественно овариальнсго генеээ ! !;::

Ш |2 1 ! г

1 1 ' !

Нормсонадотропнай, центрального генеза шт* 1 ; 1

1 1. 1 1

Ановуляция

НПФ * ... <| 14

ДЯ в анамнезе 114

Кол-во больных

Рис. 2. Структура д нефу акции яичников (ДЯ) у больных СД 1

типа

Существенных изменений гормонального статуса у жен дин, больных СД 1 типа с нарушением менструального цикла, выявлено не было.

Гиперпралактввемия наблюдалась у 2 (3,7%) женщин с длительностью СД I тина 7 и ] 1 лет и дебютом заболевания в подростковом периоде. Уровень ТТГ был незначительно повышен у 20 (37%) женщин с аутоиммунным тиреоидином и гипотиреозом в анамнезе. Анализируя показатели гормонального статуса женщин, больных СД 1 типа, имеющих различные нарушения менструальной функции, следует отметить тенденцию К возрастанию концентрации ТТГ и пролактина с увеличением длительности СД I типа при прочих нормальных показателях (таблЛ).

Таблица 1 Особенности гормонального статуса женщин с нарушением менструального цикла в зависимости от длительности диабета

Показатель / Бд. измерения Значения

Длительность заболевания

до 10 лет (п=20) от 11 до 20 лет (п=18) свыше 21 года (п=16) Норма

ЛГмЕ/л 4,2±0,8 4,4±1,0 4,8±1,2 0,5-80

ФСГ мЕ/л 5,0±1,2 5,2±0,8 5,6±0,8 1,0-120

Пролактин мМЕ/л 490,8±82 560,0±90 608±102 67-580

ТТГ мкЕ/мл 3,8±0,8 4,4±1,2 4,8±1,4 0,2-4,5

ДГЭА-сульфат 2,2*1,4 2,4±1,2 2,6±1,4 0,1-3,79

мкг/мл

17-гидрокси- 4,0±0,6 4,4±0,2 4,2±0,6 0,3-15

прогестерон нмоль/л

Тестостерон нмоль/л 3,4±0,2 3,6±0,4 3,8±0,4 Менее 4,3

Примечать Гормональное обследование у всех пациенток проводилось на 5-7 день менструачыюго цикла.

Повышенная концентрация ТТГ и, как следствие, пролактина, вероятнее всего связана с возрастанием числа аутоиммунной патологии щитовидной железы при увеличении длительности диабета.

Интересной особенностью изучаемой группы больных является наличие у значительного числа обследованных женщин в течение жизни такого периода, когда менструальный цикл изменялся постепенно. Известно, что некоторые события (смена климатических поясов, прием гормональных препаратов, роды и пр.) могут приводить к изменению ритма и сценария менструаций при сохранении полноценных овуляции и функции желтого тела (Е.М. Вихляева, 1998; К. Рес1еп!еп, 2004). Однако, известно и другое. Постепенное изменение характера менструального цикла (обычно -укорочение, а в последующем - столь же плавное удлинение) является признаком завершения периода стабильного функционирования

репродуктивной системы, что обычно наступает после 35 лет (Т.Н. Овсянникова, 2004; В.Н. Прилепская, 2006). В подобной динамике количественных показателей отражается постепенный переход от преобладающих нормальных циклов к циклам с неполноценной второй фазой, а затем - к ановуляции. В нашем исследовании такое изменение менструального цикла, зафиксировано начиная с 25-ти летнего возраста. Иными словами, можно говорить об акселерации старения репродуктивной системы женщин с СД 1 типа и укорочении периода стабильного ее функционирования, о чем, по нашему мнению, свидетельствует соответствие частоты нарушений менструального цикла у женщин, больных СД 1 типа репродуктивного возраста частоте нарушений менструального цикла у здоровых женщин в пременопаузе. Можно полагать, что укорочения периода стабильного функционирования репродуктивной системы может быть связанно с энергетическим стрессом, возникающем в организме в ответ на снижение уровня глюкозы в тканях, диабетическим апоптозом, усиливающим катаболизм во всех клетках организма. Эти факторы приводят к нарушениям на всех уровнях регуляции гипоталамус-гипофиз-яичниковой системе на фоне системного аутоиммунного поражения. Учитывая, полученные нами данные об укорочении периода стабильного функционирования репродуктивной системы, акселерации процессов ее старения у женщин, больных СД 1 типа, а, также принимая во внимание критический срок формирования стойких нарушений менструального цикла и увеличения числа микрососудистых осложнений при длительности СД 1 типа более 5 лет, мы считаем, что оптимальным сроком планирования беременности для этой группы женщин является ранний репродуктивный возраст (от 18 до 23 лет), при обязательном условии компенсации СД 1 типа более 3 месяцев.

Наиболее часто нарушения менструального цикла наблюдаются у женщин с дебютом СД 1 типа в детском возрасте и в периоде полового созревания (рис. 3).

ее.—— - _________—______________________________| I

70—-1 I--------ГТ~ТГ1 I

№---■ . -_

"ги 1-й -в Ы г-^ ш-41

0-8 тег Э-15 лет 16-18 лет 19-25 ^ет 26-35 гат стэрц_е 35 дет

Возраст де б юга

о Г-^гуляриые зцйвуюторные кровотечения в Регулярные овулйТРрные крйБотечения ■ Нерегулярный чи«л

Рик. 3. Характеристика менструального никла ж с ищи ¡г, больных СД 1 типа в зависимости от возраста дебюта заболевания

В нашей работе была выявлена выраженная зависимость нарушений менструального цикла от времени дебюта СД 1 типа (хг=30,8). Известно, что в период становления репродуктивная система наиболее подвержена различным экзо- и эндогенным воздействиям. Доказано, что повышенный титр антител к любым органам к тканям при СД 1 типа, значительно чаще выявляется в период детства. Вероятнее всего, в этот период времени имеет место образование антител и к тканям половой системы, что, возможно, является одним из основных факторов, приводящих к патологическим изменениям в репродуктивной системе.

Нами выявлена зависимость частоты нарушений менструального цикла от длительности течения СД 1 типа (-/=30,5) (рис. 4).

длительность анамнеза СД 1 типа

О Ре^лярные аноауяяторнте кровотечения ярегупарныи овулятор>1ый цикл

□ Нерегулярный цикл, разнообразные нарушения

Гис. 4. Характеристика менструального цикла в зависимости от длительности анамнеза СД

Нарушение метаболического контроля, влияющего на репродуктивную функцию женщин, больных СД 1 типа, также подтверждается достоверно более высокой частотой расстройств менструального цикла у женщин с тяжелыми формами СД 1 типа. Показано, что по мере прогрессировали« заболевания и усугубления его тяжести, частота нарушений менструальной функции возрастает (х2^38,7) (рис. 5),

СД легкого течения СД садней тягкести СД тяжелого течения

степ о ни тяжести диабета

п Нарушения менструального цикла есть □ Нарушений цикле нет

Рис. 5. Частота нарушений и с иструального цнргла в зависимости от тяжести течения заболеваний

Правомочно предположить, что ведущую роль в этом играют комплексные метаболические нарушения, столь характерные для СД 1 типа. Действительно, при статистическом анализе нами показана достоверная зависимость частоты нарушения менструального цикла от значительного снижения или увеличения массы тела (^=18), степени тяжести заболевания (%2=38,7), частоты микроангиопатических осложнений СД 1 типа (%г=32,4), наконец, длительности течения заболевания (х2=30,5)).

Различные осложнения СД 1 типа были выявлены у 108 (90%) больных. Преобладали микроангиопатические осложнения: у 76 (63,3%) женщин - диабетическая нейропатия, 73 (60,8%) - диабетическая ретинопатия, 52 (43,3%) - диабетическая нефропатия, 42 (35%) -энтеропатия. Наиболее часто микро- и макрососудистые осложнения диабета встречались у женщин с тяжелым течением СД 1 типа, длительно использующих инсулины в дозе превышающей 50 ЕД. в сутки с продолжительностью диабета более 15 лет и дебютом заболевания в детстве или подростковом периоде.

По данным нашего исследования с увеличением длительности течения СД 1 типа, число микроангиопатических осложнений возрастало (г=0,92). Можно предположить, что из-за развивающихся изменений в сосудистом русле, нарушается микроциркуляция в сосудах головного мозга, гипоталамуса, гипофиза, что закономерно приводит к снижению выброса Гн-РГ, и, как следствие, продукции ЛГ и ФСГ. Изменение микроциркуляции в печени отражается на синтезе ПССГ, что приводит к комплексным нарушениям на всех уровня регуляции гипоталамус-гипофиз-яичниковой системы. Выявленная нами зависимость нарушений менструального цикла от наличия микроангиопатических осложнений (%2=32,4), еще раз подчеркивает роль метаболических расстройств в генезе нарушений менструальной функции в данной группе больных.

Большая частота (48,7%) нарушений функции яичников и патологии менструального цикла у женщин, страдающих СД 1 типа, по сравнению с

популяционными данными ожидаема, поскольку при этом заболевании могут иметь место несколько механизмов нарушения репродуктивной регуляции. Наиболее значимым из них является нарушение метаболического контроля, проявляющееся в том числе, дефицитом или избыточной массой тела. Бесспорность описанного механизма подтверждает, на наш взгляд, прямая корреляция частоты нарушений менструального цикла от длительности основного заболевания. В то же время, при анализе соотношения степени компенсации СД 1 типа и частоты нарушений менструального цикла зависимость не была обнаружена. Вероятно, этот механизм не является единственным.

В нашем исследовании была выявлена зависимость частоты нарушений в системе репродуктивной регуляции от дозы препаратов инсулина. Женщины, больные СД 1 типа, использующие инсулин в дозах превышающих 50 ЕД. в сутки, имели выраженные нарушения менструального цикла, проявляющиеся недостаточностью лютеиновой фазы цикла, реже - стойкой ановуляцией. Прием инсулина в дозах превышающих 50 ЕД. в сутки приводил к нарушениям менструального цикла более чем в 80% случаев. Правомерно предположить, что нарушение менструального цикла при использовании высоких доз инсулинов связано со снижением пороговой чувствительности к регулирующему действию половых стероидов, потенцирующих эффект гонадотропинов, путем повышения чувствительности рецепторов к ЛГ, что, в свою очередь, приводит к усилению андрогеногенеза в тека ткани и строме яичников, гиперандрогенемии и атрезии фолликулов.

Помимо описанных механизмов, еще одной возможной причиной нарушения менструальной функции при СД 1 типа является патология щитовидной железы, чаще проявляющаяся первичным гипотиреозом, при котором механизм развития гиперпролактниемш, нарушений фолликулогенеза и овуляции общеизвестны (М.И. Балаболкин, 2005; И.И. Дедов, 2006). Кроме того, отмечена тенденция к увеличению частоты

аутоиммунного тиреоидита, а также повышение концентрации уровня антител к ТГ и ТПО (1=1,37, при а=85% и 1=1,28, при а=75% соответственно) с увеличением продолжительности течения СД 1 типа (х2=6,7).

Исходя из полученных данных, можно предположить, что преобладание аутоиммунного тиреоидита над другой патологией щитовидной железы у больных СД 1 типа, связано с общностью патогенетических механизмов формирования указанных заболеваний, причиной которых является полигландулярная аутоиммунная агрессия. По данным нашего исследования аутоиммунный тиреоидит был выявлен у 34 (28,3%) женщин, что в 3,5 раза чаще, чем в популяции (М.И. Балаболкин, 2005). Взаимосвязь между наличием аутоиммунного тиреоидита и нарушением менструальной функции при СД 1 типа (х2=8,7) еще раз доказывает влияние гипофункции щитовидной железы, связанной с образованием антител к собственной железе, на патологические изменения репродуктивной системы при СД 1 типа.

Отдельного рассмотрения заслуживает иммунопатологический аспект формирования нарушений менструальной функции при СД 1 типа. Показатели уровня аутоантител у женщин с впервые выявленным СД 1 типа колебались от 4,5 до 34,8 и/мл (средний показатель 12,0±6,94 и/мл). Эти данные указывают на возможность развития аутоиммунной агрессии к ткани яичников в самом начале заболевания СД 1 типа. Подтверждением этого является и тот факт, что при исследовании сыворотки крови на наличие антител к ткани яичников у пациенток с общей длительностью заболевания не более 1 месяца, показатели аутоиммунной агрессии значительно превышали таковые пациенток с длительностью СД 1 типа от 1 до 2 месяцев (13,5±7,4 и/мл против 7,6±1,8 и/мл соответственно) (рис 6).

I 14 £

11

3 =

5

■ ——

от 1 .1: 3 месрц^п Длитоп^чсшт*. СД

и РЛ&В 1 годэ

Рис в- Содержание антиоыариальных антител в зависимости от длительности СД 1 -типа

Время наблюдения за пациентками с впервые выявленным СД I типа составило 6 месяцев. В течение этого периода у 6 (60%) женщин с повышенным титром антител к ткани яичника в дебюте заболевания были диагностированы нарушения менструальной функции по типу недостаточности лютеиновой фазы цикла. У больных с длительностью заболевания более I года титр антител к ткани яичников не превышал нормативные значения. Вместе с тем, детальный анализ анамнестических данных показал, что концентрация антител к ткани яичников достоверно выше у пациенток с нарушением менструальной функции и тяжелым течением диабета. Учитывая полученные данные, и то, что в настоящее время нет единых взглядов на патогенез нарушений менструального цикла у женщин, больных СД I типа, мы считаем, что влияние избыточного образования овариальных антител на репродуктивную функцию недооценивать нельзя. Полученные результаты подтверждают наличие аутоиммунной «агрессин» против ткани яичников и йх первичного аутоиммунного поражения при СД I типа, что следует рассматривать как один из возможных патогенетических механизмов повреждения стабильного функционирования репродуктивной системы.

Патогенез нарушений менструального цикла женщин, больных инсулинопотребным диабетом, представлен на рис.7.

Рис.7. Патогенез нарушений менструального цикла у женщин, больных СДI типа

Наше исследование женщин, больных СД 1 типа, длящееся более 4 лет, дает основание предложить гинекологический модуль. Он адресован эндокринологам и призван как можно раньше выделить группы больных, нуждающихся в диспансерном наблюдении у гинеколога. По нашему мнению, гинекологический модуль позволяет сформировать группы риска, что, в свою очередь, будет способствовать раннему выявлению различных нарушений менструального цикла связанных с диабетом. Это позволит не только оптимизировать лечение больных, но и решить ряд репродуктивных проблем, в частность выбрать метод контрацепции или оптимизировать

предгравидарную подготовку. Гинекологический модуль должен включать: 1 - определение массы тела пациентки, 2 - учет доз вводимого инсулина, 3 -определение титра АТ к ТГ и ТПО, 4 - определение титра антител к ткани яичников (в дебюте СД 1 типа). Таким образом, группой риска развития нарушений менструального цикла при СД 1 типа, являются пациентки с дебютом СД 1 типа в период детства и полового созревания, длительностью заболевания более 10 лет, тяжелым течением СД, использующие высокие дозы экзогенных инсулинов, а также больные с сочетанной патологией щитовидной железы и повышенным титром антител к ткани яичников в дебюте СД 1 типа.

ВЫВОДЫ: 1. Частота нарушений менструального цикла у больных СД 1 типа (48,7%) превышает таковую в популяции женщин детородного возраста. Основными формами нарушений менструального цикла являются олигоопсоменорея (29,7%) и гиперполименорея (26,1%). Синдром преждевременного истощения функции яичников выявлен в 3,4 % наблюдений.

2. Структура гинекологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста, больных СД 1 типа, соответствует таковой в популяции женщин перименопаузального периода, что свидетельствует об укорочении периода стабильного функционирования репродуктивной системы в данной группе больных.

3. Частота нарушений менструального цикла зависит от длительности течения СД 1 типа (х2=30,5), времени его дебюта ('/2=30,8), доз применяемого инсулина (%2=3,9), степени тяжести заболевания (/2=38,7), микроангиопатических осложнений диабета (%2=32,4).

4. Генез нарушений менструальной функции при СД 1 типа связан: с метаболическими расстройствами, использованием высоких доз экзогенного инсулина, аутоиммунным тиреоидитом и аутоиммунным оофоритом.

5. Женщины, больные СД 1 типа, должны рассматриваться гинекологом как отдельная диспансерная группа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. При формировании диспансерных групп следует учитывать возраст дебюта СД 1 типа, дозы экзогенного инсулина, наличие или отсутствие микроангиопатических осложнений, а также предшествующие репродуктивные аномалии.

I группу составляют женщины с дебютом СД в детстве или подростковом периоде, использующие инсулины в дозах превышающих 50 ед. в сутки, наличием микрососудистых нарушений. Вероятность развития дисфункции яичников в данной группе составляет 78%. Периодичность наблюдения пациенток у гинеколога - 1 раз в полгода.

II группу составляют пациентки со среднетяжелым течением СД 1 типа, использующие инсулины в дозе от 30 до 50 ед.в сутки, дебютом заболевания в возрасте от 10 до 20 лет. Вероятность развития дисфункции яичников составляет 52%. Периодичность наблюдения у гинеколога - 1 раз в год. Оптимальный срок планирования беременности 18-23 года.

III группу составляют пациентки с легким течением СД 1 типа, использующие инсулины в дозах менее 30 ед. в сутки, дебютом заболевания в репродуктивном возрасте. Вероятность развития дисфункции яичников составляет 22,5%. Диспансеризация проводится 1 раз в 2 года.

2. Гинекологический модуль, предназначенный эндокринологам, для диагностики возможных нарушений менструальной функции у женщин с диабетом и своевременного направления пациенток на консультации к гинекологу должен включать: 1 - определение массы тела пациентки, 2 - учет доз вводимого инсулина, 3 - определение титра АТ к ТГ' и ТПО, 4 -определение титра антител к ткани яичников (в дебюте СД 1 типа).

3. Больным с нарушением менструальной функции необходимо проводить функциональную оценку менструального цикла, включающую в себя ТФД и УЗИ органов малого таза в динамике менструального цикла, а также углубленное гормональное обследование. В дебюте СД 1 типа целесообразно обследовать в сыворотке крови концентрацию антител к ткани яичников.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Подзолкова Н.М., Глазкова O.JL, Сибирская Е.В. Состояние менструальной функции женщин, больных СД 1 типа. // Материалы 6 Российского форума «Мать и дитя» 2004. - с.443.

2. Сибирская Е.В. Патология менструально-овариального цикла у женщин, больных СД 1 типа. // Сборник научных работ молодых ученных РМАПО, Москва, 2004. - с.41-43.

3. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., Пенегин Б.В., Симонова A.B., Сибирская Е.В. Особенности менструальной функции больных СД 1 типа. // Журнал «Гинекология» №3, том 7/2005 - с.54-58.

4. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., Сибирская Е.В. Репродуктивный потенциал женщин, больных СД 1 типа. // Материалы 7 Российского форума «Мать и дитя» 2005. - с.481-482.

5. Глазкова О.Л., Сибирская Е.В. Иммунологические аспекты патологии менструального цикла у больных СД 1 типа. // Материалы 7 Российского форума «Мать и дитя» 2005. - с.358-359.

6. Сибирская Е.В. Иммунологические факторы нарушения менструальной функции у женщин, больных СД 1 типа. // Юбилейный сборник научных работ молодых ученных РМАПО, Москва 2005. - с.43-45.

7. Глазкова О.Л., Сибирская Е.В. Репродуктивное здоровье женщин, больных СД 1 типа. // Материалы 8 Всероссийского форума «Мать и дитя» 2006. -с.360.

8. Подзолкова Н.М., Черникова H.A., Глазкова О.Л., Сибирская Е.В. Роль антител к ткани яичников в патогенезе нарушения менструального цикла у женщин, больных СД 1 типа. // Материалы 8 Всероссийского форума «Мать и дитя» 2006. - с.480-481.

9. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., Сибирская Е.В. Иммунологические факторы в патогенезе нарушения менструального цикла у женщин, больных СД 1 типа. // Журнал «Проблемы репродукции» №5, том 12/2006 - с.25-30.

КОПИ-ЦЕНТР св. 7- 07: 10429 Тираж 100 экз. Тел. 185-79-54 г. Москва, ул Енисейская д. 36